JP4971169B2 - １０−デアセチル−ｎ−デベンゾイルパクリタキセルの製造のための半合成方法 - Google Patents
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明の目的は、抗癌活性を有するタキサンの製造に有用な中間原料である、１０−デアセチル−Ｎ−デベンゾイルパクリタキセル（Ｉ）の製造のための新しい半合成方法である。
【０００２】
【化１】
【背景技術】
【０００３】
式（ＩＩ）のオキサゾリジンで、式（ＩＩＩ）の７位及び１０位を保護した１０−デアセチルバッカチンをエステル化し、式（ＩＶ）のエステルを得る方法は、中間原料（Ｉ）の合成（９０年代の初期に文献（非特許文献１）で報告されている。）のための特許文献１に開示されている。
【０００４】
【化２】
【０００５】
式（ＩＶ）のエステルからの３’位のアミノ基及び２’位、７位及び１０位のヒドロキシル基の遊離が、中間原料（Ｉ）を生じる。
【０００６】
特に、上記引用の特許文献によれば、基Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ又は種々置換されたフェニルであることができ、基Ｒ1は、１つ以上の塩素原子で置換されたアルキルである。基Ｇは、アルキルシリル又はＲ1−Ｏ−ＣＯ−基（式中、Ｒ1は上記で定義したと同じである）である。
【０００７】
式（ＩＶ）のエステルから出発し、亜鉛及び酸で還元してヒドロキシ基及びアミノ基が遊離され、基Ｇがアルキルシリルである場合、ヒドロキシ基が、酸処理によって、例えばフッ化水素酸にて遊離される。
【特許文献１】
国際公開第９４／０７８７７号公報
【非特許文献１】
Ｆ．Ｇｕｅｒｉｔｔｅ−Ｖｏｅｇｅｌｅｉｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４， ９９２， １９９１
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、第１の実施形態において、以下の工程を含む１０−デアセチル−Ｎ−デベンゾイル−パクリタキセル（Ｉ）の製造方法に関する：
【０００９】
【化３】
【００１０】
ａ）２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−オキサゾリジンカルボン酸（Ｖ）を１０−デアセチル−７，１０−ビストリクロロアセチルバッカチンＩＩＩ（ＶＩ）と反応させて、２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−オキサゾリジンカルボン酸，１０−デアセチル−ビス−７，１０−トリクロロアセチルバッカチンＩＩＩ １３−イル−エステル（ＶＩＩ）を得る工程；
【００１１】
【化４】
【００１２】
ｂ）エステル（ＶＩＩ）の７位及び１０位のトリアセチル基を加水分解して、２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−オキサゾリジンカルボン酸，１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ １３−イル−エステル（ＶＩＩＩ）を得る工程；及び
【００１３】
【化５】
【００１４】
ｃ）エステル（ＶＩＩＩ）を酸処理して、１０−デアセチル−Ｎ−デベンゾイルパクリタキセル（Ｉ）を得る工程。
【００１５】
また、本発明は、新規な中間体として、２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−オキサゾリジンカルボン酸，１０−デアセチル−７，１０−ビストリクロロアセチルバッカチンＩＩＩ １３−イル−エステル（ＶＩＩ）及び２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−オキサゾリジンカルボン酸，１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ １３−イル−エステル（ＶＩＩＩ）を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、高収率及び／又は高品質で１０−デアセチル−Ｎ−デベンゾイルパクリタキセル（Ｉ）（中間原料（Ｉ））を合成する方法に関する。
【００１７】
【化６】
【００１８】
さらに、前記方法は、例えば亜鉛及びフッ化水素酸のような汚染性がある、あるいは取り扱いが困難である試薬を必要としない。
【００１９】
前記方法は、２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−オキサゾリジンカルボン酸（Ｖ）を１０−デアセチル−７，１０−ビストリクロロアセチルバッカチンＩＩＩ（ＶＩ）と反応させて、そのエステル（ＶＩＩ）を生成する反応にあり、これからアミノ基及びヒドロキシ基を遊離して、中間原料（Ｉ）が得られる。
【００２０】
【化７】
【００２１】
式（ＶＩＩ）のエステルは新規であり、本発明の別の目的である。
【００２２】
ヒドロキシ基及びアミノ基の遊離によって、エステル（ＶＩＩ）からオキサゾリン環の２位のキラル中心が取り除かれるので、オキサゾリジン酸（Ｖ）は、２Ｒ、２Ｓ又はこれらの混合物のいずれであっても、合成に等しく有用である。言いかえれば、ジアステレオマーの相対比は、合成の遂行を害さない。
【００２２】
オキサゾリジン酸（Ｖ）は、対応するアルカリ塩（このアルカリ塩の製造は国際公開第０３／０８７０７７号公報に開示されている）の酸処理によって容易に製造される。
【００２３】
他のオキサゾリジン酸と比較して、オキサゾリジン酸（Ｖ）は、顕著な安定性という特徴を持ち、この酸は、中間原料（ＶＩ）と容易にエステル化することができる。
【００２４】
さらに、エステル化後に、過激な条件を採用する必要なしに酸の処理によって、該酸の残余部に含まれるアミノ基及びヒドロキシ基の遊離を容易に行うことができる。
【００２５】
