RU2777675C2 - Способ получения ингибитора тирозинкиназы и его промежуточного соединения - Google Patents
Способ получения ингибитора тирозинкиназы и его промежуточного соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2777675C2 RU2777675C2 RU2020115609A RU2020115609A RU2777675C2 RU 2777675 C2 RU2777675 C2 RU 2777675C2 RU 2020115609 A RU2020115609 A RU 2020115609A RU 2020115609 A RU2020115609 A RU 2020115609A RU 2777675 C2 RU2777675 C2 RU 2777675C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound represented
- catalyst
- group
- phosphoric acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 90
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 7
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 title abstract description 7
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 65
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 41
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K Iron(III) chloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 34
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K Aluminium chloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 32
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L Zinc chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 20
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 11
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical group NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-1,2-dihydro-1-quinolinecarboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 claims description 6
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K Aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective Effects 0.000 claims description 3
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- UQYZFNUUOSSNKT-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 UQYZFNUUOSSNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- -1 cyanoquinoline compound Chemical class 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 22
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M Monopotassium phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 19
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 11
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L Copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 7
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 7
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K Tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 125000005024 alkenyl aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005025 alkynylaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N DBU Substances C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDEKDNPYZOERBP-UHFFFAOYSA-H Iron(II) phosphate Chemical compound [Fe+2].[Fe+2].[Fe+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O SDEKDNPYZOERBP-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- ZSFZQNSWHYVSDP-UHFFFAOYSA-G dialuminum;sodium;heptachloride Chemical compound [Na+].[Al+3].[Al+3].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-] ZSFZQNSWHYVSDP-UHFFFAOYSA-G 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- 229910000155 iron(II) phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N (E)-N-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 2
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-Methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002826 Canertinib Drugs 0.000 description 2
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 2
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N Canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N Propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N Pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N Sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- VBVBHWZYQGJZLR-UHFFFAOYSA-I antimony(5+);pentafluoride Chemical compound F[Sb](F)(F)(F)F VBVBHWZYQGJZLR-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052803 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N methyl tert-butyl ether Substances COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- YHBDIEWMOMLKOO-UHFFFAOYSA-I pentachloroniobium Chemical compound Cl[Nb](Cl)(Cl)(Cl)Cl YHBDIEWMOMLKOO-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SADXACCFNXBCFY-IYNHSRRRSA-N (E)-N-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-3-[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]prop-2-enamide Chemical group C=12C=C(NC(=O)\C=C\[C@@H]3N(CCC3)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 SADXACCFNXBCFY-IYNHSRRRSA-N 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AKVQJMMHGZXQIT-UHFFFAOYSA-N 3,3-di(methyl)hex-1-ene Chemical group C=CC([CH2+])([CH2])CC[CH2-] AKVQJMMHGZXQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFOWYEKVIRMOBI-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanenitrile Chemical compound CC(C)(C)CC#N XFOWYEKVIRMOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NNKYHPZZZPKAMK-UHFFFAOYSA-N 3-methanidyl-3-methylheptane Chemical group [CH2+]CC([CH2+])([CH2-])CCC[CH2-] NNKYHPZZZPKAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazol-3-amine Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000372 Accident at work Diseases 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940040526 Anhydrous Sodium Acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N Et3N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJZTOZJJYAKHQ-UHFFFAOYSA-K Iron(III) phosphate Chemical compound [Fe+3].[O-]P([O-])([O-])=O WBJZTOZJJYAKHQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N Methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006299 Pelitinib Drugs 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N Phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229910020008 S(O) Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- LRXTYHSAJDENHV-UHFFFAOYSA-H Zinc phosphate Chemical compound [Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O LRXTYHSAJDENHV-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHHVYBBTKTVOPA-UHFFFAOYSA-K aluminum;sodium;phosphate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-]P([O-])([O-])=O GHHVYBBTKTVOPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- CSCNMBQITNFHLH-UHFFFAOYSA-N copper;phosphoric acid Chemical compound [Cu+2].OP(O)(O)=O CSCNMBQITNFHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 238000010813 internal standard method Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910000399 iron(III) phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011031 large scale production Methods 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-N potassium;phosphoric acid Chemical compound [K+].OP(O)(O)=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000027656 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091007921 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HYEKBBUUXFWKKZ-UHFFFAOYSA-K sodium;zinc;trichloride Chemical compound [Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Zn+2] HYEKBBUUXFWKKZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 102000035402 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005683 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910000165 zinc phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к способу получения соединения, представленного формулой II, которое может найти применение в способе получения эффективного ингибитора тирозинкиназы и его промежуточных соединений. Способ включает стадию осуществления реакции соединения, представленного формулой III, с оксихлоридом фосфора в присутствии катализатора. Катализатор включает катализатор A, при этом катализатор A представляет собой фосфорную кислоту. В указанных формулах R1 представляет собой фталимидо; R2 выбран из группы, состоящей из С1-6алкокси; каждый из R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена; R4 характеризуется следующей структурой: 
; T представляет собой -O(CH2)r-; L выбран из группы, состоящей из 6-членного гетероарила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из N; n равняется 0, 1, 2, 3 или 4; r равняется 1 или 2. Предлагаемый способ характеризуется высоким выходом, хорошей чистотой продукта и мягкими условиями реакции. Изобретение относится также к способу получения соединения, представленного формулой II', и вариантам способа получения соединения, представленного формулой I. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 4 пр.
Description
Настоящая заявка испрашивает приоритет по заявке на патент Китая № CN201710978352.8, поданной 18 октября 2017 г., содержание которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической области, при этом оно относится к способу получения ингибитора тирозина и его промежуточного соединения.
