CN103360411A - 依维莫司结晶提纯方法 - Google Patents
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Abstract
为克服依维莫司结构中烯键、酯键等不稳定结构给依维莫司提纯带来的困难，本发明提出一种依维莫司结晶提纯方法，采用正相柱层析对合成后的依维莫司原料进行处理得到依维莫司粗品，在低温条件下采用含水有机溶剂溶解依维莫司粗品并充分搅拌，向上述依维莫司溶液中加入烷烃有机物并继续搅拌，结出少量晶体后，改用超声结晶，然后，过滤得到依维莫司成品。本发明的有益技术效果是阻断了依维莫司晶体向异构体转化的途径，且实现了异构体向依维莫司晶体的转化，对去除或降低其他杂质也有较明显的效果。并且，结晶效果好，收率高，成本低，对设备要求亦较低。
Description
技术领域
本发明涉及到一种依维莫司结晶提纯技术，特别涉及到一种依维莫司结晶提纯方法。
背景技术
依维莫司（everolimus）的商品名为Afinitor，其分子式为C53H83NO14，相对分子质量为958.2，是从前体化合物雷帕霉素（从放线菌中提取出来）衍生而来，因此，依维莫司是半合成的生物制品。依维莫司由瑞士诺华公司最先研制开发，主要用于预防肾移植和心脏移植手术后的排异反应，此外，还可用于晚期肾癌患者的治疗。依维莫司的作用机制为抑制一种mTOR蛋白激酶的表达，从而使蛋白的合成和细胞的增殖停止。与传统的免疫抑制剂相比，其口服剂量及服用次数均有所减少，通常服用量为每次10mg，1次∕天，且不良反应低，耐受性好，药效明显。因此，依维莫司是一种高效、低毒的口服水溶性药物。
依维莫司作为半合成的生物制品，从合成前体到终产物需经数次化学反应，期间产生了大量的生产及工艺降解杂质，给精制纯化工作带来了较大的困难。依维莫司的结构中具有烯键、酯键等不稳定结构，遇到光、热、酸（强酸）、碱等均容易遭到破坏，在分离的过程中会出现主峰向异构体转化的现象，即边析出边分解的现象。显然，依维莫司结构中的烯键、酯键等不稳定结构给依维莫司的提纯带来了较大的困难。
发明内容
为克服依维莫司结构中烯键、酯键等不稳定结构给依维莫司提纯带来的困难，本发明提出一种依维莫司结晶提纯方法。本发明依维莫司结晶提纯方法采用正相柱层析对合成后的依维莫司原料进行处理得到依维莫司粗品，在低温条件下采用含水有机溶剂溶解依维莫司粗品并充分搅拌，向上述依维莫司溶液中加入烷烃有机物并继续搅拌，结出少量晶体后，改用超声结晶，然后，过滤得到依维莫司成品；其中，
所述含水有机溶剂为C1—C3的醇类或C4的酯类含水溶剂中的一种；
所述的依维莫司粗品是指依维莫司含量大于95%、异构体含量1～5%的依维莫司晶体，其含量采用面积归一法测定，所述依维莫司的结构为：
所述异构体的结构为：
所述依维莫司成品是指依维莫司含量大于98%，异构体含量小于1%的依维莫司晶体；
所述低温是指温度在5～10℃。
进一步的，本发明依维莫司结晶提纯方法采用正相柱层析对合成后的依维莫司原料进行处理得到依维莫司粗品包括：正相硅胶为普通正相硅胶，粒度200～300目；上样量为原料∶硅胶m／m=1∶10；层析解析剂为乙酸乙酯∶石油醚=7∶3。
进一步的，本发明依维莫司结晶提纯方法采用含水有机溶剂溶解依维莫司粗品，包括，含水有机溶剂的体积加入量为依维莫司粗品重量的10倍，其中，体积单位为升L，重量单位为公斤kg。
进一步的，本发明依维莫司结晶提纯方法C1—C3的醇类包括甲醇、乙醇或异丙醇，C4的酯类包括乙酸乙酯，其含水量为5‰～8‰V∕V，其水的pH值为3.0，采用冰醋酸调整。
进一步的，本发明依维莫司结晶提纯方法烷烃有机物包括正庚烷或正己烷溶剂。
