PT89468B

PT89468B - Processo para a preparacao de 6-fenil{di-hidro-3(2h)-piridazinonas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT89468B
Application number: PT89468A
Authority: PT
Inventors: Peter Morsdorf; Heidrun Engler; Helmut Schickaneder; Kurt Henning Ahrens; Rolf Herter; Volker Pfahlert
Original assignee: Heumann Pharma Gmbh & Co
Priority date: 1988-02-12
Filing date: 1989-01-17
Publication date: 1993-12-31
Also published as: US4954501A; GR3004789T3; CA1316535C; IE883823L; KR890012974A; DE3804490A1; JPH01246268A; EP0327800A3; DK705888D0; EP0327800A2; AU609922B2; NZ227543A; ZA889559B; ES2042807T3; AU2758088A; IE62116B1; DK705888A; IL88784A; HU200337B; IL88784A0

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 89 468

REQUERENTE:	HEUMANN PHARMA GMBH & CO. , alemã, com sede em Heideloffstr. 18-28, D-8500 Nurnberg 1, República Federal Alemã.
EPÍGRAFE:	” PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 6-FENIL-DI-HIDRO-3(2H)-PIRIDAZINOMAS SUBSTITUÍDAS E DE COMPOSIÇQES FARMACÊUTICAS QUE AS CON TEM

INVENTORES: Dr.Rolf Herter, Dr.Peter Mõrsdorf, Dr.Volker Pfahlert, Dr. Heidrum Engler, Dr.Hel mut Schíckaneder e Dr.Kurt Henning Ahrens.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. República Federal Alemã, em 12 de Fevereiro de 1988, sob ο η*. P 38 04 490.0.

INP1. MOO 113 RF 1S732

Descrição referente à patente de invenção de HEUMANN PHARMA GMBH & CO., alemã, industrial e comercial, com sede em Heideloffstr. 18-28, D-85OO Nurnberg 1, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Rolf Herter, Dr. Peter Morsdorf, Dr. Volker Pfahlert, Dr. Heidrun Engler, Dr. Helmut Schichaneder e Dr. Kurt Henning Ahrens, residentes na República Federal Alemã), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 6-FENIL-DI-HIDRO-3-(2H)-PIRIDAZINONAS SUBSTITUÍDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM,

Descrição

Os glicósidos da dedaleira, como Digoxina e Digitoxina e os simpatomiméticos foram, durante muitos anos, as únicas possibilidades para o tratamento medicamentoso da insuficiência cardíaca. Os inconvenientes destas substâncias, tais como acções secundárias cronotrópicas e arritmogênicas indesejáveis, taquifilaxia e, no caso dos simpatomiméticos, falta de aceitabilidade por via oral, originaram uma intensa investigação no sentido de se obterem novas classes de compostos com activida. de inotrópica positiva.

Nesta ordem de ideias, descobriu-se que substân cias derivadas de 3-(2H)-piridazinonas como, por exemplo, Pimobendan (Memória Descritiva da Patente de Invenção Alemã publicada DE-OS 28 37 161) ou Imazodan (Patente de Invenção Europeia ED-OS 0 075 ^36), que possuem acção inotrópica positiva.

J.M.

Por outro lado, também são conhecidas 6-fenil~3(2H)~pirazinonas substituídas que possuem apenas actividade anti-hipertensiva e antitrobótica (Memória Descritiva das Pa tentes de Invenção Alemãs publicadas para inspecção pública Números DE-OS-21 50 430 e DE-OS 22 07 517 θ Patente de Invenção Norte-Americana Número US-PS 4 624 951)·

A presente invenção tem como objectivo proporcionar novas 6-fenil-di-hidro-3(2H)-piridazinonas substituídas que, com uma boa possibilidade de administração por via oral, possuem simultaneamente uma boa actividade anti-hipertensiva e uma elevada actividade inotrópica positiva.

São objecto da presente invenção 6-fenil-dihidro-3(2H)-piridazinonas substituídas de fórmula geral I

(I) na qual

R^· significa um grupo nitro, um grupo amino, um grupo hidroxi, um grupo ciano ou um átomo de halogénio;

R² po significa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um gruhidroxi-metilo; ___

Λ ^l2^m z 3 f \ 3

A significa um grupo das formulas R ~N ,N-, R -NH^CH^) -NH*

em que R^ significa um átjo mo de hidrogénio, um grupo alquilo em C^-C^ eventualmente substituído por um grupo amino ou hidroxi, um grupo arilo ou hétero

-arilo eventualmente substituído, um grupo ciano, um grupo acilo, um grupo acilo eventualmente substituído, um grupo carboxilo ou um grupo alcoxi em C^-C^-carbonilo, m significa um número inteiro compreendido entre 1 e 3 e n significa um número inteiro compreendido entre 2 e 4, assim como os respectivos sais fisiologicamente aceitáreis.

Na fórmula geral I, o radical R¹· que, de pre ferência, está ligado na posição meta em relação ao anel de piridazinona, representa um grupo nitro, um grupo amino, um grupo hidroxi, um grupo ciano ou um átomo de halogénio, por exemplo, um átomo de flúor, de cloro ou de bromo, de preferência, um áto mo de flúor ou de cloro. São muito especialmente preferidos os compostos em que R^ significa um grupo nitro ou um grupo amino e está ligado na posição meta em relação ao anel de piridazõnona.

R significa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou hidroxi-metilo, de preferencia, um grupo metilo.

A significa um dos grupos de fórmulas

r3-NH-(CHg) -NH-,

Nos agrupamentos acima referidos, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em C^-C^ eventualmente substituído por um grupo amino ou hidroxi, de preferência, um grupo alquilo ein C^-C^. São exemplos de significações do grupo alquilo em C^-C^, os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo e n-butilo. No caso da substituição deste grupo alquilo em C^-C^, prefere-se a substituição na extremidade da cadeia.

R pode ainda significar um grupo arilo ou

hetero-arilo que eventualmente é substituído por um ou dois áto. mos de halogénio, por exemplo, flúor, cloro ou bromo, um ou

exemplos de grupos hetero-arilo, os grupos furanilo, tiofenilo, imidazolilo, piridilo e pirimidinilo, sendo preferidos os grupos imidazolilo, piridilo e pirimidinilo.

Além disso,

pode significar um grupo ciano, um grupo acilo em C^-C^, por exemplo, um grupo formilo, ace tilo ou propionilo ou um grupo aroílo, por exemplo, um grupo benzoílo que eventualmente é substituído por um ou vários, por exemplo, dois grupos alcoxi tituintes dos átomos de halogénio, grupos alquilo em

Ci-C em C^-C^. Como grupos aroílo, exemplos individuais para os podem referir-se os grupos e ou subsáto— mos acima mencionados em relação com os substituintes dos grupos arllo ou hetero-arilo.

Finalmente,

pode ainda ser um grupo carboxilo ou um grupo alcoxi em C^-C^-carbonilo, por exemplo, um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou terc.-butoxicarbonilo, em que o preferido é o grupo etoxicarbonilo. Em todos os casos, m é um número inteiro de 1 até 3, de preferência, o número 2; n tem os valores 2, 3 ou 4, em que os valores 2 e 3 são preferido s.

Um grupo preferido de compostos de acordo com a presente invenção caracteriza-se pelo facto de, na fórmula geral I, R³ significar um grupo nitro, um grupo amino, um grupo hidroxi, um grupo ciano ou um átomo de halogénio, em espe2 r / r ciai, um grupo nitro ou amino, R e um atomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo hidroxi-metilo, em que o grupo metilo é o preferido e A é o grupo de fórmula

ο em que R^J é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em eventualmente substituido por um grupo amino ou hidroxi,

em especial, um grupo 2-amino-etilo ou 3-aminopropilo, um grupo arilo ou hetero-arilo eventualmente substituído, um grupo ciano, um grupo acilo, um grupo aroílo eventualmente substituído ou um grupo alcoxi em C^-C^-carbonilo, em especial, um grupo metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo e m significa um número inteiro de 1 até 3, de preferência, o número 2.

Um outro grupo de compostos preferido de acordo com a presente invenção caracteriza-se pelo facto de, na fórmula I, R^ significar um grupo nitro, um grupo amino, um gru po hidroxi, um grupo ciano ou um átomo de halogénio, R signifjt car um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, A significar o grupo R'^?-NH-(CH2) -NH-, em que significa um átomo de hidroge^ nio, um grupo arilo ou hetero-arilo eventualmente substituído, um grupo acilo, um grupo aroílo eventualmente substituído ou alcoxi em C^-C^-carbonilo e n representa um número inteiro de 2 até 4, de preferencia, o número 2 ou 3·

Um outro grupo preferido de compostos de acordo com a presente invenção caracteriza-se pelo facto de, na fórmula geral I, R^ significar um grupo nitro, um grupo amino, um grupo hidroxi, um grupo ciano ou um átomo de halogénio, R significar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e A significar o grupo de fórmula

em que R^J ó um grupo alquilo em eventualmente substituído por um grupo amino ou hidroxi, um grupo arilo ou hetero-arilo eventualmente substituído, um grupo acilo, um grupo aroílo eventualmente substituído, um grupo carboxilo e um grupo alcoxi em C^-Cg-carbonilo.

Finalmente, um outro grupo de compostos preferidos de acordo com a presente invenção caracteriza-se pelo facto de R^ ser um grupo nitro, um grupo amino, um grupo hidroxi, um grupo ciano ou um átomo de halogéneo e R ser um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo hidroxi-metilo e A ser o grupo de fórmula

-NH-CH₀CH₀CH„—----N

2 21 a

H

São compostos individuais preferidos os seguintes compostos

6-/ 3-nitro-4-(l-piperazinil)-fenil7-4, 5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona;

6-2” 4-(4-etoxicarbonil-piperazin-l-il)-3-nitrofenil/-^,5-di-hidro-5-meti1-3(2H)-piridazinona;

6-/ 3-amino-4-(4-etoxicarbonil-piperizin-l-il)-fenil/-4 , 5-di-hi dro-5~metil-3(2H)-piridazinona;

6—[_ 4- ( 4-acetil-piperazin-l-il )-3-nitrof enil7~4,5-di-hidro-5-5-metil-3(2H)-piridazinona;

6-/”4-( 4-etoxicarbonil-piperazin-l-il)-3-nitrofenil/-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona;

e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem preparar-se de acordo com vários processos.

