CN100584836C - 制备10-脱乙酰基-n-脱苯甲酰基-紫杉醇的半合成方法 - Google Patents

制备10-脱乙酰基-n-脱苯甲酰基-紫杉醇的半合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及可用于制备具有抗肿瘤活性的紫杉烷的合成子10-脱乙酰基-N-脱苯甲酰基-紫杉醇的制备方法和制备其的中间体。本发明也公开了从所述的式(I)化合物开始的多西他赛的制备方法。

Description

制备10-脱乙酰基-N-脱苯甲酰基-紫杉醇的半合成方法
发明领域
本发明的目的是制备10-脱乙酰基-N-脱苯甲酰基-紫杉醇(I)的新的半合成方法，该化合物是制备具有抗肿瘤活性的紫杉烷类的有用合成子。
本发明也涉及10-脱乙酰基-二-7，10-三氯乙酰基浆果赤霉素III的制备方法，通过HPLC确定在该10-脱乙酰基-二-7，10-三氯乙酰基浆果赤霉素III中相应的7或10单-三氯乙酰基衍生物低于0.1％。
本发明也涉及通过由本发明的方法获得的中间体(I)与二碳酸二叔丁酯进行反应而得的纯度高于99％的多西他赛的制备方法，以及包含所述高纯度多西他赛的药物组合物。
Figure C20058003395700051
背景技术
在WO 94/07877中公开了包括将式(II)的噁唑烷
Figure C20058003395700052
与在7位和10位被保护的式(III)的10-脱乙酰基浆果赤霉素
Figure C20058003395700061
进行酯化反应得到式(IV)的酯
Figure C20058003395700062
的合成子(I)的合成方法，合成子(I)报道于九十年代早期的文献(F.Guéritte-Voegelein等人，J.Med.Chem.34，992，1991)中。
式(IV)酯3’位的氨基官能团和2’、7和10位羟基基团的游离提供了合成子(I)。
特别地，根据上述引用的专利申请，基团R可以是氢、烷基、烷氧基或多种取代的苯基，且R1为被一个或多个氯原子取代的烷基。基团G为烷基甲硅烷基或R1-O-CO基，其中R1如上所定义。
从式(IV)的中间体开始，通过用锌和酸还原而游离羟基和氨基官能团，且当基团G为烷基甲硅烷基时，通过酸处理例如用氢氟酸处理游离羟基官能团。
发明概述
本发明在其第一个实施方案中，涉及10-脱乙酰基-N-脱苯甲酰基-紫杉醇(I)的制备方法，
Figure C20058003395700071
该方法包括下列步骤：
a)将2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯硫基)-4(S)-苯基-5(R)-噁唑烷甲酸(V)
Figure C20058003395700072
与10-脱乙酰基-二-7，10-三氯乙酰基浆果赤霉素III(VI)
Figure C20058003395700073
进行反应得到2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯硫基)-4(S)-苯基-5(R)-噁唑烷甲酸，10-脱乙酰基-7，10-二-三氯乙酰基浆果赤霉素III 13-基-酯(VII)
Figure C20058003395700081
b)将式(VII)化合物在7和10位的三氯乙酰基进行水解，得到2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯硫基)-4(S)-苯基-5(R)-噁唑烷甲酸，10-脱乙酰基浆果赤霉素III 13-基-酯(VIII)
Figure C20058003395700082
c)将式(VIII)化合物进行酸处理得到10-脱乙酰基-N-脱苯甲酰基-紫杉醇(I)。
本发明也提供了新的中间体2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯硫基)-4(S)-苯基-5(R)-噁唑烷甲酸，10-脱乙酰基-7，10-二-三氯乙酰基浆果赤霉素III 13-基-酯(VII)和2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯硫基)-4(S)-苯基-5(R)-噁唑烷甲酸，10-脱乙酰基浆果赤霉素III 13-基-酯(VIII)。