Предшествующий уровень техники
В последние годы уровень смертности от опухолей в Китае увеличивается. Уровень смертности от злокачественных опухолей у городских жителей составляет приблизительно 100-200/100000, и рак серьезно угрожает жизни и качеству жизни людей. Химиотерапия или лучевая терапия с использованием традиционных лекарственных средств для химиотерапии является высокотоксичной и слабо специфичной в отношении пролиферации злокачественных опухолей. Следовательно, поиск эффективных и малотоксичных противоопухолевых лекарственных средств в настоящее время является очень сложной и важной задачей в науках о жизни. Рецепторные тирозинкиназы представляют собой класс трансмембранных белков, вовлеченных в передачу сигнала, которые экспрессируются в различных клетках и регулируют рост, дифференцировку и неоваскуляризацию клеток. Исследования показали, что более 50% протоонкогенов и онкогенных продуктов обладают тирозинкиназной активностью, а их аномальная экспрессия вызывает онкогенез. Кроме того, они также тесно связаны с инвазией и метастазированием опухоли, неоваскуляризацией опухоли и резистентностью опухоли к химиотерапии. Ингибиторы тирозинкиназы появились на рынке с 2001 года и стали новым классом противораковых лекарственных средств.
В предшествующем уровне техники было раскрыто множество ингибиторов тирозинкиназы, таких как канертиниб (CI-1033), BIBW-2992, нератиниб (HKI-272) и пелитиниб (EKB-569) и т. д.
В WO2011029265 раскрыт эффективный ингибитор тирозинкиназы и способ его получения. Его химическим названием является (R,E)-N-(4-((3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)акриламид, и его структура представлена формулой I. Соединение обладает очевидными фармакодинамическими преимуществами. В CN102933574A описана дималеатная форма соединения, которая обладает улучшенными физическими и химическими свойствами, фармакокинетическими свойствами и биодоступностью.
В процессе получения многочисленных существующих ингибиторов тирозинкиназы получение цианохинолинового соединения, представленного формулой II, из соединения, представленного формулой III, является очень важной стадией, которая влияет на эффективность и график всего производственного процесса.
В CN101180269A описан способ получения соединения, представленного формулой II, с использованием 10 эквивалентов оксихлорида фосфора в качестве исходного материала и метанола для катализа реакции. Если способ используется для промышленного производства, то выход реакции является низким, время реакции является длительным, продукт реакции является вязким, последующая обработка является очень сложной, а чистота является невысокой. Вместе с тем из-за сильной коррозионной активности оксихлорида фосфора и его сильной способности вызывать раздражение, при использовании его в больших количествах физическое здоровье производственных рабочих серьезно ухудшается; при этом реакция между метанолом и оксихлоридом фосфора является бурной, а температуру системы трудно контролировать, что при крупномасштабном производстве легко может привести к несчастным случаям на производстве. Следовательно, существует острая необходимость в способе получения соединения, представленного формулой II, с высоким выходом, хорошей чистотой продукта, применением небольшого количества оксихлорида фосфора и мягких условий реакции.
Содержание настоящего изобретения
Для преодоления недостатков предшествующего уровня техники, цель настоящего изобретения заключается в обеспечении нового способа получения ингибитора тирозина и его промежуточного соединения.
Один аспект настоящего изобретения предусматривает способ получения соединения, представленного формулой II,
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, галогена, гидроксила, нитро, циано, алкокси, фталимидо,
, 
и 
, где каждый из алкила, алкокси необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро и циано;
каждый из Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, защитной группы для аминогруппы, алкила, циклоалкила, алканоила, алкенила, алкинила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, циклоалкила, алканоила, алкенила, алкинила, арила и гетероарила необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро и циано;
R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, гидроксила и алкокси;
каждый из R3 независимо выбран из группы, состоящей из алкила, галогена, гидроксила, нитро, циано и алкокси;
R4 характеризуется следующей структурой: 
,
T выбран из группы, состоящей из -(CH2)r-, -O(CH2)r-, -NH(CH2)r- и -S(CH2)r;
L выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила, предпочтительно фенила, фурила, тиенила, пиридила, пирролила, N-алкилпирролила, пиримидинила, пиразинила, имидазолила и тетразолила, при этом каждый из арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и алкила;
n равняется 0, 1, 2, 3 или 4; r равняется 0, 1 или 2;
при этом способ включает стадию осуществления реакции соединения, представленного формулой III, с оксихлоридом фосфора в присутствии катализатора, где катализатор включает катализатор A, при этом катализатор A может представлять собой одно или более, выбранных из группы, состоящей из воды, фосфорной кислоты и фосфата.
Фосфат может представлять собой соль иона металла или соль аммония и может представлять собой, например, фосфат натрия, гидрофосфат динатрия, фосфат калия, фосфат железа(II), дигидрофосфат натрия, дигидрофосфат калия, фосфат цинка, фосфат железа (III), фосфат аммония и т. п.
В некоторых вариантах осуществления катализатор A представляет собой предпочтительно одно или более, выбранных из группы, состоящей из воды, фосфорной кислоты, фосфата натрия, гидрофосфата динатрия, фосфата калия, фосфата железа(II), дигидрофосфата натрия и дигидрофосфата калия.
Растворитель, используемый в реакции, может представлять собой традиционный растворитель, такой как одно или более, выбранных из группы, состоящей из диметилформамида, 1-метил-2-пирролидона, тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана, диоксана, толуола, ксилола, диметилсульфоксида, простого эфира, изопропилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, ацетонитрила и пропионитрила, предпочтительно ацетонитрила.
Температура реакции может составлять от 0°C до 200°C, предпочтительно от 20°C до 100°C и более предпочтительно от 40°C до 80°C.
В некоторых вариантах осуществления молярное соотношение соединения, представленного формулой III, и оксихлорида фосфора может составлять от 1:1 до 1:20, предпочтительно от 1:1 до 1:8.
В некоторых вариантах осуществления молярное соотношение соединения, представленного формулой III, и катализатора A может составлять от 1:0,01 до 1:1, предпочтительно от 1:0,1 до 1:0,7.
В некоторых вариантах осуществления катализатор дополнительно предусматривает катализатор B, и при этом катализатор B может представлять собой одно или более, выбранных из группы, состоящей из металлического катализатора и кислоты Льюиса.
Металлический катализатор может представлять собой переходный металл и т. п., такой как железо, кобальт, никель, медь, серебро, платина, золото, палладий, родий, цинк и т. п.
Кислота Льюиса может представлять собой хлорид алюминия, хлорид железа(III), трифторид бора, пентафторид сурьмы, пентахлорид ниобия, хлорид цинка, хлорид меди и т. п.