Um processo que geralmente é apropriado para a preparação dos compostos da presente invenção, isto é, de com , 12 postos de formula geral I em que A, R e R são como se definiu acima, caracteriza-se pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral II

na qual (II) = 6 =

A, R e R são como se definiu acima e X significa o grupo -OH

4 z ou o grupo -0R , em que R e um grupo alquilo em C^-C^ eventual mente substituído ou um grupo arilo eventualmente substituído, com hidrazina ou com um seu equivalente químico, de modo a obter-se o composto de fórmula geral I, e eventualmente se transformar o composto tável, procedendo assim obtido no seu sal fisiologicamente acei de acordo com a maneira em si conhecida.

Como equivalente químico da hidrazina, entende-se hidrato de hidrazina, etanolato de hidrazina ou solvatos semelhantes ou os seus sais.

As reacções com hidrazina ou com um equivalente químico da hidrazina realizam-se no seio de um excesso de reagente e no seio de um dissolvente polar, como, por exemplo, ácido acético ou de um álcool, como metanol, etanol ou isopropa^ nol. A reacção realiza-se a temperaturas compreendidas desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do dissolvente utilizado, de preferência, à temperatura de refluxo.

Podem também preparar-se compostos de fórmu2 1 la geral I, nos quais A e R sao como se definiu acima e R sig nifica um grupo nitro, se se fizer reagir um composto de fórmula geral III

(III) na qual

R é como se definiu acima e Ύ significa um átomo de halogénio, por exemplo, um átomo de flúor, cloro ou bromo, com um composto da fórmula IV

H-A (IV) = 7 =

na qual

A é como se definiu acima. Neste caso,emprega-se o composto de fórmula IV, de preferência em excesso, em especial numa quantidade molar dupla até tripla, relativamente ao composto de fórmu la geral III.

As reacçães realizam-se no seio de um dissol vente inerte, como dimetil-formamida, sulfóxido de dimetilo,ace tonitrilo, dioxano ou tetra-hidrofurano e a uma temperatura ele vada, de preferência, dentro do intervalo de temperaturas de 80 até 18o°C. para absorver o ácido Η—X que se forma na reacção serve ou o excesso existente do composto de fórmula geral IV ou adiciona-se à mistura reaccional uma base auxiliar, por exemplo, carbonato de potássio, trietilamina ou piridina.

Podem também preparar-se compostos de fórmula 2 1 geral I na qual A e R são como se definiu acima e R significa um grupo amino reduzindo um composto de fórmula geral Ia

na qual

1 z

A e R são como se definiu acima e R é um grupo nitro, com um agente redutor apropriado. Os agentes redutores apropriados para a realização da redução do grupo nitro com obtenção do grupo amino são, por exemplo, metais não nobres ou os seus sais, em meio ácido, como ferro em ácido clorídrico, estanho ou dicl<> reto de estanho em ácido clorídrico ou zinco em ácido acético; compostos de enxofre, como sulfureto de amónio, sulfureto de sj5 dio, ditionito de sódio; hidrazina ou um seu equivalente quími co em presença de um catalisador, como niquel de Raney; ciclo-hexeno em presença de um catalisador de metal nobre, como óxido de platina ou paládio; hidrogénio em presença de um catalisador, por exemplo, de níquel de Raney, paládio ou óxido de pia tina.

=

Também é possível preparar compostos de fórmu λ la geral I em que A e R têm as significações acima mencionadas e R^ significa um grupo hidroxi, um grupo ciano ou um átomo de halogéneo, diazotando um composto de fórmula geral Ib

na qual

A e R são como se definiu acima, de maneira a obter-se um com posto de fórmula geral V

(V) na qual

A e R são como se definiu acima e Z significa um átomo de halogéneo, ura grupo hidroxi, um grupo ciano ou o grupo tetrafluor borato e decompondo termicamente o sal de diazónio de fórmula geral V, eventualmente em presença de pó de cobre ou de um halogeneto de cobre-(l) ou de cianeto de cobre-(i). A diazotação da amina aro mática da fórmula Ib realiza-se, por exemplo, com vim nitrito de metal alcalino, como, por exemplo, nitrito de sódio e realiza-se em solução aquosa ácida, a uma temperatura compreendida entre -10 e +10°C, de preferencia, a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C.

A decomposição do sal de diazónio realiza-se termicamente a temperaturas compreendidas entre 30 e 150°C. Nes sas condições, o grupo diazónio do anel aromático é substituído por um grupo hidroxi, um grupo ciano ou um átomo de halogéneo. No caso de o átomo de halogéneo ser um átomo de cloro, bromo ou = 9 =

iodo, adiciona-se vantajosamente pó de cobre ou o correspondente halogeneto de cobre-(l). No caso de lA ser igual a flúor, Z é o anião fluoreto ou tetraflúor-borato. Para a introdução dum grupo ciano, faz—se reagir o sal de diazónio de fórmula geral V, por exemplo, com cianeto de cobre-(l) que se desenvolve no complexo de cianeto de potássio.

Podem também preparar-se compostos de fórmula

2 geral I, nos quais R e R são como se definiu acima e A signi, 3 * t , fica o grupo de formula R —N N _Ou o grupo R^J -NH-(CH^J^-NH- em que m e n são como se definiu acima e R^J é um grupo ciano, um grupo acilo, um grupo aroílo eventualmente substituído ou um grupo alcoxi em C^-C^-carbonilo, dazendo reagir um composto das fórmulas gerais Ic ou Id

(Ic) (Id) nas quais R , R , m e n possuem as significações acima referidas, com um agente acilante de fórmula geral VI

R³‘-L (vi) na qual _r

Iv ’ tem as significações acima referidas e L significa um átomo de halogénio, especialmente um átomo de cloro ou de bromo, ’ z um grupo -0R , o grupo hidroxi ou um radical ligado através de um átomo de azoto ou de azol ou de um benzazol com pelo menos dois átomos de azoto no anel pentagonal.

São exemplos dos mencionados azóis e benzazóis os anéis de Imidazol, de 1,2,4-triazol, de tetrazol, de benzimj. dazol ou de benzotriazol.

Se, como agente de acilação, se utilizar um composto de fórmula geral VI, em que L significa o grupo -OH, é

conveniente realizar a adição de agente de activação que tem como finalidade aumentar o potencial de acilação do ácido carboxílico. Os agentes deste tipo apropriados são agentes desidratantes ou que absorvem água, como, por exemplo, carbodiimidas ou agentes que transformam os ácidos carboxílicos nos correspondentes halogenetos de ácidos, anidridos de ácido, anidridos mistos de ácido carboxílico/ácido carbónico ou azolidas que actuam como agentes acilantes, por exemplo, fosgénio, ésteres de ácido clor£ metanóico ou N,N*-carbonil-diimidazol.

A reacção entre o agente de acilação da fórmula geral VI e os compostos das fórmulas gerais Ic e Id realiza-se convenientemente no seio de um dissolvente inerte, por exemplo, de um hidrocarboneto halogenado, de um éter ou de um disso^L vente como piridina ou dimetil-formamida, a temperaturas compreendidas entre -20°C e o ponto de ebulição de dissolvente utilizado .

A proporção molar entre o agente de acilação da fórmula VI e os compostos das fórmulas gerais Ic e Id está normalmente compreendida entre 3 s 1 e 1 : 1, de preferência, 2 : 1 até 1 : 1. Se, na reacção de acilação, se libertar um ácido, então é conveniente a adição de um agente de ligação de ácido, como, por exemplo, uma amina terciária, como trietilamina ou piridina.

Finalmente, podem preparar-se compostos de fór 1 2 mula geral I, nas quais R e R são como se definiu acima e A representa o grupo de fórmula

, 3 z \ ou um grupo de formula R -NH-ÇCH»/ -NH- em que m e n são co

3^{N n} , , mo se definiu acima e significa um atomo de hidrogénio, hi drolisando em meio ácido ou básico um composto de fórmula geral

2

I, na qual R e R são como se definiu acima e A significa um dos grupos de fórmulas

= 11 =

* 3 * ou R -NH~(CH₂)_n~NH- em que Ic é um grupo ciano, um grupo acilo, um grupo aroílo eventualmente substituído ou um grupo alcoxi em C^-C^-carbonilo e eventualmente descarboxilando.

A hidrólise ácida realiza-se no seio de ácidos minerais aquosos, como ácido clorídrico ou ácido bromídrico ou ácido sulfúrico e a temperaturas elevadas. Em casos especi3 ais, por exemplo, quando R · significa terc.-butoxi-carbonilo, podem também utilizar-se métodos mais convenientes, como hidrólise com ácido triflúor-acético no seio de um hidrocarboneto clorado, como diclorometano ou clorofórmio.

A hidrólise básica realiza-se em soluções diluídas de carbonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos ou de hidróxidos de metais alcalino ou alcalino-terrosos, no seio de água, álcoois inferiores ou misturas dos dois e a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição com refluxo do dissolvente utilizado.

Os compostos de acordo com cada uma das variantes do processo são isolados procedendo de acordo com a maneira de proceder usual e purificados, por exemplo, por recristalização, por processos cromatográficos, etc.

Os compostos obtidos nas diversas variantes de processo, podem, eventualmente, ser transformados nos seus sais fisiologicamente aceitáveis. Estes sais podem formar-se, por exemplo, com ácidos minerais, com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido fosfórico, ácido metafosf órico, á eido nítrico ou ácido sulfúrico, ou com ácidos orgânicos, como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido fenil-acé tico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido metano-sulfónico, ácido embónico, etc.

