JPS6153270A - 置換ピリダジノン、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規置換ピリダジノン、特に５−ヒドロキシ
メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ビリダジノ
ン、その製造方法、これらの新規化合物を含む医薬製剤
及び該化合物の用途に関する。

ところで、一般式（Ｉ）： 〔式中Ｒはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、カルボ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基又はトリフルオロメチル基を表し、Ｚは水素原子又は
アシル基を表す〕の新規化合物並びにその塩及び互変異
性体が意外にも優れた抗血栓作用を有することが判明し
た。

上記又は下記の有機基又は化合物において、用語「低級
」は、７個以下、好ましくは４個以下であって、特に１
個又は２個の炭素原子を有するもの意味する。

Ｒは、低級アルキル基としては、例えばエチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又は
ｔｅｒｔ−ブチル基及び特にメチル基であり、低級アル
コキシ基としては、例えばエトキシ基、プロポキシ基、
イソプロポキシ基、ブトキシ基又はイソブトキシ基及び
特にメトキシ基であり、ハロゲンとしては、臭素、沃素
、特に弗素及び殊に塩素である。

Ｒは、低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメ
トキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である。

Ｙは、アシル基としては、有機カルボン酸の残基、例え
ば低級アルカノイル基、例えばアセチル基、プロピオニ
ル基若しくはブチリル基；ハロー低級アルカノイル基、
例えばへローアセチル基、例えばクロロアセチル基；ア
ロイル基、例えばベンゾイル基である。ベンゾイル基中
のフェニル基は置換されていないか、又はハロゲン、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシル基、ニ
トロ基、カルボキシル基又はトリフルオロメチル基で１
個以上置換されている。

一般式（１）の化合物は宵月な薬理作用を有する。これ
らは、例えば優れた抗血栓作用を示す。

このことは、例えばモルモットについてＡＤＰを用いて
誘発した血小板減少症〔トロンボエンボリスム（Ｔｈｒ
ｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ　）　、ミッチェル（Ｊ、　
Ｒ。

Ｍｉｔｃｈｅｌｌ）及びドメント（Ｊ、　Ｇ、　Ｄｏｍ
ｅｎｔ）　ＩＮ集、アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）　　（１９７７）発行、３６頁〕
を約３０〜３００■／ｋｇの範囲の経口投与で抑制する
ことにより、また、約１００〜３００■／ｋｇの範囲の
経口投与によるフォルスマン（Ｆｏｒｓｓｍａｎ　）反
応〔トロンボシス（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）　、ヘモス
タシス（Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ　）４２．１００　　
（１９７９））に基づいて及びラットについて約５〜５
０ｍｇ１ｋｇの範囲の経口投与による、体外吻合で木綿
糸上に形成する血栓症の抑制（Ｂｒｉｔ、　Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、　７３巻２１９頁（１９８１）に類似
の方法）に基づいて及び５〜１００■の投与量で活性物
質を予め経口投与した後、コラーゲン又はアラキドン酸
によって生体外で誘発した血小板凝集を抑制することに
よって証明することができる。従って、一般式（Ｉ）の
化合物は、血栓性疾患の治療に好適であり、抗血栓性医
薬製剤の有効成分として使用することができる。

本発明は、特に、Ｒがハロゲン原子、シアノ基、ヒドロ
キシル基、カルボキシル基、低級アルキル基、低級アル
コキシ基又はトリフルオロメチル基を表し、Ｚが水素原
子又は低級アルカノイル基を表す化合物並びに該化合物
の塩及び互変異性体に関する。

本発明において特に重要なのは、Ｒがハロゲン原子、特
に塩素、低級アルキル基、特にメチル基、又はシアノ基
を表し、Ｚが水素又は低級アルカノイル基、特にアセチ
ル基を表す化合物及びその互変異性体である。

後記の実施例に記載する一般式（１）の化合物及びその
互変異性体を特に挙げることができる。

一般式（Ｉ）の新規ビリダジノンは、自体公知の方法で
製造される。

即ち、一般式（１）の新規化合物は、一般式（■）　： 〔式中Ｒ及びＺは前記のものを表す〕のケトカルボン酸
又はこのようなケトカルボン酸の反応性誘導体をヒドラ
ジンと反応させることによって得ることができる。水化
物の形のヒドラジン水化物を用いるのが好ましく、これ
を過剰量で使用すると、同時に溶剤としても作用する。