Предпочтительный катализатор B может представлять собой одно или более, выбранных из группы, состоящей из железа, кобальта, никеля, меди, серебра, платины, золота, палладия, родия, цинка, хлорида алюминия, хлорида железа(III), трифторида бора, пентафторида сурьмы, пентахлорида ниобия, хлорида цинка и хлорида меди, более предпочтительно хлорида алюминия, хлорида железа(III) или хлорида цинка.
В некоторых вариантах осуществления катализатор, используемый в реакции, может включать воду и железо, воду и медь, воду и серебро, воду и платину, воду и золото, воду и хлорид алюминия, воду и хлорид железа(III), воду и трифторид бора, воду и хлорид цинка, воду и хлорид меди, фосфорную кислоту и железо, фосфорную кислоту и медь, фосфорную кислоту и серебро, фосфорную кислоту и платину, фосфорную кислоту и золото, фосфорную кислоту и хлорид алюминия, фосфорную кислоту и хлорид железа(III), фосфорную кислоту и трифторид бора, фосфорную кислоту и хлорид цинка, фосфорную кислоту и хлорид меди, гидрофосфат динатрия и железо, гидрофосфат динатрия и медь, гидрофосфат динатрия и серебро, гидрофосфат динатрия и платину, гидрофосфат динатрия и золото, гидрофосфат динатрия и хлорид алюминия, гидрофосфат динатрия и хлорид железа(III), гидрофосфат динатрия и трифторид бора, гидрофосфат динатрия и хлорид цинка, гидрофосфат динатрия и хлорид меди, фосфат натрия и железо, фосфат натрия и медь, фосфат натрия и серебро, фосфат натрия и платину, фосфат натрия и золото, фосфат натрия и хлорид алюминия, фосфат натрия и хлорид железа(III), фосфат натрия и трифторид бора, фосфат натрия и хлорид цинка, фосфат натрия и хлорид меди, дигидрофосфат калия и железо, дигидрофосфат калия и медь, дигидрофосфат калия и серебро, дигидрофосфат калия и платину, дигидрофосфат калия и золото, дигидрофосфат калия и хлорид алюминия, дигидрофосфат калия и хлорид железа(III), дигидрофосфат калия и трифторид бора, дигидрофосфат калия и хлорид цинка и дигидрофосфат калия и хлорид меди, предпочтительно фосфорную кислоту и железо, фосфорную кислоту и хлорид железа(III), фосфорную кислоту и хлорид цинка, фосфорную кислоту и хлорид алюминия, гидрофосфат динатрия и хлорид алюминия, гидрофосфат динатрия и хлорид железа(III), гидрофосфат динатрия и хлорид цинка или дигидрофосфат калия и хлорид цинка.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления катализатор, используемый в реакции, может включать фосфорную кислоту и железо, фосфорную кислоту и хлорид железа(III), фосфорную кислоту и хлорид алюминия, фосфорную кислоту и хлорид цинка, гидрофосфат динатрия и хлорид цинка, дигидрофосфат натрия и хлорид алюминия, дигидрофосфат калия и хлорид алюминия, дигидрофосфат калия и хлорид железа(III) или дигидрофосфат калия и хлорид цинка.
В некоторых вариантах осуществления молярное соотношение соединения, представленного формулой III, и катализатора B может составлять от 1:0,01 до 1:1, предпочтительно от 1:0,1 до 1:0,7.
В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой III, представляет собой
соединение, представленное формулой II, представляет собой
где
R1 выбран из группы, состоящей из фталимидо, , и ;
каждый из Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, защитной группы для аминогруппы, алкила, циклоалкила, алканоила, алкенила, алкинила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, циклоалкила, алканоила, алкенила, алкинила, арила и гетероарила необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро и циано;
каждый из R3 независимо выбран из группы, состоящей из алкила, галогена, гидроксила, нитро, циано и алкокси;
R5 представляет собой C1-C6алкил;
L выбран из группы, состоящей из фенила, фурила, тиенила, пиридила, пирролила, N-алкилпирролила, пиримидинила, пиразинила, имидазолила и тетразолила, при этом каждый из фенила, фурила, тиенила, пиридила, пирролила, N-алкилпирролила, пиримидинила, пиразинила, имидазолила и тетразолила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и алкила;
n равняется 0, 1, 2, 3 или 4; r равняется 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой III, представляет собой
соединение, представленное формулой II, представляет собой
Другой аспект настоящего изобретения дополнительно предусматривает способ получения соединения, представленного формулой II’, включающий стадию осуществления реакции соединения, представленного формулой II, с реагентом для удаления защитной группы.
Реагент для удаления защитной группы может представлять собой гидразин, NaBH4, KBH4, алкилкарбоновую кислоту (такую как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота и т. п.), неорганическую кислоту (хлористоводородную кислоту, серную кислоту и т. п.), аммиак или аминозамещенный C1-C6алкиловый спирт (аминометанол, аминоэтанол и т. п.), предпочтительно аминозамещенный C1-C6алкиловый спирт и более предпочтительно аминоэтанол. Растворитель, используемый в реакции, может представлять собой традиционный растворитель, такой как одно или более, выбранных из группы, состоящей из диметилформамида, 1-метил-2-пирролидона, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана, диоксана, толуола, ксилола, диметилсульфоксида, простого эфира, изопропилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, ацетонитрила, пропионитрила, метанола, этанола, изопропилового спирта и воды.
Температура реакции может составлять от 0°C до 200°C, предпочтительно от 20°C до 100°C и более предпочтительно от 40°C до 80°C.
Соединение, представленное формулой II, может быть получено с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением. Если реагентом для удаления защитной группы является аминоспирт, то соединение, представленное формулой II', полученное в результате реакции, имеет высокую чистоту, побочные продукты легко удаляются, последующая обработка является простой, и способ является пригодным для промышленного производства.
В некоторых вариантах осуществления молярное соотношение соединения, представленного формулой II, и реагента для удаления защитной группы может составлять от 1:1 до 1:30, предпочтительно от 1:1 до 1:15.
Другой аспект настоящего изобретения дополнительно предусматривает способ получения нератиниба или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадию получения соединения, представленного формулой II, в соответствии с настоящим изобретением.
Кроме того, способ может дополнительно включать стадию получения соединения, представленного формулой II', в соответствии с настоящим изобретением.