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção podem encontrar-se tanto sob a forma de uma base de série de formas tautoméricas como também sob várias formas estéreo-isoméricas. A invenção compreende no seu âmbito juntamente com os sais e hidretos dos compostos da fórmula geral I acima descritos, também todas as suas formas tautoméricas e estéreo-isoméricas.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser formulados para administração sob qualquer forma. A invenção compreende no seu âmbito também as composições farma ceuticas que contêm, pelo menos, um composto de acordo com a presente invenção para utilização na medicina humana ou veterinária. Essas composições farmacêuticas podem preparar—se de a— cordo com maneiras de proceder correntes com utilização de uma ou mais substâncias veiculares e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem, por consequência, ser formulados para administração por via oral, bocal, tópica, parentérica e rectal,

Para administração por via oral, a composição farmacêutica pode ter a forma de, por exemplo, comprimidos, cág sulas, pós, soluções, xaropes ou suspensões, que se podem prepa rar com utilização de agentes diluentes aceitáveis, procedendo de acordo com as maneiras de proceder usuais.

Para administração por via bocal, a composição farmacêutica pode ter a forma de comprimidos ou de pastilhas, que são formuladas de acordo com a maneira usual.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser formulados para administração por via parentérica mediante a injecção de apenas uma dose ou de infusão contínua. As formulações para injecções podem encontrar-se sob a forma de unidades de dosagem como ampolas ou em recipientes de várias do^ ses com agentes conservantes adicionados.

As composições farmacêuticas podem ter várias formas, tais como suspensões, soluções ou emulsões em substâncias veiculares oleosas ou aquosas e podem conter agentes auxiliares de formulação, tais como agentes de suspensão, agentes estabilizantes e/ou agentes dispersantes.

Como variante, a substância activa pode também ter a forma de pó para reconstituição com uma substância veicular apropriada, por exemplo, água esterilizada isenta de agentes pirogénicos.

Os compostos de acordo com a presente inven= 13 =

ção podem também ser formulados para composições para administra ção por via rectal, por exemplo, supositórios ou outras formas de retenção que contêm as bases usuais para supositórios, tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos,

Para utilização tópica, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser formulados sob a forma de pomadas, cremes, geles, loções, pós ou sprays procedendo de acordo com a maneira de proceder usual.

Para a administração por via oral, é apropria da uma dose diária de compostos de acordo com a presente invenção num total de 5 miligramas a 1 grama/dia de acordo com o estado do paciente, distribuídas por uma a quatro doses. Em casos individuais, pode eventualmente ser necessário doses diferentes das indicadas e, na realidade, dependendo do comportamento individual em relação à substância activa, ao tipo de formulação ou ao momento de administração individual ou ao intervalo entre administrações, com que se realiza a administração. Assim, por exemplo, há casos em que se podem empregar doses menores do que as quantidades mínimas indicadas, enquanto em outros casos se tem de ultrapassar o limite superior mencionado.

As 6-fenil-di-hidro-3(2H)-piridazinonas subs tituídas de fórmula geral I de acordo com a presente invenção apresentam, com uma boa possibilidade de administração por via oral, uma excelente acção cardiovascular, especialmente cardiotónica e anti-hipertensiva e são apropriadas, portanto, para o tratamento e a profilaxia de doenças do coração e do sistema cir culatório.

Assim, possuem uma excelente actividade de au mento da inotropia uma série de modelos de padrões farmacológicos, por exemplo, num modelo de ensaio in vivo em cobaias narco tizadas depois da administração por via intradérmica e uma acção de diminuição da pressão sanguínea nas ratazanas espontaneamente hipertensivas. Além disso, algumas destes compostos possuem uma actividade espasmolítica excelente, de modo que podem ser utilizados como agentes para eliminar espasmos. Isto é especialmente o caso dos compostos em que R^3- significa um grupo ciano e os outros grupos são como se definiu acima.

=

1.

Caracterização Hemodinâmica da Acção Tnotrópica Positiva em Cobaias Narcotizadas (Aplicação Intradérmica)

Método

Os animais são narcotizados com uretano (1,5 gramas/kg). Para a respiração de volume controlado, canula-se a traqueia. Em seguida, realiza-se a libertação de ambas as carótidas por meio de operação e introduz-se um catéter de ponta (3F) na carótida direita, para realizar o registo contínuo da pressão sobre o ventrículo esquerdo através da Aorta ascendens. A passagem eficaz das válvulas da aorta recolhe-se pela curva de pressão típica do ventrículo esquerdo. Na carótida esquerda, para a termodiluição, insere-se um sensor termíster (3F, F. Edwards) na curva da aorta. O sensor termíster tem simultaneamente uma abertura para o registo da pressão do sangue arterial.

Para a aplicação do injectado de arrefecimento (O,2 ml de NaCl a 0,9^, 15°C), coloca-se um catéter em frente da aurícula direita através da Vena jugularis direita. Na primei ra secção realiza-se o registo do electrocardiograma. 0 duodeno é separado por meio de um corte mediano com 1 cm de comprimento na zona superior do abdómen. As substâncias a ensaiar são inje£ tadas do duodeno através de uma agulha.

Todas as substâncias são suspensas em tilose (volume de injecção 1 ml/kg), a administração realiza-se depois da estabilização hemodinâmica e sob bloqueio beta (Metropolol 2 mg/kg i. m.). Todos os parâmetros circulatórios são registados continuamente num registador directo. A contractilidade (dp/dt) é calculada a partir da curva de volumes e pressão e a frequência cardíaca é determinada a partir do electrocardiograma.

b) Valores das Mediçges =

b) Valores das Medições

Exemplo	Dose	Alterações percentuais máximas em
Numero	mg/kg	relação aos valores de partida
		Contractilidade	Pressão	Frequência car-
		dp/dt	sanguínea	díaca sistólicE
2	0,2	+ 70 %	- 20 %	+ 13 %
3	3,1	+ 4o %	- 20 %	+ 10 %
6	12,5	+ 67 %	- 21 $	+ 7 %
12	10	+ 70 $	- 25 %	+ 25 %
Compara-
ção 1*	50	+ 22 $	- 44	+ 22 $
Compara-
ção 2	50	+ 58 $	- 4o %	+ 48 $

*Comparação 1 : 6-(4-morfolino-3-nitrofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)—piridazinona **Comparação 2 : 6-/ 4-(4-etoxicarbonil-piperazin-l-il)-fenil/-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona (memória descritiva da Patente de Invenção Alemã publicada DE-OS 22 07 517).

2. Actividade Anti-Hipertensiva em Ratazanas Espontaneamente

Hipertensivas

Utilizou-se o método descrito na literatura de acordo com I. B. Armah, Arzneimittelforsch., 27, 1882 - 1884 (1977) θ M. Gerold e H. Tschirky, Arzneimittelforsch. , 18, 1285 (1968). As substâncias são administradas oralmente e determina-se a diminuição da pressão sanguínea três horas depois da administração das substâncias.

= 16 =

Exemplo Numero	Dose mg/kg	Diminuição da pressão sanguí nea ao fim de 3 horas
2	5	82 7
Comparação 1	5	17 7
Comparação 2	5	29 7

Exemplo 1

6-/ 3-Nitro-4-(l-piperazinil)-fenil/-4,5-di-hidro-5-me til-3(2H)

-piridazinona

Aquecem-se a refluxo durante cinco horas 21,4 gramas (80 milimoles) de 6-(4-cloro-3-nitrofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona com 41,35 gramas (80 milimoles) de piperazina em 120 ml de dioxano.

Depois de se arrefecer, despeja-se em 400 ml de água, agita-se durante 1 hora até à cristalização completa, separa-se por filtração sob sucção e lava-se com água.

Por recristalização em metoxi-etanol/éter dietílico, obtêm-se 19,4 gramas (76 7 da teoria) de um pó vermelhoalaranjado com o ponto de fusão de 224 - 225°C.

^C15^H19^N5°3 (3^χ7»35)

Rf = 0,40 (diclorometano/etanol/trietilamina, 90/7/3).

= 17 =

A uma solução de 15,0 gramas (56 milimoles) de 6-(4-cloro-3-nitrofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona em 50 ml de dimetil-formamida, adicionam-se 24,5 ml (168 mi limoles) de 1-etoxicarbonil-piperazina e agita-se a solução du rante três horas a 100°C de temperatura interior. Despeja-se a mistura reaccional depois de arrefecida em 300 ml de água com gelo, sob intensa agitação. Separa-se por filtração sob sucção o sólido que precipita, lava-se com um pequeno volume de etanol e de éter dietílico e recristaliza-se em 500 ml de etanol.Obtêm-se 16,7 gramas (76 %) de cristais amarelos-laranja, com o ponto de fusão de 140 - 142°C.

^C18^H23^N5°5 (389,41)

Rf = 0,50 (diclorometano/metanol, 95/5).

Exemplo 3

6-/“4-(4-Etoxicarbonil-piperazin-l-il)-3-nitrofenil/-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, obtêm-se 10,14 gramas (90%) de cristais amarelo-alaranjados, a partir de 7,61 gramas (30 milimoles) de 6= 18 =

-4-cloro—3—nitrofenil) — 5—di-hidro—3(2H) -piridazinona e de

14,25 gramas (90 milimoles) de 1-etoxicarbonil-piperazina.

^C17^H21^N5°5 (375,39)

Rf = 0,18 (diclorometano/metanol, 97/3).

Exemplo 4

6-/~'4-(4-Benzil-piperazin-l-il) -3-nitrofenil7-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)—piridazinonas

NO

CH

H

No seio de 6θ ml de dimetil-formamida, agitam-se a 100°C 16,1 gramas (6θ milimoles) de 6-(4-cloro-3-nitrofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona, 15,9 gramas (90 milimc les) de 1-benzil-piperazinona e 7,3 ml (90 milimoles) de piridina. Depois de sete horas, adicionam-se mais 5,θ gramas (33 milimoles) de 1-benzil-piperazina e continua-se a agitar a mistura reaccional a 100°C durante 12 horas. Despeja-se a mistura re accional, depois de arrefecida, em 300 ml de água com gelo e sjb para-se por filtração sob sucção o sólido que precipita. Extrai -se a fase aquosa por duas vezes com 200 ml de diclorometano} lavam-se com água e com solução saturada de cloreto de sódio as fases orgânicas depois de reunidas, seca-se, filtra-se e evapora-se até à secura em vácuo. Recristaliza-se em 500 ml de etanol o resíduo sólido assim obtido em conjunto com o sólido primeiramente separado. Obtêm-se 23,4 gramas (95%) de cristais ver melho-alaranjados com o ponto de fusão de 220 - 221°C.

