RU2777597C2 - Способ получения ингибитора parp и его промежуточного соединения - Google Patents
Способ получения ингибитора parp и его промежуточного соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2777597C2 RU2777597C2 RU2020122776A RU2020122776A RU2777597C2 RU 2777597 C2 RU2777597 C2 RU 2777597C2 RU 2020122776 A RU2020122776 A RU 2020122776A RU 2020122776 A RU2020122776 A RU 2020122776A RU 2777597 C2 RU2777597 C2 RU 2777597C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound represented
- acid
- alkyl
- isopropanol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 67
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 101700004528 arp Proteins 0.000 title description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical group OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000011976 maleic acid Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- -1 substituted alkyl sulfonic acid Chemical compound 0.000 description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 26
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101700007241 APOC4 Proteins 0.000 description 7
- 101710038729 F2R Proteins 0.000 description 7
- 101700036247 PARP1 Proteins 0.000 description 7
- 102100014579 PARP1 Human genes 0.000 description 7
- 101700053624 PARP2 Proteins 0.000 description 7
- 101700027237 PROA Proteins 0.000 description 7
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J Pyrophosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AKVQJMMHGZXQIT-UHFFFAOYSA-N 3,3-di(methyl)hex-1-ene Chemical group C=CC([CH2+])([CH2])CC[CH2-] AKVQJMMHGZXQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NNKYHPZZZPKAMK-UHFFFAOYSA-N 3-methanidyl-3-methylheptane Chemical group [CH2+]CC([CH2+])([CH2-])CCC[CH2-] NNKYHPZZZPKAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002598 Fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000448 Lactic acid Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 229940116315 Oxalic Acid Drugs 0.000 description 1
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 1
- 229960005137 Succinic Acid Drugs 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000244 chromosomal damage Toxicity 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic Effects 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к способу получения соединения, представленного формулой I, где способ включает стадию проведения реакции соединения, представленного формулой II', с соединением, представленным формулой IV, и стадию проведения реакции соединения, представленного формулой II, с соответствующей кислотой с получением соединения, представленного формулой II'.
где R1 представляет собой CF3; Ra выбран из гидроксила, галогена или алкокси; X выбран из хлористоводородной кислоты, фосфорной кислоты и малеиновой кислоты. Технический результат: разработан новый способ, который характеризуется высоким выходом, хорошей чистотой продукта и является более подходящим для промышленного производства. 6 з.п. ф-лы, 7 пр.
Description
Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно заявке на патент Китая № CN201810019736.1, поданной 9 января 2018 года, и заявке на патент Китая № CN201811547590.4, поданной 18 декабря 2018 года, содержание которых включено в данный документ посредством ссылки во всей их полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической области, конкретно относится к способу получения ингибитора PARP и его промежуточного соединения.
Уровень техники изобретения
В последние годы смертность от рака в стране авторов настоящего изобретения отчетливо росла. Рак представляет собой серьезную угрозу жизни и качеству жизни людей. Химиотерапия с использованием традиционных лекарственных средств для химиотерапии или лучевая терапия обладают высокой токсичностью и слабой специфичностью в случае пролиферации клеток злокачественных опухолей. Таким образом, разработка противораковых лекарственных средств с высокой эффективностью и низкой токсичностью в науках о жизни является сложным и важным проектом в настоящее время. Научные исследования показывают, что опухолевые клетки обладают конкретными механизмами репарации ДНК, которые могут быстро реагировать и восстанавливать повреждения хромосомы, относящиеся к регуляции пролиферации, тем самым оберегая их от цитотоксических воздействий некоторых терапевтических лекарственных средств и сохраняя их живыми. Цитотоксическое воздействие средств для повреждения ДНК можно улучшить посредством специфичности в отношении опухолевых клеток путем регулирования механизма репарации повреждения ДНК. PARP (поли(ADP-рибоза)полимеразы), характеризующиеся активностью в виде полиаденозиндифосфатрибозилирования, представляют собой суперсемейство из 18 ядерных ферментов и цитоплазматических ферментов. Такой эффект полиполиаденозиндифосфатрибозилирования может регулировать активность белков-мишеней и взаимодействие между белками и регулировать многие фундаментальные биологические процессы, включая репарацию ДНК и гибель клеток. Кроме того, это также имеет отношение к стабильности генома (см. D'Amours et al. Biochem. J, 1999, 342, 249). Поскольку механизм репарации повреждений ДНК является основным механизмом устойчивости к химиотерапевтическим лекарственным средствам и лечению ионизирующим излучением, который развивается у опухолевых клеток, PARP считается эффективной мишенью для изучения новых способов терапии рака.
