JPH01246268A - 置換６―フェニルジヒドロ―３（２ｈ）―ピリダジノン、その製造方法及びこの化合物を含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の背景］ ジゴキシン及びジギトキシンのようなジギタリス配糖体
並びに交感神経作用医薬は、長年の間心不全の治療に利
用できる唯一の医薬であった。望ましくない変時性及び
不整脈惹起性の副作用、タキフィラキシー、および交感
神経作用医薬の場合の、経口投与のために適した剤形で
利用できないなどのようなこれらの物質の欠点のために
、正の変力性作用を有する新種の化合物についての徹底
的な研究がなされてきた。

この研究の過程で、３　（２Ｈ）−ピリダジノン類のシ
リーズ中に、例えばピモベンダン（ｐｉｍｏｂｅｎｄａ
ｎｅ）　　（西独特許公開ＤＥ−ＯＳ２８３７１６１）
又はイマゾダン（ｉｍａｚｏｄａｎｅ）　　（欧州特許
公開ＥＰ−Ｏ８００７５４３６）のような正の変力性作
用を有する物質が見出された。

他方、幾つかの置換６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノンについては、抗高血圧性又は抗血栓性作用を有す
ることのみ記載されている（西独特許公開ＤＥ−Ｏ３２
１５０４３６、西独特許公開ＤＥ−ＯＳ２２０７５１７
、米国特許第４６２４９５１号）。

［発明の目的］ 本発明の目的は、十分な抗高血圧性作用を高度に正の変
力性作用と結びつけ、経口投与のための適当な形態で得
ることができる新規な置換６−フェニルジヒドロ−３　
（２Ｈ）−ピリダジノンを提供することである。

［発明の詳細な記述］ 本発明は、下記一般式（Ｉ）を有する６−フェニルジヒ
ドロ−３　（２Ｈ）−ピリダジノン、及びその生理学的
に許容し得る塩に関する。

■ ［式中、Ｒ１はニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、
シアノ基又はハロゲン原子を示し、Ｒ２は水素原子、メ
チル基又はヒドロキシメチル基を示子、アミノ又はヒド
ロキシル基で任意に置換された炭素数１〜６のアルキル
基、任意に置換されたアリール又はヘテロアリール基、
シアノ基、アシル基、任意に置換されたアロイル基、カ
ルポキシル基、又は炭素数１〜６のアルコキシカルボニ
ル基を示し、ｍは１〜３の整数を表わし、モしてｎは２
〜４の整数を表わす）の基を表わす。］一般般式Ｉ）に
おいて、好ましくはピリダジノン環に対してメタ位に結
合しているＲ１で示される基は、ニトロ基、アミノ基、
ヒドロキシル基、シアノ基又はハロゲン原子、例えば弗
素、塩素若しくは臭素原子、好ましくは弗素若しくは塩
素である。Ｒ１がニトロ基又はアミノ基であり、Ｒ１が
ピリダジノン環に対してメタ位に結合している化合物が
特に好ましい。

Ｒ２は水素原子、メチル基又はヒドロキシメチル基、好
ましくはメチル基を示す。

表わす。

上記基において、Ｒ３は水素原子、又はアミノ若しくは
ヒドロキシル基で任意に置換された炭素数１〜６のアル
キル基、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基を表わす
。炭素数１〜６のアルキル基は、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｎ−ブチル基であ
る。炭素数１〜６のアルキル基が置換されているとき、
置換基は末端位置にあることが好ましい。

Ｒ３はまた、−個又は二個のハロゲン原子、例えば、弗
素、塩素若しくは臭素原子、又は、−個又は二個のメチ
ル、エチル若しくはプロピル基のような炭素数１〜３の
アルキル基、又は、−個又は二個のメトキシ若しくはエ
トキシ基のような炭素数１〜３のアルコキシ基で置換さ
れていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表わす
。アリール基の例には、フェニル基及びナフチル基が含
まれ、フェニル基が好ましい。ヘテロアリール基の例に
は、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピリジル
及びピリミジニル基が含まれ、イミダゾリル、ピリジル
及びピリミジニル基が好ましい。

Ｒ３はまた、シアノ基、炭素数１〜６のアシル基例えば
ホルミル、アセチル、プロピオニル基、又は、アロイル
基例えば−個又はそれ以上、例えば二個のハロゲン原子
、又は炭素数１〜３のアルキル基若しくは炭素数１〜３
のアルコキシ基で任意に置換されたベンゾイル基を表わ
す。アロイル基の置換基の特別の例は、アリール又はヘ
テロアリール基の置換基として上述した特定の基及び原
子である。

最後に、Ｒ３は、カルボキシル基、又は炭素数１〜６の
アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル又は第三ブトキシカルボニル基を
示し、好ましくはエトキシカルボニル基である。ｍによ
り示される数は、全ての場合に１〜３の整数であり、好
ましくは２であり、干してｎは２．３又は４好ましくは
２又は３を有する。

本発明による化合物の好ましい基は、一般式（Ｉ）中の
、Ｒ１がニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、シアノ
基又はハロゲン原子、特にニトロ基又はアミノ基を示し
、Ｒ２が水素原子、メチル基又はヒドロキシメチル基（
メチル基が好ましく式中、Ｒ３は水素原子、アミノ又は
ヒドロキシル基で任意に置換された炭素数１〜６のアル
キル基、特に２−アミノエチル又は３−アミノプロピル
基、任意に置換されたアリール又はヘテロアリール基、
シアノ基、アシル基、任意に置換されたアロイル基、又
は炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、特にメトキ
シカルボニル又はエトキシカルボニル基を示し、ｍは１
〜３の数、好ましくは２の数を有する）の基を表わす。

本発明による化合物の他の好ましい基は、一般式（Ｉ）
において、Ｒ１がニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基
、シアノ基又はハロゲン原子を示し、Ｒ２が水素原子、
又はメチル基を示し、そして、Ａが式： ％式％ （式中、Ｒ３は水素原子、任意に置換されたアリール又
はヘテロアリール基、アシル基、任意に置換されたアロ
イル基、又は炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基を
示し、モしてｎは２〜４の数好ましくは２又は３の数を
有する）の基を表わすことを特徴としている。

本発明による化合物の更に他の好ましい基は、一般式（
Ｉ）において、Ｒ１がニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ
ル基、シアノ基又はハロゲン原子を示し、Ｒ２か水素原
子、又はメチル基を示し、意に置換された炭素数１〜６
のアルキル基、任意に置換されたアリール又はへテロア
リール基、アシル基、任意に置換されたアロイル基、カ
ルボキシル基、又は炭素数１〜６のアルコキシカルボニ
ル基を示゛シ、モしてｎは２〜４の数好ましくは２又は
３の数を有する）の基を表わすことを特徴としている。

最後に、本発明による化合物の他の好ましい基は、Ｒ１
がニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、シアノ基又は
ハロゲン原子を示し、Ｒ２が水素原子、メチル基又はヒ
ドロキシメチル基を示る基を表わすことを特徴としてい
る。

下記に好ましい特別の化合物を挙げる。

６−［３−ニトロ−４−（１−ピペラジニル）−フアシ
ル］−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン； ６−　［４−（４−エトキシ力ルポニルピベラジン−１
−イル）−３−二トロフアシル］−４，５−ジヒドロ−
５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン： ６−［３−アミノ−４−（４−エトキシ力ルポニルビベ
ラジン−１−イル）−フェニルコー４゜５−ジヒドロ−
５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン： ６−　（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−
３−二トロフアシル］−４，５−ジヒドロ−５−メチル
−３（２Ｈ）−ピリダジノン；６−　［４−（４−エト
キシ力ルポニルビベラジン−１−イル）−３−ニトロフ
アシル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン；及びそれらの生理学的に許容し得る塩。

本発明による化合物は種々の方法によって製造できる。

本発明による化合物、即ち、一般式（１）（式中、Ａ、
Ｒ’及びＲ２は前記の意味を有する）に対応する化合物
の製造のために一般的に適当である一つの方法は、一般
式（ＴＩ） ［式中、Ａ、Ｒ’及びＲ２は首記の意味を有し、モして
Ｘは基ＯＨ又は式ＯＲ’（式中、Ｒ４は任意に置換され
た炭素数１〜６のアルキル基又は任意に置換されたアリ
ール基を示す）の基を表わす］ に対応する化合物を、ヒドラジン又はその化学的均等物
と反応させて一般式（Ｉ）に対応する化合物を形成し、
そして得られた化合物を公知の方法でその生理学的に許
容し得る塩に任意に転換させることを特徴とする。

用語「ヒドラジンの化学的均等物」は、ヒドラジン水化
物、ヒドラジンエタノラート、及び同様の溶媒化物又は
それらの塩を意味すると理解される。ヒドラジン又はそ
の化学的均等物との反応は、好ましくは、極性溶媒、例
えば、酢酸又はメタノール、エタノール又はイソプロパ
ツールのようなアルコール中で過剰の反応剤で行なわれ
る。

この反応は室温から使用した溶剤の還流温度までの温度
、好ましくは還流温度で行なわれる。

一般式（１）（式中、Ａ及びＲ２は前記意味を有し、Ｒ
１がニトロ基を表わす）に対応する化合物は、また、 一般式（ｍ） ｌｌ （式中、Ｒ２は前記意味を有し、Ｙはハロゲン原子、例
えば弗素、塩素又は臭素原子を表わす）に対応する化合
物を、一般式（ＩＶ） Ｈ−Ａ　　　　　　　　　（ＩＶ） （式中、Ａは前記意味を有する） に対応する化合物と反応させることにより製造できる。