Rf = 0,50 (diclorometano/metanol, 95/5)» =

Exemplo 5

6- )3-Nitro-4-/ 4-(2-pirimidil)-piperazin-l-il7~fenil^-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona

H

No seio de 50 ml de dioxano, aquecem-se a refluxo 3,0 gramas (11,2 milimoles) de 6-(4-cloro-3-nitrofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona, 3,7 gramas (22,4 milimoles) de l-(2-pirimidil)-piperazina e 0,9 grama (11,2 milimoles) de piridina. Depois de seis horas, adicionam-se ainda mais 1,9 gramas (11,6 milimoles) de l-(2-pirimidil)-piperazina e aquece-se a mistura reaccional a ebulição durante mais quatro horas. Despeja-se a mistura reaccional, depois de arrefecida, em 300 ml de água com gelo, separa-se por filtração sob sucção o sólido precipitado, lava-se seguidamente com uma pequena quantidade de éter dietílico e recristaliza-se em 4o ml de 2-metoxi-etanol. Obtêm-se 3,1 gramas (70$) de cristais vermelho-alaranjados com o ponto de fusão de 232 - 233°C.

^C19^H21^N7°3 (395,42)

Rf e 0,60 (diclorometano/metanol, 95/5)

Exemplo 6

4-(4-Acetil-piperazin-l-il)-3-nitrofenil7~5-^metil-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona

O H =

a) λ temperatura ambiente, no seio de 30 ml de ácido acético, misturam-se 1,27 gramas (4 milimoles) de 6-/”3-nitro-4-(l-

-piperazinil)-fenil7-A,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinonas com 0,57 ml (6 milimoles) de anidrido acético.

Aquece-se a 6o°C durante 10 minutos, deixa-se arrefecer, despeja-se em água com gelo e extrai-se com clorofór mio. Lava-se a fase clorofórmica com solução aquosa de NaHCO^ e concentra-se em vácuo até à secura. Recristaliza-se o resíduo sólido em 20 ml de metóxi-etanol.

Obtém-se 0,8 grama (56$ da teoria) do composto referido em título sob a forma de pó cor-de-laranja com o ponto de fusão de 24o - 241°C.

^C17^H21^N5°4 (359,31)

Rf = 0,55 (diclorometano/metanol, 95/5).

b) No seio de 20 ml de dimetil-formamida, agitam-se durante quatro horas a uma temperatura interior de 100°C 2,68 gramas (10 milimoles) de 6-(4-cloro-3-nitrofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona e 3,84 gramas (30 milimoles) de 1-ace til-pirazina. Despeja-se em 200 ml de água com gelo a mistura reaccional depois de arrefecida, separa-se por filtração sob aç: ção de sucção, o sólido assim obtido e recristaliza-se em metoxi-etanol. Obtêm-se 2,30 gramas (64$) de cristais cor-de-laranja com o ponto de fusão igual a 24o - 241°C, idêntico ao produto na alínea a).

Exemplo 7

6-/4-(4-Formil-piperazin-l-il)-3-nitrofenil/-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona

= 21 =

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 6 b) , a partir de 2,68 gramas (10 milimoles) de 6-(4—cloro—3—nitrofenil)—4,5—di—hidro—5—metil-3(2H)—piridazino— na e de 3,42 gramas (30 milimoles) de 1-formil-piperazina, obtêm-se 2,35 gramas (68%) de cristais vermelh-laranja de ponto de fusão igual a 216,5°C (recristalizado em clorofórmio/metanol, 1:3).

^C16^H19^N5°4 ^(3U5’³⁶⁾

Valores calculados : C 55,65 $; H 5,55 N 20,28 %

Valores determinados: C 55,70 $; H 5,56 %; N 20,25 $.

Rf = 0,62 (diclorometano/metanol/amónia concentrada, 90/7/3).

Exemplo 8

6-|4-/”4-(4-Metoxi-benzoil)-piperazin-l-il7~3-nitrofenilS-5-metil-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona

Mistura-se uma suspensão de 1,0 grama (3,15 milimoles) de 6-/~3-nitro-4-(1-piperazinil)-fenil7-5-met±l-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona e 1,14 ml (8,2 milimoles) de trietilamina em 40 ml de 1,2-dicloro-etano com 0,7 grama (4,1 milimoles) de cloreto de 4-metoxi-benzoílo e aquece-se a refluxo durante 0,5 hora. Deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente, mistura-se com 50 ml de água e separa-se a fase orgânica.

Depois de se concentrar a fase orgânica, croraatografa-se o resíduo com gel de sílica (agente eluente : diclorçj metano/metanol, 97/3)«

Obtém-se 0,69 grama (49$ da teoria) do composto indicado em título sob a forma de cristais amarelo alaranjados, com o ponto de fusão de 200 - 201°C.

= 22

Exemplo 9

6-/~4-(4-Ciano-piperazin-l-il)-3-nitrofenil7-5-metil-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona

Suspendem-se 1,5® gramas (5 milimoles) de 6-^3-nitro-4-(1-piperazinll)-fenil7-5-metil-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona em 60 ml de clorofórmio e, a 10°C, mistura-se gota a go_ ta com uma solução de 0,64 grama (6 milimoles) de bromociano em 10 ml de clorofórmio.

Depois de meia hora à mistura reaccional adicionam—se sucessivamente 4o ml de água e uma solução de 2 gramas de carbonato de potássio em 5 ml de água. Agita-se ainda durante uma hora, durante a qual se separa por cristalização o composto indicado em título.

Separa-se por filtração sob sucção o sólido que assim se formou, lava-se com água e acetona e recristaliza-se em acetona/1,2-dicloro-etano.

Obtém-se 0,96 grama (56% da teoria) de cristais de cor vermelh-alaranjada, com o ponto de fusão de 247 - 248°C.

^C16^H18^N6°3

Rf = 0,45 (diclorometano/metanol, 97/3).

=

Exemplo 10

6-/”4-(2-Terc.-butoxicarbonilamino)-etilamino-3-nitrofen±17-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona

No seio de 20 ml de dimetil—formamida, agitam—se 2,68 gramas (10 milimoles) de 6-(4-cloro-3—nitrofenil)— -4,5-di-hidro-5-nietil-3(2H)-piridazinona e 4,80 gramas (30 milimoles) de N-terc.-butoxicarbonil-etilenodiamina a 80°C durante

3,5 horas. Despeja-se a mistura reaccional, depois de arrefecida, em 150 ml de água e separa-se por filtração sob sucção o só lido que precipita. Depois de se recristalizar em diclorometano, obtêm-se 1,70 gramas (43$) de cristais de cor vermelho-alaranjada, com o ponto de fusão de 225 - 226°C.

^C18^H25^N5°5 (391,43)

Rf = 0,68 (diclorometano/metanol, 9/1)·

Exemplo 11

6-/”4-(3-Terc.-butoxi carbonilamino)-propilamino—3-nitrofenil7

-4,5-di-hidro-5-metil-3 ( 2H)-piridazinona

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 10, obtém—se 0,92 grama (23$) de um sólido vermje lho-alaranjado, de ponto de fusão igual a 172 - 173°C, a partir de 2,68 gramas (10 milimoles) de 6-(4-cloro-3-nitrofenil)-4,5 =

di-hidro-5-nietil-3(2H)-piridazinona e de 5,22 gramas (30 milimoles) de N-terobutoxicarbonil-l,3-propanodiamina, depois de purificação por cromatografia em gel de sílica com diclorometano/etanol (90 s 10) como agente eluente e recristalização em di clorometano.

C₁₉H_2?N₅O₅ (405,46)

Rf = 0,65 (diclorometano/metanol, 9/1)·

Exemplo 12

6-/ 3-Amino-4-(4-etoxicarbonil-piperazin-l-il)-fenil7~4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona

A 55°C e sob uma pressão de hidrogénio de 6 bar, hidrogenam-se durante uma hora 13,7 gramas (35 milimoles) de 6-/“4-(etoxicarbonil-piperazin-l-il)-3-nitrofenil7-4,5-di-hi dro-5-metil-3-(2H)-piirdazinona no seio de 500 ml de metanol e em presença de 1,0 gramas de paládio sobre carvão activo (a 10$ de Pd). Depois de se preparar por filtração sob succção o cata lisador, concentra-se a solução em vácuo completamente e agita-se o resíduo com 50 ml de uma mistura de éter etílico e acetato de etilo (2 : 1). Separa-se por filtração sob sucção o sóli· do que precipita e recristaliza-se em etanol. Obtêm-se 8,6 grai mas (687) de um sólido amarelo-claro, com o ponto de fusão de 193 - 195°C.

Rf = 0,45 (diclorometano/metanol, 95/5)· = 25 =

Exemplo 13

6-/~4-(2-Amino-etil)-amino-3-nitrofenil7-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona

No seio de 10 ml de diclorometano, mistura-se 1,0 grama (2,55 milimoles) de 6-/ 4-(2-terc.-butoxi-carbonilamino)-etilamino-3-nitrofenil7-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona com 1,0 ml (13,0 milimoles) de ácido triflúor-acético e aquece-se a solução a refluxo durante duas horas. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, dilui-se a mistura reaccional com 10 ml de diclorometano e separa-se por filtração o sólido que precipitou. Introduz-se o sólido em 20 ml de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Separa-se por filtração o sólido que se separa nessas condições e recristaliza-se en isopropanol. Obtém-se 0,44 grama (59$) de um sólido vermelho-alaranjado com o ponto de fusão de 162 - 164°C.

^C13^H17^N5°3 (291,31)

Rf = 0,65 (acetato de etilo/etanol/amoníaco concentrada, I5/IO/2).

Exemplo 14

4-/~4-(3-Aminopropil)-amino-3-nitrofenil7-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona h₂nch₂ch₂ch₂nh

No seio de 30 ml de clorofórmio, aquecem-se a refluxo durante 12 horas 2,0 gramas (4,9 milimoles) de 6-^”4= 26

-(3-terc.-butoxi-carbonilamino)-propilamino-3-nitrofenil/-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona e 2,0 ml (26,1 milimoles) de ácido triflúor-acético. Retoma-se em 10 ml de solução satura da de carbonato de sódio o óleo que se obtém depois de vaporiza ção do dissolvente em vácuo e extrai-se a fase aquosa por três vezes com 20 ml de isopropanol de cada vez. Secam-se com sulfato de sódio as fases orgânicas depois de reunidas, filtra-se e evapora-se até â secura em vácuo. Cromatografa-se o resíduo as· sim obtido em gel de sílica, usando diclorometanol/metanol (9 : : 1) como agente eluente. Depois de se evaporar a fracção principal em vácuo e se recristalizar em isopropanol, obtém-se 1,0 gramas (66 %) de um sólido vermelho-alaranjado, com o ponto de fusão de 154 - 156°C.