В настоящее время был раскрыт ряд ингибиторов PARP. Среди них в CN102686591A раскрыт эффективный ингибитор PARP, представленный формулой I, и способ его получения. Соединение имеет значительные преимущества в эффективности лекарственного средства.
В способе получения соединения, представленного формулой I, в качестве ключевого промежуточного соединения использовали соединение, представленное формулой II, и выход и чистота промежуточного соединения непосредственно влияли на выход и сложность очистки конечного продукта.
Существующие способы получения данного промежуточного соединения имеют несколько недостатков. В WO2004032836 раскрыт способ получения соединения, представленного формулой II. В некоторых способах используют колоночную хроматографию для последующей обработки с низкой эффективностью, и, кроме того, полученное соединение формулы II все еще содержит некоторые примеси, которые трудно удалить, и которые могут быть введены в реакцию получения конечного продукта с влиянием на чистоту конечного продукта. В некоторых способах очистку проводили путем защиты иминогруппы с помощью BOC с последующим удалением защитной группы, но этот способ включает многочисленные стадии реакции и характеризуется низким выходом. Кроме того, вышеуказанные способы характеризуются низким выходом реакции, длительной последующей обработкой и высокой стоимость при использовании в промышленном производстве, и, кроме того, палладиевый катализатор, применяемый в реакции гидрогенизации, не может быть полностью удален, что дополнительно влияет на чистоту продукта. Следовательно, существует острая необходимость в промышленном способе получения соединения, представленного формулой II, с высоким выходом, хорошей чистотой продукта и простой последующей обработкой.
Содержание изобретения
Для преодоления недостатка, существующего в предшествующем уровне техники, целью настоящего изобретения является предоставление нового способа получения ингибитора PARP и его промежуточного соединения.
В настоящем изобретении представлен способ получения соединения, представленного формулой II'
где
R1 выбран из водорода, алкила, галогена, гидроксила, циано, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, бензила, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -O(CH2)nC(O)OR2, -(CH2)nNR3R4, -C(O)R2, -NHC(O)R2, -NR3R4, -OC(O)NR3R4 или -C(O)NR3R4, где каждый из алкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и бензила независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, оксо, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -O(CH2)nC(O)OR2, -C(O)R2, -NHC(O)R2, -N3R4, -OC(O)NR3R4 или -C(O)NR3R4;
R2 выбран из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, где каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, карбоксильной или карбоксилатной сложноэфирной группы;
каждый из R3 и R4 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, где каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, карбоксильной или карбоксилатной сложноэфирной группы;
или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, где гетероциклил содержит один или более гетероатомов, выбранных из N, O или S(O)m, и гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, карбоксильной или карбоксилатной сложноэфирной группы;
m выбран из 0, 1 или 2;
n выбран из 0, 1 или 2;
X представляет собой кислоту, которая может представлять собой неорганическую кислоту или органическую кислоту; при этом неорганическая кислота может представлять собой хлористоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, бромистоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту и т. п., и органическая кислота может представлять собой муравьиную кислоту, уксусную кислоту, сульфоновую кислоту, необязательно замещенную алкилсульфоновую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, щавелевую кислоту, глюконовую кислоту, фумаровую кислоту, малоновую кислоту, яблочную кислоту и т. п., предпочтительно хлористоводородную кислоту, фосфорную кислоту и малеиновую кислоту, более предпочтительно хлористоводородную кислоту.