进一步的，本发明依维莫司结晶提纯方法烷烃有机物的加入量为：烷烃有机物∶含水有机溶剂=5～10∶1V∕V。
进一步的，本发明依维莫司结晶提纯方法，包括以下步骤：
S1、采用正相柱层析对合成后的依维莫司原料进行处理得到依维莫司粗品，其中，正相硅胶为普通正相硅胶，粒度200～300目；上样量为原料∶硅胶m／m=1∶10；层析解析剂为乙酸乙酯∶石油醚=7∶3；
所述的依维莫司粗品是指依维莫司含量大于95%、异构体含量1～5%的依维莫司晶体，其含量采用面积归一法测定；
所述依维莫司的结构为：
所述异构体的结构为：
S2、在温度为5～10℃条件下，用含水量为5‰～8‰V∕V的甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯中的一种含水有机溶剂溶解依维莫司粗品，其水的pH值为3.0，采用冰醋酸调整；含水有机溶剂的体积加入量为依维莫司粗品重量的10倍，其体积单位为升L，重量单位为公斤kg；
S3、搅拌2～3h，实现异构体向主产物的充分转化；
S4、向步骤S2的溶液中加入烷烃有机物正庚烷或正己烷溶剂，其加入量为：烷烃有机物∶含水有机溶剂=5～10∶1V∕V；
S5、继续搅拌直至结出少量晶体；
S6、超声结晶，直至大量晶体析出；
S7、过滤，得到依维莫司成品；所述依维莫司成品是指依维莫司含量大于98%，异构体含量小于1%的依维莫司晶体。
本发明依维莫司结晶提纯方法的有益技术效果是阻断了依维莫司晶体向异构体转化的途径，且实现了异构体向依维莫司晶体的转化，对去除或降低其他杂质也有较明显的效果。并且，结晶效果好，收率高，成本低，对设备要求亦较低。
附图说明
附图1是本发明依维莫司结晶提纯方法的工序示意图。
下面结合附图和具体实施方式对本发明依维莫司结晶提纯方法作进一步的说明。
具体实施方式
附图1是本发明依维莫司结晶提纯方法的工序示意图，由图可知，本发明依维莫司结晶提纯方法采用正相柱层析对合成后的依维莫司原料进行处理得到依维莫司粗品，在低温条件下采用含水有机溶剂溶解依维莫司粗品并充分搅拌，向上述依维莫司溶液中加入烷烃有机物并继续搅拌，结出少量晶体后，改用超声结晶，然后，过滤得到依维莫司成品；其中，
所述含水有机溶剂为C1—C3的醇类或C4的酯类含水溶剂中的一种；
所述的依维莫司粗品是指依维莫司含量大于95%、异构体含量1～5%的依维莫司晶体，其含量采用面积归一法测定，所述依维莫司的结构为：
所述异构体的结构为：
所述依维莫司成品是指依维莫司含量大于98%，异构体含量小于1%的依维莫司晶体；
所述低温是指温度在5～10℃。
本发明依维莫司结晶提纯方法采用正相柱层析对合成后的依维莫司原料进行处理得到依维莫司粗品，包括：正相硅胶为普通正相硅胶，粒度200～300目；上样量为粗品原料∶硅胶m／m=1∶10；层析解析剂为乙酸乙酯∶石油醚=7∶3。
本发明依维莫司结晶提纯方法采用含水有机溶剂溶解依维莫司粗品，包括，含水有机溶剂的体积加入量为依维莫司粗品重量的10倍，其中，体积单位为升L，重量单位为公斤kg。
本发明依维莫司结晶提纯方法C1—C3的醇类包括甲醇、乙醇或异丙醇，C4的酯类包括乙酸乙酯，其含水量为5‰～8‰V∕V，其水的pH值为3.0，采用冰醋酸调整。
本发明依维莫司结晶提纯方法烷烃有机物包括正庚烷或正己烷溶剂，其加入量为：烷烃有机物∶含水有机溶剂=5～10∶1V∕V。
进一步的，本发明依维莫司结晶提纯方法，包括以下步骤：
S1、采用正相柱层析对合成后的依维莫司原料进行处理得到依维莫司粗品，其中，正相硅胶为普通正相硅胶，粒度200～300目；上样量为原料∶硅胶m／m=1∶10；层析解析剂为乙酸乙酯∶石油醚=7∶3；