この反応のために、式（ｒＶ）の化合物は好ましくは過
剰で、特に、一般式（Ｉ［Ｉ）の化合物基準で、２〜３
倍モル量で使用される。この反応はジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジオキサ
ン又はテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、高
温好ましくは８０〜１８０℃の範囲の温度で行なわれる
。この反応で形成された酸Ｈ−Ｘは、過剰の一般式（ｒ
Ｖ）の化合物又は炭酸カリウム、トリエチルアミン又は
ピリジンのような反応混合物に添加された補助的な塩基
のいずれかによって吸収される。

一般式（１）（式中、八及びＲ２が前記意味を有し、Ｒ
１がアミノ基を表わす）に対応する化合物は、また、 一般式（Ｉａ） （式中、Ａ及びＲ２は前記意味を有する）に対応する化
合物を、適当な還元剤で還元することによって製造でき
る。ニトロ基を還元してアミノ基にするために使用され
る還元剤は、塩酸中の鉄、塩酸中の錫若しくは二塩化錫
、又は酢酸中の亜鉛のような酸媒体中の塩基性金属若し
くはその塩；硫化アンモニウム、硫化ナトリウム又は亜
ニチオン酸ナトリウムのような硫黄化合物；ラネーニッ
ケルのような触媒の存在下でのヒドラジン又はその化学
的均等物；酸化白金又はパラジウムのような貴金属触媒
の存在下でのシクロヘキセン：或はラネーニッケル、パ
ラジウム又は酸化白金のような触媒の存在下での水素で
ある。

一般式（１）（式中、Ａ及びＲ２が前記意味を有し、Ｒ
′がヒドロキシル基、シアノ基又はハロゲン原子を表わ
す）に対応する化合物は、また、一般式（Ｉｂ） ■ （式中、Ａ及びＲ２は前記意味を存する）に対応する化
合物を、一般式（Ｖ） ■ （式中、Ａ及びＲ２は前記意味を有し、Ｚはハロゲン原
子、ヒドロキシル基、シアノ基又はテトラフルオロ硼酸
塩基を表わす） に対応する化合物にジアゾ化し、そして一般式（Ｖ）に
対応するジアゾニウム塩を、任意に銅粉又はハロゲン化
銅（Ｉ）又はシアン化鋼（Ｉ）の存在下で、加熱により
分解することによって製造できる。式（Ｉｂ）の芳香族
アミンのジアゾ化は、例えば、−１０℃〜１０℃、好ま
しくは０〜５℃の温度で酸性水溶液中の亜硝酸ナトリウ
ムのような亜硝酸アルカリ金属で行なうことができる。

加熱によるジアゾニウム塩の分解は３０〜１５０℃の温
度で起こり、芳香環上のジアゾニウム基は、ヒドロキシ
ル基、シアノ基又はハロゲン原子により置き換えられる
。ハロゲン原子が塩素、臭素又は沃素原子であるとき、
銅粉末又は対応するハロゲン化鋼（Ｉ）を添加すること
が有利である。導入されるＲ１が弗素であるとき、Ｚ−
は弗化物又はテトラフルオロ硼酸塩アニオンである。

シアノ基が導入されるとき、式（Ｖ）に対応するジアゾ
ニウム塩は、例えば、シアン化カリウム中に錯体として
溶解しているシアン化銅（Ｉ）と反応する。

一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２が前記意味（式中、
ｍ及びｎは前記意味を有し、Ｒ３゛はシアノ基、アシル
基、任意に置換されたアロイル基又は炭素数１〜６のア
ルコキシカルボニル基を表ねす）を表わす］に対応する
化合物は、また、一般式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ） ■ （式中、Ｒ’、Ｒ２，ｍ及びｎは前記意味を有する） に対応する化合物と、一般式（Ｖｌ） Ｒ３゛−Ｌ　　　　　　　　（Ｖｌ） （式中、Ｒ３“は上記意味を有し、Ｌはハロゲン原子、
特に塩素又は臭素原子、基ＯＲ”、ヒドロキシル基、又
は五員環の中に少なくとも二個の窒素原子を有し窒素原
子を介して結合しているアゾール又はベンゾアゾール基
を表わす） に対応するアシル化剤との反応により製造できる。上記
アゾール又はベンゾアゾール基の例には、イミダゾール
、１，２．４−トリアゾール、テトラゾール、ベンゾイ
ミダゾール又はベンゾトリアゾール環が含まれる。使用
されるアシル化剤が一般式（■）（式中、Ｌは基ＯＨを
表わす）に対応する化合物であるとき、カルボン酸のア
シル化能を増大するために活性化剤を添加することが推
奨される。この種の適当な活性化剤には、脱水及び水結
合剤、例えばカルボジイミド、又はカルボン酸を対応す
る酸ハライド、無水物、混合カルボン酸−炭酸無水物又
はアゾール化物に変えてアシル化剤として機能する薬剤
が含まれる。後者の種類の薬剤の例には、ホスゲン、ク
ロル蟻酸エステル及びＮ、Ｎ’　−力ルボニルジイミダ
ゾールが含まれる。一般式（Ｖ’ｌ）のアシル化剤と一
般式（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物との反応は、好まし
くは、不活性溶剤、例えば、ハロゲン化炭化水素、エー
テル、又はピリジン若しくはジメチルホルムアミドのよ
うな溶剤中で、−２０℃〜溶剤の沸点の温度で行なわれ
る。一般式（ＶＩ）のアシル化剤の一般式（Ｉｃ）及び
（Ｉｄ）の化合物に対するモル比は、普通３：１〜１：
１の範囲、好ましくは２：１〜１：１の範囲である。若
し酸がアシル化反応中に分離するならば、酸受容体例え
ばトリエチルアミン又はピリジンのような第三級アミン
を添加することが推奨される。

一般式（１）［式中、Ｒ１及びＲ２が前記意味（式中、
ｍ及びｎは前記意味を有し、Ｒ３“は水素原子を表わす
）を表わす］に対応する化合物は、一般式（１）［式中
、Ｒ１及びＲ２が前記意味を（式中、ｍ及びｎは前記意
味を有し、Ｒ３’はシアノ基、アシル基、任意に置換さ
れたアロイル基又は炭素数１〜６のアルコキシカルボニ
ル基を表わす）を表わす］に対応する化合物の酸加水分
解又は塩基加水分解及び任意の説カルボキシル化により
製造できる。

酸加水分解は、例えば、塩酸、臭化水素酸又は硫酸のよ
うな鉱酸水溶液中で高温度で行なうことができる。特別
の場合、例えばＲ３゛が第三ブトキシカルボニルである
とき、ジクロルメタン又はクロロホルムのような塩素化
炭化水素中でのトリフルオロ酢酸による加水分解のよう
な穏和な方法が使用できる。

塩基加水分解は、水、低級アルコール又は両者の混合物
中の炭酸アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属、又は
水酸化アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の希薄溶
液中で、室温から使用した溶剤の還流温度までの温度で
行なわれる。

種々の変形方法により得られた化合物は、通常の方法、
例えば再結晶、クロマトグラフィー法などにより分離、
精製される。

種々の変形方法により得られた化合物は、任意にその生
理学的に許容し得る塩に転換することができる。これら
の塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、燐酸
、メタ燐酸、硝酸若しくは硫酸のような鉱酸、蟻酸、酢
酸、プロピオン酸、フェニル酢酸、酒石酸、クエン酸、
フマール酸、メタンスルホン酸、エンポン酸（ｅｍｂｏ
ｎｉｃ　ａｃｉｄ）などのような有機酸で形成できる。

一般式（Ｉ）に対応する本発明の化合物は、種々の互変
異性体でそして幾つかの立体異性体で存在する。それで
本発明は、一般式（Ｉ）に対応する上記化合物の塩及び
水化物のみならず、全ての互変異性体及び立体異性体も
含む。

本発明の化合物は全ての投薬のための所望の方法で配合
できる。それで本発明はまた、人又は動物置薬に使用す
るための少なくとも一種の本発明の化合物を含有する医
薬製剤を含む。このような医薬製剤は一種又は二種以上
の医薬的に許容し得る担体又は賦形剤を使用する公知の
方法により製造できる。

それで本発明の化合物は、経口、口腔内、局所、非経口
、又は直腸投与用に配合できる。

経口投与のために、薬剤は例えば、許容し得る賦形剤を
使用する普通の方法により錠剤、カプセル剤、散剤、液
剤、シロップ剤、又は懸濁剤に形成できる。

口腔内投与のために、医薬製剤は通常の方法で配合され
た錠剤又は色剤の形にできる。

本発明の化合物は非経口投与のために大粒丸薬注入又は
連続注入により配合できる。注入のための配合は、添加
された保存剤と共に単位用量を含むアンプル又は複用量
容器の形で提供される。

医薬製剤は、油性又は水性担体中の懸濁液、溶液又は乳
化液のような形態をとり、懸濁化剤、安定化剤及び／又
は分散剤のような配合助剤を含んでいてもよい。

また、活性成分は使用の前に適当な担体、例えば、滅菌
し発熱物質のない水で再構成される粉末の形態であって
もよい。

本発明の化合物はまた、例えばココアバター又は他のグ
リセリドのような平削用の普通の賦形剤を含む平削又は
保持浣腸剤のような直腸製剤用に配合することもできる
。

局所用のために、本発明の化合物は普通の方法で軟膏、
クリーム、ゲル、ローション、パウダー又はスプレーと
して配合できる。

経口投与のために、本発明の化合物の適当な一日用量は
、患者の症状に依存し、−日当り全量が５ｍｇ〜１ｇで
１〜４回投与である。成る場合には、活性成分に対する
個々の応答、配合の性状、及び製剤が投与される時間又
は時間間隔に依存して上記の量から逸脱させる必要があ
る。こうして例えば、上記最小量よりも少なく使用して
も十分である場合があり、一方他の場合には上限を越え
ることが必要な場合がある。