しかし、更に、不活性溶剤を加えるのが有利である。適
当な不活性溶剤は、好ましくはアルコール、例えばメタ
ノール、エタノール、イソプロパツール、ｎ−ブタノー
ル、イソアミルアルコール、グリコール及びそのエーテ
ル、例えばエチレングリコール、ジエチレングリコール
、エチレングリコールモノメチルエーテル又はエチレン
グリコールモノエチルエーテル（メチルグリコール又は
エチルグリコール）、更に他のエーテル、特に水溶性エ
ーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はエ
チレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）、及び
更に水；並びにこれらの溶剤相互の混合物、特に水との
混合物、例えば水性エタノールである。反応温度は、約
２０〜２００°Ｃ１特に６０〜８０℃であるのが有利で
ある。

一般式（ＩＩ）のケトカルボン酸の反応性誘導体として
は、例えばエステル、特に低級アルキルエステル、例え
ばメチルエステル又はエチルエステルが通している。更
に、一般式（ＩＩ）の酸の酸アミド及び酸ハライド、特
に酸クロリド又は酸プロミドを使用することもできる。

一般式（ＩＩａ）：のラクトンは、ヒドラジン又はヒド
ラジン水化物との反応に特に通している。

適当な一般式（ＩＩ）のカルボン酸の反応性誘導体は、
更に、反応中にその場で生成させることができる。これ
らの誘導体としては、例えば式％式％） ＣＨ２−ＣＯ○Ｈのヒドラゾン、式Ｒ１−ＣＯ−ＣＨ（
ＣＨ２−０Ｚ）　　ＣＨ２−Ｃｏ　　ＮＨ−ＮＨ２のヒ
ドラジド及び式Ｒ＋　　Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ２）　　ＣＨ（
Ｃ）（２０Ｚ）　　ＣＨ２Ｇｏ−ＮＨＮＨ２〔前記式中
Ｒ１は基： 〈　　〉−・ぐ　　〉・− 一／ を表す〕のヒドラジドのヒドラゾンがある。

その場で生成する出発原料は、一般式（ＩＩ）のケトカ
ルボン酸から製造され、反応混合物から単離することな
く、更に反応させて一般式（１）の化合物にする。

一般式（Ｉ）の化合物は、更に一般式（■）：〔式中Ｒ
及びＺは一般式（１）の下に記載したものを表し、Ｙは
水素原子と共に脱離されうる基を表す〕の化合物をモル
ホリンと反応させることによっても得られる。使用され
るモルホリンは、遊離塩基として過剰量で用いられるの
が有利であるが、酸付加塩、例えばハロゲン水素酸塩、
例えば塩酸塩の形で使用することもできる。

遊離塩基としてモルホリンを極めて僅かな過剰で用いる
場合又は酸付加塩としてモルホリンを用いる場合には、
化学量論的当量のｔｅｒｔ−アルキルアミン、例えばト
リエチルアミン若しくはＮ−エチルジイソプロピルアミ
ンを更に加えるのが有利である。

一般式（Ｉ［）の化合物とモルホリンとの上記反応は、
場合により溶剤、好ましくは非プロトン性溶剤の存在で
行われる。好適に使用される溶剤の例としては、エーテ
ル、例えばジエチルエーテル及びテトラヒドロフラン、
特に脂肪族ケトン及びエステル、例えばアセトン、メチ
ルエチルケトン及び酢酸エチル、芳香族炭化水素、例え
ばベンゼン、トルエン又はキシレン並びにアセトニトリ
ルがある。反応をジエチルエーテル又はアセトニトリル
中で実施するのが特に好ましい。

反応は、０〜１５０℃の温度で実施することができるが
、室温〜反応混合物の還流温度で実施するのが好ましい
。

水素原子と共に脱離しうる基Ｙは、例えば、特に遊離若
しくはエーテル化されたメルカプト基、更に場合により
反応性の、官能基で変性されたヒドロキシル基又はニト
ロアミノ基である。エーテル化メルカプト基は、特に置
換又は非置換炭化水素、特に脂肪族性炭化水素でエーテ
ル化されたメルカプト基である。エーテル化メルカプト
基は、特に例えば低級アルキルチオ基、例えばメチルチ
オ基、エチルチオ基若しくはブチルチオ基、フェニルチ
オ基又はフェニル−低級アルキルチオ基、例えばベンジ
ルチオ基である。場合により反応性の、官能基で変性さ
れたヒドロキシル基は、遊離ヒドロキシル基及び特に対
応してエステル化されたヒドロキシル基である。このよ
うな基は、特にハロゲン、例えば塩素若しくは臭素、又
は低級アルキルスルホニルオキシ基、例えばメタンスル
ホニルオキシ基である。