^C14^H19^N5°3 (305,33)

Rf = 0,46 (acetato de etilo/etanol/amónia concentrada, 15/10/2).

Exemplo 15

6-/ 4-(4-Etoxicarbonil-piperidin-l-il)-3-nitrofeni17-5-metil— -- —. - - — .. —

-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona

No seio de 50 ml de dioxano, aquecem-se a re fluxo durante 5 horas 2,68 gramas (10 milimoles) de 6-(4-cloro-3-nitrofenil)-5-metil-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona com 3,1^ gramas (20 milimoles) de piperidino-4-carboxilato de etilo e 0,81 ml (10 milimoles) de piridina.Despeja-se em 200 ml de água com gelo, separa-se por filtração sob sucção o sólido e lava-se o bolo de filtração com água.

Depois de se recristalizar em 100 ml de eta• nol, obtêm-se 2,8 gramas (72% da teoria) do composto indicado . em título, sob a forma de agulhas coradas de laranja, com o pon = 27 =

to de fusão de 159,5 - 16O,5°C.

^C1₉ ^H24^N4°5

Rf = 0,45 (diclorometano/metanol, 97/3).

Exemplo 16

6-/ 3-Amino-4-(2-terc.-butoxicarbonilamino)-etilamino-

-4, 5~di-hidro-5-nietil-3 ( 2H)-piridazinona

Ά temperatura ambiente e sob uma pressão de hidrogénio igual a 5 bar,hidrogenam-se 2,5 gramas (6,4 milimoles) de 6-/ 4-(2-terc.-butoxi-carbonilamino)-etilamino-3-nitrofenil7~4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona em presença de 0,5 grama de carvão/paládio (a 10$ de paládio). Depois de terminar a absorção de hidrogénio, separa-se o catalisador por filtre, ção sob sucção e evapora-se o filtrado até à secura em vácuo.Puriflca-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com diclc rometano/metanol (95 J 5) como agente eluente. A fraeção prined. pal origina, depois da vaporização em vácuo, 1,6 gramas (69 $) dum sólido amorfo esverdeado.

C₁₈H_2?N₅O₃ (361,44)

Rf = 0,64 (diclorometano/metanol, 9/1)·

Exemplo 17

Ácido l-/~4-(5-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-5-piridazinil)-2-nitrofenil7-Pipe^ridino-4-carboxílico

=

No seio de 40 ml de metoxi-etanol, aquecem-se a refluxo 1,2 gramas (3,1 milimoles) de l-/^-2-nitro-4-(5-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-6-piridazinil)-fenil7-piperidino-4-carboxilato de etilo com uma solução de 0,4 grama (9,3 milimoles) de hidroxido de sódio. Depois de 2,5 horas, despeja—se em 250 ml de água com gelo e lava-se a fase aquosa com 150 ml de diclorometano no total.

Depois de se acidular a fase aquosa a pH 4,5, separa-se por cristalização o composto indicado em título.

A recristalização em metanol origina 0,6 grama (54$ da teoria) de um pó cor-de-laranja com o ponte de fusão de 213,6 - 214,5°C.

^C17^H2O^N4°5 060.37)

Rf = 0,23 (clorofórmio/etanol/ácido acético, 96/2/2).

Exemplo 18

6-/ 3-Cloro-4-(4-etoxicarbonil-piperazin-l-il)-fenil7-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona

A uma solução de 3,0 gramas (8,3 milimoles) de 6-^”3-amino-4-(4-etoxicarbonil-piperazin-l-il)-fenil7-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona em 7 ml de ácido clorídrico concentrado e 3 ml de água, adiciona-se a -5°C durante 10 minutos uma solução arrefecida com gelo de 0,9 grama (8,5 milimoles) de nitrito de sódio em 5 ml de água. Adiciona-se a mistu ra reaccional assim obtida a uma solução arrefecida a 0°C de 1,29 gramas (13 milimoles) de cloreto de cobre-(l) em 5 ml de ácido clorídrico concentrado. Depois de terminada a libertação de gases, aquece-se a solução lentamente até 5θ°θ, depois arrefece-se e regula-se o pH 11 com carbonato de potássio. Extrai29 =

—se a fase aquosa por tres vezes com 50 ml de diclorometano, se cam-se as fases orgânicas, filtra-se e evapora-se em vácuo. Cro matografa-se o resíduo assim obtido em gel de sílica com diclorometano/metanol (95 * 5) θ, depois de evaporação à secura de fracção principal lipofílica em vácuo, obtêm-se 1,2 gramas (38%) de um sólido incolor, com o ponto de fusão igual a 154 - 156°C.

^C18^H23^C1N4°3 (378,86)

Rf = 0,61 (diclorometano/metanol, 95/5).

Exemplo 19

6-[4-/ 3-(4-imidazolil)-propilamino7-3-nitrofenilj-5-metil-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona

No seio de 5θ ml de dioxano, aquecem-se a refluxo durante cinco horas 2,67 gramas (10 milimoles) de 6-(4-cloro-3-nitrofenil)-5-metil-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona com 2,5 gramas (30 milimoles) de 4-(3-aminopropil)-lH-imidazol.

Despeja-se em 300 ml de água com gelo, agita-se durante mais uma hora e separa-se por filtração sob sucção o sólido assim formado.

A recristalização em acetona proporciona 2,05 gramas (58% da teoria) de cristais cor-de-laranja, com o ponto de fusão de 162,7 - 163,5°C.

^C17^H2O^N6°3 056,39)

Rf = 0,67 (diclorometano/metanol/amoníaco, 85/13/2).

Exemplo 20

6-/~3-Nitro-4-(l-piperazinil·)-fenil.7-4,5-di-hidro-3( 2H)

-piridazinona

HN

Aquecem-se a refluxo 10,0 gramas (39,4 milimoles) de 6-(4-cloro-3-nitrofenil)-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona com 10,2 gramas (118,2 milimoles) de piperazina.

Depois de se arrefecer até 6o°C, despeja-se em água com gelo, separa-se por filtração sob sucção os sólidos assim formados e recristalizam-se em etanol.

Obtêm-se 8,8 gramas (74$ da teoria) de cristais vermelho-alaranjados com o ponto de fusão de 194,7 - 196,1°C.

^C14^H17^N5°3 (303,32)

Rf = 0,31 (diclorometano/metanol/trietilamina, 90/7/3).

Exemplo 21

6-/”4-(2-Amlnoe til) -amino-3-aniinoetil7-4,5-di-hidro-5-meti1-3(2H)—piridazinona

H_N

No seio de 200 ml de metanol, hidrogenam-se, à temperatura ambiente e sob a pressão de hidrogénio de 2 bar, 3,0 gramas (10,3 milimoles) de 6-/^-4-(2-aminoetil)-amino-3-nitrofenil7-4,5-di-hidro-5-nietil-3(2H)-piridazinona, em presença de 0,5 grama de carvão-paládio (a 10$ de paládio), ató terminar a absorção do hidrogénio. Depois de se filtrar o catalisador, =

concentra-se a solução em vácuo

até à secura. Cromatografa-se o resíduo em gel de sílica com metanol/amoníaco concentrado (95/5) como agente eluente. Concentra-se até à secura a fracção principal sob vácuo e recristaliza-se o sólido assim obtido em etanol.

Obtêm-se 1,37 gramas (51%) de um sólido de cor beje, com o ponto de fusão igual a 176 - 177°C.

^C13^H19^N5° <²⁶¹»32)

Rf = 0,34 (metanol/amoníaco concentrado, 95/5)·

Exemplo 22

6-/ 3-Amino-4-(4-etoxicarbonil-piperazin-l-il)-feni17-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona

Sob uma pressão de 6 bar e a uma temperatura de 35°C, hidrogenam-se 9»0 gramas (24 milimoles) de 6-/”4-(4-etoxicarbonil-piperazin-l-il)-3-nitrofenil7-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona em 150 ml de ácido acético glacial em presença de 1 grama de Pd/carvão activo (10%).

o filtrado em vácuo e trata-se o resíduo com

-se, concentra—se acetato de etilo e solução aquosa de NaHCO em excesso.

Separa-se por filtração sob sucção o precipitado, recristaliza-se este em isopropanol e obtêm-se 4,35 gramas (52% da teoria) de cristais incolores, com o ponto de fusão igua. a 201°C.

C_1?H₂₃N₅O₃ (345,40)

Rf = 0,46 (diclorometano/metanol, 95/5)· =

Exemplo 23

6-/~3-Amino-4-(l-piperazinil)-fenil7~5-metil-4,5-di-hidro-3(2H)-piiridazinona

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 22, hidrogenam-se 10,0 gramas (31,5 milimoles)de

5- metil-6-^’3-nitro-4-(l-piperazinil)-fenil7-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona, A cristalização em isopropanol, origina 3,6 gramas (40% da teoria) do composto indicado em título, com o ponto de fusão de 244,4 - 244,9°C.

^C15^H21^N5° <²⁸7»37)

Rf = 0,24 (diclorometano/metanol/trietilamina, 90/7/3).

Exemplo 24

6- [4-/ 4- (3-Aminopropil) -piperazin-l-il7-3-nitro fenil J-5-nietil-4,5-di~hidro-3(2H)-piridazinona

a) 5-metil-6-|-3-nitro-4-/”4-(3-ftalimidopropil)-piperazin-1-117-fenil}-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona

Ά temperatura de 100°C, agita-se durante vinte e quatro horas uma mistura constituída por 3,16 gramas (10 milji moles) de 5~^m^til-6-/ 3-nitro-4-(l-piperazinil)-fenil7~4,5-di33 =

-hidro-3(2H)-piridazinona, 2,68 gramas (10 milimoles) de N-( 3-bromopropil)-ftalimida, 1,38 gramas (10 milimoles) de carbonato de potássio e 50 ml de dimetil-formamida.