一般式（Ｉ）に対応する本発明の置換６−フェニルジヒ
ドロ−３　（２Ｈ）−ピリダジノンは、容易に経口投与
に利用できるのみならず、著しい心臓血管作用、特に強
心性及び抗高血圧症作用を有し、それで心臓及び血行の
疾患の治療及び予防用に適している。

それでこれらは、種々の薬理学的標準モデル、例えば、
皮肉投与後の麻酔したモルモットのインビボ（ｉｎ　ｖ
ｉｖｏ）モデルにおける優れた正の変力性作用を有し、
自然高血圧のう・ットにおける血圧を下げる。

１、麻酔したモルモット（皮肉投与）における正の変力
性作用の血行力学特性 ａ）方法 動物をウレタン（１，５ｇ／ｋｇ）で麻酔する。

容量調節呼吸のために気管にカニユーレを挿入する。次
いで、二本の頚動脈を手術できるように露出し、Ｔｉｐ
ミルカテーテルＦ）を右頚動脈を通して導入し、連続的
に圧力を記録しながら上行大動脈を通して左心室内に前
進させる。大動脈弁通過の成功は典型的左心室圧力曲線
によって示される。熱希釈のためにサーミスタープロー
ブ（ＲＦ、Ｆ、Ｅｄｗａｒｄｓ）を左頚動脈を通して大
動脈弓内に前に押す。サーミスタープローブは動脈血圧
を記録するための穴を有している。カテーテルを冷注入
液（０，２ｍｕ、０．９％ＮａＣｌ１．１５℃）を注入
するために、右頚静脈を通して右心耳の前に置く。心電
図（ＥＣＧ）は第一誘導に記録する。十二指腸を上履部
で中央部長さＩｃｍで露出し、試験物質を針を通して十
二指腸に注入する。全部の物質は、チロース（ｔｙｌｏ
ｓｅ）　（注入量１　ｍ　Ｉｌ、／　ｋ　ｇ　）中に懸
濁し、血行力学安定化及びβ−ブロック（メトプロロー
ル（Ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）　２ｍｇ／ｋｇ筋肉内）の
後適用する。全ての循環パラメーターを直接レコーダー
に連続的に記録する。収縮性（ｄｐ／ｄｔ）を容積圧力
曲線から算出し、心臓周波数をＥＣＧから決定する。

ｂ）測定値 ＊比較１：６−（４−モルフォリノ−３−ニトロ−フェ
ニル）−４，５−ジヒドロ−５ −メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン 傘本比較２　：　６−　［４−（４−エトキシカルボニ
ルーピベラジン−１−イル）−フアシ ル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ） −ピリダジノン（西独特許公開２２０ ２、自然高血圧のラットにおける抗高血圧作用１、Ｂ、
Ａｒｍａｈ、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈ　
２７．１８８２−１８８４（１９７７）及びＭ、Ｇｅｒ
ｏｌｄ　ａｎｄ　Ｈ，Ｔｓｃｈｉｒｋｙ、　Ａｒｚｎｅ
ｉ−ｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈ　１８．１２８５　（１
９６８）の文献に記載された方法を使用した。物質を経
口で投与し、血圧の低下は物質投与後３時間で決定した
。

以下余白 ［実施例１］ ６−［３−ニトロ−４−（１−ピペラジニル）−フアシ
ル］−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３６−（４−ク
ロロ−３−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−５
−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン２１．４ｇ　（８
０ミリモル）を、ピペラジン４１．３５ｇ　（４８０ミ
リモル）とともに、ジオキサン１２０ｍＪＺ中で還流下
で５時間沸騰させる。

冷却後、反応混合物を水４００ｍＩＬに注ぎ、完全に結
晶化するように１時間攪拌し、吸引濾過して水洗する。

メトキシエタノール／ジエチルエーテルから再結晶して
、融点２２４〜２２５℃の橙赤色粉末１９．４ｇ（理論
量の７６％）が得られる。

Ｃｌ５８１９ＮＳ　　０３　　（３１７，３５）Ｒ，＝
０．４０　（ジクロロメタン／メタノール／トリエチル
アミン　９０／７／３　） ［実施例２］ ６−　［４−（４−エトキシ力ルポニルービベラジン−
１−イル）−３−ニトロ−フェニル］−４゜５−ジヒド
ロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ビリデ■ １−エトキシ力ルポニルピベラジン２４．５ｍＬＬ（１
６８ミリモル）を、６−（４−クロロ−３−ニトロ−フ
ェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）
−ピリダジノン１５．０ｇ（５６ミリモル）のジメチル
ホルムアミド５０ｍ１溶液に加え、その溶液を１００℃
の反応温度にて３時間攪拌する。反応混合物を冷却して
、激しく攪拌しながら、氷水３００ｍＩＬに注ぐ。沈殿
する固形物を吸引濾過し、少量のエタノールとジエチル
エーテルで洗浄し、エタノール５００ｍｊｌから再結晶
する。ｍ、ｐ、１４０〜１４２℃の黄橙色結晶１６．７
ｇ（７６％）が得られる。

Ｃ２□Ｈ２５Ｎ５０ｓ　　（３Ｂ９．４ｉ）Ｒ，＝０．
５０　（ジクロロメタン／メタノール［実施例３コ ロ−［４−（４−エトキシ力ルポニルービベラジン−１
−イル）−３−ニトローフアシルコ−４゜６−（４−ク
ロロ−３−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリダジノン７．６１ｇ　（３０ミリモル）
と１−エトキシ力ルポニルービベラジン１４．２５ｇ　
（９０ミリモル）とから、実施例２と同様の方法により
、２０３〜２０４℃で溶融する黄橙色結晶１０．１４ｇ
（９０％）が得られる。

Ｃｌ７Ｈ２１ＮＩｌ、Ｏ５（３７５，３９）Ｒ，＝０．
１８　（ジクロロメタン／メタノール９７／３ ［実施例４］ ６−　［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）
−３−ニトロ−フアシル］−４，５−ジヒドロ−（４−
クロロ−３−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−
５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１６．１ｇ（６
０ミリモル）、１−ベンジル−ピペラジン１５．９ｇ　
（９０ミリモル）及び、ピリジン７．３ｍｌ　（９０ミ
リモル）をジメチルホルムアミド６０ｍ１ｌ中で１００
℃にて攪拌する。７時間後、さらに、１−ベンジル−ピ
ペラジン５．８ｇ　（３３ミリモル）を加え、反応混合
物の攪拌を１００℃にて１２時間続ける。反応混合物を
冷却して、氷水３００ｍＩＬに注ぎ、沈殿する固形物を
吸引濾過する。水相を、ジクロロメタン２００ｍ１ｌで
２回抽出する。−緒にした有機相を、水と飽和食塩溶液
とで洗浄し、乾燥し、濾過し、真空蒸発により濃縮する
。得られる固体の残漬を、初めに得られた固体と一緒に
エタノール５００ｍｊＬから再結晶する。２２０〜２２
１℃で溶融する橙赤色結晶２３．４ｇ　（９５％）が得
られる。

Ｃ２□Ｈ２５Ｎ５０３　（４０７，４８）Ｒ，＝０．５
０　（ジクロロメタン／メタノール［実施例５］ ６−［３−ニトロ−４−［４−（２−ピリミジル）−ピ
ペラジン−１−イル］フェニル］　−４゜５−ジヒドロ
−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダ６−（４−クロロ−
３−ニトロ−フェニル）＝４．５−ジヒドロ−５−メチ
ル−３（２Ｈ）−ピリダジノン３．０ｇ　（１１，２ミ
リモル）、１−（２−ピリミジル）−ピペラジン３．７
ｇ（２２，４ミリモル）及び、ピリジン０，９ｇ（１１
，２ミリモル）を、ジオキサン５０ｍ１中で速流下に沸
騰させる。６時間後に、さらに、１−（２−ピリミジル
）−ピペラジン１．９ｇ（１１，６ミリモル）を加え、
反応混合物をさらに４時間沸騰させる。反応混合物を冷
却し、氷水３００ｍＩｌに注ぎ、沈殿する固形物を吸引
濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、２−メトキ
シエタノール４０ｍ２から再結晶する。ｍ。

ｐ、２３２〜２３３℃の橙赤色結晶３．１ｇ（７０％）
が得られる。

Ｃｌ９Ｈ２１Ｎ７０３　　（３９５，４２）Ｒ，＝０．
６０　（ジクロロメタン／メタノール［実施例６］ ６−　［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）
−３−ニトロ−フアシル］−５−メチル−■ ａ）無水酢酸０．５７ｍＩＬ（６ミリモル）を、室温に
て、６−［３−ニトロ−４−（１−ピペラジニル）−フ
アシル］−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）
−ピリダジノン１．２７ｇ　（４ミリモル）の酢酸３０
ｍ２溶液に加える。

反応混合物を６０℃にて１０分間加熱し、放冷して氷水
に注ぎ、クロロホルムで抽出する。クロロホルム相を炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、真空蒸発させて濃縮
する。固体の残漬を、メトキシエタノール２０ｍＩＬか
ら再結晶する。標題化合物０．８ｇ（理論量の５６％）
が、ｍ、ｐ。