Ｙは、水素原子と共に脱離しうる基として、ハロゲン原
子、例えば塩素又は臭素を表すのが好ましい。

一般式（１）の化合物は、一般式（■）：Ｃ式中Ｒ及び
Ｚは前記のものを表す〕の化合物を一般式（■）： ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ ｏ／　　　　　　　　　　ｔｖ、 Ｃ）！２−　ＣＨ２−Ｘ 〔式中Ｘは水素原子と共に脱離しうる基を表す〕のジエ
チルエーテル誘導体と反応させることによって得ること
もできる。

一般式ＣＩ＋／）の化合物と一般式（Ｖ）の化合物との
反応は、有機塩基、例えば第三級アルキルアミン、例え
ばトリエチルアミン又はＮ−エチルジイソプロピルアミ
ンの存在で実施するのが好ましい。

一般式（ＩＶ）の化合物と一般式（Ｖ）の化合物との上
記反応は、場合により溶剤、好ましくは極性溶剤、例え
ばジメチルホルムアミドの存ａ　Ｔ：　実施する。

この反応は０〜２００℃の温度で実施することができる
が、室温〜反応混合物の還流温度で実施するのが好まし
い。

水素原子と共に脱離しうる基Ｘは、一般式（Ｉ［Ｉ）に
おいて記号Ｙに関して既に定義したものを表す。

水素原子と共に脱離しうる基として、Ｘはハロゲン原子
、例えば塩素又は臭素であるのが好ましい。

Ｒがハロゲン原子又はシアン基を表す一般式（１）の化
合物は、更に別の方法により、一般式（■）： 〔式中Ｘｌｅは鉱酸の陰イオンを表す〕の化合物を銅又
は第−銅塩、例えばハロゲン化物又はシアン化物の存在
で加熱することによって製造することができる。鉱酸の
陰イオンは、例えばハロゲン化水素酸の陰イオンである
。弗素としてのＲを導入する場合には、Ｘ１ｅば弗化物
イオン又はテトラフルオロ硼素酸陰イオンであるｅＸＩ
θが弗化物イオン又はテトラフルオロ硼素酸陰イオンで
ある一般式（ＶＩ）の化合物の加熱は、弗化水素酸又は
テトラフルオロ硼素酸中で行う。シアノ基を導入する場
合には、一般式（Ｖｌ）のジアゾニウム塩を例えば、シ
アン化カリウムとの錯体として溶解しているシアン化第
−銅と反応させる。例えば、一般式（Ｖｌ）のジアゾニ
ウム塩をシアン化カリウムと硫酸第一銅との混合物と反
応させる。ジアゾニウム塩の遊離は、弗化ジアゾニウム
が存在する場合には３０〜１５０℃の温度、好ましくは
３０〜４０℃で、ジアゾニウムテトラフルオロポレート
が存在する場合には１００〜１５０℃の温度で加熱によ
り行われる。

芳香族アミンのジアゾ化は、例えばアルカリ金属亜硝酸
塩、例えば亜硝酸ナトリウム、好ましくは無水亜硝酸ナ
トリウムを用いて行う。ジアゾ化は、例えば−１０℃〜
＋１０℃の温度、好ましくは０〜５℃の温度で行われる
。鉱酸との反応によって、ＸＩが鉱酸の陰イオンを表す
一般式（ＶＴ）の化合物が得られる。

