CN108822062B - 一种多西他赛的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种多西他赛的精制方法，包括以下步骤：(1)第一次精制：以丙酮溶解多西他赛粗品，经微孔膜过滤，所得滤液加入二氯甲烷、乙酸，搅拌下再加入烷烃，结晶、抽滤得第一次精制多西他赛粗品；(2)第二次精制：以用量不同于第一次精制的二氯甲烷、丙酮、乙酸溶解第一次精制多西他赛粗品，再加入烷烃，结晶、抽滤、真空干燥得多西他赛成品。本方法操作简单，收率高，通过两种比例的结晶得到的多西他赛纯度可到99％以上，易工业化生产，应用前景非常广阔。

Description

一种多西他赛的精制方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，尤其是涉及一种多西他赛的精制方法。
背景技术
多西他赛，为紫杉类药物，它的药理作用是通过促进微管双聚体装配成徼管，同时通过防止去多聚化过程而使徼管稳定，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。
专利CN101265243A公开了以乙酸乙酯/石油醚进行一次精制，再以低级醇/水进行第二次精制的方法，而专利CN201510997156公开了基本一致的纯化方法。该方法主要依靠第一次精制过程对多西他赛进行纯化，第二次精制纯化效果甚微，以单一比例的乙酸乙酯/石油醚对多西他赛粗品纯化，并不能全面降低各种杂质的含量。实际上在中性或偏碱性的条件下结晶，7-表多西他赛很容易容易增长。
另外，多西他赛非天然产物，大多数情况下为半合成，在合成路线中都用到了锌粉，导致在多西他赛粗品中有微量的锌离子(以盐类形式存在，如醋酸锌)，而在锌离子的存在下进行多西他赛的干燥，会使多西他赛10位羟基氧化而得到10-羰基多西他赛。以上专利文献都未对这两点问题提出可靠的解决方法。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本申请人提供了一种多西他赛的精制方法。本方法操作简单，收率高，通过两种比例的结晶得到的多西他赛纯度可到99％以上，单杂小于0.1％，易工业化生产，应用前景非常广阔。
本发明的技术方案如下：
一种精制多西他赛的方法，包括以下步骤：
(1)第一次精制：以丙酮溶解多西他赛粗品，经微孔膜过滤，所得滤液加入二氯甲烷、乙酸，搅拌下再加入烷烃，结晶、抽滤得第一次精制多西他赛粗品；
(2)第二次精制：以不同于第一次精制的用量的二氯甲烷、丙酮、乙酸溶解第一次精制多西他赛粗品，再加入烷烃，结晶、抽滤、真空干燥，得多西他赛成品。
优选的，步骤(1)第一次精制所述二氯甲烷的用量为多西他赛粗品的4～5倍(V/W)，所述丙酮的用量为多西他赛粗品的1～2倍(V/W)，所述乙酸的用量为多西他赛粗品的0.01～0.02倍(V/W)。
优选的，步骤(1)所述微孔膜的孔径为0.15～0.45um。
优选的，步骤(1)第一次精制所述烷烃的用量为多西他赛粗品的6～7倍(V/W)。
优选的，步骤(2)第二次精制所述二氯甲烷的用量为多西他赛粗品的1～2倍(V/W)，所述丙酮的用量为多西他赛粗品的3～4倍(V/W)，所述乙酸的用量为多西他赛粗品的0.01～0.02倍(V/W)。
优选的，步骤(2)第二次精制所述烷烃的用量为多西他赛粗品的6～7倍(V/W)。
优选的，步骤(2)所述真空干燥温度为50～60℃，真空度不低于0.08MPa，干燥时间为24～48h。
本发明所述多西他赛粗品是指HPLC纯度不低于90％的多西他赛，优选HPLC纯度为90％～97％的多西他赛，一般指通过普通反应生成的未经纯化处理的多西他赛，有机杂质包含了极性偏大的杂质(如附图1中保留时间为7.9min和16.3min的杂质)和极性偏小的杂质(如附图1中保留时间为35.6min和37.9min的杂质)，通常情况下所述多西他赛仍残留了无机盐、金属离子等的存在。
本发明有益的技术效果为：
与现有常规的精制方法相比，本发明的优点在于：1、通过少量乙酸的存在，很大程度上抑制了多西他赛7位表化的发生(多西他赛在碱性条件下容易发生7位表化)。2、通过微孔膜过滤，有效除去金属离子(特别是生产工艺中的锌离子)，避免了在后续干燥过程中生成10-羰基多西他赛(在有锌离子、铜离子等金属离子的存在下，干燥时容易对多西他赛10位进行氧化)。3、通过两种不同溶剂比例的结晶，使得极性偏大的杂质(如附图2中保留时间为7.9min和16.3min的杂质)和极性偏小的杂质(如附图2中保留时间为35.6min和37.9min的杂质)都有效降低。
附图说明
图1为精制前多西他赛粗品的典型HPLC图谱。
图2为精制后多西他赛成品的典型HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合附图1、2和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
(1)将多西他赛粗品(20g)溶于20ml丙酮中，经微孔膜(0.22um)过滤，滤液中加入100ml二氯甲烷和0.2ml乙酸，搅拌下滴加正庚烷120ml，析出大量固体，抽滤得第一次精制多西他赛粗品。
(2)将上述多西他赛粗品溶于20ml二氯甲烷、80ml丙酮和0.2ml乙酸中，搅拌下滴加正庚烷140ml，析出大量固体，抽滤，将滤饼置于真空干燥箱中，55℃真空干燥48h，得多西他赛成品17.3g，收率为86.5％。精制前后的各物质含量如表1所示。
实施例2
(1)将多西他赛粗品(20g)溶于40ml丙酮中，经微孔膜(0.15um)过滤，滤液中加入80ml二氯甲烷和0.4ml乙酸，搅拌下滴加正己烷140ml，析出大量固体，抽滤得第一次精制多西他赛粗品。
(2)将上述多西他赛粗品溶于40ml二氯甲烷、60ml丙酮和0.4ml乙酸中，搅拌下滴加正己烷140ml，析出大量固体，抽滤，将滤饼置于真空干燥箱中，50℃真空干燥24h，得多西他赛成品18.5g，收率为92.5％。精制前后的各物质含量如表1所示。
实施例3
(1)将多西他赛粗品(20g)溶于30ml丙酮中，经微孔膜(0.45um)过滤，滤液中加入90ml二氯甲烷和0.3ml乙酸，搅拌下滴加正庚烷140ml，析出大量固体，抽滤得第一次精制多西他赛粗品。
(2)将上述多西他赛粗品溶于20ml二氯甲烷、60ml丙酮和0.2ml乙酸中，搅拌下滴加正庚烷120ml，析出大量固体，抽滤，将滤饼置于真空干燥箱中，60℃真空干燥36h，得多西他赛成品17.7g，收率为88.5％。精制前后的各物质含量如表1所示。
表1
Figure BDA0001793041030000041
对比例：
参考CN106243066A实施例1提供的方法，采用本实施例1所用的多西他赛粗品，进行两次纯化。具体过程如下：
(1)将多西他赛粗品(10g)溶于44ml二氯甲烷和88ml丙酮中，加热至40℃溶解，降温至25℃，滴加正己烷264ml，滴加完毕，降温至5℃，析出大量固体，抽滤得第一次精制多西他赛粗品。
(2)将上述多西他赛粗品溶于44ml二氯甲烷和88ml丙酮中，加热至40℃溶解，降温至25℃，滴加正己烷264ml，滴加完毕，降温至5℃，过滤，50℃真空干燥24h，得多西他赛7.5g，收率为75.0％。精制前后的各物质含量如表2所示。
表2
检测项目 精制前 精制后
多西他赛HPLC纯度 96.30％ 98.65％
单杂(7.94min保留时间) 1.02％ 0.13％
单杂(16.32min保留时间) 0.61％ 0.25％
单杂(35.59min保留时间) 0.45％ 0.33％
单杂(37.88min保留时间) 0.34％ 0.28％
7-表多西他赛 0.04％ 0.04％
10-羰基多西他赛 0.04％ 0.04％
其他单杂 ＜0.1％
本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (2)