２４０〜２４１℃の橙色粉末として得られる。

Ｃｌ７Ｈ２１Ｎ５０４　　（３５９，３１）Ｒ，＝０．
５５　（ジクロロメタン／メタノールｂ）６−　（４−
クロロ−３−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−
５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン２．６８ｇ　（
１０ミリモル）、および、１−アセチルピペラジン３．
８４ｇ　（３０ミリモル）を共に、ジメチルホルムアミ
ド２０ｍＩｔ中で１００℃の反応温度にて４時間攪拌す
る。反応混合物を冷却し、氷水２００ｍｊ２に注ぎ、得
られた固形物を吸引濾過して、メトキシエタノールから
再結晶する。２４０〜２４１℃で溶融し、ａ）で述べた
化合物と全く同一の、橙色結晶２．３０ｇ　（６４％）
が得られる。

［実施例７］ ６−　［４−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル）
−３−ニトロ−フアシル］−４，５−ジヒドロ−５−メ
チル−３２Ｈ）−ピリダジノン■ ６−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−４，５−
ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン２．
６８ｇ　（１０ミリモル）、及び、１−ホルミルピペラ
ジン３．４２ｇ　（３０ミリモル）から、実施例６のｂ
）と同様の方法により（クロロホルム／メタノール　１
　：３から）２１６．５℃にて溶融する橙赤色結晶２．
３５ｇ（６８％）が得られる。

Ｃ１６ＨＩ９ＮＳ　０４　　（３４５，３６）計算値：
　Ｃ５５，６５Ｈ５，５５Ｎ　２０．２８実測値：Ｃ５
５，７０Ｈ５，５６Ｎ　２０．２５Ｒ，＝０．６２　（
ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア　９０／７
／３　） ［実施例８］ ６−　［４−［４−（４−メトキシベンゾイル）−ピペ
ラジン−１−イル］−３−ニトローフェニルコー５−メ
チルー４，５−ジヒドロ−３（２■ ４−メトキシベンゾイルクロライド０．７０ｇ（４，１
ミリモル）を、６−［３−ニトロ−４−（１−ピペラジ
ニル）−フアシル］−５−メチルー４，５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ピリダジノン１．０ｇ　（３，１５ミリモ
ル）、及び、トリエチルアミン１．１４ｒｎｊＺ　（８
，２ミリモル）の１゜２−ジクロロエタン４０ｍ１スラ
リーに加え、反応混合物を還流下に０．５時間沸騰させ
る。次いで室温まで冷却し、水５０ｍｌ１を加え、有機
相を分離する。

有機相を蒸発により濃縮したのち、残漬をシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶媒ニジクロロメタン／メタノール
　９７／３　）にかける。融点２００〜２０１℃の橙黄
色結晶として、標題化合物０．６９ｇ（理論量の４９％
）が得られる。

Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５０５　　（４５１，４８）Ｒ，＝０．
４４　（ジクロロメタン／メタノール［実施例９］ ６−　［４−（４−シアノ−ピペラジン−１−イル）−
３−二トローフアシル］−５−メチル−■ ６−［３−ニトロ−４−（１−ピペラジニル）−フアシ
ル］−５−メチルー４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン１．５８ｇ　（５ミリモル）をクロロホルム
６０　ｍ　ｌでスラリーにして、臭化シアン０．６４ｇ
　（６ミリモル）のクロロホルム１０ｍＩＬ溶液を１０
℃にて滴下する。

０．５時間後、水４０ｍ２を反応混合物に加え、次いで
、炭酸カリウム２ｇの水５ｍｆｆ１溶液を加える。攪拌
を１時間続けると、標題化合物が結晶化する。

固体を吸引濾過により分離し、水とアセトンで洗浄し、
アセトン／１，２−ジクロロエタンから再結晶する。

融点２４７〜２４８℃の橙赤色結晶０．９６ｇ（理論量
の５６％）が得られる。

Ｃ＋６Ｈ＋ａＮｅ　０３　　（３４２，３６）Ｒ，＝０
．４５　（ジクロロメタン／メタノール９７／３） ［実施例１０］ ６−　［４−（２−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニルア
ミノ）エチルアミノ−３−ニトロ−フェニル］−４，５
−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−と■ ６−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−４．５−
ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン２．
６８ｇ　（１０ミリモル）、及び、Ｎ　−Ｌｅｒｔ、−
ブトキシカルボニル−エチレンジアミン４．８０ｇ（３
０ミリモル）を、ジメチルホルムアミド２０ｍＩＬ中、
８０℃にて３．５時間攪拌する。反応混合物を冷却し、
水１５０ｍｊｌに注ぎ沈殿する固体を吸引濾過で分離す
る。ジクロロメタンから再結晶させたのち、ｍ、ｐ、２
２５〜２２６℃の橙赤色結晶１．７０ｇ　（４３％）が
得られる。

Ｃ＋６Ｈ＋ａＮｅ　Ｏｓ　　（３９１，４３）Ｒ，＝０
．６８　（ジクロロメタン／メタノール９／１） ［実施例１１］ ６−　［４−（３−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニルア
ミノ）プロピルアミノ−３−ニトロ−フェニル］−４，
５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピＨ ６−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−４，５−
ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン２．
６８ｇ　（１０ミリモル）、及び、Ｎ　−ｔｅｒｔ、−
ブトキシカルボニル−１，３−プロパンジアミン５．２
２ｇ　（３０ミリモル）を、実施例１０と同様の方法に
て処理し、溶媒としてジクロロメタン／メタノール（９
０：１０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー蹟製
し、ジクロロメタンから再結晶して、ｍ、ｐ、１７２〜
１７３℃の橙赤色固体０．９２ｇ　（２３％）が得られ
る。

Ｃｌ９Ｈ２７Ｎ５０ｓ　　（４０５，４６）Ｒ，＝０．
６５　（ジクロロメタン／メタノール９／１） ［実施例１２］ ６−［３−アミノ−４−（４−エトキシカルポニルーピ
ベラジン−１−イル）−フェニル］　−４゜５−ジヒド
ロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ビリゾ■ メタノール５００ｍｊｌ中の６−　［４−（エトキシ力
ルポニルーピベラジン−１−イル）−３−ニトロ−フア
シル］−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−
ピリダジノン１３．７ｇ　（３５ミリモル）を、活性炭
担持パラジウム（１０％Ｐｄ）１．０ｇの存在下で、５
５℃にて６バールの水素圧力下に１時間水素化する。吸
引濾過により触媒を除去したのち、真空下、溶液を充分
に蒸発させ、残渣をジエチルエーテル／酢酸エチル（２
：１）混合物５０ｍ１とともに攪拌する。沈殿した固体
を吸引濾過し、エタノールから再結晶する。ｍ、ｐ、１
９３〜１９５℃の淡黄色固体８．６ｇ　（６８％）が得
られる。

Ｃｌ８Ｈ２ＳＮＳ　　Ｏｓ　’（３５９、４３）Ｒ，＝
０．４５　（ジクロロメタン／メタノール［実施例１３
］ ６−　［４−（２−アミノエチル）アミノ−３−ニトロ
−フアシル］−４，５〜ジヒドロ−５−メチ■ トリフルオロ酢酸１．０ｍｌ　（１３，０ミリモル）を
、６−　［４−（２−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル
アミノ）エチルアミノ−３−ニトロ−フアシル］−４，
５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
１．００ｇ　（２，５５ミリモル）のジクロロメタン１
０ｍ２溶液に加え、その溶液を還流下に２時間沸騰させ
る。室温まで冷却したのち、反応混合物をジクロロメタ
ン１０ｍＪｌで希釈し、沈殿した固体を濾過して、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍ１中に入れる。分屋した
固体を濾過して、イソプロパツールから再結晶する。ｍ
、ｐ、１６２〜１６４℃の橙赤色固体０．４４ｇ　（５
９％）が得られる。

Ｃｌ３８１７Ｎ５０３　　（２９１，３１）Ｒ，＝０．
６５　（酢酸エチル／エタノール／濃アンモニア　１５
／１０／２） ［実施例１４］ ６−　［４−（３−アミノプロピル）アミノ−３−ニト
ロ−フアシル］−４，５−ジヒドロ−５−メ６−　［４
−（３−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルポーＺ　／Ｌ／　７
ミノ）プロピルアミノ−３−ニトロ−フアシル］−４，
５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
２．０ｇ　（４，９ミリモル）、及び、トリフルオロ酢
酸２．０ｍｕ　（２６，１ミリモル）を、クロロホルム
３０田ｆ１．中で還流下に１２時間沸騰させる。真空蒸
発により溶媒を除去して得られる油状物を、飽和炭酸カ
リウム水溶液１０ｍ１に加え、水相をイソプロパツール
で２０ｍ２づつ３回抽出する。−緒にした有機相を硫酸
ナトリウムで脱水し、濾過し、真空蒸発により濃縮する
。残漬を、溶媒としてジクロロメタン／メタノール（９
：１）を用いるシリカゲルクロマドグフィーにかける。

主画分を真空蒸発により濃縮したのち、イソプロパツー
ルから再結晶して、ｍ、ｐ、１５４〜１５６℃の橙赤色
固体１．０ｇ（６６％）が得られる。

Ｃｌ４８Ｉ９Ｎ５０３　　（３０５，３３）Ｒ，＝０．
４６（酢酸エチル／エタノール／濃アンモニア　１５／
１０／２） ［実施例１５］ ６−　［４−（４−エトキシ力ルポニルービベリジン−
１−イル）−３−ニトロ−フアシル］−５−メチルー４
，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン 【１ ６−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−５−メチ
ル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン２．
６８ｇ　（１０ミリモル）を、ピペリジン−４−カルボ
ン酸エチルエステル３．１４ｇ（２０ミリモル）、及び
、ピリジン０．８１ｍｕ（１０ミリモル）とともに、ジ
オキサン５０ｍ１中で還流下に５時間沸騰させる。反応
混合物を、水氷２００ｍｆｉに注ぎ、吸引濾過して固体
を分離し、次いで濾過ケーキを水洗する。