Ｒがハロゲン原子を表す一般式（Ｉ）の化合物は、更に
別の方法により、一般式（■）：の化合物をハロゲン化
することによって製造することができる。

ハロゲン化は、好ましくはルイス酸の存在、例えばハロ
ゲン化鉄（■）、ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化
アンチモン（ＩＩＩ）又ハロゲン化剤（ＩＶ）の存在で
ハロゲンを用いて実施するか、又は例えば重金属、例え
ば鉄の存在でハロゲンキャリアを用いて実施するか、又
は酸化剤、例えば過酸化水素の存在でハロゲン化剤、例
えば塩化水素を用いて、又はアルカリ金属塩素酸塩、例
えば塩素酸ナトリウム、ハロゲン化ニトロシル、例えば
塩化ニトロシル若しくは臭化ニトロシル、又はＮ−ハロ
ーイミド、例えばブロモスクシンイミド及びブロモフタ
ルイミドを用いて実施することができる。

沃素原子の直接導入は、酸化剤、例えば硝酸又は酸化水
銀の存在で沃化水素を使用して実施される。

前記のハロゲン化反応は、関係するハロゲン原子に応じ
て一り０℃〜反応混合物の還流温度で、好ましくは一５
℃〜＋３０℃の温度で行われる。

Ｒが一般式（１）の下に定義したものを表し、Ｚが水素
を表す一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（劃： 〔式中Ｒ′はＲと同じものを表すか、又は容易に加溶媒
分解若しくは水素添加分解されうるエーテル基又はアシ
ルオキシ基を表し、−〇Ｚ′は容易に加溶媒分解若しく
は水素添加分解されうるエーチル基又はアシルオキシ基
を表す〕の化合物を加溶媒分解又は水素添加分解するこ
とによって得ることもできる。

容易に加溶媒分解又は水素添加分解されうるエーテル基
又はアシルオキシ基は、例えば加水分解、アシドリシス
若しくはアルコーリシスを含めて加溶媒分解又は水素添
加分解を含めて還元により脱離されうるエーテル基又は
アシルオキシ基である。

加溶媒分解によって脱離されうるアシルオキシ基Ｒ１又
は−〇Ｚ′は、例えば、そのアシル部分が有機カルボン
酸残基、例えば低級アルカノイル基、例えばアセチル基
、ハロゲン−低級アルカノイル基、例えばハロゲンアセ
チル基、例えばクロロアセチル基、又はカルバモイル基
、又はアロイル基、例えばベンゾイル基、更に炭酸の半
エステル残基、例えば低級アルコキシカルボニル基、例
えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基芳し
くはｔｅｒ　ｔ−ブチルオキシカルボニル基、２−ハロ
ゲン−低級アルコキシカルボニル基、例えば２，２．２
−トリクロロエトキシカルボニル基若しくは２−ヨード
エトキシカルボニル基、非置換若しくは置換１−フェニ
ル−低級アルコキシカルボニル基、例えばづンゾイルオ
キシカルボニル基若しくはジフェニルメトキシカルボニ
ル基、又はアロイルメトキシカルボニル基、例えばフェ
ナシルオキシカルボニル基、更に、そのフェニル部分の
置換基が例えば低級アルキル基又は低級アルコキシ基、
例えばメチル基又はメトキシ基であってもよい非置換又
は置換１−ポリフェニル−低級アルキル基及び特にトリ
チル基、又は有機シリル基、特にトリメチルシリル基で
あるアシルオキシ基である。

加溶媒分解で脱離されうるエーテルは、例えば低級アル
コキシ基、例えばメトキシ基若しくはエトキシ基、又は
１−７工ニルー低級アルコキシ基、例えばベンジルオキ
シ基である。これらの基は、低級アルコキシ基、例えば
メトキシ基著しくはエトキシ基、又は低級アルコキシエ
トキシ基、例えばメトキシエトキシ基で置換されていて
もよい。

脱離可能なエーテル基としてのベンジルオキシ基は、置
換されていないか又は１個以上の置換基、例えば低級ア
ルキル基、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基
著しくはｎ−プロピル基、ハロゲン、例えば塩素若しく
は臭素、又は低級アルコキシ基、例えばメトキシ基若し
くはエトキシ基である。これらの置換基は、オルト位又
はパラ位に存在するのが好ましい。

同様に加溶媒分解、特に酸性媒体中で加水分解又はアル
コーリシスによって脱離されうるのは、α−位がエーテ
ル基で１換された脂肪族エーテル基、例えばエトキシメ
トキシ基、ブトキシメトキシ基宕しくは１−エトキシエ
トキシ基、及び特に類似の環状基、例えば１−オキサシ
クロアルカン−２−イルオキシ基、特にテトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ基、更に例えば４−メトキシ−テ
トラヒドロピラン−４−イルオキシ基である。

