CN109369680A - 一种依维莫司的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种依维莫司的纯化方法，包括以下步骤：S1：结构式如式(1)所示的依维莫司粗品酯化反应得结构式如式(2)所示的依维莫司酯；S2：将步骤S1中制得的依维莫司酯经溶剂溶解重结晶得依维莫司酯晶体；S3：将步骤S2中制得的依维莫司酯晶体经水解试剂进行水解反应生成结构式如式(3)所示的目标产物依维莫司。采用本发明所揭示的一种依维莫司的纯化方法通过3步简单的化学方法即可对依维莫司粗品进行纯化，收率达到99.78％，简化了依维莫司的纯化工艺，产品稳定性好，适合于工业化量产。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，更具体是涉及一种依维莫司的纯化方法。
背景技术
依维莫司属于干扰细胞通讯防止肿瘤细胞生长的激酶类药物，临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。目前也可用于治疗已使用过两种抑制血管内皮生长因子受体激酶抑制剂舒尼替尼和索拉非尼的晚期肾癌患者，毒副作用较轻微，2017年销售额为15.25亿美元，进入全球药品销售100强。
舒尼替尼和索拉非尼是多种激酶抑制剂(作用于多种细胞靶位)，而依维莫司则阻断哺乳动物雷帕霉素标靶(mTOR)的专一蛋白质，干扰癌症细胞的生长、分化和代谢。此mTOR途径在多个人肿瘤内调节异常。依维莫司与细胞内蛋白质FKBP-12结合，形成抑制络合物，从而抑制mTOR激酶活性，同时降低mTOR的下游效应物S6核糖体蛋白激酶(S6K1)和真核延伸因子4E结合蛋白(4E-BP)的活性。此外依维莫司抑制低氧诱导因子(如HIF-1)的表达和降低血管内皮生长因子(VEGF)的表达，体内外研究均显示可降低细胞增生、血管生成和葡萄糖摄取。
依维莫司原料药生产粗品杂质多，分离困难，主要通过工业色谱分离才能达到合格，但工艺批量小，稳定性差，研究依维莫司的新纯化方法具有很高的应用价值。
发明内容
本发明的目的在于公开一种依维莫司的纯化方法，该方法不使用工业色谱分离，克服了现有技术中使用工业色谱分离造成的批量小、批间产品质量稳定性差的问题，本发明通过简单的化学方法即可对依维莫司粗品进行纯化，简化了依维莫司的纯化工艺，产品稳定性好，适合于工业化量产。
为实现上述目的，本发明提供了一种依维莫司的纯化方法，包括以下步骤：
S1：结构式如式(1)所示的依维莫司粗品酯化反应得结构式如式(2)所示的依维莫司酯；
S2：将步骤S1中制得的依维莫司酯经溶剂溶解重结晶得依维莫司酯晶体；
S3：将步骤S2中制得的依维莫司酯晶体经水解试剂进行水解反应生成结构式如式(3)所示的目标产物依维莫司，其反应的方程式如下：
作为本发明的进一步改进，步骤S1的酯化反应中用的催化剂为吡啶、硫酸或者三乙胺中的一种或两种以上任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，结构式式(2)中的R选自H、取代及未取代的C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6元环烷基或者C3-6元杂环烷基。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、环己烷、二氧六环或者水中的一种或两种以上任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，溶剂为乙醇、乙腈或者水中的一种或两种以上任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，溶剂为乙醇和水，乙醇和水的体积比为7：2。
作为本发明的进一步改进，步骤S3中的水解试剂为酸，包括盐酸或者乙酸。
作为本发明的进一步改进，步骤S3中的水解试剂为碱，包括氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、氨水或者N,N-二甲基甲酰胺。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本申请所揭示依维莫司的纯化方法仅是通过简单的化学方法即可对依维莫司粗品进行纯化，简化了依维莫司的纯化工艺，产品稳定性好，适合于工业化量产。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
本发明提供了一种依维莫司的纯化方法，包括以下步骤：
S1：结构式如式(1)所示的依维莫司粗品酯化反应得结构式如式(2)所示的依维莫司酯；步骤S1的酯化反应中用的催化剂为吡啶、硫酸或者三乙胺中的一种或两种以上任意比例的混合物。结构式式(2)中的R选自H、取代及未取代的C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6元环烷基或者C3-6元杂环烷基。
S2：将步骤S1中制得的依维莫司酯经溶剂溶解重结晶得依维莫司酯晶体；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、环己烷、二氧六环或者水中的一种或两种以上任意比例的混合物。溶剂优选为乙醇、乙腈或者水中的一种或两种以上任意比例的混合物。