エタノール１００＋ｎＪＺから再結晶して、標題化合物
２．８ｇ（理論量の７２％）をｍ、ｐ。

１５９．５〜１６０．５℃の橙色針状結晶として得る。

ＣＩ９Ｈ２４Ｎ　４０　ｓ Ｒ，＝０．４５　（ジクロロメタン／メタノール９７／
３） ［実施例１６］ ６−［３−アミノ−４−（２−Ｌｅｒｔ、−ブトキシカ
ルボニルアミノ）エチルアミノフェニル］−４゜５−ジ
ヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ビリデ６−　［４−
（２−ｔｅｒｍ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルア
ミノ−３−ニトロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−５
−メチル−３（２Ｈ）−とリダジノン２．５ｇ　（６，
４ミリモル）を、パラジウム炭素（ｔｏ％　Ｐｄ）０．
５ｇの存在下で、室温にて５バールの水素圧力下に水素
化する。水素ガスの吸収が完了したら、触媒を吸引濾過
により除去し、濾液を真空蒸発により濃縮する。残渣を
、溶媒としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）
を用いるシリカゲルクロマドグフィーにより特製する。

真空蒸発により濃縮して、主画分から緑がかった無定型
固体１．６ｇ（６９％）が得られる。

Ｃ１８８２７Ｎ！、０３　（３６１，４４）Ｒ，＝０．
６４　（ジクロロメタン／メタノール９／１） ［実施例１７］ １−　［４−（５−メチル−３−オキソ−２，３゜４．
５−テトラヒドロ−６−ピリダジニル）−２−ニトロー
フェニルコーピベリジン−４−カルボ■ １−「２−ニトロ−４−（５−メチル−３−オキソ−２
，３，４，５−テトラビトロ−６−ピリダジニル）−フ
ェニルＪ−ピペリジンー４−カルボン酸エチルエステル
１．２ｇ　（３，１ミリモル）を、水酸化ナトリウム０
．４ｇ　（９，３ミリモル）のメトキシエタノール４０
　ｍ　ｊ２溶液中で、還流下加熱する。

２．５時間後、反応混合物を氷水１５０ｍ１に注ぎ、水
相を全量１５０ｍｊ２のジクロロメタンで洗浄する。

水相をｐＨ４，５に酸性化すると、標題化合物が結晶化
する。

メタノールから再結晶して、２１３．６〜２１４．５℃
の融点を有する橙色粉末０．６ｇ（理論量の５４％）が
得られる。

Ｃｌ７Ｈ２ＯＮ４０Ｓ　　（３６０，３７）Ｒ，＝０．
２３　（クロロホルム／エタノール／酢酸　　９６／２
／２） ［実施例１８］ ６−［３−クロロ−４−（４−エトキシカルボニルーピ
ベラジン−１−イル）フアシル］−４，５＝ジヒドロ−
５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン ■ 水５ｍＪ２中硝酸ナトリウム０．９ｇ　（８，５ミリモ
ル）の水冷溶液を、６−［３−アミノ−４−（４−エト
キシ力ルポニルビベラジン−１−イル）−フアシル］−
４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン３．０ｇ　（８，３ミリモル）の濃塩酸７ｒｎｊＺ
及び水３ｍＩＬ溶液に、−５℃にて１０分以上かけて、
滴下する。次いで得られた反応混合物を、塩化銅（Ｉ）
１．２９ｇ（１３ミリモル）の０℃の濃塩酸５ｍｊ２溶
液に加える。気体の発生が止まりたら、溶液を５０℃ま
でゆっくり加熱し、次いで冷却し、炭酸カリウムでｐＨ
１１に調整する。水相をジクロロメタン５０　ｍ　Ｉｔ
で３回抽出し、有機相を乾燥し、濾過し、真空蒸発で濃
縮する。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール
（９５：５）を用いるシリカゲルクロマドグフィーにか
け、真空下に親油性の主画分を濃縮した後、ｍ、ｐ、１
５４〜１５６℃の無色固体１．２ｇ　（３８％）を得る
。

ＣｌａＨ２３ＣＪＺＮ４０３　（３７８，８６）Ｒ，＝
０．６１　（ジクロロメタン／メタノール［実施例１９
コ ロ−［４−［３−（４−イミダゾリル）−プロとルアミ
ノコー３−ニトローフェニル］−５−メチル−４，５−
ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノ■ ６−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−５−メチ
ル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン２．
６７ｇ　（１０ミリモル）を、４−（３−アミノプロピ
ル）−１Ｈ−イミダゾール２．５ｇ　（２０ミリモル）
とともに、ジオキサン６０ｍ１中で５時間還流上沸騰さ
せる。

反応混合物を、氷水３００ｒｎｊＺに注ぎ、１時間攪拌
し、吸引濾過して沈殿した固体を分離する。

アセトンから再結晶して、融点１６２．７〜１６３．５
℃の橙色結晶２．０５ｇ（理論量の５８％）が得られる
。

Ｃｌ７Ｈ２ＯＮ６０３　　（３５６、３９）Ｒ，＝０．
６７　（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア　８
５／１３／２） ［実施例２０］ ６−［３−ニトロ−４−（１−ピペラジニル）−フアシ
ル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビ６−（４−ク
ロロ−３−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリダジノン１０．０ｇ　（３９，４ミリモ
ル）を、ビベラジン１０．２ｇ　（１１８，２ミリモル
）とともに、５時間還流下沸騰させる。

反応混合物を６０℃まで冷却したのち、氷水に注ぎ、吸
引濾過して固体を分離し、エタノールから再結晶する。

ｍ、ｐ、１９４．７〜１９６．１℃の橙赤色結晶８．８
ｇ　（理論量の７４％）が得られる。

Ｃｌ４Ｈ１７ＮＳ　０３　　（３０３，３２）Ｒ，＝０
．３１　（ジクロロメタン／メタノール／トリエチルア
ミン　９０／７／３　） 以下余白 ［実施例２１］ ６−　［４−（２−アミノエチル）アミノ−３−アミノ
−フアシル］−４，５−ジヒドロ−５−メチ＋１ メタノール２００ｍＲ中６−　［４−（２−アミノエチ
ル）アミノ−３−ニトロ−フェニル］−４，５−ジヒド
ロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン３．０ｇ　
（１０，３ミリモル）を、パラジウム炭素（１０％　Ｐ
ｄ）０．５ｇの存在下、室温にて２バールの水素圧力下
に、水素の吸収が停止するまで水素化する。濾過により
触媒を除去したのち、溶液を真空蒸発により濃縮する。

残渣を、溶媒としてメタノール／濃アンモニア（９５１
５）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかける。

主画分を真空蒸発により濃縮し、得られた固体をエタノ
ールから再結晶する。ｍ。

ｐ、１７６〜１７７℃のベージュ色の固体１．３７ｇ（
５１％）が得られる。

Ｃｌ４Ｈ１７ＮＳ　０　（２ｓ　１　、３２）Ｒ，＝０
．３４　（メタノール／濃アンモニア［実施例２２］ ６−［３−アミノ−４−（４−エトキシカルボニルービ
ベラジン−１−イル）−フェニル］−４゜６−　［４−
（４−エトキシカルポニルービベラジンー１−イル）−
３−ニトロ−フアシル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）−ピリダジノン９．０ｇ　（２４ミリモル）を、６バ
ールおよび３５℃にてＰｄ／活性炭（１０％）Ｉｇの存
在下、氷酢酸１５０ｍＩｌ中で水素化する。

水素ガスの吸収が停止したならば、反応混合物を濾過し
、真空蒸発により濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルお
よび過剰の炭酸水素ナトリウム水溶液で処理する。

沈殿を吸引濾過により分離し、インプロパツールから再
結晶してｍ、ｐ、２０１℃の無色結晶４．３５ｇ（理論
量の５２％）を得る。

Ｃｌ７８２３ＮＳ　０３　　（３４５，’　４０）Ｒ，
＝０．４６　（ジクロロメタン／メタノール［実施例２
３］ ６−［３−アミノ−４−（１−ピペラジニル）−フアシ
ル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−５−メチル−６
−［３−ニトロ−４−（１−ピペラジニル）−フアシル
］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン１０
．０ｇ　（３１，５ミリモル）を、実施例２２と同様の
方法により水素化する。イソプロパツールから結晶化さ
せ、２４４．４〜２４４．９℃にて溶融する標題化合物
３．６ｇ（理論量の４０％）を得る。

Ｃｌ５Ｈ２□Ｎ５０　（２８７，３７）Ｒ，＝０．２４
　（ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン　
９０／７／３　） ［実施例２４］ ６−　［４−［４−（３−アミノプロピル）−ピペラジ
ン−１−イル］−３−二トローフェニル］＝５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−と１ダシノン ａ）５−メチル−６−［３−ニトロ−４−［４−（３−
フタルイミドプロピル）−ピペラジン−１＝イルコーフ
ェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン ５−メチル−６−［３−ニトロ−４−（１−ピペラジニ
ル）−フアシル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン３．１６ｇ（１０ミリモル）、Ｎ−（３−ブ
ロモプロピル）−フタルイミド２．６８ｇ　（１０ミリ
モル）、炭酸カリウム１．３８ｇ（１０ミリモル）、お
よびジメチルホルムアミド５０ｒｎＪＺの混合物を、１
００℃にて２４時間攪拌する。