エーテル基又はアシルオキシ基Ｒ°及び／又は−ＯＺ°
の加溶媒分解を加水分解によって行う場合には、加水分
解を脱離可能な基の性質に応じて育機酸、例えばｐ−）
ルエンスルホン酸、又は鉱酸、例えば塩酸若しくは硫酸
の存在で、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属
水酸化物或いは炭酸塩の存在で、又はアンモニア若しく
はアミン、例えばイソプロピルアミン又はヒドラジン水
化物の存在で実施する。加溶媒分解をアルコール中で前
記の酸を用いて、例えばエチルアルコール中でｐ−）ル
エンスルホン酸を用いて行う場合には、加溶媒分解はア
ルコーリシスによって行われる。

エーテル基、例えば低級アルコキシ基、特にメトキシ基
又はエトキシ基は、溶液又は溶融液中で金属ハロゲン化
物、例えばハロゲン化アルミニウム又はハロゲン化硼素
、例えば三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、三
塩化硼素又は三臭化硼素を用いて脱離することができる
。適当な溶剤は、例えばベンゼン、ニトロベンゼン又は
塩化エチレンである（Ｊｏｕｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
、　（１９６１）　、１００８：　Ｂｅｒ、　（１９４
３）　、７６　Ｂ巻、９００　：　Ｊｏｕｒ、　Ｏｒｇ
。

Ｃｈｅｍ、　（１９６２）　、２７巻、２０３７　；　
Ｂｅｒ、　（１９６０）、９２巻、　２７６１　；　Ｊ
ｏｕｒ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　（１９６８
）、２４巻、２２８９　；及びＴｅｔｒ、　Ｌｅｔｔ、
　　（１９６８）　、４１５５参照〕。

アシドリシスで脱離されうるアシルオキシ基は、そのア
シル部分が炭酸の半エステルのアシル基、例工ばｔｅｒ
ｔ−低級アルコキシカルボニル基又は非置換若しくは置
換ジフェニルメトキシカルボニル基であるアシルオキシ
基である。更に、エーテル基、例えばｔｅｒ　を−低級
アルコキシ基もアシドリシスによって脱離される。アシ
ドリシスによる脱離は、適当な強有機カルボン酸、例え
ば非置換低級アルカンカルボン酸又はハロゲン、特に弗
素で置換された低級アルカンカルボン酸、特にトリフル
オロ酢酸（必要に応じて活性化剤、例えばアニソールの
存在で）及びギ酸で処理することによって実施すること
ができる。上記の反応は、前に記載されていないが、溶
剤又は溶剤混合物の存在で行われ、その際反応体自体を
溶剤として用いてもよい。

還元、特に水素添加分解によって脱離されるエーテル基
は、特にα−アリール−低級アルキル基、例えば低級ア
ルキル基が７個以下の炭素原子を育し、置換基、特にフ
ェニル基の置換基が例えば炭素原子数７以下の低級アル
キル基若しくは低級アルコキシ基、例えばメチル基若し
くはメトキシ基である非置換若しくは置換１−フェニル
−低級アルキル基、特にベンジル基である。

エーテル基の還元による脱離は、特に例えば触媒により
活性化された水素、例えば適当な水素添加触媒、例えば
ニッケル、白金又はパラジウム触媒、更にロジウム又は
ルテニウム触媒の存在で水素で処理することによって行
われる。或いは、水素化物還元剤、例えばリチウムアル
ミニラヒドリドを用いて行う。

水素添加分解によって脱離されうるアシルオキシ基とは
、化学的還元剤（特に還元性金属又は還元性金属化合物
）を用いて脱離される基を意味する。このような基は、
特に２−ハロー低級アルコキシカルボニルオキシ基、例
えば２，２．２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ
基であり、例えば還元性重金属、例えば亜鉛、又は還元
性重金属塩、例えばクロム（ＩＩ）塩、例えば塩化クロ
ム（ＩＩ）若しくは酢酸クロム（Ｉｔ）を用いて、通當
、有機カルボン酸、例えばギ酸又は酢酸の存在で脱離さ
れる。

前記の還元反応は、それ自体公知の方法で、通常は、不
活性溶剤の存在で、必要に応じて冷却又は加熱しながら
、例えば約−２０℃〜約１５０°Ｃの温度範囲で、及び
／又は密封容器中で加圧下に行われる。