所述的依维莫司粗品是指依维莫司含量大于95%、异构体含量1～5%的依维莫司晶体，其含量采用面积归一法测定；
所述依维莫司的结构为：
所述异构体的结构为：
S2、在温度为5～10℃条件下，用含水量为5‰～8‰V∕V的甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯中的一种含水有机溶剂溶解依维莫司粗品，其水的pH值为3.0，采用冰醋酸调整；含水有机溶剂的体积加入量为依维莫司粗品重量的10倍，其体积单位为升L，重量单位为公斤kg；
S3、搅拌2～3h，实现异构体向主产物的充分转化；
S4、向步骤S2的溶液中加入烷烃有机物正庚烷或正己烷溶剂，其加入量为：烷烃有机物∶含水有机溶剂=5～10∶1V∕V；
S5、继续搅拌直至结出少量晶体；
S6、超声结晶，直至大量晶体析出；
S7、过滤，得到依维莫司成品；所述依维莫司成品是指依维莫司含量大于98%，异构体含量小于1%的依维莫司晶体。
实施例1
将合成后的依维莫司原料20g，进行正相柱层析。正相硅胶为普通正相硅胶，粒度为200～300目，硅胶用量为200g；层析解析剂为：乙酸乙酯∶石油醚=7∶3。分段收集，得依维莫司粗品10g（其中，依维莫司含量为95.51%，异构体含量为3.35%，其含量采用面积归一法测定）。
取上述依维莫司粗品5g，采用含水5‰V∕V的甲醇50ml溶解依维莫司粗品，其中，水的pH值为3.0，采用冰醋酸调整，在5℃条件下搅拌2h；再向上述溶液中加入250ml的正庚烷，继续搅拌至析出少量晶体，然后采用超声结晶，直至大量晶体析出，过滤得到依维莫司成品4.62g（其中，依维莫司含量为99.12%，异构体含量为0.37%，其他杂质单个含量小于0.2%，其含量采用面积归一法测定）。
实施例2
取实施例1所述依维莫司粗品5g，用含水6‰V∕V的乙醇50ml溶解维莫司粗品，其中，水的pH值为3.0，采用冰醋酸调整，在7℃条件下搅拌2.5h；再向上述溶液中加入300ml的正庚烷，继续搅拌至结出少量晶体，然后采用超声结晶，直至大量晶体析出，过滤，得到依维莫司成品4.65g（其中，依维莫司含量为98.98%，异构体含量为0.39%，其他杂质单个含量小于0.2%，其含量采用面积归一法测定）。
实施例3
将合成后的依维莫司原料220g，进行正相柱层析。正相硅胶为普通正相硅胶，粒度为200～300目，硅胶用量为2.2kg；层析解析剂为：乙酸乙酯∶石油醚=7∶3。分段收集，得依维莫司粗品105g（其中，依维莫司含量为95.11%，异构体含量为4.87%，其含量采用面积归一法测定）。
取上述依维莫司粗品50g，用含水7‰V∕V的异丙醇500ml溶解依维莫司粗品，其中，水的pH值为3.0，采用冰醋酸调整，在8℃条件下搅拌3h；再向上述溶液中加入4000ml的正己烷，继续搅拌至结出少量晶体，然后采用超声结晶，直至大量晶体析出，过滤，得到依维莫司成品47.45g（其中，依维莫司含量为99.31%，异构体含量为0.61%，其他杂质单个含量小于0.2%，其含量采用面积归一法测定）。
实施例4
取实施例3所述依维莫司粗品50g，用含水8‰V∕V的乙酸乙酯500ml溶解依维莫司粗品，其中，水的pH值为3.0，采用冰醋酸调整，在10℃条件下搅拌3h；再向上述溶液中加入5000ml的正己烷，继续搅拌至结出少量晶体，然后采用超声结晶，直至大量晶体析出，过滤，得到依维莫司成品47.61g（其中，依维莫司含量为99.28%，异构体含量为0.65%，其他杂质单个含量小于0.2%，其含量采用面积归一法测定）。