次いで反応混合物を氷水２００ｍｕに注ぎ、１時間攪拌
し、吸引濾過して沈殿した固体を分離する。エタノール
３００ｍｊ２から再結晶して、融点１７９．４〜１７９
．９℃の橙赤色粉末３．２ｇ（理論量の６４％）を得る
。

Ｃ２５Ｈ２ａＮｓ　Ｏｓ　　（５０４，５５）Ｒ，＝０
．２８　（ジクロロメタン／メタノールｂ）６−　［４
−［４−（３−アミノプロピル）−ピペラジン−１−イ
ル］−３−ニトロ−フェニル］−５−メチル−４，５−
ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン ■ 上記化合物４０．４ｇ　（８０ミリモル）を、ヒドラジ
ン水化物（８０％水溶液）３０ｍｎとともに、エタノー
ル７００ｍＪＺ中で５時間、還流下沸騰させる。エタノ
ールの大部分を真空留去する。

水２００ｍＪ２を残渣に加え、希塩酸でｐＨ２に酸性化
する。

沈殿した固体を吸引濾過により除去し、濾液を水酸化ナ
トリウムの添加によりＰＨ１４に調整し、水浴中、結晶
化が完了するまで攪拌する。

結晶化は、イソプロパツールがら２回再結晶する。ｍ、
ρ、１１０〜１１０．５℃の橙色粉末１６．２ｇ（理論
量の５４％）が得られる。

Ｃ＋６Ｈ２ｓＮ６０３　　（３７４，４５）ＲＦ　＝０
．２７　（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア　
８５／１３／２） ［実施例２５コ ロ−［４−（２−アセトアミドエチル）アミノ−３−ニ
トロ−フアシル］−４，５−ジヒドロ−５無水酢酸０．
４０ｍＪＺ　（４，２３ミリモル）を６−　［４−（２
−アミノエチル）アミノ−３−ニトローフエニル］−４
，５−ジヒドロ−５−メチル〜３　（２Ｈ）−ピリダジ
ノン１．ＯＯｇ（３，４３ミリモル）の氷酢酸１０ｍ１
溶液に加え、室温にて２０時間攪拌する。沈殿した固体
を吸引濾過し、ジクロロメタン５ｍｊ２で洗浄する。

母液を真空蒸発により濃縮し、得られた残漬をジクロロ
メタン５ｍｌとともに攪拌し、濾過する。

二つの結晶画分を一緒にエタノールから再結晶する（９
９．７％）。ｍ、ｐ、２２２℃の橙色結晶０．８６ｇ　
（７５％）が得られる。

Ｃｌ５８Ｉ９Ｎ５０４　　（３３３，３５）Ｒｒ　＝０
．６０　（ジクロロメタン／メタノール９０／１０） ［実施例２６］ ６−　［４−（４−エトキシ力ルポニルーピベラジン−
１−イル）−３−ニトロ−フェニル］−４゜５−ジヒド
ロ−５−ヒドロキシメチル−３（２＋１ ａ）４−（４−クロロ−３−二トローベンゾイル）−テ
トラヒドロフラン−２−オン ４−（４−クロロベンゾイル）−テトラヒドロフラン−
２−オン３．３７ｇ　（１５ミリモル）を、−１５℃に
て硝酸（１００％）３０ｍｊ２に少しづつ加える。温度
は、−５℃を越えてはならない。

化合物全部を加えたのち、３０分間攪拌を続け、次いで
混合物を氷水３００　ｍ　４２に注ぎ、沈殿した固体を
吸引濾過により分離し、水洗する。

濾過ケーキを、エタノール１００ｍＪｌから再結晶する
。ｍ、ｐ、１１８〜１２０℃のほとんど無色の結晶３．
２６ｇ　（理論量の８０％）が得られる。

ＣＩＩＨ，ＣＭＮＯ，（２６９，６４）Ｒ，＝０．３６
　（酢酸エチル／石油エーテル６０／４０　） ｂ）６−　（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−４
，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−３（２Ｈ）−
ピリダジノン ａ）で得られたテトラヒドロフラノン２１．６ｇ（０，
０８モル）およびヒドラジン水化物（８０％水溶液）２
５ｍｌ　（０，４モル）を、−緒に、氷酢酸２００＋ｎ
ＪＺ中で８０℃にて２時間攪拌する。反応混合物を放冷
し、水浴中で完全に結晶化するまで攪拌する。吸引濾過
後２３６〜２３８℃にて溶融する淡黄色固体２０．５ｇ
　（理論量の８２％）が得られる。

Ｃ＋＋Ｈ＋ｏＣＩＬＮ３０４　（２８３，６７）Ｒ，＝
０．４１　（ジクロロメタン／メタノールｃ）６−（４
−（４−エトキシ力ルポニルービベラジンーｌ−イル）
−３−ニトロ−フェニル］＝４，５〜ジヒドロ−５−ヒ
ドロキシメチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン 工Ｐ１ｂ）で得られたどりダシノン３．１２ｇ（１０ミ
リモル）を、実施例１と同様の方法で、１−エトキシカ
ルボニルピベラジン７．９１ｇ（５０ミリモル）と反応
させる。粗生成物を、エタノールから再結晶させて、ｍ
、ｐ、１６３．５〜１６４℃の橙色粉末２．０ｇ（理論
量の４９％）が得られる。

Ｃｌ８８２３Ｎ５０６　　（４０５，４１）Ｒ，＝０．
３０　（酢酸エチル／メタノール［実施例２７］ ６−〔３−ニトロ−４−（ニーピペラジニル）−フアシ
ル］−４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−３（
２Ｈ−ビワダシノン ■ ６−（４−クロロ−３−二トローフェニル）−４，５−
ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン１９．８６ｇ　（０，０７モル）を、実施例１と
同様の方法で、ピペラジン１８．１ｇ　（０，２１モル
）と反応させる。

エタノールから再結晶させて、ｍ、ｐ、２８２〜１８４
℃の橙赤色粉末１６．１７ｇ（理論量の６９％）が得ら
れる。

Ｃ，５Ｈ，９Ｎ５０４　（３３３，３５）Ｒ，＝０．１
（酢酸エチル／メタノール／アンモニア　８０／１２／
２） ［実施例２８］ ６−［３−シアノ−４−（４−エトキシ力ルポニルービ
ベラジン−１−イル）フアシル］−４，５−ジヒドロ−
５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン ■ ａ）６−（４−クロロ−３−シアノ−フェニル）−４，
５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン ６−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４，５−
ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン５．
０ｇ　（２１ミリモル）の水１６０ｍ１および濃塩酸１
６ｍ２懸濁液を、亜硝酸ナトリウム１．５ｇ（２１ミリ
モル）の水１０ｍ１溶液でジアゾ化する。次いでジアゾ
ニウム塩溶液を炭酸カリウムで中和し、シアン化銅２．
８ｇ（３１，５ミリモル）およびシアン化カリウム６．
３ｇ　（９６ミリモル）を水１００ｒｎＪＺ中でよく攪
拌した溶液に、０℃にて少しづつ加える。次いで反応混
合物を室温まで暖め、１２時間後に沈殿した固体を吸引
濾過により分離する。濾液をクロロホルム／メタノール
（８０／　２０　　ｖ　／　ｖ　）で抽出し、有機相を
蒸発により！縮し、残漬を濾過ケーキと合わせる。メタ
ノールから再結晶して、ｍ、ｐ、２０８〜２０９．５℃
の無色結晶２．６ｇ（理論量の５０％）が得られる。

Ｃｌ２８ＩＯＮ３　Ｃｊ２０　（２４７，６８）Ｒ，＝
０．６２　（ジクロロメタン／メタノールｂ）６−　［
３−シアノ−４−（４−エトキシ力ルポニルービベラジ
ン−１−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−メ
チル−３（２Ｈ）−ピリダジノン 工程ａ）で得られたクロロシアノフェニルピリダジノン
１．５ｇ　（６，１ミリモル）、および、１−エトキシ
力ルポニルビベラジン５ｍｌを、−緒に、１７０℃で５
時間加熱する。反応混合物を冷却後、水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出して、−緒にした有機相を真空蒸発により濃
縮する。

残漬をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒ニジクロロ
メタン／メタノール　９６／４）にかける。主画分を合
わせ、残漬を少量のエタノールから結晶化させる（９９
．７％）。

ｍ、ｐ、１４６．０〜１４６．６の無色結晶０．８ｇ（
理論量の３５％）が得られる。

Ｃｌ９Ｈ２３Ｎ５０３　　（３６９，４３）Ｒ，＝０．
５０　（ジクロロメタン／メタノール［実施例２９］ ６−　［４−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イ
ル）−３−ニトローフェニルコー４，５−ジ■ ａン６−［４−（４−フタルイミドメチルーヒ゛ベリジ
ン−１−イル）−３−ニトロ−フェニル］−４，５−ジ
ヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−とリダジノン ６−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−４，５−
ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン２．
６８ｇ　（１０ミリモル）、および、４−フタルイミド
メチル−ピペリジン・塩酸塩２．８１ｇ（１０ミリモル
）を、ジオキサン３０ｍ１に懸濁させる。トリエチルア
ミン２．８ｍｌ　（２０ミリモル）を加えたのち、混合
物を還流下４時間沸騰させる。室温まで冷却したのち、
不溶物を濾別し、溶液を真空蒸発により濃縮する。固体
の残漬をアセトニトリルから再結晶して、ｍ、ｐ、２５
６〜２５８℃の橙黄色固体３．７６ｇ　（７９％）が得
られる。