Кроме того, способ может дополнительно включать стадию осуществления реакции соединения, представленного формулой II', с
, где R выбран из группы, состоящей из гидроксила, алкокси и галогена. Эту реакцию можно проводить с помощью способов, раскрытых в предшествующем уровне техники (например, CN100537518C).
Другой аспект настоящего изобретения дополнительно предусматривает способ получения соединения, представленного формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадию получения соединения, представленного формулой II, в соответствии с настоящим изобретением.
Кроме того, способ может дополнительно включать стадию получения соединения, представленного формулой II', в соответствии с настоящим изобретением.
Кроме того, способ может дополнительно включать стадию осуществления реакции соединения, представленного формулой II', с 
, где R выбран из группы, состоящей из гидроксила, алкокси и галогена. Эту реакцию можно проводить с помощью способов, раскрытых в предшествующем уровне техники.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль соединения, представленного формулой I, может представлять собой п-толуолсульфонат, мезилат, малеат, сукцинат или малат, предпочтительно малеат, более предпочтительно дималеат. Соль соединения, представленного формулой I, может быть получена с помощью способов, раскрытых в предшествующем уровне техники (например, CN102933574A).
Другой аспект настоящего изобретения дополнительно предусматривает способ получения соединения, представленного формулой I, включающий:
1) осуществление реакции соединения, представленного формулой IV, с оксихлоридом фосфора в присутствии катализатора с получением соединения, представленного формулой IV’,
где
R1 выбран из группы, состоящей из фталимидо и ;
каждый из Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из водорода и защитной группы для аминогруппы, и при этом Ra и Rb не являются одновременно водородом;
катализатор выбран из группы, состоящей из воды, фосфорной кислоты, фосфата натрия, гидрофосфата динатрия, фосфата калия, фосфата железа(II), дигидрофосфата натрия, дигидрофосфата калия, фосфорной кислоты и железа, фосфорной кислоты и хлорида железа(III), фосфорной кислоты и хлорида алюминия, фосфорной кислоты и хлорида цинка, гидрофосфата динатрия и хлорида цинка, дигидрофосфата натрия и хлорида алюминия, дигидрофосфата калия и хлорида алюминия, дигидрофосфата калия и хлорида железа(III) и дигидрофосфата калия и хлорида цинка;
2) осуществление реакции соединения, представленного формулой IV’, с реагентом для удаления защитной группы с получением соединения, представленного формулой II’,
при этом средство для удаления защитной группы выбрано из группы, состоящей из гидразина, NaBH4, KBH4, алкилкарбоновой кислоты, неорганической кислоты, аммиака и аминозамещенного C1-C6алкилового спирта, предпочтительно аминозамещенного C1-C6алкилового спирта, более предпочтительно аминоэтанола;
3) осуществление реакции соединения, представленного формулой II’, с с получением соединения, представленного формулой I,
где R выбран из группы, состоящей из гидроксила, алкокси и галогена.
Фармацевтически приемлемая соль соединения, представленного формулой I, выбрана из группы, состоящей из п-толуолсульфоната, мезилата, малеата, сукцината и малата, предпочтительно малеата, более предпочтительно дималеата.
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой гидроксил, и реакцию в способе проводят в присутствии конденсирующего средства, и при этом конденсирующее средство выбрано из группы, состоящей из DCC, EDC, BOP, HBTU и EEDQ, предпочтительно EEDQ.
В способе получения промежуточного соединения ингибитора тирозинкиназы по настоящему изобретению выход и чистота реакции неожиданно значительно улучшаются, тогда как количество оксихлорида фосфора снижается за счет выбора различных катализаторов или комбинаций катализаторов. Благодаря улучшению выхода и чистоты реакции реакционный раствор может быть непосредственно введен в следующую реакцию после простой последующей обработки, что сокращает время обработки продукта в процессе производства и значительно повышает эффективность производства. Кроме того, способ получения по настоящему изобретению характеризуется мягкими и контролируемыми условиями реакции, что значительно снижает риск безопасности промышленного производства.
Если не указано иное, термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, описанные ниже.
Термин «алкил» относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, которая представляет собой группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и их различные разветвленные изомеры. Более предпочтительно низший алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода, при этом неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и т. п. Алкил может быть замещенным или незамещенным, и если алкил замещен, заместитель(заместители) может(могут) быть замещен(замещены) в любой доступной точке присоединения. Заместителем предпочтительно является одна или более группы, независимо выбранные из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклилокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, оксо, карбоксильной и карбоксилатной группы.
Термин «циклоалкил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной группе заместителей, содержащей от 3 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и т. п. Полициклический циклоалкил включает циклоалкил, содержащий спирокольцо, конденсированное кольцо или кольцо с мостиковой связью.
Термин «гетероциклил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной группе заместителей, содержащей от 3 до 20 атомов кольца, один или более из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N, O и S(O)m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), но без -O-O-, -O-S- или -S-S- в кольце, а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. Предпочтительно гетероциклил содержит от 3 до 12 атомов кольца, где от 1 до 4 атомов представляют собой гетероатомы; более предпочтительно гетероциклил содержит от 3 до 6 атомов кольца. Неограничивающие примеры моноциклического гетероциклила включают пирролидинил, имидазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, дигидроимидазолил, дигидрофурил, дигидропиразолил, дигидропирролил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил и т. п. и предпочтительно пиперидинил или пирролидинил. Полициклический гетероциклил включает гетероциклил, содержащий спирокольцо, конденсированное кольцо или кольцо с мостиковой связью.
Термин «арил» относится к 6-14-членному полностью углеродному моноциклическому кольцу или конденсированному полициклическому кольцу (то есть кольцо имеет смежную пару атомов углерода с другим кольцом), имеющему сопряженную систему π-электронов, предпочтительно к 6-10-членному арилу, например, фенилу и нафтилу. Арильное кольцо может быть конденсировано с гетероарильным кольцом, гетероциклильным кольцом или циклоалкильным кольцом, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой арильное кольцо, и неограничивающие примеры включают:
Арил может быть замещенным или незамещенным, и если он замещен, то заместителем(заместителями) является(являются) предпочтительно одна или более группы, независимо выбранные из следующей группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, карбоксильной и карбоксилатной группы, предпочтительно фенила.