タキサン合成の中間原料（ＶＩ）は、公知のエステル化方法によって、トリクロロ酢酸活性化誘導体での処理による７位及び１０位のエステル化で天然代謝産物１０−デアセチルバッカチンＩＩＩから得ることができる。好ましくは、シントン（ＶＩ）が、溶媒としてピリジンを使用し、約０℃の温度でトリクロロ酢酸クロライドと反応して得られる。好ましくは、１０−デアセチル−７，１０−ビストリクロロアセチルバッカチンＩＩＩ（ＶＩ）は、その対応する７−及び１０−モノトリクロロアセチルエステルからシリカゲルクロマトグラフィー又は同等の方法によって精製される。該不純物の残量は、ＨＰＬＣピーク％によって測定して０．１％を超えてはならない。
【００２６】
本発明によれば、エステル（ＶＩＩ）を与えるためのオキサゾリジン酸（Ｖ）での中間原料（ＶＩ）のエステル化は、ジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミのような縮合剤と４−ジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような活性化剤の存在下に、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル；酢酸エチル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルのようなエステル；ベンゼン、トルエン又はｏ−、ｍ−、ｐ−キシレンのような芳香族炭化水素；或いは塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタンのようなハロゲン化脂肪族炭化水素から選択された溶媒中において行うことができる。約２０℃の温度で塩化メチレン中においてエステル化を実施することが特に有利である。
【００２７】
エステル（ＶＩＩ）からの中間原料（Ｉ）の製造は、７位及び１０位からのトリクロロアセチル基の除去及びオキサゾリジン残基からアミノ基及びヒドロキシ基の遊離を必要とする。
【００２８】
上記したように、アミノ基及びヒドロキシ基は、酸処理によってオキサゾリジン残基から容易に遊離させることができる。一方、トリクロロ酢酸エステルの加水分解は、マイルドなアルカリ処理、好ましくは水酸化アンモニウムでの反応によって都合よく実施することができる。
【００２９】
オキサゾリジン残基からのアミノ基及びヒドロキシ基の遊離が最初にされた場合、バッカチン残基から遊離アミノ基へのトリクロロアセチル基の移行が多量に起き、結果としてトリクロロアセトアミド基が形成される。このトリクロロアセトアミド基は、バッカチン骨格の構造にとり有害な条件下でしか、アミノ基に変換され得ないことが観察された。結果として、中間原料（Ｉ）の製造は、まずエステル（ＶＩＩ）の７位及び１０位のトリクロロ酢酸基を除去してエステル（ＶＩＩＩ）を生成することを必要とする。
【００３０】
【化８】
【００３１】
また、式（ＶＩＩＩ）のエステルは新規であり、本発明の別の目的である。トリクロロ酢酸基の除去は、溶剤としてテトラヒドロフランの中において水酸化アンモニウムで処理することによって室温で実施されることが好ましい。
【００３２】
アミノ基及びヒドロキシ基の遊離は、アルコール溶液中で、例えばメタノール中で、約２０℃の温度で、酸で、好ましくは塩酸水溶液での処理により実施される。水で希釈し、脂肪族炭化水素とハロゲン化脂肪族炭化水素、例えばｎ−ヘキサンと塩化メチレンのような有機溶媒によって反応副産物を除去した後、水相のアルカリ化、塩化メチレン又は酢酸エチルのような有機溶媒への抽出、濃縮及びｎ−ヘキサンのような脂肪族炭化水素中での沈殿によって中間原料（Ｉ）は単離される。本発明の方法は、クロマトグラフィでの精製がなくても９８％超の純度を有する中間原料（Ｉ）を提供する。
【００３３】
ドセタキセルは、前記中間原料（Ｉ）から二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応によって、９９％超の純度、好ましくは９９．４％超の純度で有利に得ることができる。
【００３４】
反応は、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、好ましくはエタノール）、塩素化炭化水素（塩化メチレン、クロロホルム、好ましくは塩化メチレン）又はこれらの混合物のような溶媒中において、塩基の不存在下で行うことが好ましい。
【００３５】
やっかいなクロマトグラフィの精製なしで、好適な溶媒から、好ましくはエタノール／水混合溶媒及び／又はアセトン／炭化水素混合溶媒から結晶化により、ドセタキセルを高純度で得ることができるので、この方法は有利である。この方法を使用して得られるドセタキセルは、本発明の課題であるが、９９％超の純度（ＨＰＬＣ領域％）と７−エピドセタキセル及び１０−デヒドロドセタキセルの含量がそれぞれ０．１％（ＨＰＬＣ領域％）未満という特徴を有している。
【実施例】
【００３６】
本発明は、次の実施例においてさらに詳細に説明される。
【００３７】
実施例１
１０−デアセチル−７，１０−ビストリクロロアセチルバッカチンＩＩＩ（ＶＩ）（中間原料（ＶＩ）
ピリジン６０ｍｌ中において、撹拌しながら１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１５ｇ）を塩化トリクロロアセチル６．６ｍｌで０〜５℃で１時間処理する。この混合物を塩化メチレン１００ｍｌ及び４Ｎ塩酸１００ｍｌで希釈する。相分離し、有機相を４Ｎ塩酸１００ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水５０ｍｌで洗浄する。真空下で有機相を濃縮し、残渣をトルエン１００ｍｌに取る。濾過によって生成物（ＶＩ）を集め、真空下に５０℃で乾燥する。この生成物（ＩＶ）をＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍｌ）中に３５℃で溶解させ、キーゼゲル ６０ メルク（Ｋｉｅｓｅｇｅｌ ６０ Ｍｅｒｃｋ）８００ｇを使用してカラムクロマトグラフィによって精製する（溶出剤：ＣＨ2Ｃｌ2）。画分を合わせ（ＴＬＣ：ＣＨ2Ｃｌ2）、ＨＰＬＣによってチェックする。７−及び１０−モノトリクロロアセチルバッカチンＩＩＩの合計含有量は０．１％未満でなければならない。精製された化合物（ＶＩ）をトルエン中で沈殿させ、中間原料（ＶＩ）（１７．８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、６６０／２６／Ｂ、Ａ％純度：９９％、収率：７８％）を得る。