Способ включает стадию проведения реакции соединения, представленного формулой II, с соответствующей кислотой.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -CF3.
Растворитель, применяемый на стадии проведения реакции соединения, представленного формулой II, с соответствующей кислотой, может представлять собой общепринятый растворитель, например, один или более растворителей, выбранных из диметилформамида, 1-метил-2-пирролидона, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, этилацетата, диоксана, толуола, диметилсульфоксида, диэтилового эфира, изопропилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, дихлорметана, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, метанола, этанола, изопропанола и воды, предпочтительно один или более растворителей, выбранных из тетрагидрофурана, этилацетата, диоксана, толуола, диметилсульфоксида, диэтилового эфира, изопропилового эфира, дихлорметана, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, метанола, этанола и изопропанола.
Молярное соотношение соединения, представленного формулой II, и соответствующей кислоты может составлять от 1:1 до 1:10.
В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой II', можно подвергать выделению. Способ выделения может представлять собой общепринятый способ, такой как фильтрация, удаление растворителя и т. п. До или после выделения соединения, представленного формулой II', можно необязательно проводить очистку, например, перекристаллизацию, суспендирование, колоночную хроматографию и т. п.
В некоторых вариантах осуществления способ включает стадию проведения реакции восстановления посредством гидрогенизации соединения, представленного формулой III, с получением соединения, представленного формулой II;
Растворитель, применяемый на стадии проведения реакции восстановления посредством гидрогенизации соединения, представленного формулой III, с получением соединения, представленного формулой II, может представлять собой общепринятый растворитель, такой как один или более растворителей, выбранных из диметилформамида, 1-метил-2-пирролидона, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, этилацетата, диоксана, толуола, диметилсульфоксида, диэтилового эфира, изопропилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, дихлорметана, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, метанола, этанола, изопропанола и воды, предпочтительно один или более растворителей, выбранных из метанола, этанола и изопропанола.
Реакцию восстановления посредством гидрогенизации предпочтительно проводят в присутствии катализатора; катализатор может представлять собой содержащий палладий катализатор, например, палладий на угле.
В настоящем изобретении также представлен способ получения соединения, представленного формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, где способ включает стадию способа получения соединения, представленного формулой II', как описано в данном документе;
В некоторых вариантах осуществления способ включает стадию проведения реакции соединения, представленного формулой II', с соединением, представленным формулой IV,
где Ra выбран из гидроксила, галогена или алкокси.
В настоящем изобретении также представлен способ очистки соединения, представленного формулой II, где способ включает проведение реакции соединения, представленного формулой II, с соответствующей кислотой с получением соединения, представленного формулой II', выделение соединения, представленного формулой II', и превращение соединения, представленного формулой II', в соединение, представленное формулой II.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -CF3.
Растворитель, применяемый в реакции, может представлять собой общепринятый растворитель, например, один или более растворителей, выбранных из диметилформамида, 1-метил-2-пирролидона, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, этилацетата, диоксана, толуола, диметилсульфоксида, диэтилового эфира, изопропилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, дихлорметана, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, метанола, этанола, изопропанола и воды, предпочтительно один или более растворителей, выбранных из тетрагидрофурана, этилацетата, диоксана, толуола, диметилсульфоксида, диэтилового эфира, изопропилового эфира, дихлорметана, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, метанола, этанола и изопропанола.
Молярное соотношение соединения, представленного формулой II, и соответствующей кислоты может составлять от 1:1 до 1:10.
Способ выделения может представлять собой общепринятый способ, такой как фильтрация, удаление растворителя и т. п. До или после выделения соединения, представленного формулой II', можно необязательно проводить очистку, например, перекристаллизацию, суспендирование, колоночную хроматографию и т.п.
Способ превращения может представлять собой общепринятый способ, например, проведение реакции соединения, представленного формулой II', с основанием, и при этом основание может представлять собой неорганическое основание или органическое основание, такое как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония и т.п.
В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой II, получают с помощью реакции восстановления посредством гидрогенизации соединения, представленного формулой III.