Термин «гетероарил» относится к 5-14-членной гетероароматической системе, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, S и N. Гетероарил предпочтительно представляет собой 5-12-членный гетероарил, например, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, пирролил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, тиадиазол, пиразинил и т. п., предпочтительно имидазолил, пиразолил, пиримидинил или тиазолил; более предпочтительно пиразолил или тиазолил. Гетероарильное кольцо может быть конденсировано с арильным кольцом, гетероциклильным кольцом или циклоалкильным кольцом, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой гетероарильное кольцо, и неограничивающие примеры включают:
Гетероарил может быть необязательно замещенным или незамещенным, и если он замещен, то заместителем(заместителями) является(являются) предпочтительно одна или более группы, независимо выбранные из следующей группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, карбоксильной и карбоксилатной группы.
Термин «алкокси» относится к -O-(алкил) или -O-(незамещенный циклоалкил), где определение алкила является таким, как указано выше. Неограничивающие примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси. Алкокси может быть необязательно замещенным или незамещенным, и если он замещен, то заместителем(заместителями) является(являются) предпочтительно одна или более группы, независимо выбранные из следующей группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, карбоксильной и карбоксилатной группы.
Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.
«Защитная группа для аминогруппы» представляет собой подходящую защитную группу для аминогруппы, известную в уровне техники, см. «защитная группа для аминогруппы» в литературе («Protective Groups in Organic Synthesis», 5Th. Ed. T. W Greene & P. G. M Wuts), при этом предпочтительно защитная группа для аминогруппы может представлять собой C1-10-алкилацил или -арилацил, например формил, ацетил, бензоил, фталоил и т. п.; она может представлять собой C1-6алкилсульфонил или C6-10арилсульфонил; она также может представлять собой C1-6алкоксикарбонил или C6-10арилоксикарбонил, Boc или Cbz; она также может представлять собой алкил, например тритил (Tr), 2,4-диметоксибензил (DMB), п-метоксибензил (PMB) или бензил (Bn).
«Необязательный» или «необязательно» означает, что событие или обстоятельство, описанное далее, может произойти, но не обязательно произойдет, и такое описание включает случай, в котором событие или обстоятельство происходит или не происходит. Например, «гетероциклил, необязательно замещенный алкилом» означает, что алкильная группа может присутствовать, но не обязательно присутствует, и такое описание включает случай, когда гетероциклил замещен алкилом, и случай, когда гетероциклил не замещен алкилом.
В химической структуре соединения по настоящему изобретению связь «
» не указывает конфигурацию, то есть, если в химической структуре присутствует конфигурационная изомерия, то связь «» может представлять собой «
» или «
», или она может содержать обе конфигурации «» и «».
Если не указано иное, сокращения, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, описанные ниже.
| Сокращение | Полное название |
| Et3N | Триэтиламин |
| DBU | 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен |
| TMG | N,N,N',N'-тетраметилгуанидин |
| Py | Пиридин |
| DIPEA | Этилдиизопропиламин |
| NaOMe | Метоксид натрия |
| NaOEt | Этоксид натрия |
| NaOtBu | трет-Бутоксид натрия |
| PCC | Хлорхромат пиридиния |
| EEDQ | 2-Этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин |
| DMAC | N,N-Диметилацетамид |
Подробное описание предпочтительного варианта осуществления
Настоящее изобретение будет подробно объяснено ниже в сочетании с конкретными примерами, чтобы специалисты в данной области могли более полно понять настоящее изобретение. Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, однако настоящее изобретение ими не ограничивается.
Условия проведения испытаний для оборудования, применяемого в вариантах осуществления, являлись следующими.
1. Спектрометр ядерного магнитного резонанса (ЯМР)
Модель прибора: Bruker Avance III 400NMR, внутренний стандарт: малеиновая кислота; реагент: d6-DMSO.
Условия проведения испытаний количественного анализа методом ЯМР: аккуратно взвешивали определенное количество малеиновой кислоты и образца и добавляли его в одну пробирку для ЯМР, добавляли d6-DMSO со встряхиванием до полного растворения, а затем проводили количественное определение с помощью спектроскопии на ядрах водорода.
Вариант осуществления 1
Стадия 1
Соединение a (1,0 экв., 40,0 г, полученное в соответствии со способом, раскрытым в CN101180269A), 390 мл ацетонитрила и 85% фосфорной кислоты (0,6 экв., 3,96 г) последовательно добавляли в реакционную колбу объемом 1 л, перемешивали и нагревали до 60°C; в реакционный раствор добавляли по каплям оксихлорид фосфора (5,0 экв., 51,62 г) и нагревали до температуры образования флегмы в течение 4 ч. после добавления по каплям. Реакционную смесь охлаждали до 10°C и последовательно добавляли по каплям 200 мл воды и 160 мл аммиачной воды с доведением pH до 8. Реакционный раствор непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2
Аминоэтанол (10,0 экв., 41,13 г) добавляли в реакционный раствор и смесь нагревали до 50°C в течение 3 ч., а затем охлаждали до комнатной температуры. Осадок на фильтре фильтровали посредством отсасывания и промывали с помощью водного раствора ацетонитрила, осадок на фильтре суспендировали с водным раствором этанола и путем фильтрования с отсасыванием получали 14,05 г соединения, представленного формулой II’, с чистотой 94% согласно HPLC и выходом 46,6% за две стадии.
Вариант осуществления 2
Стадия 1
520 кг ацетонитрила, хлорид цинка (0,3 экв., 4522,5 г) и 85% фосфорную кислоту (0,6 экв., 6,5 кг) добавляли в реактор объемом 3000 л и добавляли 65,70 кг соединения a при перемешивании, реакционный раствор нагревали до 60°C и добавляли по каплям оксихлорид фосфора (5,0 экв., 84,8 кг), после добавления по каплям смесь нагревали до температуры образования флегмы в течение 35 ч. Реакционный раствор охлаждали до температуры ниже 20°C и добавляли по каплям 320 кг воды для гашения реакции. После завершения добавления по каплям, добавляли по каплям аммиак с доведением pH до 8. Реакционный раствор непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2
Аминоэтанол (10,0 экв., 70,0 кг) добавляли в реакционный раствор и смесь нагревали до 60°C с осуществлением реакции в течение 4 ч. Реакционный раствор охлаждали до температуры ниже 20°C, фильтровали на центрифуге и осадок на фильтре промывали с помощью 200 кг очищенной воды, после промывания осадок на фильтре суспендировали с 130 кг 95% этанола и 250 кг воды в качестве смешанного растворителя при комнатной температуре в течение 2 ч., а затем фильтровали до сухого состояния с получением 23,08 кг соединения, представленного формулой II' (чистота 93% согласно HPLC, общий выход 46,8% за две стадии).