【００３８】
実施例２
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−オキサゾリジンカルボン酸，１０−デアセチル−７，１０−ビストリクロロアセチルバッカチンＩＩＩ １３−イル−エステル（ＶＩＩ）（エステル（ＶＩＩ））
水１００ｍｌ中にオキサゾリジン酸（Ｖ）１０．３ｇをナトリウム塩の形で含む溶液を０〜５℃に冷却し、２Ｍ重硫酸ナトリウム溶液でｐＨ２〜３に調整する。この反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍｌ）を加える。２つの相に分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（１×５０ｍｌ）で一度抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２５ｍｌ）（３６０ｇ／ｌ）で洗滌し、無水ＭｇＳＯ4（３ｇ、ＫＦ０．１２％）上で乾燥する。濾過後に溶液を室温で真空下に１００ｍＬまで濃縮する。黄色溶液に中間原料（ＶＩ）１２ｇを加え、続いてジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．１７５ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）を加え、試薬の完全な溶解後にジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）５．８８ｇを加える。この反応混合物を室温で１時間撹拌する。出発物質の中間原料（ＶＩ）がないことをＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン：１／２、水（５００ｍＬ）中にＨ2ＳＯ4（３１ｍｌ）、モリブデン酸アンモニウム（１９ｇ）及び（ＮＨ4）4Ｃｅ（ＳＯ4）4・２Ｈ2Ｏ（１．９ｇ）を含む溶液で噴霧し、１３０℃で５分間加熱することによって検出）によって検出する。形成したジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）の沈殿を濾別し、ＣＨ2Ｃｌ2（１×２０ｍＬ）で洗浄する。この塩化メチレン溶液を蒸発乾固してエステル（ＶＩＩ）２４ｇを得る。
【００３９】
実施例３
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−オキサゾリジンカルボン酸，１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ １３−イル−エステル（ＶＩＩＩ）（エステル（ＶＩＩＩ））
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍｌ中エステル（ＶＩＩ）２４ｇを含む溶液を真空下で濃縮し、その残渣をＴＨＦ１５０ｍｌで取り上げ、その混合物を真空下で１００ｍｌまで濃縮する。
【００４０】
室温で５分内に濃水酸化アンモニウム３３％（ＮＨ4ＯＨ、１．８ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌する。この混合物のＴＬＣは、エステル（ＶＩＩ）がまったく存在しないことを示す（酢酸エチル／ヘキサン：４／３）。この溶液を真空下に濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１２５ｍｌ）で取り上げる。この懸濁液を２時間撹拌する。焼結ガラスフィルターを通して沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄してエステル（ＶＩＩＩ）（１３ｇ、１２ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ Ａ％＝９３％、収率８４％）を得る。その母液は残渣９．３ｇを含むが、捨てられる。
【００４１】
実施例４
１０−デアセチル−Ｎ−デベンゾイルパクリタキセル（Ｉ）（中間原料（Ｉ））
メタノール２６０ｍｌ中のエステル（ＶＩＩＩ）１３ｇの懸濁液を室温で撹拌しながらメタノール１３０ｍｌで希釈された濃塩酸水溶液４．２ｍｌで３０分間処理する。この反応混合物を室温で４時間撹拌すると懸濁液は透明な黄色の溶液になる。この混合物のＴＬＣは、エステル（ＶＩＩＩ）がまったく存在しないことを示す（酢酸エチル／ヘキサン：４／３）。この溶液を水（３５０ｍｌ）でゆっくりと（沈殿の形成を避けるために）希釈し、均一な溶液を室温で３０分間撹拌する。ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）を加え、２つの相に分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍｌ）で再び抽出する。有機相を除く。水性のアルコール相を０〜５℃に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（１×１００ｍｌ）で希釈する。激しい撹拌下に０〜５℃の濃アンモニア（３．１ｍｌ、ＮＨ4ＯＨ）を滴下しながらｐＨ＝７〜８まで加える（温度が１度上昇する）。２相反応を同じ温度で２０分間撹拌し、次いで相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（５×１００ｍｌ）で抽出する。
【００４２】
合わせた有機相を真空下に１００ｍｌまで濃縮し、室温で撹拌しながら生成物を結晶化させる。焼結ガラスフィルターを通して沈殿物を濾過し、真空下に４０℃で一晩中乾燥した後、標記の化合物７．５ｇを得る。