Despeja-se em 300 ml de água com gelo, agita-se durante uma hora e separa-se por filtração o sólido que se forma.

A recristalização em 300 ml de etanol proporciona 3,2 gramas (64% da teoria) de um pó vermelho-alaranjado, com o ponto de fusão igual a 179,4 - 179,9°C.

^C26^H26^N6°5 (504,55)

Rf = (diclorometano/metanol, 95/5)·

b)

6-{4-/ 4-(3-Aminopropil) -piperazin-.l-il7-3-nitrofenil} -5~metil-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona

H

Aquecem-se à ebulição a refluxo durante cinco horas 40,4 gramas (8o milimoles) do composto anteriormente mencionado com 30 ml de hidrato de hidrazina (a 80% em água) no seio de 700 ml de etanol. 0 etanol é destilado em vácuo, o resí duo é misturado com 200 ml de H^O e acidulado a pH 2 com ácido clorídrico diluído.

Separa-se por filtração sob sucção o sólido que precipitou, mistura-se o filtrado com hidróxido de sódio até pH 14 e agita-se em banho de gelo até se completar a cristalização .

Recristaliza-se o cristalizado por duas vezes em isopropanol. Obtêm-se 16,2 gramas (5^% da teoria) de um pó cor-de-laranja com o ponto de fusão igual a 110 - 110,5°C.

°18^H26ⁿ6°3 (374,45)

Rf = 0,27 (diclorometano/metanol/amoníaco, 85/13/2).

= 34 =

Exemplo 25

6-/~4-(2-Acetamido-etil)-amino-3-nltrofenil7-4,5-di-hidro-5-met il-3(2H)-piridazinona

Mistura-se uma solução de 1,00 grama (3,43 milimoles) de 6-/ 4-(2-aminoetil)-amino-3-nitrofenil7-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona em 10 ml de ácido acético glacial com θ,4θ ml (4,24 milimoles) de anidrido acético e agita-se à temperatura ambiente durante vinte horas. Separa-se por filtração sob sucção o sólido que precipita e lava-se com 5 ml de diclorometano. Concentra-se a água-mãe até à secura em vácuo, agita-se o resíduo assim obtido com 5 ml de diclorometano e filtra-se. Recristallzam-se as duas fracções de cristais, conjuntamente, em etanol (99,77)· Obtém-se 0,86 grama (757) de cristais cor-de-laranja com o ponto de fusão igual a 222°C.

^C15^H19^N5°4 (333,35)

Rf = 0,60 (diclorometano/metanol, 9θ/1θ).

Exemplo 26

6-/ 4-(4-Etoxicarbonil-piperazin-l-il)-3-nitrofenil7~4,5-di-hidro-5-hidroximetil-3(2H)-piridazinona

a) 4-(4-Cloro-3-nitrobenzoil)-tetra-hidrofurano-2-ona

Adicionam-se 3,37 gramas (15 milimoles) de

4-(4-clorobenzoil)-tetra-hidro-furano-2-ona à temperatura de -15°C, em várias porçães e 30 ml de ácido nítrico (2 100$). A = 35 =

temperatura não deve ultrapassar -5°C. depois de a adição ter terminado, agita-se durante mais trinta minutos, despeja-se em 30 ml de água com gelo, separa-se por filtração sob sucção o só lido que precipita e lava-se com água. Recristaliza-se o bolo de filtração em 100 ml de etanol.

Obtêm-se 3,26 gramas (80% da teoria) de cristais quase incolores com o ponto de fusão de 118 - 120°C.

^C11^H8^C1NO5 (^2Ó9,64)

Rf = 0,36 (acetato de etilo/éter de petróleo, 6θ/4θ).

b) 6—(4-Cloro—3—nitrofenil)-4,5—di-hidro—5-hidroximetil-

-3(2H)-piridazinona

No seio de 200 ml de ácido acético glacial, agitam-se, a 80°C durante duas horas, 21,6 gramas (θ,θ8 mole) de tetra-hidrofurano obtida de acordo com a alínea a) com 25ml (0,4 mole) de hidreto de hidrazina (a 80$ erfi água).

Deixa-se arrefecer a mistura reaccional e agita-se até ã cristalização completa em banho de gelo. Depois de se separar por filtração sob sucção, obtêm-se 20,5 gramas (82% da teoria) de um sólido ligeiramente amarelado, com o ponto de fusão de 236 - 238°C.

^Cll^H10^C1N3°4 <²⁸3»⁶7)

Rf — 0,41 (diclorometano/metanol, 95/5).

c) 6-/~4-(4-Etoxicarbonil-piperazin-l-il)-3-nitrofenil7-

-4,5-di~hidro-5-hidroxime til-3(2H)-piridazinona

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, fazem-se reagir 3,12 gramas (10 milimoles) da piridazinona obtida na fase b) com 7,91 gramas (50 milimoles) de 1-etoxicarbonil-piperazina.

Depois de recristalização do produto bruto em etanol, obtêm-se 2,0 gramas (49$ da teoria) de um pó cor-de-laranja com o ponto de fusão de 163,5 - 164°C ^C18^H23^N5°6

Rf » 0,30 (acetato de etilo/metanol, 95/5).

= 36 =

Exemplo 27 ®~/~3-Nitro-4-(1-piperazinil)-fenil7-4,5-di-hidro-5-hidroximetil-3(2H)-piridazinona

H

De maneira análoga à que se descreveu no Exem pio 1, fazem-se reagir 19,86 gramas (0,07 mole) de 6-(4-cloro-3-nitrofenil)-4,5-di-hidro-5-hidroximetil-3(2H)-piridazinona com 18,1 gramas (0,21 mole) de piperazina.

Depois de recristalização em etanol, obtêm—se 16,17 gramas (69% de teoria) de um pó vermelho-alaranjado, com o ponto de fusão igual a 182 - 184°C.

^C15^H19^N5°4 (333,35)

Rf = 0,1 (acetato de etilo/metanol/NH^, 80/12/2).

Exemplo 28

6-/ 3-Ciano-4-(4-etoxicarbonil-piperazin-l-il)-fenil7~4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona

a)

6-(4-Cloro-3-ciano-fenil)-4,5-di-hidro-5-me ti1-3(2H)-piridazinona λ temperatura de 0°C, diazota-se uma suspensão de 5,0 gramas (21 milimoles) de 6-(3-amino-4-clorofenil)~ -4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona em 160 ml de água e 16 ml de ácido clorídrico concentrado com uma solução de 1,5 = 37 = gramas (21 milimoles) de nitrilo de sódio em 10 ml de água. Em seguida, neutraliza-se a solução de sal de diazónio com K„CO„

O e, a 0 C, adiciona-se a uma solução bem agitada de 2,8 gramas (31,5 milimoles) de CuCN e 6,3 gramas (96 milimoles) de KCN em 100 ml de água. Deixa-se aquecer até à temperatura ambiente e, depois de doze horas, separa-se do sólido que precipitou por filtração sob sucção /20, volume/volume), e junta-se o resíduo

Extrai-se o filtrado com CHCl^/CH^OH (80/ concentra-se a fase orgânica até à secura ao bolo de filtração.

Depois de se recristalizar em metanol, obtêm -se 2,6 gramas (50$ da teoria) de cristais incolores com o ponto de fusão de 208 - 209,5° C.

^C12^H1O^N3^C1° (²⁴⁷’⁶⁸>

Rf = 0,62 (diclorometano/metanol, 95/5)·

b) 6-/ 3-Oiano-4-(4-etoxicarbonil-piperazin-l-il)-fenil/-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona

Aquecem-se a 170° C 1,5 gramas (6,1 milimoles) de clorocianofenilpiridazinona da fase a), durante cinco horas, com 5 ^ml de l-etoxicarbonil-piperazina. Depois de se arrefecer, despeja-se em água, extrai-se com acetato de etilo e concentram-se as fases orgânicas, depois de reunidas, até à secura em vácuo.

Cromatografa-se o resíduo em gel de sílica (agente eluente : diclorometano/metanol, 96/4). Reunem-se as fracções principais e cristaliza-se o resíduo num pequeno volume de etanol (99,7$)·

Obtém-se 0,8 grama (35$ da teoria) de cristais incolores, com o ponto de fusão igual a 146,0 - 146,6° C. ^C19^H23^N5°3 <³⁶⁹’⁴³>

Rf = 0,50 (diclorometano/metanol, 95/5)·

Exemplo 29

6-/ 4-(4-Aminoetil-piperidin.-l-il)-3-nitrofenií7-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona

a) 6-/ 4-(4-Ftalimidometil-piperidin-l-il)-3-nitrofenil7-

-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona

Suspendem-se 2,68 gramas(10 milimoles) de 6-

- ( 4-cloro-3~nitrofenil)-4,5-di-hidro-5-me til-3( 2H)-piridazinona e 2,81 gramas (10 milimoles) de cloridrato de 4-ftalimidometil-piperidina em 30 ml de dioxano. Depois da adição de 2,8 ml (20 milimoles) de trietilamina, aquece-se a mistura reaccional a re fluxo durante quatro horas. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, filtra—se a solução separando—a do resíduo e concentra-se até à secura em vácuo. Depois de recristalização do sólido restante em acetonitrilo, obtêm-se 3,76 gramas (79$) de um sólido amarelo-alaranjado com o ponto de fusão de 256 -

- 258^o C.

^C25^H2₅N₅O₅ (475,51)

Rf = 0,45 (diclorometano/metanol, 95/5)

b) 6-/~(4-Aminometil-piperidin-l-il)-3-nitrofenil7~4,5-

-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona

Aquecem-se à ebulição a refluxo durante 2 hc> ras 3,0 gramas (6,3 milimoles) do composto de ftalimido proveniente da fase a) e 1,5 ml (33,3 milimoles) de hidrato de hidra zina (a 99$) em 5θ ml de etanol. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, filtra-se e concentra-se o filtrado em vá =

cuo até à secura. Retoma-se o resíduo assim obtido em 20 ml de água, regula-se a solução a pH 1 com ácido clorídrico 2 N e filtra-se mais uma vez. Regula-se o filtrado assim obtido a pH 10 com amónia concentrada, precipitando um sólido amarelo-alaranjado que se separa por filtração sob sucção e se recristali za em acetonitrilo/etanol (7 : 1). Obtêm-se 1,16 gramas (53$) de sólido amarelo-laranja com o ponto de fusão igual a 131 - 132^o C.