Ｃ２５Ｈ２５ＮＳ　Ｏ５（４７５，５１）Ｒ，＝０．４
５　（ジクロロメタン／メタノールｂ）６−　［４−（
４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−３−ニト
ローフェニルコー４．５−ジヒドロ−５−メチル−３（
２Ｈ）−ピリダジノン 工ＰＩａ）で得られたフタルイミド化合物３．０ｇ　（
６，３ミリモル）、および、ヒドラジン水化物（９９％
）１−５ｍ１ｌ　（３３，３ミリモル）を、エタノール
５０ｍ１中、連流下２時間沸騰させる。反応混合物を室
温まで冷却したのち、濾過し、濾液を真空蒸発により濃
縮する。得られた残渣を、水２０ｍ２に溶解し、溶液を
２Ｎ−塩酸でｐＨ１に調整し、再び濾過する。得られた
濾液を、濃アンモニアでｐＨ１０に調整する。次いで橙
黄色固体が沈殿し、該固体を吸引濾過し、アセトニトリ
ル／エタノール（７：１）から再結晶する。ｍ、Ｐ、１
３１〜１３２℃の橙黄色固体１．１６ｇ（５３％）が得
られる。

Ｃｌ７Ｈ２３Ｎ５０３　　（３４５，４０）Ｒ，＝０．
５７　（酢酸エチル／エタノール／濃アンモニア　１５
／１０／２） ［実施例３０］ ６−　［４−［４−（４−アミノブチル）−ピペラジン
−１−イルゴー３−ニトロ−フェニル］−５−メチル−
４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリａ）５−メチル−
６−［３−ニトロ−４−［４−［４−（１−フタルイミ
ド）ブチル］−ピペラジンー１−イル］フェニル］−４
，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン ５−メチル−６−［３−ニトロ−４−（１−ピペラジニ
ル）−フアシル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン５．６ｇ　（１７，７ミリモル）を、Ｎ−（
４−ブロモブチル）−フタルイミド５．０ｇと、実施例
２４のａ）と同様の方法で反応させる。

ｍ、ｐ、１７９〜１８０℃の橙色粉末６．９４ｇ（理論
量の７６％）が得られる。

Ｃ２７Ｈ３ＯＮ６０Ｓ　　（５１８、５８）Ｒ，＝０．
６２　（酢酸エチル／メタノール／アンモニア　８０／
１８／２） ｂ）６−　［４−［４−（４−アミノブチル）−ピペラ
ジン−１−イルゴー３−ニトロ−フェニル］−５−メチ
ル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン ａ）で得られた化合物６．６４ｇ　（１２，８ミリモル
）を、ヒドラジン水化物（９９％）１．９２ｇ　（３８
，６ミリモル）と、実施例２４のｂ）と同様の方法で反
応させる。

融点１４５〜１４６℃の橙色結晶の形で得られる標題化
合物の収量は、４．２ｇ（理論１の８５％）である。

Ｃｌ９Ｈ２８Ｎ６０３　　（３８８，４７）Ｒｆ　＝０
．２８　（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア　
８５／１３／２） ［実施例３１］ ６−［３−シアノ−４−（１−ピペラジニル）−フェニ
ルコー４，５−ジヒドロ−５−メチル−３２Ｈ−ピリダ
ジノン ■ ６−（４−クロロ−３−シアノ−フェニル）−４，５−
ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１０
．０ｇ　（４０，４ミリモル）を、ピペラジンｌｏｇと
、実施例１と同様の方法で反応させる。

エタノールから再結晶させて、ｍ、ｐ、１８８〜１８９
℃の無色粉末９．８ｇ（理論量の８２％）を得る。

Ｃｌ８８１９Ｎ５０　（２９７，３６）Ｒ，＝０．３７
　（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア　８５／
１３／２） ［実施例３２］ ６−　［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３
−ニトロ−フアシル］−５−メチルー４．５−ジヒドロ
−３２Ｈ−ピリダジノン ４−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−５−メチ
ル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン３．
５ｇ（１３ミリモル）を、４−（１−フタルイミド）ピ
ペリジン３．０ｇ（１３ミリモル）、および、ピリジン
４ｍｊ２とともに、ジオキサン１００ｍｆｆ１中で還流
下８時間沸騰させる。

ジオキサンを真空留去し、残漬に、エタノール１００ｍ
ｆｌおよびヒドラジン水化物３．２ｍＭを加え、混合物
を還流下更に３時間加熱する。

次いで水を加え、混合物を水酸化ナトリウム溶液で強ア
ルカリ性（ｐＨ１２）にする。

クロロホルムによる抽出と真空下の溶媒の蒸発の後、暗
褐色の油状物が残る。該油状物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかける（溶媒：酢酸エチル／メタノール／ア
ンモニア　８０／１８／２）。

主画分を合わせ、蒸発により濃縮し、残渣をメタノール
から再結晶する。標題化合物５６０ｍｇ（理論量の１３
％）が、ｍ、ｐ、１５１〜１５３℃の橙色結晶として得
られる。

Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５０３　　（３３１、３８）Ｒ，＝０．
１２（酢酸エチル／メタノール／アンモニア　８０／１
８／２） ［実施例３３］ ６−［３−ニトロ−４−［４−［４−（１−フタルイミ
ド）ブチリルコピペラジン−１−イル］−一フアシル］
−５−メチル−４，５−ジヒドロ＝４−（１−フタルイ
ミド）−酪酸クロライト８．０ｇ　（３１，８ミリモル
）を、５−メチル＝６−［３−ニトロ−４−（１−ピペ
ラジニル）フアシル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
−ピリダジノン１０．９ｇ　（３１，５ミリモル）のピ
リジン８０ｍ１懸濁液に素早く滴下する。

室温にて８時間後、反応混合物を水７００ｍＩＬに注ぎ
、室温にて更に２時間攪拌し、吸引濾過して固体を分離
し、′Ｉｊｉ過ケーキを水洗する。　真空下で乾燥した
のち、標題化合物が、１２５〜１２６℃で溶融する黄色
粉末として１４．４ｇ（理論量の８６％）の収量で得ら
れる。

Ｃ２７８２８Ｎ７０ａ　　（５３２，５６）Ｒ，＝０．
６３　（酢酸エチル／メタノール／アンモニア　８０／
１８／２） ［実施例３４］ ６−［３−アミノ−４−［４−（２−ピリミジル）−ピ
ペラジン−１−イル］フェニル］−４゜５−ジヒドロ−
５−メチル−３（２Ｈ）〜ビリダジノン メタノール１３０ｍ１中の６−［３−ニトロ−４−［４
−（２−ピリミジル）−ピペラジン−１−イル］−フア
シル］−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−
ピリダジノン２．５ｇ（６，３ミリモル）を、活性炭担
持パラジウム（１０％　　Ｐｄ）０．３ｇの存在下、５
０”ＣＬＴ５バールの水素圧力下に、３時間水素化する
。吸引濾過により触媒を除去したのち、濾液を真空蒸発
により高度に濃縮し、得られた残渣を、溶媒としてジク
ロロメタン／メタノール（９５：５）を用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかける。

蒸発により生成物画分を濃縮したのち、得られた残漬を
アセトンで結晶化する。ｍ、ｐ、２２０〜２２１℃の淡
ベージュ色結晶０．７０ｇ　（３０％）が得られる。

Ｃｌ９Ｈ２３Ｎ７０　（３６５，４４）Ｒ，＝０．１５
（ジクロロメタン／メタノール［実施例３５］ ６−［３−フルオロ−４−（ピペラジン−ニーイル）−
フアシル］−４，５−ジヒドロ−５−メチ■ ６−　（３，４−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒ
ドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン５．０ｇ
　（２２，３ミリモル）、および、ピペラジン１９．２
ｇ　（２２２ミリモル）を１６０℃にて１５時間攪拌す
る。反応混合物が冷却したとき、ジクロロメタン２００
ｍｊＬに溶解し、水３０ｍ２で３回洗浄する。

乾燥後、有機相を蒸発により濃縮し、残渣をメタノール
で結晶化する。得られた固体を吸引濾過し、酢酸エチル
から再結晶する。ｍ、ｐ、１７２〜１７４℃の無色結晶
３．５ｇ　（５４％）が得られる。

ＣＩ！、ＨＩ９ＦＮ４０　（２９０，３４）Ｒ，＝０．
５３　（メタノール／濃アンモニア［実施例３６］ ６−　［４−（４−エトキシ力ルポニルーピベラジン−
１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４，５−ジヒ
ドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピ炭酸カリウム１．２
ｇ　（８，６ミリモル）を、６−［３−フルオロ−４−
（ピペラジン−１−イル）−フアシル］−４，５−ジヒ
ドロ−５−メチル−３（２）（）−ピリダジノン１．０
ｇ　（３，４ミリモル）のアセトン１０ｍ１および水１
０ｍ２溶液に加える。懸濁液が０℃まで冷却したとき、
クロルギ酸エチル０．４２ｍｊ２　（４，４ミリモル）
を加え、３０分間攪拌を続ける。沈殿した固体を吸引濾
過し、アセトン−水混合物１０ｍｆｆ１で洗浄し、アセ
トニトリル４０ｍ１から再結晶する。ｍ、ｐ、１９３〜
１９４℃の無色固体０．７３ｇ（６０％）が得られる。

Ｃｌ８Ｈ２３Ｆ　Ｎ４０３　　（３６２，４１）Ｒ，＝
０．４０　（ジクロロメタン／メタノール［実施例３７
］ ６−　［４−［（３−アミノプロピル）アミノコ−３−
ニトロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−５［１ ６−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−４，５−
ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン１４．０ｇ　（５０ミリモル）を、１．３−ジア
ミノプロパン５０ｍ１ｌとともに、ジオキサン４０ｍ１
中で６０℃で８時間加熱する。