【００４３】
実施例５
ドセタキセルの製造
中間原料（Ｉ）（１６ｇ、ＨＰＬＣ純度分析：９０．５７％、２０．４９ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨとＣＨ2Ｃｌ2の１：１混合溶媒（３２０ｍｌ）中に溶解させ、わずかに黄色の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＯＣ）2Ｏ（２４．１８ｍｍｏｌ、５．２７ｇがＣＨ2Ｃｌ2５ｍｌに溶解されている）を加える。添加の終りに、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。ＴＬＣは、中間原料（Ｉ）がまったく存在しないことを示す（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９／１、水（５００ｍｌ）中にＨ2ＳＯ4（３１ｍｌ）、モリブデン酸アンモニウム（１９ｇ）及び（ＮＨ4）4Ｃｅ（ＳＯ4）4・２Ｈ2Ｏ（１．９ｇ）を含む溶液で噴霧し、１３０℃で５分間加熱することによって検出）。ＣＨ2Ｃｌ2を留去し、この溶液に酢酸（０．３９ｍｌ）を加える。酸性のエタノール溶液を５０℃に加熱し、純水（３２０ｍｌ）を滴下して加える。この混合物を５０℃で１時間置き、室温でさらに２時間置く。焼結ガラスフィルターを通して沈殿物を濾過し、真空乾燥器内に移して、真空下に４０℃で一晩中保持して、半精製されたドセタキセル１６．７５ｇ及び捨てられうる母液１ｇを得る。
【００４４】
粗製の生成物を２回結晶化させる：半精製されたドセタキセルを９５％エタノール（１６０ｍｌ）中に５０℃で溶解させ、酢酸（０．３９ｍｌ）を加える。純水（３２０ｍｌ）の添加後に、この混合物を５０℃で１時間置き、室温でさらに２時間置く。焼結ガラスフィルターを通して沈殿物を濾過し、真空乾燥器内に移して、真空下に４０℃で一晩中保持してドセタキセル１５．２５ｇ及び捨てられうる母液０．４ｇを得る。その生成物をアセトン（１５０ｍｌ）中に３０℃で再溶解させ、ヘプタン（１５０ｍｌ）を加えることによって２回目の結晶化を実施する。この混合物を室温で３時間放置する。焼結ガラスフィルターを通して沈殿物を濾過し、真空乾燥器内に移して、真空下に４０℃で一晩中保持してドセタキセル１３．９ｇ（９９．４％超のＨＰＬＣ純度、７−エピドセタキセル＜０．１％、１０−デヒドロドセタキセル＜０．１％）を得る。
【００４５】
実施例６
ドセタキセルの他の製造
１リットル反応器中にＤｅ−ＢＯＣドセタキセル（３０．０ｇ、４２ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度９８％、７−エピ異性体０．２％）を仕込み、次いで塩化メチレン６０ｍｌ、無水アルコール１５０ｍｌ及び氷酢酸７３μｌ（３％モル）を２５℃で加え、懸濁液を得る。
【００４６】
この懸濁液に、ＤＣＭ３０．０ｍｌ中に溶解されたＢＯＣ無水物（１１．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）を２５℃において滴下して加え、添加の終わりに透明な溶液を得る。
【００４７】
３時間後、氷酢酸（０．７ｍｌ、３０％モル）で失活して反応を停止し、真空下に３０℃で塩化メチレンを留去する。次いで、無水アルコール（９０ｍｌ）を加え、同じ条件で留去する。
【００４８】
透明な溶液を５０℃に加熱し、水（５７０ｍｌ）を約３時間内に滴下して加える。この懸濁液を５０℃で１時間撹拌し、次いでそれを１時間中に２５℃に冷却し、この温度で１６時間撹拌する。
【００４９】
白色固体を濾別し、水（４０ｍｌ）と無水アルコール（１８ｍｌ）の溶液で２回洗浄する。
【００５０】
エタノール２５０ｍｌ及び氷酢酸６３０μｌで粗製物質を反応器に入れる。
【００５１】
この混合物を５０℃に加熱し、完全に溶解する。水（５７０ｍｌ）を約２時間内に滴下して加える。次いで、この混合物を１時間内に２５℃に冷却し、９０分後に懸濁液をグーチ濾過器Ｐ３で濾過し、水（４０ｍｌ）と無水アルコール（１８ｍｌ）の溶液で１回洗浄 する。
【００５２】
白色固体として得られるドセタキセルを真空下に５５℃で１６時間乾燥する（乾燥固体の最終重量：３２．６ｇ）。
【００５３】
５００ｍｌの反応器中に粗製のドセタキセル（５．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を仕込み、アセトン（５０ｍｌ）中に５０℃で溶解する。
【００５４】
次いでｎ−ヘプタン（５０ｍｌ）を５０℃で約１時間内にゆっくりと加える。このようにして得られた懸濁液を５０℃で１時間撹拌し、次いで２５℃に冷却し、同じ温度で１６時間撹拌する。
【００５５】
この懸濁液をグーチ濾過器Ｐ３で濾過し、ｎ−ヘプタン（１５ｍｌ）で１回洗浄し、真空下に５５℃で１６時間乾燥して、白色固体としてドセタキセル４．４０ｇ（収率８９％、ＨＰＬＣ純度＞９９．５％、７−エピドセタキセル＜０．１０％及び１０−デヒドロドセタキセル＜０．１０％）を得る。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】実施例５の手順で製造された試料のＸ線回折図である。
【図２】実施例５の手順で製造された試料の示差走査熱量曲線図である。
【０００１】
本発明の目的は、抗癌活性を有するタキサンの製造に有用な中間原料である、１０−デアセチル−Ｎ−デベンゾイルパクリタキセル（Ｉ）の製造のための新しい半合成方法である。
【０００２】
【化１】
【０００３】
式（ＩＩ）のオキサゾリジンで、式（ＩＩＩ）の７位及び１０位を保護した１０−デアセチルバッカチンをエステル化し、式（ＩＶ）のエステルを得る方法は、中間原料（Ｉ）の合成（９０年代の初期に文献（非特許文献１）で報告されている。）のための特許文献１に開示されている。
【０００４】
【化２】
式（ＩＶ）のエステルからの３’位のアミノ基及び２’位、７位及び１０位のヒドロキシル基の遊離が、中間原料（Ｉ）を生じる。
【０００６】
