CN106905394A - 一种高效回收利用曲克芦丁结晶母液的方法 - Google Patents

一种高效回收利用曲克芦丁结晶母液的方法 Download PDF

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吴凯
张丹丹
李锡勇
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Abstract

本发明公开了一种高效回收利用曲克芦丁结晶母液的方法，属于化学制药技术领域。本发明的技术方案要点为：一种高效回收利用曲克芦丁结晶母液的方法，具体步骤为：将芦丁制备曲克芦丁所得的结晶母液溶于强碱水溶液中；过滤除去不溶物，用盐酸调节滤液至酸性，加入晶种，静置析晶；析晶完全后过滤，滤饼经洗涤得粗品；将粗品重结晶得到精品曲克芦丁。本发明所述的曲克芦丁结晶母液处理方法是一种高效回收利用曲克芦丁结晶母液的新方法，不仅具有操作简单、易于扩大生产、生产成本低和减少环境污染等特点，而且可以保证曲克芦丁较高的收率和纯度。

Description

一种高效回收利用曲克芦丁结晶母液的方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种高效回收利用曲克芦丁结晶母液的方法。
背景技术
曲克芦丁，化学名称3',4',7-三[O-2-羟乙基]芦丁，英文名3',4',7-tri(O-2-hydroxyethyl) rutin，别名托克芦丁、维脑路通、维生素P4或羟乙基芦丁，是一类抗凝血药及溶栓药。曲克芦丁是芦丁经过羟乙基化得到的水溶性产品，其主要成分三羟乙基芦丁的结构式如下：
曲克芦丁具有活血化瘀的作用，能抑制血小板的凝集，防止血栓的形成，同时能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止因血管通透性升高引起的水肿，对急性缺血性脑损伤有显著的保护作用。曲克芦丁在临床上应用于治疗烧伤、关节炎以及脑血栓后遗症和脑动脉硬化等，治疗脑血管病的有效率为87.8%，治疗视网膜水肿和出血的有效率为88.0 %。另外，曲克芦丁还可以用于治疗静脉曲张、脑梗塞及中风后遗症等多种病症，有抗放射性损伤、抗炎症、抗过敏和抗溃疡等作用，具有临床疗效确切、安全性好和价格低廉等特点。自上市以来，因其价格低廉、药效好，受到广大心脑血管疾病患者的喜爱，片剂的国内年销量达到84043.3万粒，在我国国家食品药品监督管理总局备案的曲克芦丁药品种类就达546个，并且我国制备的曲克芦丁原料药广销世界各地。
在曲克芦丁的制备方法中，环氧乙烷法反应简便、收率高，故应用最为广泛。环氧乙烷法是以芦丁和环氧乙烷为原料，在反应介质和催化剂的存在下发生Williamson醚化亲核取代反应。原料芦丁的黄酮结构中含有四个羟基，所以反应所得产物中含有一羟、二羟、三羟和四羟乙基芦丁，其中有效成分是三羟乙基芦丁。而且除四羟乙基芦丁外，一羟、二羟、三羟乙基芦丁都存在异构体，故反应复杂。因此，如何提高曲克芦丁的纯度和产率，是一项意义重大且任重道远的目标。
王厚全等通过先去掉芦丁分子中C3'和C4'位上羟基的结晶水，以便避免结晶水在合成过程中的屏蔽作用，然后再通过控制反应中碱的用量、反应速率和反应终点沉淀杂质pH值等，使产品中三羟乙基芦丁的含量达到70 %（CN 1056850C）。王德俊等以芦丁和环氧乙烷为原料，三乙胺作催化剂，甲醇为溶剂，在75~80 ℃条件下反应制备曲克芦丁（应用化工,2011, 14: 1733-1734）。刘玉发等报道了将环氧乙烷和氢氧化钠加到芦丁的水溶液里，在75 ℃条件下搅拌制备曲克芦丁的方法（Chinese Chemical Letters, 2013, 24: 223-226），但氢氧化钠为强碱，反应后期易引起水解、氧化等副反应，增加了纯化三羟乙基芦丁的难度。2015年版中国药典要求，口服级曲克芦丁原料药含量为80 %，注射级含量为88 %。原有的生产工艺制备的产品需要多次纯化才能达到新的标准，不仅增加了生产成本，而且降低了产品的收率。为了提高收率，回收利用制备曲克芦丁过程中的结晶母液也是可行的方法。李玉山先把曲克芦丁母液浓缩去除甲醇，再用絮凝剂A、絮凝剂B和树脂C进行结晶母液的纯化，最终得到曲克芦丁的含量为61.8 %，收率76.5 %（CN 103059083A），但是该操作过程繁琐复杂，能效消耗大，生产成本高，仍不是最优的方法。李石飞等采用凝胶分离材料，如羟丙基葡聚糖凝胶LH-20，来分离纯化曲克芦丁工业药渣，可以获得符合口服制剂要求的曲克芦丁原料药。本发明的目的在于提供一种简便高效回收利用曲克芦丁母液的方法。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种高效回收利用曲克芦丁结晶母液的方法，使用该方法处理曲克芦丁结晶母液，不仅可以提高曲克芦丁的收率，而且降低了生产成本，同时还节约了资源且环境友好。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种高效回收利用曲克芦丁结晶母液的方法，其特征在于具体步骤为：
（1）将芦丁制备曲克芦丁所得的结晶母液溶于强碱水溶液中；
（2）过滤除去不溶物，用盐酸调节滤液至酸性，加入晶种，静置析晶；
（3）析晶完全后过滤，滤饼经洗涤得粗品；
（4）将粗品重结晶得到精品曲克芦丁。
进一步优选，步骤（1）中所述的强碱水溶液的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾或甲醇钠中的一种或多种。
进一步优选，步骤（1）中所述的结晶母液溶于强碱水溶液中，通过控制强碱水溶液的用量使混合体系的pH保持为8~12。
进一步优选，步骤（2）中所述的用盐酸调节滤液的pH优选为2~6。
进一步优选，步骤（3）中所述的滤饼经冷的有机溶剂洗涤得粗品，该有机溶剂为乙醇或异丙醇中的一种或多种。