^C17^H23^N5°3 (345,40)

Rf = 0,57 (acetato de etilo/etanol/amoníaco concentrada, 15/10/2).

Exemplo 30

6- 4-/ 4-Aminobutil)-piperazin-l-il7-3-nitrofenil J -5-metil-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona

a) 5-Metil-6- 3^-Iiitro-4-A 4-/ 4-( 1-f talimido )-bu tij.7-piperazin-l-il/^-fenil-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona

Fazem-se reagir 5,6 gramas (17,7 milimoles) de 5-metil-6~2( 3-nitro-4-(l-piperazinil)-f enil.7-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona com 5,θ gramas de N-(4-bromobutil)-f±alimida procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 24 a) .

Obtêm-se 6,94 gramas (76$ da teoria) de um pó cor de laranja com o ponto de fusão igual a 179 - 180° C.

= 40 =

^C27^H3O^N6°5 (518.58)

Rf = 0,62 (acetato de etilo/metanol/amónia, 8o/18/2).

b)

6- ^4-/^ 4-(4-Aminobutil)-piperazin-l-iJ.7-3-nitrofenil

-5~metil-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona

Fazem-se reagir 6,64 gramas (12,8 milimoles) do composto obtido de acordo com a alínea a) com 1,92 gramas (38,6 milimoles) de hidrato de hidrazina (99$), procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 24 b).

rendimento do composto indicado em título sob a forma de cristais de cor laranja, com o ponto de fusão igual a 145 - 146° C, e igual a 4,2 gramas (85$ da teoria). ^C19^H28^N6°3 (3⁸⁸»⁴7)

Rf = 0,28 (diclorometano/metanol/amóniaco 85/13/2).

Exemplo 31

6~2. 3~Ci^ano-4-(l-piperazinil)-fenil/-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, fazem-se reagir 10,0 gramas (40,4 milimoles) de 6-(4-cloro-3-cianofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona com 10 gramas de piperazina.

A recristalização em etanol proporciona 9,8 gramas (82$ da teoria) de um pó incolor com o ponto de fusão igual a 188 - 189° C.

^C16^H19^N5° (²97,36) =

Rf = 0,37 (diclorometano/metanol/amoníaco, 85/13/2).

Exemplo 32

6-/ 4-(4-Amino-piperidin-l-il)-3-nitrofenil7-5-metil-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona

Aquecem-se à ebulição a refluxo durante oito horas 3,5 gramas (13 milimoles) de 4-( 4-cloro-3-nitrof'enil)-5-metil-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona com 3,0 gramas (13 milimoles) de 4-(l-ftalimido)-piperidina e 4 ml de piridina no seio de 100 ml de dioxano.

Evapora-se o dioxano em vácuo, mistura-se o resíduo com 100 ml de etanol e 3,2 ml de hidrato de hidrazina e aquece-se a mistura a refluxo durante mais três horas.

Em seguida, mistura-se com água e alcaliniza-se fortemente com solução de NaOH (pH 12).

Depois de se extrair com clorofórmio e se evaporar o dissolvente em vácuo, obtém-se um óleo castanho-escuro que se cromatografa em gel de sílica (agente eluente : ace tato de etilo/metanol/NH^, 80/18/2).

Reunem-se as fracções principais, concentrai! -se até à secura e recristaliza-se o resíduo em metanol.

Obtêm-se 560 mg (13% da teoria) do composto indicado em título, sob a forma de cristais cor-de-laranja, com o ponto de fusão de 151 - 153° θ· ^C16^H2iⁿ ₅°3 ⁽³³¹’³⁸⁾

Rf = 0,12 (acetato de etilo/metanol/amóniaco, 80/18/2).

Exemplo 33

6- 3-Nitro-4-£ 4-£ 4-(1-ftalimido)-butiril7-piperazin-l- 117-fenil I -5-metil-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona

A uma suspensão de 10,9 gramas (31,5 milimoles) de 5-metil-6~7 3-nitro-4-( 1-piperazinil)-f enil/-4, 5-di-hidro-3(2H)-piridazinona em 80 ml de piridina adicionam-se gota a gota e rapidamente 8,0 gramas (31,8 milimoles) de cloreto de ácido 4-(1-ftalimido)-butírico.

Depois de oito horas à temperatura ambiente, despeja-se a mistura reaccional sobre 700 ml de água, agita-se à temperatura ambiente durante mais duas horas, separa-se por filtração sob sucção o sólido formado e lava-se o bolo de filtração com água.

Obtém-se o composto indicado em título, depois de secagem em vácuo, sob a forma de um pó amarelo, com o ponto de fusão igual a 125 - 126° C, com um rendimento de 14,4 gramas (86% da teoria).

^C27^H28^N7°6 (532,56)

Rf = 0,63 (acetato de etilo/metanol/amoníaco, 80/18/2).

= 43 =

Exemplo 34

6- 3-amino-4-/~4-(2-pirimidil)-piperazin-l-il7-fenil -4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona

H

Sob uma pressão de hidrogénio de 5 bar e à tem peratura de 50°C, hidrogenam-se durante três horas 2,5 gramas (6,3 milimoles) de 6- 3-nitro-4-/”’4-(2-pirimidil)-piperazin-1-il7-f®nil -4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona no seio de 130 ml de metanol em presença de 0,3 grama de paládio sobre carvão activo (a 10% de Pd). Depois de se separar o catalisador por filtração sob sucção concentra-se o filtrado em vácuo e cromatografa-se o resíduo assim obtido em gel de sílica, com diclorometano/metanol (95 » 5) como agente eluente. Depois de se evaporarem as fracçães que contêm o produto, cristaliza-se o resíduo assim obtido com acetona. Obtém-se 0,70 grama (30%) de cris tais de cor beje clara, com o ponto de fusão de 220 - 221 °C.

c₁₉h₂₃n_?o (365,44)

Rf ss 0,15 (diclorometano/metanol, 95/5).

Exemplo 35

6-/~3-Flúor-4-(piperazin-l-il)-fenil7-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H) -piridazinona

Agiram-se a 160°C durante quinze horas 5,0 = 44 =

gramas (22,3 milimoles) de 6-(3,4-difluorofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona e 19,2 gramas (222 milimoles) de p_i perazina. Retoma-se a mistura reaccional, depois de arrefecida, em 200 ml de diclorometano e lava-se com 3 x 30 ml de água. Depois de secar, evapora-se a fase orgânica até à secura e cristã liza-se o resíduo com metanol. Separa-se por filtração sob sucção o sólido assim obtido e recristaliza-se em acetato de etilo Obtêin-se 3,5 gramas (54%) de cristais incolores, com o ponto de fusão igual a 172 - 174°C.

^C15^H19^FN4° (290,34)

Rf = (metanol/amónia concentrada, 95/5)

Exemplo 36

6-/ 4-(4-Etoxicarbonil-piperazin-l-il)-3-flúor-fenil7-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazjnona

A uma solução de 1,0 grama (3,4 milimoles) de 6-/ 3-f'lúor-4-(piperazin-l-il) -f enil7~4,5-di-hidro-5-me til-3(2H)-piridazinona em 10 ml de acetona e 10 ml de água adicionam -se 1,2 gramas (8,6 milimoles) de carbonato de potássio. Em seguida, mistura-se a suspensão arrefecida a 0°C com 0,42 ml (4,4 milimoles) de clorometanoato de etilo e agita-se a mistura durante mais trinta minutos. Separa-se por filtração sob sucção o sólido que precipita, lava-se com 10 ml de mistura de acetona/ /água e recristaliza-se em 40 ml de acetonitrilo. Obtém-se 0,73 grama (60%) de um sólido incolor, com o ponto de fusão igual a 193 - 194°C.

C H FN 0 (362,41)

Rf = 0,40 (diclorometano/metanol, 95/5)· = 45 =

Exemplo 37

6- 4-/^_(3-Aminopropil)-amino7-3-nitrofenil -4,5-di-hidro-5-hi. — - - -- . _ ... droximetil-3(2H)-piridazinona h₂n ch₂ch₂ch₂nh

Aquecem-se a 60°C durante oito horas 14,0 gramas (50 milimoles) de 6-(4-cloro-3-nitrofenil)-4,5-di-hidro-5-hidroximetil-3(2H)-piridazinonas com 50 ml de 1,3-diaminopropa no em 4o ml de dioxano.

Em seguida, despeja-se a mistura reaccional em 200 ml de água com gelo e deixa-se cristalizar sob arrefecimento .

Depois de se separar por filtração sob sucção e se lavar o bolo de filtração com água e etanol, obtém-se um sólido cor-de-laranja com o ponto de fusão igual a 180 - 181°C. 0 rendimento é igual a 14,05 gramas (87% da teoria), ^C14^H19^N5°4

Rf = 0,17 (diclorometano/metanol/NH^, 85/13/2).

Exemplo 38

6-^~3-Ciano-4-(4-etoxicarbonil-piperazin-l-il)-fenil7-4,5-di -hidro-3(2H)-piridazinona r~\ c^h3^ch2°-ç₍-n n 0

Procedendo veu no Exemplo 36, obtém—se partir de 1,0 grama (3,5 milimoles) de 6-^^_3-diano-4-(pipera-

de maneira análoga à qv^e se descreo composto indicado em título, a = 46 =

zin-l-il)-fenií7-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona e 0,4-3 ml (4,5 mM) de cloroformiato de etilo.

Depois de se recristalizar o produto bruto em acetato de etilo, obtém-se 0,66 gramas (537) de cristais amarelados, com o ponto de fusão igual a 187,3 - 188,9° C. ^C18^H21^N5°3 (355,40)

Rf = 0,40 (diclorometano/metanol, 95/5)·

Exemplo 39

6-/ 4-(3-Aminopropil)-amino-3“Cianofenil7-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona

Aquecem-se a refluxo durante seis horas 8,7 gramas (35 milimoles) de 6-(4-cloro-3-cianofenil)-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona e 3θ ml de 1,3-diaminopropano.