特に、上記引用の特許文献によれば、基Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ又は種々置換されたフェニルであることができ、基Ｒ1は、１つ以上の塩素原子で置換されたアルキルである。基Ｇは、アルキルシリル又はＲ1−Ｏ−ＣＯ−基（式中、Ｒ1は上記で定義したと同じである）である。
【０００７】
式（ＩＶ）のエステルから出発し、亜鉛及び酸で還元してヒドロキシ基及びアミノ基が遊離され、基Ｇがアルキルシリルである場合、ヒドロキシ基が、酸処理によって、例えばフッ化水素酸にて遊離される。
【特許文献１】
国際公開第９４／０７８７７号公報
【非特許文献１】
Ｆ．Ｇｕｅｒｉｔｔｅ−Ｖｏｅｇｅｌｅｉｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４， ９９２， １９９１
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、第１の実施形態において、以下の工程を含む１０−デアセチル−Ｎ−デベンゾイル−パクリタキセル（Ｉ）の製造方法に関する：
【０００９】
【化３】
ａ）２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−オキサゾリジンカルボン酸（Ｖ）を１０−デアセチル−７，１０−ビストリクロロアセチルバッカチンＩＩＩ（ＶＩ）と反応させて、２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−オキサゾリジンカルボン酸，１０−デアセチル−ビス−７，１０−トリクロロアセチルバッカチンＩＩＩ １３−イル−エステル（ＶＩＩ）を得る工程；
【００１１】
【化４】
ｂ）エステル（ＶＩＩ）の７位及び１０位のトリアセチル基を加水分解して、２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−オキサゾリジンカルボン酸，１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ １３−イル−エステル（ＶＩＩＩ）を得る工程；及び
【００１３】
【化５】
ｃ）エステル（ＶＩＩＩ）を酸処理して、１０−デアセチル−Ｎ−デベンゾイルパクリタキセル（Ｉ）を得る工程。
【００１５】
また、本発明は、新規な中間体として、２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−オキサゾリジンカルボン酸，１０−デアセチル−７，１０−ビストリクロロアセチルバッカチンＩＩＩ １３−イル−エステル（ＶＩＩ）及び２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−オキサゾリジンカルボン酸，１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ １３−イル−エステル（ＶＩＩＩ）を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、高収率及び／又は高品質で１０−デアセチル−Ｎ−デベンゾイルパクリタキセル（Ｉ）（中間原料（Ｉ））を合成する方法に関する。
【００１７】
【化６】
さらに、前記方法は、例えば亜鉛及びフッ化水素酸のような汚染性がある、あるいは取り扱いが困難である試薬を必要としない。
【００１９】
前記方法は、２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−オキサゾリジンカルボン酸（Ｖ）を１０−デアセチル−７，１０−ビストリクロロアセチルバッカチンＩＩＩ（ＶＩ）と反応させて、そのエステル（ＶＩＩ）を生成する反応にあり、これからアミノ基及びヒドロキシ基を遊離して、中間原料（Ｉ）が得られる。
【００２０】
【化７】
式（ＶＩＩ）のエステルは新規であり、本発明の別の目的である。
【００２２】
ヒドロキシ基及びアミノ基の遊離によって、エステル（ＶＩＩ）からオキサゾリン環の２位のキラル中心が取り除かれるので、オキサゾリジン酸（Ｖ）は、２Ｒ、２Ｓ又はこれらの混合物のいずれであっても、合成に等しく有用である。言いかえれば、ジアステレオマーの相対比は、合成の遂行を害さない。
【００２２】
オキサゾリジン酸（Ｖ）は、対応するアルカリ塩（このアルカリ塩の製造は国際公開第０３／０８７０７７号公報に開示されている）の酸処理によって容易に製造される。
【００２３】
他のオキサゾリジン酸と比較して、オキサゾリジン酸（Ｖ）は、顕著な安定性という特徴を持ち、この酸は、中間原料（ＶＩ）と容易にエステル化することができる。
【００２４】
さらに、エステル化後に、過激な条件を採用する必要なしに酸の処理によって、該酸の残余部に含まれるアミノ基及びヒドロキシ基の遊離を容易に行うことができる。
【００２５】
タキサン合成の中間原料（ＶＩ）は、公知のエステル化方法によって、トリクロロ酢酸活性化誘導体での処理による７位及び１０位のエステル化で天然代謝産物１０−デアセチルバッカチンＩＩＩから得ることができる。好ましくは、シントン（ＶＩ）が、溶媒としてピリジンを使用し、約０℃の温度でトリクロロ酢酸クロライドと反応して得られる。好ましくは、１０−デアセチル−７，１０−ビストリクロロアセチルバッカチンＩＩＩ（ＶＩ）は、その対応する７−及び１０−モノトリクロロアセチルエステルからシリカゲルクロマトグラフィー又は同等の方法によって精製される。該不純物の残量は、ＨＰＬＣピーク％によって測定して０．１％を超えてはならない。
【００２６】