Вариант осуществления 3
Стадия 1
8,0 кг соединения 1, 264 кг дихлорметана, 13,0 кг безводного ацетата натрия добавляли в реактор объемом 300 л и перемешивали, реакционную систему охлаждали до 0°C с помощью замороженного солевого раствора и добавляли партиями 17,14 кг PCC в защитной атмосфере азота. Замороженный солевой раствор удаляли после добавления и обеспечивали нагревание реакционной смеси естественным путем с осуществлением реакции в течение 5 ч. После того, как обнаружение с помощью TLC (этилацетат: петролейный эфир = 1: 3) показало, что реакция завершена,, реакционный раствор фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением черного масла. Продукт элюировали с помощью колоночной хроматографии (элюент: этилацетат:петролейный эфир = 1:3), требуемый компонент собирали и концентрировали при пониженном давлении и добавляли 64 кг этилацетата для обеспечения растворения, смесь промывали с помощью 0,5 н. разбавленного раствора хлористоводородной кислоты и промывали с помощью воды, затем с помощью насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 6,42 кг бледно-желтого масла.
114 кг дихлорметана и 3,05 кг 60% гидроксида натрия добавляли в реактор объемом 300 л и равномерно перемешивали, реакционную систему охлаждали с помощью замороженного солевого раствора и добавляли по каплям 7,66 кг триэтилфосфорилацетата, завершали добавление через приблизительно 30 минут и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре до образования пузырьков. Медленно добавляли раствор 6,4 кг соединения 2, полученного на предыдущей стадии, в дихлорметане (85 кг) и завершали добавление через приблизительно 1 ч. и обеспечивали осуществление реакции в смеси при комнатной температуре в течение 1,5-2 ч. После того, как обнаружение TLC показало, что реакция завершена, реакционный раствор охлаждали с помощью замороженного солевого раствора и медленно добавляли водный раствор хлорида аммония (1,26 кг хлорида аммония растворяли в 4,0 кг воды) до прекращения образования пузырьков, смесь перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч., а затем по каплям медленно добавляли очищенную воду до тех пор, пока реакционная смесь не становилась прозрачной, затем слои разделяли и водную фазу экстрагировали один раз дихлорметаном, органические фазы объединяли и промывали с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и насыщенного солевого раствора и органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой сложный эфир, который элюировали посредством колоночной хроматографии (элюент: этилацетат:петролейный эфир = 1:8) и требуемый компонент собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4,82 кг соединения 3 с выходом 45,0%.
Стадия 2
4,8 кг соединения 3 и 58,6 кг муравьиной кислоты добавляли в реактор объемом 100 л и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин., а затем добавляли 2,63 кг параформальдегида. Реакционную смесь слабо нагревали с обратным холодильником при 90°C в течение 3-4 часов. Обнаружение с помощью TLC показало, что исходный материал исчез, и затем большую часть муравьиной кислоты в реакционном растворе концентрировали (оставалось приблизительно 1/5) и добавляли 1 М хлористоводородную кислоту для доведения pH до 1,0, реакционный раствор промывали этилацетатом, а затем добавляли насыщенный водный раствор карбоната калия для доведения pH до 8,0, экстрагировали с помощью этилацетата, органические фазы объединяли и промывали с помощью насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением всего 2,42 кг соединения 4 с выходом 73,5%.
Стадия 3
2,4 кг соединения 4 добавляли в реакционную колбу объемом 20 л, затем добавляли 5,9 кг метанола и контролировали температуру реакции до значения не выше 30°C, добавляли партиями 1,49 кг гидроксида калия и завершали добавление через приблизительно 1,5 ч. и обеспечивали осуществление реакции в смеси при 30°C в течение 2 ч. После того, как обнаружение TLC показало, что реакция завершена, pH реакционной смеси доводили до 4-5 с помощью 4 н. хлористоводородной кислоты в метаноле на ледяной бане, смесь фильтровали и фильтрат концентрировали до сухого состояния. Добавляли 2,7 кг ацетонитрила с перемешиванием и кристаллизацией и фильтровали с получением 1,06 кг соединения c с выходом 52,1%.
Вариант осуществления 4
1,0 кг соединения c и 9,4 кг ацетонитрила добавляли в реакционную колбу объемом 20 л и добавляли по каплям 30 г N,N-диметилформамида. Медленно добавляли по каплям 630 г оксалилхлорида на бане с ледяной водой. После добавления по каплям реакционный раствор перемешивали при 20°C в течение 5 ч. Небольшое количество твердого вещества оставалось в нижней части реакционного раствора, и реакционный раствор непосредственно подвергали реакции конденсации на следующей стадии без обработки.
1,15 кг соединения II' растворяли в 7,2 кг N-метилпирролидона и смесь перемешивали в течение 10 мин. Реакционный раствор из предыдущей стадии добавляли по каплям на бане с ледяной водой и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Обнаружение с помощью TLC показало, что реакция завершена. Реакционный раствор выливали в теплую воду (45,0 кг) при приблизительно 40°C и перемешивали и медленно добавляли 10% раствор гидроксида натрия с доведением pH до 10. Осажденное желтое твердое вещество фильтровали и полученный осадок на фильтре суспендировали с теплой водой (приблизительно 5,0 кг) при 40°C и затем фильтровали, осадок на фильтре растворяли в дихлорметане и отделяли воду, затем органическую фазу высушивали и концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии. При градиентном элюировании исходный элюент представлял собой дихлорметан:метанол = 25:1 и в конце увеличивался до 15: 1. Требуемый компонент собирали и концентрировали с получением 1,12 кг соединения I с выходом 74,5%.
