CN116813642A - 一种依维莫司纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种依维莫司纯化方法，涉及检测分析技术领域。本发明公开的纯化方法包含以下步骤：依维莫司粗品加入溶剂使其完全溶解，密封，在20‑50℃下静置于避光处转化0‑3天，然后通过柱层析分离杂质，得到依维莫司精品；所述溶剂选自醇类、酮类溶液。然后通过柱层析分离杂质，得到依维莫司精品。本发明纯化方法所得产物经过检测得到其依维莫司的含量达91.111％。
Description
技术领域
本发明涉及检测分析技术领域，具体涉及一种依维莫司纯化方法。
背景技术
依维莫司(Everolimu，其分子式为C53H83NO14，相对分子质量为958.2)，是从前体化合物雷帕霉素(从放线菌中提取出来)衍生而来，因此，依维莫司是半合成的生物制品。依维莫司是一种mTOR的抑制剂(雷帕霉素哺乳动物靶点)，PI3K/AKT通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶。依维莫司被批准的商品名Certican，用于预防心脏和肾移植患者的器官排异。依维莫司的结构式如下所示：
现有技术中，依维莫司是主要通过西罗莫司作为起始原料，经过两步合成获得。如专利US5665772公开的方法，以西罗莫司为起始原料，经两步反应得到依维莫司，先将西罗莫司与三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在甲苯中反应得中间体，催化剂为2，6-二甲基吡啶，再将中间体A的硅醚键在酸性条件下的甲醇中反应得目标产物。专利CN102127092B所述制备方法首先将雷帕霉素、二异丙基乙胺和2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯在甲苯中于50-60℃反应，经柱层析分离得到中间体；然后将中间体与氟化氢吡啶溶液在四氢呋喃中于0℃反应，再于室温反应，经柱层析分离得到依维莫司。
西罗莫司和依维莫司都是mTOR抑制剂，每一种都有三种形式的异构体:异构体A，B和C，同分异构体B是药物活性形态，在溶解状态下会转化为A或C。异构体C是指西罗莫司或依维莫司的环氧异构体。
但是在实际合成的依维莫司粗品中含有多个异构体，其中501-95(7环异构体)，也就是上文提到的异构体C含量最高，501-95的母核由起始物料西罗莫司带入，合成转化后形成。西罗莫司价格昂贵，在无法控制501-95产生的情况下，开发一种将501-95转化为依维莫司的工艺技术，将层析副段中高含量的501-95转化为依维莫司，是本领域研究人员的重点和难点，将大大提高西罗莫司的利用率，降低生产成本，501-95的结构如下所示：
依维莫司异构体C(代号501-95)
501-95与依维莫司的极性非常接近，通过柱层析分离，依维莫司重量收率约60％。层析后层析副段占总量的30-40％，其中501-95含量20％左右，通过柱层析继续获取依维莫司，收率大幅下降，不具有商业价值。
基于上述问题，本发明提供了一种依维莫司纯化方法，在质子性溶剂中，501-95中的7环能转化为6环(依维莫司)。将层析副段中高含量的501-95(含量20％左右)，在质子性溶剂进行转化，得到501-95含量8％左右的依维莫司粗品(采用峰面积归一化法测定)，然后通过柱层析分离501-95，得到符合药用要求的依维莫司产品。
发明内容
本发明针对上述存在的问题，提供了一种依维莫司纯化方法，在质子性溶剂中，501-95能转化为依维莫司，提高依维莫司的收率，具有极大的推广意义。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
提供了一种依维莫司纯化方法，包含以下步骤：
依维莫司粗品加入溶剂使其完全溶解，密封，在20-50℃下静置于避光处转化0-3天，然后通过柱层析分离杂质，得到依维莫司精品；所述溶剂选自醇类、酮类溶液。
优选地，所述溶剂为酮类溶剂。
优选地，所述的醇类溶液选自乙醇、甲醇、异丙醇或正丁醇溶液中的至少一种；进一步优选地，所述的醇类溶液可以为乙醇溶液。
更优选地，所述的乙醇溶液为体积分数为30-50％的乙醇溶液；进一步优选地，所述的乙醇溶液为体积分数为40％的乙醇溶液。
优选地，所述的酮类溶剂为丙酮溶液；更优选地，所述的丙酮溶液的体积分数包括但不限于20％-60％；进一步优选地，所述的丙酮溶液的体积分数可以为20％、30％、40％、50％、60％；更优选地，所述的丙酮溶液的体积分数可以为30％、40％、50％；最优选地，所述的丙酮溶液的体积分数可以为40％。
优选地，所述的转化的时间可以为24-72h；进一步优选地，所述的转化时间可以为24h、48h、72h；更优选地，所述的转化的时间为48h。
优选地，所述的转化的温度可以为20-50℃；进一步优选地，所述的转化的温度可以为20℃、30℃、40℃、50℃；更优选地，所述的转化的温度为30℃。
优选地，所述的柱层析分离的流动相可以为丙酮/正己烷。
优选地，所述的依维莫司精品的纯度通过HPLC测得。
优选地，所述的HPLC的色谱条件为：
色谱柱：可以为Thermo BDS HYPERSILC18柱(3mm×250mm，5μm)；
柱温：40-60℃；
检测波长：210nm；
进样体积：5-15μL；
流速：1-1.5mL/min；
流动相：流动相A为水：磷酸二氢钾溶液40：60，流动相B为乙腈；
洗脱方式：梯度洗脱。
进一步优选地，所述的HPLC的色谱条件为：