本発明によれば、エステル（ＶＩＩ）を与えるためのオキサゾリジン酸（Ｖ）での中間原料（ＶＩ）のエステル化は、ジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミのような縮合剤と４−ジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような活性化剤の存在下に、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル；酢酸エチル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルのようなエステル；ベンゼン、トルエン又はｏ−、ｍ−、ｐ−キシレンのような芳香族炭化水素；或いは塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタンのようなハロゲン化脂肪族炭化水素から選択された溶媒中において行うことができる。約２０℃の温度で塩化メチレン中においてエステル化を実施することが特に有利である。
【００２７】
エステル（ＶＩＩ）からの中間原料（Ｉ）の製造は、７位及び１０位からのトリクロロアセチル基の除去及びオキサゾリジン残基からアミノ基及びヒドロキシ基の遊離を必要とする。
【００２８】
上記したように、アミノ基及びヒドロキシ基は、酸処理によってオキサゾリジン残基から容易に遊離させることができる。一方、トリクロロ酢酸エステルの加水分解は、マイルドなアルカリ処理、好ましくは水酸化アンモニウムでの反応によって都合よく実施することができる。
【００２９】
オキサゾリジン残基からのアミノ基及びヒドロキシ基の遊離が最初にされた場合、バッカチン残基から遊離アミノ基へのトリクロロアセチル基の移行が多量に起き、結果としてトリクロロアセトアミド基が形成される。このトリクロロアセトアミド基は、バッカチン骨格の構造にとり有害な条件下でしか、アミノ基に変換され得ないことが観察された。結果として、中間原料（Ｉ）の製造は、まずエステル（ＶＩＩ）の７位及び１０位のトリクロロ酢酸基を除去してエステル（ＶＩＩＩ）を生成することを必要とする。
【００３０】
【化８】
また、式（ＶＩＩＩ）のエステルは新規であり、本発明の別の目的である。トリクロロ酢酸基の除去は、溶剤としてテトラヒドロフランの中において水酸化アンモニウムで処理することによって室温で実施されることが好ましい。
【００３２】
アミノ基及びヒドロキシ基の遊離は、アルコール溶液中で、例えばメタノール中で、約２０℃の温度で、酸で、好ましくは塩酸水溶液での処理により実施される。水で希釈し、脂肪族炭化水素とハロゲン化脂肪族炭化水素、例えばｎ−ヘキサンと塩化メチレンのような有機溶媒によって反応副産物を除去した後、水相のアルカリ化、塩化メチレン又は酢酸エチルのような有機溶媒への抽出、濃縮及びｎ−ヘキサンのような脂肪族炭化水素中での沈殿によって中間原料（Ｉ）は単離される。本発明の方法は、クロマトグラフィでの精製がなくても９８％超の純度を有する中間原料（Ｉ）を提供する。
【００３３】
ドセタキセルは、前記中間原料（Ｉ）から二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応によって、９９％超の純度、好ましくは９９．４％超の純度で有利に得ることができる。
【００３４】
反応は、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、好ましくはエタノール）、塩素化炭化水素（塩化メチレン、クロロホルム、好ましくは塩化メチレン）又はこれらの混合物のような溶媒中において、塩基の不存在下で行うことが好ましい。
【００３５】
やっかいなクロマトグラフィの精製なしで、好適な溶媒から、好ましくはエタノール／水混合溶媒及び／又はアセトン／炭化水素混合溶媒から結晶化により、ドセタキセルを高純度で得ることができるので、この方法は有利である。この方法を使用して得られるドセタキセルは、本発明の課題であるが、９９％超の純度（ＨＰＬＣ領域％）と７−エピドセタキセル及び１０−デヒドロドセタキセルの含量がそれぞれ０．１％（ＨＰＬＣ領域％）未満という特徴を有している。
【実施例】
【００３６】
本発明は、次の実施例においてさらに詳細に説明される。
【００３７】
実施例１
１０−デアセチル−７，１０−ビストリクロロアセチルバッカチンＩＩＩ（ＶＩ）（中間原料（ＶＩ）
ピリジン６０ｍｌ中において、撹拌しながら１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１５ｇ）を塩化トリクロロアセチル６．６ｍｌで０〜５℃で１時間処理する。この混合物を塩化メチレン１００ｍｌ及び４Ｎ塩酸１００ｍｌで希釈する。相分離し、有機相を４Ｎ塩酸１００ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水５０ｍｌで洗浄する。真空下で有機相を濃縮し、残渣をトルエン１００ｍｌに取る。濾過によって生成物（ＶＩ）を集め、真空下に５０℃で乾燥する。この生成物（ＩＶ）をＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍｌ）中に３５℃で溶解させ、キーゼゲル ６０ メルク（Ｋｉｅｓｅｇｅｌ ６０ Ｍｅｒｃｋ）８００ｇを使用してカラムクロマトグラフィによって精製する（溶出剤：ＣＨ2Ｃｌ2）。画分を合わせ（ＴＬＣ：ＣＨ2Ｃｌ2）、ＨＰＬＣによってチェックする。７−及び１０−モノトリクロロアセチルバッカチンＩＩＩの合計含有量は０．１％未満でなければならない。精製された化合物（ＶＩ）をトルエン中で沈殿させ、中間原料（ＶＩ）（１７．８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、６６０／２６／Ｂ、Ａ％純度：９９％、収率：７８％）を得る。
【００３８】
実施例２
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−オキサゾリジンカルボン酸，１０−デアセチル−７，１０−ビストリクロロアセチルバッカチンＩＩＩ １３−イル−エステル（ＶＩＩ）（エステル（ＶＩＩ））