存在するエーテル基又はアシルオキシ基に応じて、ピリ
ダジノン構造における変化を回避するために、前記の加
溶媒分解又は水素添加分解法のうち最も穏和な方法を選
択するのが好ましい。

得られる一般式（１）の化合物には、最終生成物の定義
の範囲内で置換基を導入したり、変化させたり又は脱離
させたりすることができる。

例えば、Ｒがヒドロキシル基を表す一般式（１）の得ら
れた化合物をそれ自体公知の方法で、エステル交換又は
エーテル化することによってＲがハロゲン原子又はメト
キシ基を表す一般式（１）の化合物に変換することがで
きる。

前記の方法は常法で室温で、冷却又は加熱しながら、常
圧又は加圧下に、必要に応じて希釈剤、触媒又は縮合剤
の存在又は不存在で実施することができる。必要に応じ
て、反応を不活性ガス雰囲気、）１えば窒素中で実施す
ることもできる。

出発原料は公知であるか、又は新規である場合には、そ
れ自体公知の方法で製造することができる。使用する出
発原料は、有利であると思われる場合には、方法の説明
の後に既に記載した。

一般式（Ｉ［）のケトカルボン酸は、それ自体公知の方
法を使用して製造することができ、例えば、Ｒがハロゲ
ン原子又はシアノ基を表す一般式（ＩＩ）の化合物の場
合には、一般式（Ｘ）： の化合物を前記の方法（類似方法で実施される）でハロ
ゲン化するか、又はシアン基を導入することによって製
造することができる。

誘導体として使用される一般式＜ｒｉａ）のラクトンは
、置換基Ｒで対応して置換された３−（４−モルホリノ
−ベンゾイル）−プロピオン酸から１シンセシス（Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ　）　　″、ゲオルク・ティーメ・フエ
ルラーク　（Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ
　）、（１９８０年１０月）８２５〜８２７頁によりホ
ルムアルデヒドとの反応により得られる。

一般式（１）の化合物は公知であるか、又はアルブライ
ト　（Ｊ、Ｄ、　Ａｌｂｒｉｇｈｔ　）　　ら著、Ｊ、
　Ｈｅｔ。

Ｃｈｅｍ、　　１５＠８８．１頁（１９７Ｂ）に記載さ
れている方法を使用して対応するケトカルボン酸からヒ
ドラジンとの反応によって得られる。同様の方法で対応
するアミノケトカルボン酸から一般式（ＩＶ）の出発化
合物を得ることもできる。一般式（Ｖ）の出発化合物も
公知であり、例えば対応するジヒドロキシジエチルエー
テルから酸、例えばハロゲン化水素酸でエステル化する
ことによって得られる。一般式（Ｖ）のジエチルエーテ
ル誘導体は、対応して置換された式ＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｘのアルコールからエーテル化によって得られる。

一般式（ＶＴ）の出発化合物は、対応するニトロ化合物
からアミノ化合物に還元し、その後ジアゾ化することに
よって製造することができる。

一般式（■）及び（ＩＸ）の化合物は、第一の方法で記
載した方法を使用して対応するケトカルボン酸からヒド
ラジンとの反応によって得られる。

本発明は、方法を任意の段階で中断するか、又°　は任
意の段階で中間体として得られる化合物を出発原料とし
て使用し、未完成の段階を実施するか、又は出発原料を
反応条件下に生成させるか、又は必要に応じて塩の形で
使用する実施態様にも関する。本発明は、その結果溝ら
れる新規中間体をも含む。

抗血栓有効量の一般式（【）の化合物を薬学的に許容し
うる固体賦形剤又は液体希釈剤と一緒に含む治療用組成
物も本発明に包含する。

Ｒがカルボキシル基を表す一般式（Ｉ）の得られた化合
物をそれ自体公知の方法、例えばほぼ化学量論的量の適
当な塩形成剤、例えばアンモニア、アミン又はアルカリ
金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩或い
は炭酸水素塩と反応させることによって塩に変えること
ができる。この方法で得られるアンモニウム塩又は金属
塩を酸、例えば塩酸、硫酸又は酢酸で、必要なｐＨ値が
得られるまで処理することによって遊離酸に変えること
ができる。