色谱柱：可以为Thermo BDS HYPERSILC18柱(3mm×250mm，5μm)；
柱温：50℃；
检测波长：210nm；
进样体积：10μL；
流速：1.1mL/min；
流动相：流动相A为水：磷酸二氢钾溶液40：60，流动相B为乙腈；
洗脱方式：梯度洗脱。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本专利提供了一种依维莫司的纯化方法，在质子性溶剂中，501-95中的7环能转化为6环(依维莫司)。将层析副段中高含量的501-95(含量20％左右)，在质子性溶剂进行转化，得到501-95含量8％左右的依维莫司粗品，然后通过柱层析分离501-95，得到符合药用要求的依维莫司产品。
(2)本发明纯化方法所得产物经过检测得到其依维莫司的含量达91.111％。
附图说明
图1为依维莫司转化前的HPLC色谱图；
图2为依维莫司转化后的HPLC色谱图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。实施例中的所用的技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义。
实施例1：
1)配置体积分数为40％的丙酮溶液，取100mL配好的溶液倒入锥形瓶中，加入0.1g依维莫司粗品使其完全溶解，加入的溶剂体积为1000mL/g，振摇锥形瓶使依维莫司完全溶解。溶解完全后将锥形瓶封口，在30℃并静置于避光处48h。
2)用1mL的吸管从锥形瓶中吸取约1mL溶液置于培养皿内，然后将培养皿放入35℃的鼓风干燥箱中挥干溶剂，溶剂挥干后用2mL乙腈溶解培养皿中的样品，再用注射器吸取溶解好的样品溶液，经孔径为0.22μm的有机系过滤器将溶液注入取样瓶中，待检测。
3)柱层析分离杂质，得依维莫司精品，含量为91.111％。
色谱条件:
色谱柱：Thermo BDS HYPERSILC18柱(3mm×250mm，5μm)或同等柱子
检测波长：210nm 柱温：50℃
进样体积：10μL 流速：1.1mL/min
流动相：
实施例2-10：
与实施例1相比，改变丙酮的体积分数、加入不同试剂、温度以及时间，其余操作相同，具体参数如下表所示：
对比例1
配置体积分数为40％的丙酮溶液，取100mL配好的溶液倒入锥形瓶中，加入0.1g依维莫司粗品使其完全溶解，加入的溶剂体积为1000mL/g，振摇锥形瓶使依维莫司完全溶解。溶解完全后将锥形瓶封口，在30℃并静置于避光处96h。
其余操作与实施例1相同，得依维莫司精品，含量为82.19％。
对比例2
配置体积分数为40％的丙酮溶液，取100mL配好的溶液倒入锥形瓶中，加入0.1g依维莫司粗品使其完全溶解，加入的溶剂体积为1000mL/g，振摇锥形瓶使依维莫司完全溶解。溶解完全后将锥形瓶封口，在60℃并静置于避光处48h。
其余操作与实施例1相同，得依维莫司精品，含量为65.01％。
对比例3
配置体积分数为乙酸乙酯/水溶液，取100mL配好的溶液倒入锥形瓶中，加入0.1g依维莫司粗品使其完全溶解，加入的溶剂体积为1000mL/g，振摇锥形瓶使依维莫司完全溶解。溶解完全后将锥形瓶封口，在30℃并静置于避光处48h。
其余操作与实施例1相同，得依维莫司精品，含量为81.33％。
对比例4
配置体积分数为10％的丙酮溶液，取100mL配好的溶液倒入锥形瓶中，加入0.1g依维莫司粗品，加入的溶剂体积为1000mL/g，振摇锥形瓶不能使依维莫司完全溶解，无法进行转化。
对比例5
配置体积分数为70％的丙酮溶液，取100mL配好的溶液倒入锥形瓶中，加入0.1g依维莫司粗品使其完全溶解，加入的溶剂体积为1000mL/g，振摇锥形瓶使依维莫司完全溶解。溶解完全后将锥形瓶封口，在30℃并静置于避光处48h。
其余操作与实施例1相同，得依维莫司精品，含量为71.47％。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种依维莫司纯化方法，其特征在于，包含以下步骤：
依维莫司粗品加入溶剂使其完全溶解，密封，在20-50℃下静置于避光处转化0-3天，然后通过柱层析分离杂质，得到依维莫司精品；所述溶剂选自醇类、酮类溶液。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的醇类溶液选自乙醇、甲醇、异丙醇或正丁醇溶液中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，所述的乙醇溶液为体积分数为30-50％的乙醇溶液。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的酮类溶剂为丙酮溶液。
5.根据权利要求4所述的纯化方法，其特征在于，所述的丙酮溶液的体积分数为20％-60％。
6.根据权利要求7所述的纯化方法，其特征在于，所述的丙酮溶液的体积分数为40％。
7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的转化的时间为24-72h。
8.根据权利要求9所述的纯化方法，其特征在于，所述的转化的时间为48h。
9.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的转化的温度为20-50℃。
10.根据权利要求11所述的纯化方法，其特征在于，所述的转化的温度为30℃。
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