水１００ｍｌ中にオキサゾリジン酸（Ｖ）１０．３ｇをナトリウム塩の形で含む溶液を０〜５℃に冷却し、２Ｍ重硫酸ナトリウム溶液でｐＨ２〜３に調整する。この反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍｌ）を加える。２つの相に分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（１×５０ｍｌ）で一度抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２５ｍｌ）（３６０ｇ／ｌ）で洗滌し、無水ＭｇＳＯ4（３ｇ、ＫＦ０．１２％）上で乾燥する。濾過後に溶液を室温で真空下に１００ｍＬまで濃縮する。黄色溶液に中間原料（ＶＩ）１２ｇを加え、続いてジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．１７５ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）を加え、試薬の完全な溶解後にジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）５．８８ｇを加える。この反応混合物を室温で１時間撹拌する。出発物質の中間原料（ＶＩ）がないことをＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン：１／２、水（５００ｍＬ）中にＨ2ＳＯ4（３１ｍｌ）、モリブデン酸アンモニウム（１９ｇ）及び（ＮＨ4）4Ｃｅ（ＳＯ4）4・２Ｈ2Ｏ（１．９ｇ）を含む溶液で噴霧し、１３０℃で５分間加熱することによって検出）によって検出する。形成したジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）の沈殿を濾別し、ＣＨ2Ｃｌ2（１×２０ｍＬ）で洗浄する。この塩化メチレン溶液を蒸発乾固してエステル（ＶＩＩ）２４ｇを得る。
【００３９】
実施例３
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−オキサゾリジンカルボン酸，１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ １３−イル−エステル（ＶＩＩＩ）（エステル（ＶＩＩＩ））
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍｌ中エステル（ＶＩＩ）２４ｇを含む溶液を真空下で濃縮し、その残渣をＴＨＦ１５０ｍｌで取り上げ、その混合物を真空下で１００ｍｌまで濃縮する。
【００４０】
室温で５分内に濃水酸化アンモニウム３３％（ＮＨ4ＯＨ、１．８ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌する。この混合物のＴＬＣは、エステル（ＶＩＩ）がまったく存在しないことを示す（酢酸エチル／ヘキサン：４／３）。この溶液を真空下に濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１２５ｍｌ）で取り上げる。この懸濁液を２時間撹拌する。焼結ガラスフィルターを通して沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄してエステル（ＶＩＩＩ）（１３ｇ、１２ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ Ａ％＝９３％、収率８４％）を得る。その母液は残渣９．３ｇを含むが、捨てられる。
【００４１】
実施例４
１０−デアセチル−Ｎ−デベンゾイルパクリタキセル（Ｉ）（中間原料（Ｉ））
メタノール２６０ｍｌ中のエステル（ＶＩＩＩ）１３ｇの懸濁液を室温で撹拌しながらメタノール１３０ｍｌで希釈された濃塩酸水溶液４．２ｍｌで３０分間処理する。この反応混合物を室温で４時間撹拌すると懸濁液は透明な黄色の溶液になる。この混合物のＴＬＣは、エステル（ＶＩＩＩ）がまったく存在しないことを示す（酢酸エチル／ヘキサン：４／３）。この溶液を水（３５０ｍｌ）でゆっくりと（沈殿の形成を避けるために）希釈し、均一な溶液を室温で３０分間撹拌する。ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）を加え、２つの相に分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍｌ）で再び抽出する。有機相を除く。水性のアルコール相を０〜５℃に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（１×１００ｍｌ）で希釈する。激しい撹拌下に０〜５℃の濃アンモニア（３．１ｍｌ、ＮＨ4ＯＨ）を滴下しながらｐＨ＝７〜８まで加える（温度が１度上昇する）。２相反応を同じ温度で２０分間撹拌し、次いで相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（５×１００ｍｌ）で抽出する。
【００４２】
合わせた有機相を真空下に１００ｍｌまで濃縮し、室温で撹拌しながら生成物を結晶化させる。焼結ガラスフィルターを通して沈殿物を濾過し、真空下に４０℃で一晩中乾燥した後、標記の化合物７．５ｇを得る。
【００４３】
実施例５
ドセタキセルの製造
中間原料（Ｉ）（１６ｇ、ＨＰＬＣ純度分析：９０．５７％、２０．４９ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨとＣＨ2Ｃｌ2の１：１混合溶媒（３２０ｍｌ）中に溶解させ、わずかに黄色の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＯＣ）2Ｏ（２４．１８ｍｍｏｌ、５．２７ｇがＣＨ2Ｃｌ2５ｍｌに溶解されている）を加える。添加の終りに、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。ＴＬＣは、中間原料（Ｉ）がまったく存在しないことを示す（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９／１、水（５００ｍｌ）中にＨ2ＳＯ4（３１ｍｌ）、モリブデン酸アンモニウム（１９ｇ）及び（ＮＨ4）4Ｃｅ（ＳＯ4）4・２Ｈ2Ｏ（１．９ｇ）を含む溶液で噴霧し、１３０℃で５分間加熱することによって検出）。ＣＨ2Ｃｌ2を留去し、この溶液に酢酸（０．３９ｍｌ）を加える。酸性のエタノール溶液を５０℃に加熱し、純水（３２０ｍｌ）を滴下して加える。この混合物を５０℃で１時間置き、室温でさらに２時間置く。焼結ガラスフィルターを通して沈殿物を濾過し、真空乾燥器内に移して、真空下に４０℃で一晩中保持して、半精製されたドセタキセル１６．７５ｇ及び捨てられうる母液１ｇを得る。