S3：将步骤S2中制得的依维莫司酯晶体经水解试剂进行水解反应生成结构式如式(3)所示的目标产物依维莫司，其反应的方程式如下：
步骤S3中的水解试剂可以为酸，包括盐酸或者乙酸。步骤S3中的水解试剂也可以为碱，包括氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、氨水或者N,N-二甲基甲酰胺。
实施例一
本实施例是按照上述方法进行依维莫司的纯化的一种方法，具体步骤如下：
2L反应瓶加入20g依维莫司反应粗品，加入吡啶20ml和乙酸酐200ml，磁力搅拌，加热回流反应4h，TLC检测反应结束，反应完全后加入乙酸乙酯500mL，冰浴，滴加冰水55ml，滴加过程保持温度在0-10℃，滴加完毕后保温反应3h，2M氢氧化钠调PH至6-7，反应液分液，有机层冰水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得依维莫司三乙酯23.4g。
250ml圆底烧瓶加入依维莫司三乙酯10g，加入乙腈130ml，加热回流1h，热抽滤，滤液自然降至室温后0℃搅拌过夜析晶，抽滤，滤饼少量乙醇洗涤，得白色晶体8.4g，即依维莫司三乙酯晶体。
250ml反应瓶加入10g依维莫司三乙酯晶体和二氯甲烷100ml，室温搅拌溶解，继续加入2M氢氧化钠20ml，反应过夜，TLC检测反应结束，1M盐酸调PH至6-7，反应液分液，有机层冰水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得依维莫司7.6g,纯度99.78％。
以化学分析方法测得按照实施例一的方法制得的依维莫司纯度达到99.78％。
实施例二
本实施例是按照上述方法进行依维莫司的纯化的另一种方法，具体步骤如下：
2L反应瓶加入20g依维莫司反应粗品，加入浓硫酸3ml和无水甲酸158ml，磁力搅拌，室温反应过夜，TLC检测反应结束，反应完全后加入乙酸乙酯500mL，冰浴，滴加冰水50ml，滴加过程保持温度在0-10℃，滴加完毕后保温反应3h，2M氢氧化钠调PH至6-7，反应液分液，有机层冰水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得依维莫司三甲酯19.8g。
250ml圆底烧瓶加入依维莫司三甲酯10g，加入乙醇/水(7/2)185ml，加热回流1h，热抽滤，滤液自然降至室温后0℃搅拌过夜析晶，抽滤，滤饼少量乙醇洗涤，得白色晶体8.7g，即依维莫司三甲酯晶体。
250反应瓶加入10依维莫司三甲酯晶体，THF120ml和1M盐酸50ml，60℃反应8h，过程中不断有固体析出，收集析出固体，少量乙醇洗涤，真空干燥得依维莫司7.8g。
以化学分析方法测得按照实施例二的方法制得的依维莫司纯度达到99.70％。
本申请所揭示的依维莫司的纯化方法，该方法不使用工业色谱分离，克服了现有技术中使用工业色谱分离造成的批量小、批间产品质量稳定性差的问题，本发明仅通过3步简单的化学方法即可对依维莫司粗品进行纯化，收率达到99.78％，简化了依维莫司的纯化工艺，产品稳定性好，适合于工业化量产。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (8)
1.一种依维莫司的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：结构式如式(1)所示的依维莫司粗品酯化反应得结构式如式(2)所示的依维莫司酯；
S2：将步骤S1中制得的依维莫司酯经溶剂溶解重结晶得依维莫司酯晶体；
S3：将步骤S2中制得的依维莫司酯晶体经水解试剂进行水解反应生成结构式如式(3)所示的目标产物依维莫司，其反应的方程式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1的酯化反应中用的催化剂为吡啶、硫酸或者三乙胺中的一种或两种以上任意比例的混合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述结构式式(2)中的R选自H、取代及未取代的C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6元环烷基或者C3-6元杂环烷基。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、环己烷、二氧六环或者水中的一种或两种以上任意比例的混合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙醇、乙腈或者水中的一种或两种以上任意比例的混合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙醇和水，乙醇和水的体积比为7：2。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中的水解试剂为酸，包括盐酸或者乙酸。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中的水解试剂为碱，包括氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、氨水或者N,N-二甲基甲酰胺。
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