В настоящем изобретении также представлен способ получения соединения, представленного формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, где способ включает стадию способа очистки соединения, представленного формулой II, как описано в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления способ включает стадию проведения реакции соединения, представленного формулой II, с соединением, представленным формулой IV, где Ra выбран из гидроксила, галогена или алкокси.
В случае способа получения промежуточного соединения ингибитора PARP по настоящему изобретению неожиданно оказалось, что в результате использования способа очистки посредством солеобразования выход реакции и чистота значительно улучшаются, время обработки продукта в способе получения сокращается, и эффективность получения значительно возрастает. Промежуточное соединение после образования соли находится в твердой форме и обладает подходящей растворимостью, так что его можно очистить общепринятым способом, например, перекристаллизацией и суспендированием, с улучшением его чистоты и эффективным предотвращением введения образованных примесей в реакции до получения конечного продукта, и, следовательно, способ имеет преимущества в проведении реакции и очистке конечного продукта.
Если не указано иное, термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, описанные ниже.
Термин «алкил» относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, которая представляет собой группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и их различные разветвленные изомеры. Алкил более предпочтительно представляет собой низший алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, при этом неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и т. п. Алкил может быть замещенным или незамещенным, и если алкил замещен, заместитель может быть замещен в любой доступной точке присоединения, и заместитель предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, оксо, карбоксильной и карбоксилатной сложноэфирной групп.
Термин «циклоалкил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной группе заместителей, содержащей от 3 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и т.п. Полициклический циклоалкил включает циклоалкил, содержащий спирокольцо, конденсированное кольцо или кольцо с мостиковой связью.
Термин «гетероциклил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной группе заместителей, содержащей от 3 до 20 атомов кольца, где один или более атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из N, O и S(O)m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), но исключая -O-O-, -O-S- или -S-S- в кольце, а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. Предпочтительно гетероциклил содержит от 3 до 12 атомов кольца, где от 1 до 4 атомов представляют собой гетероатомы; более предпочтительно гетероциклил содержит от 3 до 6 атомов кольца. Неограничивающие примеры моноциклического гетероциклила включают пирролидинил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, дигидроимидазолил, дигидрофурил, дигидропиразолил, дигидропирролил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперидинил и т.п., и предпочтительно пиперидинил или пирролидинил. Полициклический гетероциклил включает гетероциклил, содержащий спирокольцо, конденсированное кольцо или кольцо с мостиковой связью.
Термин «арил» относится к 6-14-членному полностью углеродному моноциклическому кольцу или конденсированному полициклическому кольцу (то есть кольцо имеет смежную пару атомов углерода с другим кольцом), имеющему сопряженную систему π-электронов, предпочтительно к 6-10-членному арилу, например, фенилу и нафтилу. Арильное кольцо может быть конденсировано с гетероарильным кольцом, гетероциклильным кольцом или циклоалкильным кольцом, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой арильное кольцо, и неограничивающие примеры арила включают:
Арил может быть замещенным или незамещенным, и если он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, карбоксильной и карбоксилатной сложноэфирной групп, предпочтительно фенила.
Термин «гетероарил» относится к 5-14-членной гетероароматической системе, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из O, S или N. Гетероарил предпочтительно представляет собой 5-12-членный гетероарил, например, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, пирролил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразинил и т.п., предпочтительно имидазолил, пиразолил, пиримидинил или тиазолил; более предпочтительно пиразолил или тиазолил. Гетероарильное кольцо может быть конденсировано с арильным кольцом, гетероциклильным кольцом или циклоалкильным кольцом, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой гетероарильное кольцо, и неограничивающие примеры гетероарила включают:
Гетероарил может быть замещенным или незамещенным, и если он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, карбоксильной и карбоксилатной сложноэфирной групп.
Термин «алкокси» относится к -O-(алкил) или-O-(незамещенный циклоалкил), где алкил является таким, как определено выше. Неограничивающие примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси. Алкокси может быть необязательно замещенным или незамещенным, и если он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, карбоксильной и карбоксилатной сложноэфирной групп.
Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Термин «гидроксил» относится к группе -OH.
Термин «амино» относится к -NH2.
Термин «циано» относится к -CN.
Термин «нитро» относится к -NO2.
Термин «бензил» относится к -CH2-фенилу.
Термин «оксо» относится к =O.
Термин «карбоксил» относится к -C(O)OH.
Термин «карбоксилат» относится к -C(O)O(алкил) или -C(O)O(циклоалкил).
«Необязательный» или «необязательно» означает, что событие или обстоятельство, описанное далее, может произойти, но не обязательно произойдет, и такое описание включает случай, в котором событие или обстоятельство происходит или не происходит. Например, «гетероциклил, необязательно замещенный алкилом» означает, что алкил может присутствовать, но не обязательно присутствует, и такое описание включает случай, когда гетероциклил замещен алкилом, и случай, когда гетероциклил не замещен алкилом.
В химической структуре соединения по настоящему изобретению связь «
» не указывает конфигурацию, то есть, если в химической структуре присутствует конфигурационная изомерия, то связь «» может представлять собой «
» или «
», или она может включать обе конфигурации «» и «».
Подробное описание варианта осуществления
Настоящее изобретение будет подробно объяснено ниже в сочетании с конкретными вариантами осуществления, таким образом, что специалисты в данной области техники могут более полно понять настоящее изобретение. Конкретные варианты осуществления предназначены только для иллюстрации технических решений настоящего изобретения, однако настоящее изобретение ими не ограничивается.
Вариант осуществления 1
В реактор добавляли 5,0 кг соединения 1, 250 г 10% палладия на угле и 80 л метанола и проводили реакцию гидрогенизации при 0,4 МПа, при 25°C в течение 24 часов. Палладий на углероде удаляли посредством фильтрации и осадок на фильтре промывали метанолом. Фильтрат собирали и выпаривали до сухого состояния при пониженном давлении с последующим добавлением 20 л этилацетата к полученному концентрату. После растворения твердого вещества посредством перемешивания смесь охлаждали до 0°C на бане с ледяной водой, регулировали до pH 2-3 с помощью 4 M хлорида водорода в этилацетате, перемешивали и фильтровали. Осадок на фильтре суспендировали с 20 л этилацетата при комнатной температуре в течение 3-4 часов. Смесь фильтровали и осадок на фильтре высушивали под вакуумом при 45°C в течение 6-8 часов с получением 5,5 кг соединения 3 в виде твердого вещества с выходом 91,7% и чистотой 99,69% согласно HPLC.
Вариант осуществления 2
В соответствии со способом из варианта осуществления 19 в CN102686591A проводили реакцию 2 г полученного соединения 3 и 2,79 г соединения 4 с получением 3,6 г соединения, представленного формулой I, с выходом 87,8%.
Вариант осуществления 3
При комнатной температуре 2,0 г соединения 2 (полученного в соответствии со способом, раскрытым в WO2009025784) растворяли в 30 мл изопропанола с последующим добавлением по каплям концентрированной серной кислоты с регулированием pH до 3 при перемешивании. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре, и при этом твердое вещество не выпадало в осадок. Смесь затем выливали в 150 мл н-гексана и дополнительно перемешивали при комнатной температуре. Твердое вещество не выпадало в осадок, и сульфатная соль соединения 2 в твердой форме не могла быть получена.
Вариант осуществления 4
При комнатной температуре 1,11 г соединения 2 растворяли в 10 мл изопропанола с последующим добавлением по каплям 15% раствора фосфорной кислоты/изопропанола с доведением pH до 3 при перемешивании. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре и фильтровали. Осадок на фильтре промывали изопропанолом и высушивали под вакуумом с получением 1,46 г фосфатной соли соединения 2 в твердой форме с выходом 87,1% и чистотой 99,72% согласно HPLC.