本发明也涉及10-脱乙酰基-二-7，10-三氯乙酰基浆果赤霉素III的制备方法，通过HPLC确定在该10-脱乙酰基-二-7，10-三氯乙酰基浆果赤霉素III中相应的7或10单-三氯乙酰基衍生物的含量低于0.1％，所述制备方法包括对反应混合物进行硅胶色谱。
本发明的另一目的是提供纯度高于99％的多西他赛以及包含它的药物组合物。
发明内容
本发明涉及高收率和/或高质量的合成子(I)的合成方法。此外，本方法不需要污染性或难处理的试剂如锌和氢氟酸。
Figure C20058003395700091
本方法包括将2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯硫基)-4(S)-苯基-5(R)-噁唑烷甲酸(V)
Figure C20058003395700092
与10-脱乙酰基-二-7，10-三氯乙酰基浆果赤霉素III(VI)
Figure C20058003395700093
进行反应得到酯(VII)，
Figure C20058003395700101
在将氨基和羟基官能团游离后得到合成子(I)。
式(VII)化合物是新的并且是本发明的另一个目标。
2R、2S的噁唑烷酸(V)或其混合物在本合成中是同等有用的，因为在噁唑啉环2位上的手性中心在羟基和氨基官能团从中间体(VII)的游离中得到清除。换句话说，非对映异构体之间的相对比例对合成的进行没有损害。
通过相应的碱盐的酸处理可容易地制备噁唑烷酸(V)，碱盐的制备已在WO 03/087077A1中公开。
与其他的噁唑烷酸相比，酸(V)的特征是具有显著的稳定性；使得其可容易地进行与合成子(VI)的酯化。
此外，在酯化之后，通过用酸处理可容易地进行在酸残基中包含的氨基和羟基官能团的游离，而无需采用激烈的条件。
根据已知的酯化方法，通过用三氯醋酸的活化的衍生物处理将7和10位酯化而从天然的代谢物10-脱乙酰基浆果赤霉素III制得紫杉烷合成子(VI)。优选地，在0℃左右并使用吡啶作为溶剂，通过与三氯乙酰氯反应可获得合成子(VI)。优选地，10-脱乙酰基-二-7，10-三氯乙酰基浆果赤霉素III(VI)通过硅胶色谱或相当的方法进行纯化以除去它的相应的7和10-单-三氯乙酰基酯。所述杂质的残留量以HPLC％峰面积测定应不超过0.1％。
根据本发明，(VI)与噁唑烷酸(V)产生(VII)的酯化反应可在存在缩合剂例如二酰亚胺如二环己基碳二亚胺和活化剂例如4-二甲氨基-吡啶或4-吡咯烷-1-基吡啶的条件下在选自下列的溶剂中进行：醚例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃或二噁烷；酯例如乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯；芳香烃如苯、甲苯或邻、间、对二甲苯；或卤代的脂肪烃例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。在二氯甲烷中在约20℃的温度下进行酯化是特别有利的。
从酯(VII)制备合成子(I)要求从7和10位除去三氯乙酰基并从噁唑烷残基中游离出氨基和羟基官能团。
如上文所述，通过酸处理从噁唑烷残基可容易地游离出氨基和羟基官能团。相反，通过弱碱处理，优选通过与氢氧化铵进行反应，可方便地进行三氯乙酸酯的水解。
已经观察到，如果先进行从噁唑烷残基中游离出氨基和羟基官能团，将会出现三氯乙酰基从浆果赤霉素残基向游离氨基官能团的大量迁移，接着形成三氯乙酰氨基官能团，它只有在有害于浆果赤霉素骨架的条件下才可转化为氨基官能团。因此，合成子(I)的制备首先要求除去(VII)的7和10位的三氯乙酸基以得到酯(VIII)。
Figure C20058003395700111