Сравнительный вариант осуществления 1
Стадия 1
В соответствии со способом варианта осуществления 5 в CN101180269A масса материала, представляющего собой соединение a, составляла 27 кг, масса материала, представляющего собой оксихлорид фосфора, составляла 69,7 кг (10,0 экв.) и количество метанола составляло 13,5 л для обеспечения получения 20 кг соединения b (чистота составляла 35% и была определена путем количественного определения с помощью спектроскопии на ядрах водорода (способ с применением внутреннего стандарта), а фактический выход составлял 26,7%).
Стадия 2
В соответствии со способом варианта осуществления 6 в CN101180269A соединение b, полученное на предыдущей стадии, вводили в реакцию с получением 4,0 кг соединения II' с чистотой HPLC 93% (общий выход составлял 19,7% за две стадии).
Сравнительный вариант осуществления 2
Соединение a (1,0 экв., 40,0 г), 390 мл ацетонитрила и 85% фосфорной кислоты (0,6 экв., 3,96 г) последовательно добавляли в реакционную колбу объемом 1 л, перемешивали и нагревали до 60°C; добавляли оксихлорид фосфора (5,0 экв., 51,62 г) в реакционный раствор и после добавления по каплям нагревали до температуры образования флегмы в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 10°C и последовательно добавляли по каплям 200 мл воды и 160 мл аммиачной воды с доведением pH до 8.
30 мл гидроксида аммония и 50 мл этанола добавляли в реакционный раствор, описанный выше, и реакционную смесь нагревали до температуры образования флегмы и обеспечивали осуществление реакции в течение 4 ч., а затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали посредством отсасывания и осадок на фильтре промывали водным раствором ацетонитрила, затем осадок на фильтре суспендировали с водным раствором этанола в течение 2 ч. и фильтровали посредством отсасывания с получением 12 г продукта (выход за две стадии 43%, HPLC: 93%), при этом продукт содержал следы (приблизительно 0,3%) побочного продукта, представляющего собой фталимид, который было трудно удалить в последующих реакциях.
Сравнительный вариант осуществления 3
Соединение a (1,0 экв., 80,0 г), 800 мл ацетонитрила и 40 мл метанола последовательно добавляли в реакционную колбу объемом 3 л и перемешивали и нагревали до 60°C; в реакционный раствор добавляли по каплям оксихлорид фосфора (5,0 экв., 103,2 г), после завершения добавления по каплям смесь нагревали до 65°C-70°C и обеспечивали осуществление реакции в течение 54 часов. Обнаружение TLC показало, что все еще оставалось большое количество непрореагировавшего соединения a, при этом последующая обработка была трудной, а выход реакции не мог быть рассчитан.
Поскольку настоящее изобретение было описано в соответствии с его конкретными вариантами осуществления, определенные модификации и эквивалентные изменения будут очевидны для специалистов в данной области техники и включены в объем настоящего изобретения.
Claims (45)
1. Способ получения соединения, представленного формулой II, включающий стадию осуществления реакции соединения, представленного формулой III, с оксихлоридом фосфора в присутствии катализатора
где R1 представляет собой фталимидо;
R2 выбран из группы, состоящей из С1-6алкокси;
каждый из R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена;
R4 характеризуется следующей структурой: 
;
T представляет собой -O(CH2)r-;
L выбран из группы, состоящей из 6-членного гетероарила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из N;
n равняется 0, 1, 2, 3 или 4; r равняется 1 или 2;
катализатор включает катализатор A, при этом катализатор A представляет собой фосфорную кислоту.
2. Способ по п. 1, где молярное соотношение соединения, представленного формулой III, и катализатора A составляет от 1:0,01 до 1:1
3. Способ по п. 1, где молярное соотношение соединения, представленного формулой III, и катализатора A составляет от 1:0,1 до 1:0,7.
4. Способ по п. 1, где соединение, представленное формулой II, представляет собой
5. Способ по п. 1, где катализатор дополнительно предусматривает катализатор B, при этом катализатор B выбран из одного или более, выбранных из группы, состоящей из хлорида алюминия, хлорида железа(III) или хлорида цинка.
6. Способ по п. 5, где катализатор включает фосфорную кислоту и хлорид железа(III), фосфорную кислоту и хлорид алюминия, фосфорную кислоту и хлорид цинка.
7. Способ по п. 5, где молярное соотношение соединения, представленного формулой III, и катализатора B составляет от 1:0,01 до 1:1.
8. Способ по п. 7, где молярное соотношение соединения, представленного формулой III, и катализатора B составляет от 1:0,1 до 1:0,7.
9. Способ получения соединения, представленного формулой II', включающий стадию осуществления реакции соединения, представленного формулой III, с оксихлоридом фосфора в присутствии катализатора с получением соединения, представленного формулой II, и дополнительно включающий стадию осуществления реакции соединения, представленного формулой II, с реагентом для удаления защитной группы
где реагент для удаления защитной группы представляет собой аминозамещенный C1-C6алкиловый спирт;
при этом формула III, формула II и катализатор такие, как определено в п. 1.
10. Способ по п. 9, где реагент для удаления защитной группы представляет собой аминоэтанол.
11. Способ получения соединения, представленного формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадию осуществления реакции соединения, представленного формулой III, с оксихлоридом фосфора в присутствии катализатора с получением соединения, представленного формулой II,
при этом формула III, формула II и катализатор такие, как определено в п. 1.
12. Способ по п. 11, где способ дополнительно включает стадию получения соединения, представленного формулой II', как определено в п. 9.
13. Способ по п. 12, где способ дополнительно включает стадию осуществления реакции соединения, представленного формулой II', с 
, где R выбран из группы, состоящей из гидроксила, алкокси и галогена.
14. Способ получения соединения, представленного формулой I, включающий:
1) осуществление реакции соединения, представленного формулой IV, с оксихлоридом фосфора в присутствии катализатора с получением соединения, представленного формулой IV',
где R1 выбран из группы, состоящей из фталимидо;
катализатор выбран из группы, состоящей из фосфорной кислоты, фосфорной кислоты и хлорида железа(III), фосфорной кислоты и хлорида алюминия, фосфорной кислоты и хлорида цинка;
2) осуществление реакции соединения, представленного формулой IV', с реагентом для удаления защитной группы с получением соединения, представленного формулой II',
при этом средство для удаления защитной группы представляет собой аминозамещенный C1-C6алкиловый спирт;
3) осуществление реакции соединения, представленного формулой II', с с получением соединения, представленного формулой I,
где R выбран из группы, состоящей из гидроксила, алкокси и галогена.