反応混合物を氷水２００ｍｊＺに注ぎ、冷却により結晶
化させる。

吸引濾過し、水およびエタノールで濾過ケーキを洗浄し
たのち、１８０〜１８１℃で溶融する橙色固体が、１４
．０５ｇ（理論量の８７％）の収量で得られる。

Ｃｌ４ＨＪ９Ｎ５０４　　（３２１、３４）Ｒ，＝０．
１７（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア　８５
／１３／２） ［実施例３８］ ６−［３−シアノ−４−（４−エトキシ力ルポニルーピ
ベラジン−１−イル）−フェニルコー４゜５−ジヒドロ
−３２Ｈ−ピリダジノン Ｎ ６−［３−シアノ−４−（ピペラジン−１−イル）−フ
アシル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン１．０ｇ　（３，５ミリモル）、および、クロルギ酸
エチル０．４３ｍＡ（４，５ミリモル）から、実施例３
６と同様の方法により得られる。

酢酸エチルから、粗生成物を再結晶して、ｍ、ｐ、１８
７．３〜１８８．９℃の黄色がかった結晶０．６６ｇ（
５３％）が得られる。

Ｃｌ８Ｈ２１Ｎ５０３　　（３５５，４０）Ｒ，＝０．
４０　（ジクロロメタン／メタノール［実施例３９］ ６−　［４−（３−アミノプロピル）アミノ−３−シア
ノ−フアシル］−４，５−ジヒドロ−５−メロ−（４−
クロロ−３−シアノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−
５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン８．７ｇ　（３
５ミリモル）、都よび、１．３−ジアミノプロパン３０
ｍ１を、連流下６時間沸騰させる。

反応混合物が冷却したならば、氷水２００ｍ１ｌを注ぎ
、得られた溶液をジクロロメタン１００ｍ１で３回抽出
する。乾燥および蒸発による濃縮ののち有機相から得ら
れた粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール／濃アン
モニア　８５／１３／２を用いて、シリカゲル２００ｇ
でクロマトグラフィーにかける。

蒸発による濃縮ののち主画分から、ｍ、ｐ。

１７４．５〜１７５．５℃の淡黄色固体２．２ｇ（２２
％）が得られる。

Ｃｌ５Ｈ１９ＮＳ　Ｏ（２８５，３５）Ｒ，＝０．３３
　（ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア　８５
／１３／２） ［実施例４０］ ６−　［４−［４−［４−（アミノメチル）−チアゾー
ル−２−イル］−ピペラジン〜１−イル］−３−ニトロ
−フアシル］−４，５−ジヒドロ−５■ ６−　［４−［４−［４−（フタルイミドメチル）−チ
アゾール−２−イル］−ピペラジンー１−イル］−３−
ニトロ−フアシル］−４，５−ジヒドロ−５−メチル−
３（２Ｈ）−ピリダジノン８．１ｇ（１４，４ミリモル
）を、エタノール１５０ｍｌ１中でヒドラジン水化物２
ｍ１ｌ　（４０ミリモル）とともに、還流下３時間沸騰
させる。

真空蒸発により反応混合物を濃縮したのち得られる残漬
を、水５０ｍ１に溶解し、濃塩酸でｐＨ１に調整する。

吸引濾過により沈殿を除去したのち、濾液を水酸化ナト
リウム溶液でｐＨ１２に調整し、１５分間攪拌する。沈
殿した固体を吸引濾過により分離し、エタノールから再
結晶する。

ｍ、ｐ、１８７．８〜１８８．０℃の橙色粉末５．５６
ｇ　（９０％）が得られる。

Ｃｌ９８２３Ｎ７０３　Ｓ　（４２９，５０）Ｒ，＝０
．６２　（ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア
　８５／１３／２） 特許出願人　ホイマン・ファーマ・ジー・エム・ビー・
エイチ・アント・カンパニー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）を有する６−フェニルジヒドロ
   −３（２Ｈ）−ピリダジノン、及びその生理学的に許容
   し得る塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１はニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基
   、シアノ基又はハロゲン原子を示し、Ｒ＾２は水素原子
   、メチル基又はヒドロキシメチル基を示し、そして、Ａ
   は式： ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＾３−ＮＨ−（
   ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＨ−、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、又は、▲数式、化学式、表等があります▼（式
   中、Ｒ＾３は水素原子、アミノ又はヒドロキシル基で任
   意に置換された炭素数１〜６のアルキル基、任意に置換
   されたアリール又はヘテロアリール基、シアノ基、アシ
   ル基、任意に置換されたアロイル基、カルボキシル基、
   又は炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基を示し、ｍ
   は１〜３の整数を表わし、そしてｎは２〜４の整数を表
   わす）の基を表わす。］２、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ａ、Ｒ＾１及びＲ＾２は請求項１で定義した意
   味を有し、そしてＸは基ＯＨ又は式ＯＲ＾４（式中、Ｒ
   ＾４は任意に置換された炭素数１〜６のアルキル基又は
   任意に置換されたアリール基を示す）の基を表わす］ に対応する化合物を、ヒドラジン又はその化学的均等物
   と反応させて一般式（ I ）に対応する化合物を形成し
   、そして得られた化合物を公知の方法でその生理学的に
   許容し得る塩に任意に転換させることを特徴とする、請
   求項１記載の６−フェニルジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリ
   ダジノンの製造方法。 ３、（ａ）一般式（ I ）（式中、Ａ及びＲ＾２が請求
   項１で定義した意味を有し、Ｒ＾１がニトロ基を表わす
   ）に対応する化合物の製造のために、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾２は請求項１で定義した意味を有し、Ｙは
   ハロゲン原子を表わす） に対応する化合物を、一般式（IV） Ｈ−Ａ（IV） （式中、Ａは請求項１で定義した意味を有する）に対応
   する化合物と反応させる、又は、（ｂ）一般式（ I ）
   （式中、Ａ及びＲ＾２が請求項１で定義した意味を有し
   、Ｒ＾１がアミノ基を表わす）に対応する化合物の製造
   のために、 一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＾２及びＡは請求項１で定義した意味を有す
   る） に対応する化合物を、還元剤で還元する、又は、 （ｃ）一般式（ I ）（式中、Ａ及びＲ＾２が請求項１
   で定義した意味を有し、Ｒ＾１がヒドロキシル基、シア
   ノ基又はハロゲン原子を表わす）に対応する化合物の製
   造のために、 一般式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、Ａ及びＲ＾２は請求項１で定義した意味を有す
   る） に対応する化合物を、一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ａ及びＲ＾２は請求項１で定義した意味を有し
   、Ｚはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基又はテ
   トラフルオロ硼酸塩基を表わす）に対応する化合物にジ
   アゾ化し、そして一般式（Ｖ）に対応するジアゾニウム
   塩を、任意に銅粉又はハロゲン化銅（ I ）又はシアン
   化銅（ I ）の存在下で、一般式（ I ）（式中、Ａ及び
   Ｒ＾２が請求項１で定義した意味を有し、Ｒ＾１がヒド
   ロキシル基、シアノ基又はハロゲン原子を表わす）に対
   応する化合物に転換する、又は、 （ｄ）一般式（ I ）［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２が請求
   項１で定義した意味を有し、Ａが式 ▲数式、化学式、表等があります▼の基又は式Ｒ３′−
   ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＨ−の基（式中、ｍ及びｎ
   は請求項１で定義した意味を有し、Ｒ＾３はシアノ基、
   アシル基、任意に置換されたアロイル基又は炭素数１〜
   ６のアルコキシカルボニル基を表わす）を表わす］に対
   応する化合物の製造のために、 一般式（ I ｃ）又は（ I ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｄ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ｍ及びｎは請求項１で定義し
   た意味を有する） の一つに対応する化合物を、一般式（VI） Ｒ＾３−Ｌ（VI） （式中、Ｒ＾３′は上記意味を有し、Ｌはハロゲン原子
   、式ＯＲ＾３′の基、ヒドロキシル基、又は五員環の中
   に少なくとも二個の窒素原子を有し窒素原子を介して結
   合しているアゾール又はベンゾアゾールの基を表わす） に対応するアシル化剤と反応させる、又は、 （ｅ）一般式（ I ）［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２が請求
   項１で定義した意味を有し、Ａが式 ▲数式、化学式、表等があります▼の基又は式Ｒ＾３″
   −ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＨ−の基（式中、ｍ及び
   ｎは請求項１で定義した意味を有し、Ｒ＾３″は水素原
   子を表わす）を表わす］に対応する化合物の製造のため
   に、 一般式（ I ）［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２が請求項１で
   定義した意味を有し、Ａが式 ▲数式、化学式、表等があります▼の基又は式Ｒ＾３′
   −ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＨ−の基（式中、ｍ及び
   ｎは請求項１で定義した意味を有し、Ｒ＾３′はシアノ
   基、アシル基、任意に置換されたアロイル基又は炭素数
   １〜６のアルコキシカルボニル基を表わす）を表わす］
   に対応する化合物を、酸加水分解又は塩基加水分解に付
   し任意に脱カルボキシル化することを特徴とし、 そして、変形方法（ａ）〜（ｅ）によって得られた一般
   式（ I ）に対応する化合物を、公知の方法で任意に生
   理学的に許容し得る塩に転換することを特徴とする、請
   求項１記載の６−フェニルジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリ
   ダジノンの製造方法。 ４、請求項１記載の化合物を少なくとも一種の不活性で
   医薬的に許容し得る担体又は賦形剤と共に含有すること
   を特徴とする医薬製剤。