式(VIII)化合物也是新的并且是本发明的另一个目标。优选地，在作为溶剂的四氢呋喃中在室温下用氢氧化铵进行处理以除去三氯乙酸基团。
通过酸处理进行的氨基和羟基官能团的游离，优选在醇溶液例如甲醇中在约20℃下用盐酸水溶液进行。在用水稀释并用有机溶剂例如脂肪烃和卤代脂肪烃例如正己烷和二氯甲烷除去反应副产物之后，通过将水相碱化，用有机溶剂如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，浓缩以及在脂肪烃例如正己烷中沉淀分离合成子(I)。本发明的方法提供纯度高于98％的合成子(I)，而不需要色谱纯化。
多西他赛可方便地从所述的中间体通过与二碳酸二叔丁酯的反应而获得，其纯度高于99％，优选高于99.4％。
该反应优选在溶剂例如醇(甲醇、乙醇、异丙醇，优选乙醇)、氯代烃(二氯甲烷、氯仿，优选二氯甲烷)或其混合物中在不存在碱的条件下进行。
该方法是方便的，因为高纯度的多西他赛可通过从适宜溶剂优选乙醇/水和/或丙酮/烃混合物中结晶而获得，而无需麻烦的色谱纯化。使用本发明方法获得的多西他赛的特征在于纯度高于99％(HPLC面积％)和7-表多西他赛和10-脱氢多西他赛的含量均低于0.1％(HPLC面积％)。
现在下列实施例中更详细地说明本发明。
实施例
实施例1：10-脱乙酰基-7，10-二三氯乙酰基浆果赤霉素III(VI)
将10-脱乙酰基浆果赤霉素III(15g)用6.6ml三氯乙酰氯在60ml吡啶中的溶液在0-5℃在搅拌下处理1小时。用100ml的二氯甲烷和100ml 4N的盐酸稀释该混合物。分离各相，有机相用100ml 4N的盐酸和50ml饱和氯化钠水溶液洗涤。在真空中浓缩有机相，将残余物用100ml的甲苯吸收。通过过滤收集产物(VI)并在50℃真空干燥。将后者在35℃溶解在CH2Cl2(80ml)中，使用800g的Kiesegel 60Merck(洗脱剂：CH2Cl2)通过柱色谱纯化。合并级分(TLC:CH2Cl2)并通过HPLC进行检查。单7-和10-三氯乙酰基浆果赤霉素III的总含量必须低于0.1％。纯化的化合物(VI)在甲苯中沉淀产生(17.8g，21.4mmol，660/26/B，A％纯度：99％，收率：78％)。
实施例2：2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯硫基)-4(S)-苯基-5(R)-噁唑烷甲酸，10-脱乙酰基-7，10-二-三氯乙酰基浆果赤霉素III 13-基-酯(VII)
将10.3g钠盐形式的(V)在100ml的水中的溶液冷却至0-5℃，并用2M的硫酸氢钠溶液调节至pH 2-3。在0℃将反应混合物搅拌15分钟，然后加入CH2Cl2(70ml)，分离两相，水层用CH2Cl2(1x50ml)萃取一次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(1x25ml)(360g/l)洗涤，并用无水MgSO4(3g，KF0.12％)干燥。在过滤后，将溶液在室温下真空浓缩至100ml。往该黄色溶液中加入12g的(VI)，然后加入0.175g(1.42mmol)的二甲基氨基吡啶(DMAP)，且在该试剂完全溶解后，加入5.88g的二环己基碳二亚胺(DCC)。在室温下搅拌反应混合物1小时。通过TLC(乙酸乙酯/己烷：1/2，通过喷雾包 含H2SO4(31mL)、钼酸铵(19g)、(NH4)4Ce(SO4)4·2H2O(1.9g)、水(500mL)的溶液并在130℃加热5分钟进行检测)没有检测到起始原料(VI)。滤除形成的二环己脲(DCU)沉淀，并用CH2Cl2(1x20mL)洗涤。将二氯甲烷溶液蒸发至干得到24g的(VII)。
实施例3：2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯硫基)-4(S)-苯基-5(R)-噁唑烷甲酸，10-脱乙酰基浆果赤霉素III 13-基-酯(VIII)
