CN103059083A - 一种曲克芦丁结晶母液的纯化工艺 - Google Patents
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Abstract
一种曲克芦丁结晶母液的纯化工艺，主要经过曲克芦丁结晶母液的浓缩，去除甲醇，水溶解浓缩膏；絮凝剂A，B的配制；絮凝过滤，去除杂质；新树脂C的处理；曲克芦丁滤液的吸附，洗脱；洗脱液的浓缩，干燥；树脂C的再生等步骤的处理，得到的曲克芦丁含量61.8％(HPLC)，收率76.5％(以所用母液计)。符合口服规格，有效的回收了废次资源，提高了曲克芦丁的再生价值。目前，国内还无相关文献报道，极大的有利于循环经济的发展，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种曲克芦丁结晶母液的纯化工艺
背景技术
曲克芦丁中文别名：羟乙基芦丁、托克芦丁、三羟乙基芦丁、维脑路通、维生素P4，英文名称：Troxerutine，英文别名：Hydroxyetbylrutin、Pherarutin、Pur-Rutin、Trioxyethylrutin、Venamitol、Venoruton、Vitamin P4本品为黄色、黄绿色或浅棕黄色粉末，无臭，味微咸，有引湿性。本品在水中易溶，在甲醇，乙醇中溶解，在氯仿中不溶。分子式：C33H42O19，分子量742.68。结构式如下：
本品系芦丁经羟乙基化制成的半合成黄酮化合物，具有抑红细和血小板凝聚作用，防止血栓形成，同时能增加血中氧的含量，改善微循环，促进新血管生成以增进侧支循环。它对内皮细胞有保护作用，能对抗5-羟色胺和缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管的抵抗力，降低毛细血管的通透性，有防止因血管通透性升高而引起的水肿的作用，并有抗放射性损伤、抗炎症、抗过敏、抗溃疡等作用。适用于脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫、失语以及心肌梗塞前综合征、动脉硬化、中心性视网膜炎、血栓性静脉炎、静脉曲张、血管通透性升高引起的水肿等。
曲克芦丁由芦丁和环氧乙烷经Willanson醚化亲核取代反应，会有15种羟乙基化合物，结晶母液中主要含有的羟乙基成分为三羟、四羟、二羟乙基芦丁，及大量的其他羟乙基化合物，同时含有大量黏液质，胶质成分，使得结晶母液浓缩后呈膏状，烘干后很快吸湿变软，很难粉碎。
目前，国内的曲克芦丁原料的厂家大概有几十家，据不完全统计，每年会有上万吨的结晶浓缩母液，由于无法处理，导致大量的结晶母液废弃，造成环境污染和经济损失，本发明采用絮凝和树脂结合的纯化方法对曲克芦丁结晶母液进行了处理，得到符合口服的曲克芦丁，属于国内独家技术，工艺先进独特，成本低廉，很适合工业化生产。
发明内容
第一曲克芦丁结晶母液去除溶剂：将生产针粉的曲克芦丁结晶母液减压浓缩成稠膏状，加入纯化水溶解，待用。
第二絮凝剂的配制：取絮凝剂A，加入纯化水搅拌溶解，室温放置24～48h，待用。取絮凝剂B，加入纯化水搅拌溶解，室温放置24～48h，待用。絮凝剂A的配制和使用过程必须防止降解出现，导致絮凝性能下降的变化。具体表现为分子量下降、溶液黏度降低、絮凝性能变差甚至无效。高速搅拌或在溶液中强烈的机械剪切，铁锈和铁化合物，高温的作用，紫外线都会使絮凝剂A粘度和絮凝性能便大幅度降低。絮凝剂要先用纯化水溶成为0.05～0.1％溶液，不要先溶成高浓度再稀释。溶解器不要有死角，要先在溶解器中加入足量的水，搅拌下再将絮凝剂多次，分散小心撒入，决不可将大量的絮凝剂一起倒入水中，这样会形成团块，搅拌很长时间也难分散溶解，这些团块如进入料液中，会严重阻碍过滤。絮凝剂B的配制与A基本相同，但没有絮凝剂A的配法严格。