进一步优选，步骤（3）中所述的有机溶剂的用量为结晶母液体积的0.01~0.1倍。
进一步优选，步骤（4）中所述的粗品采用甲醇进行重结晶。
进一步优选，步骤（4）中所述的甲醇的用量为粗品质量的2~7倍。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：本发明所述的曲克芦丁结晶母液处理方法是一种高效回收利用曲克芦丁结晶母液的新方法，不仅具有操作简单、易于扩大生产、生产成本低和减少环境污染等特点，而且可以保证曲克芦丁较高的收率和纯度。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
将180 Kg芦丁制作曲克芦丁所得的结晶母液（约600 L）于室温下搅拌，搅拌过程中加入氢氧化钠水溶液调节pH = 8.0，继续搅拌1.0 h，过滤，除去不溶物，滤液用稀盐酸调节pH= 5.0，静置，加入晶种，待析晶。析晶完全后，过滤，将滤饼用42 L冷乙醇和冷异丙醇的混合液洗涤，再置于烘箱内烘干得粗品128 Kg，收率71.1 %。将所得粗品用745 Kg甲醇进行重结晶得精品53 Kg，收率29.4 %，含量83.1 %。
实施例2
将180 Kg芦丁制作曲克芦丁所得的结晶母液（约600 L）于室温下搅拌，搅拌过程中加入氢氧化钾水溶液调节pH = 9.0，继续搅拌1.0 h，过滤，除去不溶物，滤液用稀盐酸调节pH= 3.0，静置，加入晶种，待析晶。析晶完全后，过滤，将滤饼用42 L冷乙醇洗涤，再置于烘箱内烘干得粗品127 Kg，收率70.6 %。将所得粗品用876 Kg甲醇进行重结晶得精品51 Kg，收率28.3 %，含量84.3 %。
实施例3
将180 Kg芦丁制作曲克芦丁所得的结晶母液（约600 L）于室温下搅拌，搅拌过程中加入氢氧化钠水溶液调节pH = 10.0，继续搅拌0.5 h，过滤，除去不溶物，滤液用稀盐酸调节pH = 2.0，静置，加入晶种，待析晶。析晶完全后，过滤，将滤饼用60 L冷异丙醇洗涤，置于烘箱内烘干得粗品130 Kg，收率72.2 %。将所得粗品用483 Kg甲醇进行重结晶得精品55 Kg，收率30.8 %，含量81.2 %。
实施例4
将180 Kg芦丁制作曲克芦丁所得的结晶母液（约600 L）于室温下搅拌，搅拌过程中加入甲醇钠水溶液调节pH = 11.0，继续搅拌0.5 h，过滤，除去不溶物，滤液用稀盐酸调节pH= 3.0，静置，加入晶种，待析晶。析晶完全后，过滤，将滤饼用30 L冷甲醇和异丙醇的混合溶液洗涤，置于烘箱内烘干得粗品129 Kg，收率71.7 %。将所得粗品用246 Kg甲醇进行重结晶得精品59 kg，收率32.6 %，含量81.4 %。
实施例5
将180 Kg芦丁制作曲克芦丁所得的结晶母液（约600 L）于室温下搅拌，搅拌过程中加入氢氧化钠水溶液调节pH = 12.0，继续搅拌0.5 h，过滤，除去不溶物，滤液用稀盐酸调节pH = 6.0，静置，加入晶种，待析晶。析晶完全后，过滤，将滤饼用30 L冷乙醇和异丙醇的混合溶液洗涤，置于烘箱内烘干得粗品126 Kg，收率70.1 %。将所得粗品用475 Kg甲醇进行重结晶得精品54 Kg，收率30.3 %，含量83.2 %。
实施例6
将180 Kg芦丁制作曲克芦丁所得的结晶母液（约600 L）于室温下搅拌，搅拌过程中加入氢氧化钾水溶液调节pH = 11.0，继续搅拌0.5 h，过滤，除去不溶物，滤液用稀盐酸调节pH = 5.0，静置，加入晶种，待析晶。析晶完全后，过滤，将滤饼用60 L冷乙醇洗涤，置于烘箱内烘干得粗品110 Kg，收率73.3 %。将所得粗品用513 Kg甲醇进行重结晶得精品55 Kg，收率30.7 %，含量83.4 %。
实施例7
将180 Kg芦丁制作曲克芦丁所得的结晶母液（约600 L）于室温下搅拌，搅拌过程中加入氢氧化钠水溶液调节pH = 12.0，继续搅拌0.5 h，过滤，除去不溶物，滤液用稀盐酸调节pH = 3.0，静置，加入晶种，待析晶。析晶完全后，过滤，将滤饼用60 L冷甲醇洗涤，置于烘箱内烘干得粗品128 Kg，收率71.1 %。将所得粗品用725 Kg甲醇进行重结晶得精品54 Kg，收率30.0 %，含量84.1 %。
实施例8
将180 Kg芦丁制作曲克芦丁所得的结晶母液（约600 L）于室温下搅拌，搅拌过程中加入甲醇钠水溶液调节pH = 8.0，继续搅拌1.0 h，过滤，除去不溶物，滤液用稀盐酸调节pH =6.0，静置，加入晶种，待析晶。析晶完全后，过滤，将滤饼用60 L冷甲醇和异丙醇洗涤，置于烘箱内烘干得粗品125 Kg，收率69.4 %。将所得粗品用874 Kg甲醇进行重结晶得精品53Kg，收率29.4 %，含量82.8 %。
实施例9
将180 Kg芦丁制作曲克芦丁所得的结晶母液（约600 L）于室温下搅拌，搅拌过程中加入氢氧化钠水溶液调节pH = 10.0，继续搅拌0.5 h，过滤，除去不溶物，滤液用稀盐酸调节pH = 6.0，静置，加入晶种，待析晶。析晶完全后，过滤，将滤饼用42 L冷乙醇洗涤，置于烘箱内烘干得粗品124 Kg，收率68.9 %。将所得粗品用238 Kg甲醇进行重结晶得精品47 Kg，收率26.1 %，含量82.6 %。
实施例10
将180 Kg芦丁制作曲克芦丁所得的结晶母液（约600 L）于室温下搅拌，搅拌过程中加入氢氧化钠水溶液调节pH = 9.0，继续搅拌1.0 h，过滤，除去不溶物，滤液用稀盐酸调节pH= 6.0，静置，加入晶种，待析晶。析晶完全后，过滤，将滤饼用18 L冷甲醇洗涤，置于烘箱内烘干，得粗品122 Kg，收率67.8 %。将所得粗品用860 Kg甲醇进行重结晶得精品52 Kg，收率28.9 %，含量82.9 %。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (8)