将24g(VII)在100ml四氢呋喃中的溶液在真空下浓缩，残余物用150ml四氢呋喃(THF)吸收后，真空下浓缩至100ml。
室温下，于5分钟内加入33％的氢氧化铵(NH4OH，1.8ml，30mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌两小时。混合物的TLC显示没有化合物(VII)(乙酸乙酯/己烷：4/3)。将溶液进行真空浓缩，残余物用125ml甲醇吸收。将混悬液搅拌两小时。沉淀物通过垂熔玻璃滤器过滤，并用10ml甲醇洗涤以获得化合物(VIII)(13g，12mmol，HPLC A％＝93％，收率84％)。弃去含有9.3g残余物的母液。
实施例4：10-脱乙酰基-N-脱苯甲酰基-紫杉醇(I)
将13g(VIII)的260ml甲醇悬液在室温及搅拌下用在130ml甲醇中稀释的4.2ml浓盐酸处理30分钟。反应混合物在室温下搅拌四小时后悬液变为澄清黄色溶液。TLC显示混合物中没有化合物(VIII)(乙酸乙酯/己烷：4/3)。将溶液缓慢地用350ml水稀释(避免产生沉淀)，并在室温下搅拌此均质溶液30分钟。加入200ml二氯甲烷，分离两相，水层再次用二氯甲烷(2x 100ml)萃取。将有机相去除。将水-醇相冷却至0-5℃并用100ml二氯甲烷稀释。0-5℃下剧烈搅拌并逐滴加入浓氨水(3.1ml，NH4OH)直至pH达到7-8(温度会上升1度)。在相同温度下搅拌两相反应20分钟，然后分离各相，水层用二氯甲烷(5×100ml)萃取。
将合并的有机层真空浓缩至100ml，室温下搅拌，产物出现结晶。沉淀物用垂熔玻璃滤器过滤，在40℃真空干燥过夜后，获得7.5g的标题化合物。
实施例5：多西他赛的制备
将化合物(I)(16g，HPLC分析纯度：90.57％，20.49mmol)溶解于1∶1无水乙醇和二氯甲烷混合物(320ml)中，往该淡黄色溶液中加入二碳酸二叔丁酯(BOC)2O在CH2Cl2中的溶液(24.18mmol，5.27g溶解于5ml的CH2Cl2)。在加入结束后，在室温下搅拌反应混合物16小时。TLC显示没有化合物(I)(CH2Cl2/MeOH：9/1，用含有硫酸(31ml)，钼酸铵(19g)和(NH4)4Ce(SO4)4·2H2O(1.9g)的在500ml水中的溶液进行喷雾并在130℃加热5分钟进行检测)。将二氯甲烷蒸馏除去，并在该溶液中加入0.39ml醋酸。将酸性乙醇溶液在50℃加热并逐滴加入320ml纯水。将该混合物在50℃下放置1小时后再在室温放置2小时。沉淀物用垂熔玻璃滤器过滤并转移至真空干燥箱，在真空干燥箱中在40℃真空下过夜，获得16.75g的半纯化的多西他赛和1g母液，可弃去母液。
将粗制品结晶两次：将半纯化的多西他赛在50℃下溶于160毫升95％的乙醇中，并加入0.39ml乙酸。加入320ml纯水后，将混合物在50℃下放置1小时后再在室温下放置2小时。沉淀物用垂熔玻璃滤器过滤后，转移至真空干燥箱，在真空干燥箱中在40℃真空下过夜，获得15.25g的多西他赛和0.4g的母液，可弃去母液。第二次结晶需将产物在30℃下重新溶于150ml丙酮中，并加入150ml庚烷。将混合物在室温下放置3小时。沉淀物用垂熔玻璃滤器过滤后，转移至真空干燥箱，在真空干燥箱中在40℃真空下过夜，获得13.9g多西他赛(HPLC纯度高于99.4％，＜0.1％的7-表多西他赛和＜0.1％的10-脱氢多西他赛)。
实施例6：制备多西他赛的备选方案
将De-BOC多西他赛(30.0g，42mmol，98％HPLC纯度，0.2％7-表异构体)置于1l反应器中，25℃下加入60ml二氯甲烷、150ml无水乙醇和73μl的冰醋酸(3％mol)，获得混悬液。
在25℃下，逐滴加入溶于30.0ml DCM的BOC酐(11.0g，51mmol)，加入完毕后得到澄清溶液。
在3小时后，用冰醋酸(0.7ml，30％mol)猝灭停止反应，在30℃真空蒸馏除去二氯甲烷。然后加入90ml的无水乙醇并在相同条件下蒸馏除去。
将澄清溶液加热至50℃，在大约3小时内逐滴加入570ml的水。在50℃搅拌混悬液1小时，然后1小时内冷却至25℃并在此温度下搅拌16小时。