Вариант осуществления 5
При комнатной температуре 1,28 г соединения 2 растворяли в 10 мл изопропанола с последующим добавлением по каплям 20% раствора уксусной кислоты/изопропанола с регулированием pH до 3 при перемешивании. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре, и при этом твердое вещество не выпадало в осадок. Смесь выливали в 100 мл н-гексана и дополнительно перемешивали при комнатной температуре. Твердое вещество не выпадало в осадок, и ацетатная соль соединения 2 в твердой форме не могла быть получена.
Вариант осуществления 6
При комнатной температуре 1,05 г соединения 2 растворяли в 10 мл изопропанола с последующим добавлением по каплям 15% раствора лимонной кислоты/изопропанола с регулированием pH до 3 при перемешивании. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре, и при этом твердое вещество не выпадало в осадок. Смесь выливали в 100 мл н-гексана и дополнительно перемешивали при комнатной температуре. Твердое вещество не выпадало в осадок, и цитратная соль соединения 2 в твердой форме не могла быть получена.
Вариант осуществления 7
При комнатной температуре 1,12 г соединения 2 растворяли в 10 мл изопропанола с последующим добавлением 0,74 г малеиновой кислоты при перемешивании. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре и фильтровали. Осадок на фильтре промывали изопропанолом и высушивали под вакуумом с получением 1,51 г малеатной соли соединения 2 в твердой форме с выходом 84,6%.
Поскольку настоящее изобретение было описано в соответствии с его конкретными вариантами осуществления, определенные модификации и эквивалентные изменения будут очевидны для специалистов в данной области техники и включены в объем настоящего изобретения.
Claims (13)
1. Способ получения соединения, представленного формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, где способ включает стадию проведения реакции соединения, представленного формулой II', с соединением, представленным формулой IV, и стадию проведения реакции соединения, представленного формулой II, с соответствующей кислотой с получением соединения, представленного формулой II'
где
R1 представляет собой CF3;
Ra выбран из гидроксила, галогена или алкокси;
X выбран из хлористоводородной кислоты, фосфорной кислоты и малеиновой кислоты.
2. Способ получения по п. 1, где X представляет собой хлористоводородную кислоту.
3. Способ получения по п. 1, где растворитель, применяемый на стадии проведения реакции соединения, представленного формулой II, с соответствующей кислотой представляет собой один или более растворителей, выбранных из диметилформамида, 1-метил-2-пирролидона, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, этилацетата, диоксана, толуола, диметилсульфоксида, диэтилового эфира, изопропилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, дихлорметана, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, метанола, этанола, изопропанола и воды.
4. Способ получения по п. 3, где растворитель представляет собой один или более растворителей, выбранных из тетрагидрофурана, этилацетата, диоксана, толуола, диметилсульфоксида, диэтилового эфира, изопропилового эфира, дихлорметана, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, метанола, этанола и изопропанола.
5. Способ получения по п. 1, где молярное соотношение соединения, представленного формулой II, и соответствующей кислоты составляет от 1:1 до 1:10.
6. Способ получения по п. 1, где способ включает стадию выделения соединения, представленного формулой II'.