1.一种高效回收利用曲克芦丁结晶母液的方法，其特征在于具体步骤为：
（1）将芦丁制备曲克芦丁所得的结晶母液溶于强碱水溶液中；
（2）过滤除去不溶物，用盐酸调节滤液至酸性，加入晶种，静置析晶；
（3）析晶完全后过滤，滤饼经洗涤得粗品；
（4）将粗品重结晶得到精品曲克芦丁。
2.根据权利要求1所述的一种高效回收利用曲克芦丁结晶母液的方法，其特征在于：步骤（1）中所述的强碱水溶液的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾或甲醇钠中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种高效回收利用曲克芦丁结晶母液的方法，其特征在于：步骤（1）中所述的结晶母液溶于强碱水溶液中，通过控制强碱水溶液的用量使混合体系的pH保持为8~12。
4.根据权利要求1所述的一种高效回收利用曲克芦丁结晶母液的方法，其特征在于：步骤（2）中所述的用盐酸调节滤液的pH优选为2~6。
5.根据权利要求1所述的一种高效回收利用曲克芦丁结晶母液的方法，其特征在于：步骤（3）中所述的滤饼经冷的有机溶剂洗涤得粗品，该有机溶剂为乙醇或异丙醇中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的一种高效回收利用曲克芦丁结晶母液的方法，其特征在于：步骤（3）中所述的有机溶剂的用量为结晶母液体积的0.01~0.1倍。
7.根据权利要求1所述的一种高效回收利用曲克芦丁结晶母液的方法，其特征在于：步骤（4）中所述的粗品采用甲醇进行重结晶。
8.根据权利要求7所述的一种高效回收利用曲克芦丁结晶母液的方法，其特征在于：步骤（4）中所述的甲醇的用量为粗品质量的2~7倍。
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