Despeja-se a mistura reaccional, depois de arrefecida, em 200 ml de água com gelo e extrai-se a solução assim obtida com 3 X 100 ml de diclorometano. 0 produto bruto obtido a partir da fase orgânica, depois de secagem e evaporação à secura, é cromatografado em 200 gramas de gel de sílica com diclorometano/metanol/amoníaco concentrado, 85/13/2.

A partir da fracção principal, obtêm-se 2,2 gramas (227), depois de evaporação ate à secura, de um sólido amarelo-claro com o ponto de fusão igual a 174,5 - 175,5° C. ^C15^H19^N5° (²⁸5»35)

Rf = 0,33 (diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 85/13/2).

= 47 =

Exemplo 4θ

6- \4-/ 4-/ 4-(amino-etil)-tiazol-2-il_;'7-piperazin-l-ií7-3-nitrofenilV -4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona

Aquecem-se à ebulição a refluxo durante três horas 8,1 gramas (14,4 milimoles) de 6- ^^-/^—/^-(ftalimido-metil)-tiazol-2-il7-piperazin-l-il7-3-nitroí'enil^· -4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona em 150 ml de etanol com 2 ml (40 milimoles) de hidrato de hidrazina.

Retoma-se em 50 mililitros de água o resíduo obtido por evaporação à secura da mistura reaccional em vái cuo e acidula-se a pH 1 com ácido clorídrico concentrado.

Depois de se separar por filtração sob sucção o precipitado, regula-se o filtrado com lixívia de hidróxido de sódio a pH 12 e agita-se durante quinze minutos. Separa-se por filtração sob sucção o sólido que precipitou e recrista liza-se em etanol.

Obtêm-se 5,56 gramas (90$) de um pó cor-de-laranja, com o ponto de fusão igual a 187,8 - 188,0° C.

c₁₉h₂₃n_?o₃s (429,50)

Rf = 0,62 (diclorometano/metanol/amoníaco concentrado 85/13/2).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 r,² ~

R e R sao como se um grupo de fórmula /\

-NN(CH„) '2 ou um grupo de , em qu e

A sifnifica z 3 formula R^

-NH-(CH₂) -NH-, em que ção 1 e R^ meio acido ou em meio básico e eventualmente se descarboxilar um composto da fórmula geral (i), em que R e R são como se definiu na reivindicação 1 e A significa um grupo de fórmulas m e significa um átomo de hidrogénio, se se definiu na reivindicahidrolisar em

5² = o f 3¹ / 3¹ ζ

-Ν Ν- ou R^ -NH-(CH₂)_n -NH- em que e um grupo cia(CH„) ^v 2 ’ m no, um grupo acilo, um grupo aroílo eventualmente substituído ou um grupo alcoxicarbonilo em C^-C^, e eventualmente se transformar num sal fisiologicamente aceitável o composto da fórmula geral (i) obtido de acordo com as variantes do processo a), b), c), d) ou e).

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de significar um grupo nitro, um gru po amino, um grupo hidroxi, um grupo ciano ou um átomo de halogénio,

R significar um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo hidroximetilo e / \

3 ^z 3

A significar um grupo de fórmula R -Ν N, em que R^J significa \cH„ / ' 2' m um grupo alquilo eventualmente substituído por um grupo amino ou hidroxi, um grupo arilo ou heteroarilo eventualmente substituído, um grupo ciano, um grupo acilo, um grupo aroílo eventualmen te substituído ou um grupo alcoxicarbonilo mero inteiro de 1 até 3· em e m é um nú- 4* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ significar um grupo nitro, um gru po hidroxi, um grupo ciano ou um átomo de halogénio, R significar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e A significar um grupo de fórmula R -NH-(CH2) -NH-, em que R^J significa um átomo de hidrogénio, ú.m grupo arilo ou heteroarilo eventualmente substituído, um grupo acilo, um grupo heteroaroílo eventualmente substituído ou um grupo alcoxicarbonilo em C^-C^ ene um número inteiro do 2 até 4.

Processo de acordo com a reivindicação 1,

- 5? - caracterizado pelo facto de R significar um grupo nitro, um grupo amino, um grupo hidroxi, um grupo ciano ou um átomo de ha _z 2. _z , logénio, R ser um atomo de hidrogénio ou um grupo metilo e A significar o grupo de fórmula R em que R significa um grupo alquilo em C^-Cg eventualmente substituído por um grupo amino ou hidroxi, um grupo etilo ou heteroarilo eventualmente substituído, um grupo acilo, um grupo aroílo eventualmente subs tituído, um grupo carboxilo ou um grupo alcoxicarbonilo em ^C1~^C6*

- 6? Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteruzado pelo facto de significar um grupo nitro, um grupo amino, um grupo hidroxi, um grupo ciano ou um átomo de ha logénio, R significar um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo hidroximetilo e A significar o grupo da fórmula _ ₇a _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos:

a) 6-/ 3-nitro-4-(l-piperazinil)-feniÍ7-4,5-di-hidro-5-nietil-

- 1* Processo para a preparação de 6-fenil-di-hidro-3(2H)-piridazinonas substituídas da fórmula geral (i) (I) na qual r! representa um grupo nitro, um grupo amino, um grupo hidroxi, um grupo ciano ou um átomo de halogánio,

R significa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo hidroximetilo e A significa um grupo com uma das fórmulas

R³-NH-(CH„) -NH-, ' 2' n ’ em que R^J significa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo en C^-Cg eventu lmente substituído por um grupo amino ou hidroxi, um grupo arilo ou heteroarilo eventualmente substituído, um gru po ciano, um grupo acilo, um grupo aroílo eventualmente substituído, um grupo carboxilo ou um grupo alcoxicarbonilo em C^-C^, m e um número inteiro de 1 até 3 θ ⁿ um número inteiro de 2 até 4, assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto da fórmula geral (li) = 49 = (II) na qual A, R e R são como se definiu acima e X representa o

4 4 r grupo -OH ou um grupo -OR em que R e um grupo alquilo em C^-C^ eventualmente substituído ou um grupo arilo eventualmente substituído, com hidrazina ou com um seu equivalente químico de maneira a obter-se um composto da fórmula geral (i) e eventualmente se transformar o composto assim obtido num seu sal fisiologicamente aceitável.

2 1 A e R tem as significações referidas na reivindicação 1 e R significa um grupo hidroxi, um grupo ciano ou um átomo de halogénio, se diazotar um composto da fórmula geral (ib) na qual A e R são como se definiu na reivindicação 1, de maneira a obter-se um composto da fórmula geral (V) (V) na qual A e R são como se definiu na reivindicação 1 e Z significa um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo ciano ou o grupo tetrafluorborato e se fazer reagir o sal de diazónio da fórmula geral (v), eventualmente em presença de pó de cobre ou de um halogeneto de cobre (i) ou de cianeto de cobre (i), de maneira a obter-se um composto da fórmula geral (i), em que R e A são como se definiu na reivindicação 1, e é um grupo hidroxi, um grupo ciano ou um átomo de halogénio, ou

d) para a preparação de compostos da fórmula geral (i), em que

51 = rI e R^ são como se definiu na reivindicação 1 e A significa , 3' i ' um grupo de formula R -N N- ou um grupo de formula \ CH„ ) ' 2⁷ m

3 ^r

R^J -NH-(CH₂)_nNH-, em que m e n são como se definiu na reivindicação 1 e R3 significa um grupo ciano, aroílo eventualmente substituído ou um ^Cl-^C6’ (Id) se fazer reagir um composto das um grupo acilo, um grupo grupo alcoxicarbonilo em fórmulas gerais (lc) ou e n na reivindicação 1, ral (VI) com possuem as significações um agente de acilação da mencionadas fórmula ge(VI)

3 ' na qual R um átomo de droxi ou um tem as significações acima citadas e halogénio, um grupo de formula -0R radical azol ou benzazol

L significa , o grupo hicora pelo menos dois átomos de azoto no anel pentagonal ligado por meio de um átomo de azoto, ou

e) para a preparação de compostos da fórmula geral (i) definiu na reivindicação 1 e 3

R^J

2 1 , na qual R e A sao como se definiu na reivindicação 1 e R e um grupo nitro, com um agente redutor, ou

c) para a preparação de compostos da fórmula geral (l), em que

2 1

A e R são como se definiu na reivindicação 1 e R significa um grupo amino, se reduzir um composto da fórmula geral (la)

50 =

2 * na qual R é como se definiu na reivindicação 1 ca um átomo de halogénio, ou e Y signifi

b) para a preparação de compostos de fórmula geral (i), em que

2 1

A e R são como se definiu na reivindicação 1 e R significa um grupo nitro, geral (ill) se fazer reagir um composto de fórmula (III)

- 2* Processo para a preparação de 6-fenil-di-hidro-3(2H)-piridazinonas substituídas, de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado pelo facto de

a) para a preparação de compostos da fórmula geral (i), em que

-3(2H)-piridazinona;

b) 6-/ 4-(4-etoxicarbonil-piperazin-l-il)-3-nitrofenil7-4,5-di-hidro-5-nietil-3( 2H)-piridazinona;

c) 6-/ 3-amino-4-(4-etoxicarbonil-piperazin-l-il)-fenil7-4,5-di-hidro-5-nietil-3 ( 2H)-piridazinona;

d) 6-/ 4-(4-acetil-piperazin-l-il)-3-nitrofenil7-4,5-di-hidro-5-metil-3(2H)-piridazinona;

e) 6-/-4-( 4-acetil-piperazin-l-il)-3-nitrofenií7-4,5-di-hidro-5-| -metil-3(2H)-piridazinona e os respectivos sais fisiologica= 54 = mente aceitáveis.

_ 8? Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se incorporar pelo menos uma 6-fenil-di-hidro~3(2H)-piridazinona substituída da fórmula geral (i), quando preparada de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, numa mistura veicular e/ou diluente inerte farmaceuticamente aceitável.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã, em 12 de Fevereiro de 1988, sob o n? P 38 04 490.0.