第三絮凝除杂：取曲克芦丁结晶母液的水溶液，加入絮凝剂A液，搅拌，放置，过滤，得到滤液，将此滤液加入絮凝剂B液，搅拌，放置，过滤，得到滤液，待用。反应釜搅拌杆旋转时将反应釜中的液体向外推出，沿反应釜内壁上升，到顶部后又复流回反应釜中，形成上下方向的循环。这种有规则的圆周方向和垂直方向的液流运动，虽然并不激烈，但混和效果很好，絮凝剂和溶液混合的相当好。极少出现未溶物或浓度不均匀的现象，对絮凝剂的降解作用不明显。
第四新树脂处理：新购的树脂C，其中可能含有致孔剂、分散剂、惰性溶剂等化学残留。应按以下步骤进行处理：1)清洗吸附柱与管道，并排净设备内的水，以防有害物质对树脂的污染。2)在柱中内加入树脂量0.5倍(v/w)的纯化水，然后将新树脂投入柱中，把水从柱底放出，要保持水面高于树脂层表面约10-15厘米，并将全部树脂转移到柱中。3)从树脂柱低部缓缓加水，逐渐增加水的流速使树脂床接近完全膨胀，保持这种反冲，直到所有气泡排尽，所有颗粒充分扩展，小颗粒树脂冲出柱低。4)用2倍树脂床体积(2BV)的乙醇，以2BV/h的流速通过树脂层，并保持液面高度，浸泡一夜。
第五吸附，洗脱：将上述絮凝除杂后的曲克芦丁滤液加入树脂柱，吸附饱和后，先以水洗脱，直至流出液几近无色后停止水洗，再以梯度洗脱剂洗脱，检测，收集含有大量三羟乙基芦丁的洗脱液。
第六浓缩，干燥：将洗脱液减压浓缩，得到稠糊状浓缩液，以闪蒸干燥，得到棕黄色曲克芦丁粉。
第七树脂的再生：树脂使用一段时间后受到污染会导致吸附能力严重下降，需要再生恢复吸附能力。树脂再生所用的溶剂有乙醇、甲醇、丙酮、及稀酸、稀碱溶液等。应先简单再生，用不同浓度极性从大到小的溶剂梯度洗脱， 再用2～3BV的稀酸、稀碱溶液浸泡洗脱，再以水洗至pH值中性。如果树脂吸附性能下降严重，需强化再生。先用不同浓度的有机溶剂洗脱后，再反复用大量的稀酸、稀碱溶液交替强化洗脱，再以水洗至pH值中性。直接用95％的乙醇进行洗脱，这实际上是不科学的，再生效果也会是很差的。此外，对于难再生的树脂，也可以先采用稀酸或稀碱浸泡洗脱，再用不同浓度的有机溶剂洗脱。
具体实施方式
30Kg芦丁合成针粉曲克芦丁，所得的结晶母液在-(0.03～0.05)MPa条件下浓缩至比重1.20，在浓缩罐中加入50Kg纯化水，搅拌溶解。在300Kg反应釜中加入150Kg纯化水，调至温度35℃，开动搅拌后将2Kg絮凝剂A分多次分散地撒放入水中搅拌20min，静置，并定时取样观察溶液的状况，至溶液内无团粒、浓度均匀一致时即可停止搅拌，放出待用。在最初几次溶解时，要从溶解器中取出溶液，细心地观察其倾泻流动情况数次，直至溶液内部浓度完全均匀，待用。在200Kg反应釜中加入100Kg纯化水，搅拌下缓缓加入8Kg絮凝剂B，升温至40℃，搅拌30min，静置，待用(操作与絮凝剂A配制相同)。
在上述曲克芦丁水溶液中搅拌下缓缓加入配好的絮凝剂A溶液40L，充分搅拌20min，静置2h，过滤，弃去滤渣，将滤液打入另一反应釜中，搅拌下缓缓加入配好的絮凝剂B溶液30L，搅拌30min，过滤，收集滤液。将新树脂C100Kg以600Kg甲醇回流30min，过滤，装入树脂柱中，以水洗至无甲醇为止。将上述絮凝剂处理好的滤液加入树脂柱中吸附，先用约600-1000Kg纯化水洗，再以10-80％甲醇梯度洗脱，收集洗脱液，在-(0.05～0.07)MPa条件下浓缩至比重1.15，将料液送入闪蒸干燥机中干燥，得到黄色干粉12.6Kg，含量61.8％(HPLC)。 将使用过的树脂先以95％甲醇洗至流出液色淡为止，然后用10％氯化钠和1％氢氧化钠混合溶剂溶解有机物，再用4％盐酸或分别用10％氢氧化钠及1％盐酸溶解无机物，随后再用10％氯化钠和1％氢氧化钠混合处理，在约70℃下进行。如果该法处理的效果未达要求，可用氧化法处理。即用水洗涤树脂后，通入浓度为0.5％的次氯酸钠溶液，控制流速2～4BV/h，通过量10～20BV，随即用水洗涤，再用盐水处理。