过滤白色固体，并用40ml水和18ml无水乙醇的溶液洗涤两次。
将原料粗品和250ml乙醇和630μl冰醋酸加入反应器中。
将混合物在50℃加热使其充分溶解。在两小时中逐滴加入570ml水。然后将混合物在1小时内冷却至25℃，90分钟后，在古氏漏斗P3上过滤混悬液，并用40ml水和18ml无水乙醇的溶液洗涤一次。
多西他赛以白色固体的形式获得，在55℃真空干燥16小时，获得的干燥固体最终重量为32.6g。
将多西他赛粗品(5.0g，6.2mmol)加入到500ml反应器中并在50℃溶解于丙酮中(50ml)。
大约一小时内，于50℃下缓慢加入正庚烷(50ml)。由此获得的混悬液在50℃搅拌1小时，然后冷却至25℃，并在相同温度下搅拌16小时。
将混悬液在古氏漏斗P3上过滤，用正庚烷(15ml)洗涤一次，并在55℃真空干燥16小时，获得4.40g多西他赛白色固体(89％的收率，＞99.5％的HPLC纯度，＜0.10％的7-表多西他赛和＜0.10％的10-脱氢多西他赛)。
附图说明
图1.通过实施例5的方法制备的样品的XRD衍射图。
图2.通过实施例5的方法制备的样品的DSC差示热分析图。

Claims (9)

1.10-脱乙酰基-N-脱苯甲酰基-紫杉醇(I)的制备方法，
Figure C2005800339570002C1
其包括下列步骤：
a)将2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯硫基)-4(S)-苯基-5(R)-噁唑烷甲酸(V)
Figure C2005800339570002C2
与10-脱乙酰基-二-7，10-三氯乙酰基浆果赤霉素III(VI)
进行反应得到2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯硫基)-4(S)-苯基-5(R)-噁唑烷甲酸，10-脱乙酰基-7，10-二-三氯乙酰基浆果赤霉素III 13-基-酯(VII)
Figure C2005800339570003C1
b)将式(VII)化合物在7和10位的三氯乙酰基进行水解，得到2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯硫基)-4(S)-苯基-5(R)-噁唑烷甲酸，10-脱乙酰基浆果赤霉素III 13-基-酯(VIII)
Figure C2005800339570003C2
c)将式(VIII)化合物进行酸处理得到10-脱乙酰基-N-脱苯甲酰基-紫杉醇(I)。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤a)在选自醚、酯、芳香烃的溶剂或卤代的脂肪族溶剂中进行。
3.根据权利要求2的方法，其中脂肪族卤代烃是二氯甲烷。
4.根据权利要求1至3的任意一项的方法，其中步骤a)在存在缩合剂和活化剂的条件下进行。
5.根据权利要求4的方法，其中的缩合剂是二环己基碳二亚胺且活化剂为4-二甲氨基-吡啶。
6.根据权利要求1至3中的任意一项的方法，其中步骤b)在作为溶剂的四氢呋喃中用氢氧化铵进行。
7.根据权利要求1至3中的任意一项的方法，其中步骤c)用盐酸的甲醇溶液进行。
8.2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯硫基)-4(S)-苯基-5(R)-噁唑烷甲酸，10-脱乙酰基-7，10-二-三氯乙酰基浆果赤霉素III 13-基-酯(VII)
Figure C2005800339570004C1
9.2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯硫基)-4(S)-苯基-5(R)-噁唑烷甲酸，10-脱乙酰基浆果赤霉素III 13-基-酯(VIII)
Figure C2005800339570004C2
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