【００４４】
粗製の生成物を２回結晶化させる：半精製されたドセタキセルを９５％エタノール（１６０ｍｌ）中に５０℃で溶解させ、酢酸（０．３９ｍｌ）を加える。純水（３２０ｍｌ）の添加後に、この混合物を５０℃で１時間置き、室温でさらに２時間置く。焼結ガラスフィルターを通して沈殿物を濾過し、真空乾燥器内に移して、真空下に４０℃で一晩中保持してドセタキセル１５．２５ｇ及び捨てられうる母液０．４ｇを得る。その生成物をアセトン（１５０ｍｌ）中に３０℃で再溶解させ、ヘプタン（１５０ｍｌ）を加えることによって２回目の結晶化を実施する。この混合物を室温で３時間放置する。焼結ガラスフィルターを通して沈殿物を濾過し、真空乾燥器内に移して、真空下に４０℃で一晩中保持してドセタキセル１３．９ｇ（９９．４％超のＨＰＬＣ純度、７−エピドセタキセル＜０．１％、１０−デヒドロドセタキセル＜０．１％）を得る。
【００４５】
実施例６
ドセタキセルの他の製造
１リットル反応器中にＤｅ−ＢＯＣドセタキセル（３０．０ｇ、４２ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度９８％、７−エピ異性体０．２％）を仕込み、次いで塩化メチレン６０ｍｌ、無水アルコール１５０ｍｌ及び氷酢酸７３μｌ（３％モル）を２５℃で加え、懸濁液を得る。
【００４６】
この懸濁液に、ＤＣＭ３０．０ｍｌ中に溶解されたＢＯＣ無水物（１１．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）を２５℃において滴下して加え、添加の終わりに透明な溶液を得る。
【００４７】
３時間後、氷酢酸（０．７ｍｌ、３０％モル）で失活して反応を停止し、真空下に３０℃で塩化メチレンを留去する。次いで、無水アルコール（９０ｍｌ）を加え、同じ条件で留去する。
【００４８】
透明な溶液を５０℃に加熱し、水（５７０ｍｌ）を約３時間内に滴下して加える。この懸濁液を５０℃で１時間撹拌し、次いでそれを１時間中に２５℃に冷却し、この温度で１６時間撹拌する。
【００４９】
白色固体を濾別し、水（４０ｍｌ）と無水アルコール（１８ｍｌ）の溶液で２回洗浄する。
【００５０】
エタノール２５０ｍｌ及び氷酢酸６３０μｌで粗製物質を反応器に入れる。
【００５１】
この混合物を５０℃に加熱し、完全に溶解する。水（５７０ｍｌ）を約２時間内に滴下して加える。次いで、この混合物を１時間内に２５℃に冷却し、９０分後に懸濁液をグーチ濾過器Ｐ３で濾過し、水（４０ｍｌ）と無水アルコール（１８ｍｌ）の溶液で１回洗浄 する。
【００５２】
白色固体として得られるドセタキセルを真空下に５５℃で１６時間乾燥する（乾燥固体の最終重量：３２．６ｇ）。
【００５３】
５００ｍｌの反応器中に粗製のドセタキセル（５．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を仕込み、アセトン（５０ｍｌ）中に５０℃で溶解する。
【００５４】
次いでｎ−ヘプタン（５０ｍｌ）を５０℃で約１時間内にゆっくりと加える。このようにして得られた懸濁液を５０℃で１時間撹拌し、次いで２５℃に冷却し、同じ温度で１６時間撹拌する。
【００５５】
この懸濁液をグーチ濾過器Ｐ３で濾過し、ｎ−ヘプタン（１５ｍｌ）で１回洗浄し、真空下に５５℃で１６時間乾燥して、白色固体としてドセタキセル４．４０ｇ（収率８９％、ＨＰＬＣ純度＞９９．５％、７−エピドセタキセル＜０．１０％及び１０−デヒドロドセタキセル＜０．１０％）を得る。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】実施例５の手順で製造された試料のＸ線回折図である。
【図２】実施例５の手順で製造された試料の示差走査熱量曲線図である。
Claims (9)
- 以下の工程を含む１０−デアセチル−Ｎ−デベンゾイルパクリタキセル（Ｉ）の製造方法：
- 工程ａ）がエーテル、エステル、芳香族炭化水素又は脂肪族ハロゲン化炭化水素から選ばれた溶媒中で実施される請求項１に記載の方法。
- 脂肪族ハロゲン化炭化水素が塩化メチレンである請求項２に記載の方法。
- 工程ａ）が縮合剤及び活性化剤の存在下に実施される請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
- 縮合剤がジシクロヘキシルカルボジイミドであり、活性化剤が４−ジメチルアミノピリジンである請求項４に記載の方法。
- 工程ｂ）が溶媒としてテトラヒドロフラン中水酸化アンモニウムで実施される請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
- 工程ｃ）が水性塩酸のメタノール溶液で実施される請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
- ２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−オキサゾリジンカルボン酸，１０−デアセチル−７，１０−ビストリクロロアセチルバッカチンＩＩＩ １３−イル−エステル（ＶＩＩ）。
- ２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロベンゼンスルフェニル）−４（Ｓ）−フェニル−５（Ｒ）−オキサゾリジンカルボン酸，１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ １３−イル−エステル（ＶＩＩＩ）。
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