15. Способ по п. 14, где на стадии 2) средство для удаления защитной группы представляет собой аминоэтанол.
16. Способ по п. 11 или 14, где фармацевтически приемлемая соль соединения, представленного формулой I, выбрана из группы, состоящей из п-толуолсульфоната, мезилата, малеата, сукцината и малата.
17. Способ по п. 16, где фармацевтически приемлемая соль соединения, представленного формулой I, представляет собой малеат.
18. Способ по п. 16, где фармацевтически приемлемая соль соединения, представленного формулой I, представляет собой дималеат.
19. Способ по п. 14, где R представляет собой гидроксил и реакцию в способе проводят в присутствии конденсирующего средства, при этом конденсирующее средство выбрано из группы, состоящей из DCC, EDC, BOP, HBTU и EEDQ.
20. Способ по п. 14, где R представляет собой гидроксил и реакцию в способе проводят в присутствии конденсирующего средства, при этом конденсирующее средство представляет собой EEDQ.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710978352.8 | 2017-10-18 | ||
| CN201710978352 | 2017-10-18 | ||
| PCT/CN2018/110615 WO2019076316A1 (zh) | 2017-10-18 | 2018-10-17 | 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020115609A RU2020115609A (ru) | 2021-11-19 |
| RU2020115609A3 RU2020115609A3 (ru) | 2022-02-28 |
| RU2777675C2 true RU2777675C2 (ru) | 2022-08-09 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005019201A2 (en) * | 2003-08-19 | 2005-03-03 | Wyeth Holdings Corporation | Process for the preparation of 4-amino-3-quinolinecarbonitriles |
| WO2006127205A3 (en) * | 2005-05-25 | 2007-05-10 | Wyeth Corp | Methods of preparing 3-cyano-quinolines and intermediates made thereby |
| RU2583056C2 (ru) * | 2011-03-11 | 2016-05-10 | Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Ко., Лтд. | Фармацевтически приемлемая соль (е)-n-[4-[[3-хлор-4-(2-пиридилметокси)фенил]амино]-3-циано-7-этокси-6-хинолил]-3-[(2r)-1-метилпирролидин-2-ил]проп-2-енамида, способ ее получения и применение при лечении рака |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005019201A2 (en) * | 2003-08-19 | 2005-03-03 | Wyeth Holdings Corporation | Process for the preparation of 4-amino-3-quinolinecarbonitriles |
| WO2006127205A3 (en) * | 2005-05-25 | 2007-05-10 | Wyeth Corp | Methods of preparing 3-cyano-quinolines and intermediates made thereby |
| RU2583056C2 (ru) * | 2011-03-11 | 2016-05-10 | Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Ко., Лтд. | Фармацевтически приемлемая соль (е)-n-[4-[[3-хлор-4-(2-пиридилметокси)фенил]амино]-3-циано-7-этокси-6-хинолил]-3-[(2r)-1-метилпирролидин-2-ил]проп-2-енамида, способ ее получения и применение при лечении рака |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| N. GU ET AL., The Wittig-Horner reaction for the synthesis of neratinib, RES. CHEM. INTERMED., 2013, vol. 39, no. 7, p. 3105-3110, doi: 10.1007/S11164-012-0822-4. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102075886B1 (ko) | 신규한 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물 또는 그 염 | |
| CN103108549B (zh) | 合成二芳基乙内酰硫脲和二芳基乙内酰脲化合物的方法 | |
| CN106243031B (zh) | 一种阿帕替尼的制备方法 | |
| TWI697494B (zh) | 科帕利普（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）及其二鹽酸鹽之合成 | |
| CN111094279B (zh) | 一种苯并呋喃衍生物的制备方法 | |
| WO2017186140A1 (zh) | 一种制备酪氨酸激酶抑制剂及其衍生物的方法 | |
| BR112017009470B1 (pt) | Método para preparação de copanlisib, seu intermediário e seu uso | |
| WO1991011440A1 (fr) | Derive de 2-nitroimidazole, sa fabrication, et agent radiosensibilisant le renfermant comme principe actif | |
| EP3738963A1 (en) | Method for preparing parp inhibitor and intermediate thereof | |
| US11407734B2 (en) | Preparation method for tyrosine kinase inhibitor and intermediate thereof | |
| RU2777675C2 (ru) | Способ получения ингибитора тирозинкиназы и его промежуточного соединения | |
| CN114181208B (zh) | 三并环类AhR抑制剂及其用途 | |
| KR20200100757A (ko) | 피리미디닐-4-아미노피라졸 화합물의 제조를 위한 공정 | |
| CN115181106B (zh) | 喹唑啉类krasg12d突变蛋白抑制剂的制备及其应用 | |
| KR102650181B1 (ko) | 화합물의 염 및 이의 결정질 형태 | |
| JP7308811B2 (ja) | ステロイド系誘導体ｆｘｒアゴニストの製造方法 | |
| JP2022516922A (ja) | フッ素含有置換ベンゾチオフェン化合物ならびにその医薬組成物および応用 | |
| CN110156672A (zh) | 一种氨基脲化合物制备方法以及制得化合物的应用 | |
| JP2021522265A (ja) | ｃ−ＭＥＴ阻害剤の結晶形、及びその塩形、並びに調製方法 | |
| WO2018099424A1 (zh) | 一种吡啶酮类衍生物的制备方法及其中间体 | |
| RU2777597C2 (ru) | Способ получения ингибитора parp и его промежуточного соединения | |
| RU2777624C2 (ru) | Способ получения производного бензофурана | |
| Maurya et al. | Synthesis, photophysical and anticancer study of D-ring extended estrone analogues | |
| CN113773219A (zh) | 一种甲氧氯普胺双氯新杂质的制备方法 | |
| WO2021160132A1 (zh) | 一种杂环化合物及其制备方法和用途 |