由以上实施例可知，采用本发明依维莫司结晶提纯方法可以将含量为95.11%依维莫司粗品提纯到99%以上，取得了较高的收率，并且，成本较低，对设备要求亦较低，具有十分良好的工业应用前景。
显然。本发明依维莫司结晶提纯方法的有益技术效果是阻断了依维莫司晶体向异构体转化的途径，且实现了异构体向依维莫司晶体的转化，对去除或降低其他杂质也有较明显的效果。并且，结晶效果好，收率高，成本低，对设备要求亦较低。
Claims (7)
1.一种依维莫司结晶提纯方法，其特征在于：采用正相柱层析对合成后的依维莫司原料进行处理得到依维莫司粗品，在低温条件下采用含水有机溶剂溶解依维莫司粗品并充分搅拌，向上述依维莫司溶液中加入烷烃有机物并继续搅拌，结出少量晶体后，改用超声结晶，然后，过滤得到依维莫司成品；其中，
所述含水有机溶剂为C1—C3的醇类或C4的酯类含水溶剂中的一种；
所述的依维莫司粗品是指依维莫司含量大于95%、异构体含量1～5%的依维莫司晶体，其含量采用面积归一法测定，所述依维莫司的结构为：
所述异构体的结构为：
所述依维莫司成品是指依维莫司含量大于98%，异构体含量小于1%的依维莫司晶体；
所述低温是指温度在5～10℃。
2.根据权利要求1所述依维莫司结晶提纯方法，其特征在于：采用正相柱层析对合成后的依维莫司原料进行处理得到依维莫司粗品包括：正相硅胶为普通正相硅胶，粒度200～300目；上样量为原料∶硅胶m／m=1∶10；层析解析剂为乙酸乙酯∶石油醚=7∶3。
3.根据权利要求1所述依维莫司结晶提纯方法，其特征在于：采用含水有机溶剂溶解依维莫司粗品，包括，含水有机溶剂的体积加入量为依维莫司粗品重量的10倍，其中，体积单位为升L，重量单位为公斤kg。
4.根据权利要求1所述依维莫司结晶提纯方法，其特征在于：C1—C3的醇类包括甲醇、乙醇或异丙醇，C4的酯类包括乙酸乙酯，其含水量为5‰～8‰V∕V，其水的pH值为3.0，采用冰醋酸调整。
5.根据权利要求1所述依维莫司结晶提纯方法，其特征在于：烷烃有机物包括正庚烷或正己烷溶剂。
6.根据权利要求1所述依维莫司结晶提纯方法，其特征在于：烷烃有机物的加入量为：烷烃有机物∶含水有机溶剂=5～10∶1V∕V。
7.根据权利要求1所述依维莫司结晶提纯方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
S1、采用正相柱层析对合成后的依维莫司原料进行处理得到依维莫司粗品，其中，正相硅胶为普通正相硅胶，粒度200～300目；上样量为原料∶硅胶m／m=1∶10；层析解析剂为乙酸乙酯∶石油醚=7∶3；
所述的依维莫司粗品是指依维莫司含量大于95%、异构体含量1～5%的依维莫司晶体，其含量采用面积归一法测定；
所述依维莫司的结构为：
所述异构体的结构为：
S2、在温度为5～10℃条件下，用含水量为5‰～8‰V∕V的甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯中的一种含水有机溶剂溶解依维莫司粗品，其水的pH值为3.0，采用冰醋酸调整；含水有机溶剂的体积加入量为依维莫司粗品重量的10倍，其体积单位为升L，重量单位为公斤kg；
S3、搅拌2～3h，实现异构体向主产物的充分转化；
S4、向步骤S2的溶液中加入烷烃有机物正庚烷或正己烷溶剂，其加入量为：烷烃有机物∶含水有机溶剂=5～10∶1V∕V；
S5、继续搅拌直至结出少量晶体；
S6、超声结晶，直至大量晶体析出；
S7、过滤，得到依维莫司成品；所述依维莫司成品是指依维莫司含量大于98%，异构体含量小于1%的依维莫司晶体。
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