7. Способ получения по п. 1, где способ включает стадию проведения реакции восстановления посредством гидрогенизации соединения, представленного формулой III, с получением соединения, представленного формулой II
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810019736.1 | 2018-01-09 | ||
| CN201810019736 | 2018-01-09 | ||
| CN201811547590 | 2018-12-18 | ||
| CN201811547590.4 | 2018-12-18 | ||
| PCT/CN2019/070797 WO2019137358A1 (zh) | 2018-01-09 | 2019-01-08 | 一种parp抑制剂及其中间体的制备方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020122776A RU2020122776A (ru) | 2022-01-10 |
| RU2020122776A3 RU2020122776A3 (ru) | 2022-01-21 |
| RU2777597C2 true RU2777597C2 (ru) | 2022-08-08 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004032836A2 (en) * | 2002-10-07 | 2004-04-22 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic beta-amino heterocylcic dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP2008063256A (ja) * | 2006-09-06 | 2008-03-21 | Astellas Pharma Inc | β‐アミノ酸誘導体 |
| WO2009025784A1 (en) * | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| RU2564527C2 (ru) * | 2010-08-09 | 2015-10-10 | Цзянсу Хансох Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производное фталазинонкетона, способ его получения и его фармацевтическое применение |
| WO2017192961A1 (en) * | 2016-05-06 | 2017-11-09 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004032836A2 (en) * | 2002-10-07 | 2004-04-22 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic beta-amino heterocylcic dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP2008063256A (ja) * | 2006-09-06 | 2008-03-21 | Astellas Pharma Inc | β‐アミノ酸誘導体 |
| WO2009025784A1 (en) * | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| RU2564527C2 (ru) * | 2010-08-09 | 2015-10-10 | Цзянсу Хансох Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производное фталазинонкетона, способ его получения и его фармацевтическое применение |
| WO2017192961A1 (en) * | 2016-05-06 | 2017-11-09 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| В Hansen, Karl B.; Balsells, Jaume; Dreher, Spencer; Hsiao, Yi; Kubryk, Michele; Palucki, Michael; Rivera, Nelo; Steinhuebel, Dietrich; Armstrong, Joseph D.; Askin, David First Generation Process for the Preparation of the DPP-IV Inhibitor Sitagliptin, Org. Process Res. Dev. 9(5), 634-639, 2005. doi:10.1021/op0500786. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11345709B2 (en) | Process for preparing 4-(4-fluoro-3-(2-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazine-7-carbonyl)benzyl)phthalazin-1(2h)-one | |
| ES2398934T3 (es) | Proceso de la producción de1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)acetidin-ol o sales del mismo | |
| WO2007142323A1 (ja) | 側鎖にスピロ環構造を有する新規インダゾール誘導体 | |
| WO2018157842A1 (zh) | 2-(取代苯氨基)苯甲酸类fto抑制剂治疗白血病的用途 | |
| WO2018108083A1 (zh) | 作为Syk抑制剂和/或Syk-HDAC双重抑制剂的杂环化合物 | |
| PT89468B (pt) | Processo para a preparacao de 6-fenil{di-hidro-3(2h)-piridazinonas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| EP0370236A1 (de) | Indolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0165422A1 (de) | Neue substituierte Bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| WO2021254360A1 (zh) | 一种碳水化合物分子簇及其制备方法和医药用途 | |
| CN110446704B (zh) | 用于制备磺酰胺结构化的激酶抑制剂的方法 | |
| RU2777597C2 (ru) | Способ получения ингибитора parp и его промежуточного соединения | |
| CN109280032B (zh) | 一种哒嗪酮母核结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| KR102473019B1 (ko) | 트립톨라이드 유도체 및 이의 제조방법과 응용 | |
| CN115181106B (zh) | 喹唑啉类krasg12d突变蛋白抑制剂的制备及其应用 | |
| TWI691495B (zh) | 一種酪胺酸激酶抑制劑及其中間體的製備方法 | |
| JP5530939B2 (ja) | Ｈｄａｃ阻害剤としてのスルホニルピロールの新規製造法 | |
| ZA200402626B (en) | New hydroxyalkylindolocarbazole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2777675C2 (ru) | Способ получения ингибитора тирозинкиназы и его промежуточного соединения | |
| CA2328903C (en) | Compounds capable of cleaving double-stranded dna and method of utilization of the same | |
| WO2019072005A1 (zh) | 阿扎胞苷二糖杂质与其制备方法与应用 | |
| JP4437923B2 (ja) | トリテルペン誘導体の製造方法 | |
| WO2023179773A1 (en) | Bicyclic heterocycles and their ligands for targeted delivery of therapeutic agents | |
| CN116199682A (zh) | 一种苯基噻唑基苯甲酰胺类化合物及其应用 | |
| JP2024518569A (ja) | アルキルフェノール系化合物およびその製造方法 | |
| WO2023208018A1 (zh) | 取代嘧啶酰肼类化合物及其制备方法和应用 |