Claims (9)
1.一种曲克芦丁结晶母液的纯化工艺，其特征在于，以曲克芦丁结晶母液为原料，该方法依次经以下步骤：
(1)结晶母液浓缩：曲克芦丁结晶母液在双效浓缩器中浓缩，去除溶媒甲醇，浓缩液中加入适量纯化水溶解呈清亮的溶液。
(2)絮凝剂的配制：取絮凝剂A加入已经加好纯化水的反应釜中，搅拌，放置，得到絮凝剂A溶液。取絮凝剂B加入已经加好纯化水的反应釜中，搅拌，放置，得到絮凝剂B溶液。
(3)絮凝除杂：将絮凝剂A溶液缓缓加入曲克芦丁水液中搅拌，放置，过滤，得到滤液，弃去滤饼。将滤液加入絮凝剂B溶液，搅拌，放置，过滤，得到滤液，弃去滤饼。
(4)新树脂处理：新树脂C以甲醇回流，去除其中残留物和残留试剂。
(5)吸附，洗脱：曲克芦丁滤液加入处理好的树脂柱中，分别用水，梯度甲醇洗脱，检测，收集含三羟乙基芦丁的洗脱液。
(6)浓缩，干燥：将上述洗脱液减压浓缩，浓缩物送闪蒸，得到干粉曲克芦丁，达到口服规格。
(7)树脂的再生：使用后的树脂用高度甲醇洗脱，去除杂质，再以稀盐酸和稀氨水处理，再用纯化水洗，得到再生好的树脂。
2.根据权利1所述的一种曲克芦丁结晶母液的纯化工艺，其特征在于，步骤(1)中，母液浓缩至比重1.10～1.20，呈稠膏状。
3.根据权利1所述的一种曲克芦丁结晶母液的纯化工艺，其特征在于，步骤(2)中，絮凝剂A为有机絮凝剂，配成1～5％的水溶液，絮凝剂B为无机絮凝剂，配成10～15％的水溶液，均在3～50℃下配置，放置，配制容器为无角的反应釜。
4.根据权利1所述的一种曲克芦丁结晶母液的纯化工艺，其特征在于，步骤(3)中，先用絮凝剂A除杂，过滤，得到的滤液再用絮凝剂B除杂，最终得到澄清亮黄的滤液。两步絮凝均在反应釜中进行。
5.根据权利1所述的一种曲克芦丁结晶母液的纯化工艺，其特征在于，步骤(4)中，树脂C为大孔吸附树脂，用5～10倍量(v/w)的甲醇或乙醇回流30min，过滤。
6.根据权利1所述的一种曲克芦丁结晶母液的纯化工艺，其特征在于，步骤(5)中，曲克芦丁滤液以树脂C吸附饱和后，先用纯化水洗脱，弃去水洗液，再以10～80％的甲醇梯度洗脱。
7.根据权利1所述的一种曲克芦丁结晶母液的纯化工艺，其特征在于，步骤(6)中，减压浓缩至比重1.05～1.15。
8.根据权利1所述的一种曲克芦丁结晶母液的纯化工艺，其特征在于，步骤(7)中，树脂C以95％甲醇洗脱，洗脱液呈黑色，直至洗脱液基本无色后，再以纯化水洗，最后以pH2～3的盐酸液洗，再用纯化水洗至中性，再用pH9～11的氨水洗，最后用纯化水洗至中性。或先以95％甲醇洗至流出液色淡为止，然后用10％氯化钠和1％氢氧化钠混合溶剂溶解有机物，再用4％盐酸或分别用10％氢氧化钠及1％盐酸溶解无机物，随后再用10％氯化钠和1％氢氧化钠混合处理，在约70℃下进行。
9.根据权利1，2，3，4，5，6，7，8所述的一种曲克芦丁结晶母液的纯化工艺，其特征在于，经过以上步骤的处理，所得曲克芦丁含量61.8％(HPLC)，收率76.5％(以所用母液计)。
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