1.一种精制多西他赛的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)第一次精制：以丙酮溶解多西他赛粗品，经微孔膜过滤，所得滤液加入二氯甲烷、乙酸，搅拌下再加入烷烃，结晶、抽滤得第一次精制多西他赛粗品；
(2)第二次精制：以不同于第一次精制的用量的二氯甲烷、丙酮、乙酸溶解第一次精制多西他赛粗品，再加入烷烃，结晶、抽滤、真空干燥，得多西他赛成品；
步骤(1)第一次精制所述二氯甲烷的用量为多西他赛粗品的4～5倍，单位为ml/g，所述丙酮的用量为多西他赛粗品的1～2倍，单位为ml/g，所述乙酸的用量为多西他赛粗品的0.01～0.02倍，单位为ml/g；
步骤(1)所述微孔膜的孔径为0.15～0.45微米；
步骤(1)第一次精制所述烷烃的用量为多西他赛粗品的6～7倍，单位为ml/g；
步骤(2)第二次精制所述二氯甲烷的用量为多西他赛粗品的1～2倍，单位为ml/g，所述丙酮的用量为多西他赛粗品的3～4倍，单位为ml/g，所述乙酸的用量为多西他赛粗品的0.01～0.02倍，单位为ml/g；
步骤(2)第二次精制所述烷烃的用量为多西他赛粗品的6～7倍，单位为ml/g。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)所述真空干燥温度为50～60℃，真空度不低于0.08MPa，干燥时间为24～48h。
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