本発明の新規化合物の酸付加塩を、それ自体公知の方法
で、例えば塩基性試薬、例えばアルカリ又はイオン交換
体を用いて遊離化合物に変えることができる。他方、得
られた遊離塩基は有機又は無機酸により塩を形成するこ
とができる。

本発明による医薬製剤は、常用の医薬賦形剤と一緒に、
を効成分として一般式（１）の化合物を少なくとも１種
含む。使用する賦形剤の性質は通用場所によって著しく
支配される。有効成分として一般式（Ｉ）の化合物を含
む本発明による医薬組成物は、経口、非経口又は直腸内
に投与することができる。

血栓症の経口治療には、特に固体投与単位、例えば錠剤
、糖衣錠及びカプセル剤が適当であり、これらは体重約
７０ｋｓｒの温血動物に対して１日当たり１．０〜１０
００■／ｋｇ、好ましくは２〜１００ｇ／ｋＩｒ、特に
５〜ＩＱａ＋ｒ／ｋｒ（７）投与量を投与できるように
一般式（Ｉ）の有効成分を１０〜９０％含むのが好まし
い０錠剤及び糖衣錠は、一般式（１）の化合物を固体粉
末賦形剤、例えば乳糖、蔗糖、ソルビット、トウモロコ
シ澱粉、バレイショＲ粉Ｍしくはアミロペクチン、セル
ロース誘導体又はゼラチンと、好ましくは滑沢剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カル
シウム、又は適当な分子量のポリエチレングリコールを
添加して混合することによって製造される。糖衣錠核を
次いで、例えば濃厚糖溶液（例えばアラビアゴム、タル
ク及び／又は二酸化チタンを含んでいてもよい）、又は
容易に揮発しうる有機溶剤若しくは溶剤混合物中に熔解
したラフカーを用いて被覆する。これらの皮膜に、例え
ば種々の投与量の確認のため、着色剤を添加することが
できる。軟質ゼラチンカプセル及び他の閉鎖カプセルは
、例えばゼラチンとグリセリンとの混合物から成り、例
えば一般式（１）の化合物とポリエチレングリコールと
の混合物を含むことができる。硬質ゼラチンカプセルは
、例えば固体粉末賦形剤、例えば乳糖、蔗糖、ソルビッ
ト若しくはマンニット；澱粉、例えばバレイショ澱粉、
トウモロコシ澱粉若しくはアミロペクチン、セルロース
誘導体並びにステアリン酸マグネシウム若しくはステア
リン酸を用いた有効成分の顆粒を含む。

直腸内投与に適当な投与単位形態は、例えば有効成分と
天然若しくは合成トリグリセリド（例えばカカオバター
）、ポリエチレングリコール又は適当な高級脂肪酸を基
質とする坐剤基剤との組成物からなる坐剤及び有効成分
とポリエチレングリコールとの組成物を含むゼラチン直
腸カプセルである。

シロップ及びエリキシル剤のように経口投与する液剤に
は、例えば、茶さじ又は計量スプーンの容量、例えば５
ｍｌ、又はこれらの量の何倍というように、１回の投与
量を容易に計量しうるように有効成分の濃度を選択する
。

下記の実施例ａ）〜ｅ）は、若干の典型的投与形態を説
明するものであり、本発明はこれらの実施態様だけに附
定されるものではない。

ａ）有効成分１００．０ｇを乳糖６１０．０ｇ及びバレ
イショ°澱粉４４２．０　ｇと混合する。次に、混合物
をゼラチン８ｇのアルコール溶液で湿潤し、篩を通して
造粒する。顆粒を乾燥し、タルク６０．　Ｏｇ、ステア
リン酸マグネシウム１０．０　ｇ及びコロイド状二酸化
珪素２０．０　ｇを混入し、その後、混合物を圧縮して
、それぞれ１０ｍｇの有効成分を含む重さ１２５■の錠
剤１００００（［Ｉｉｌを形成する。

必要に応じて投与量を一層精密に関節するため、錠剤に
溝を設けることができる。

ｂ）有効成分１００．０ｇ、乳糖３７９．０　ｇ及びゼ
ラチン６．０ｇのアルコール溶液から顆粒を製造する。

乾燥後、顆粒をコロイド状二酸化珪素１０．０ｇ、タル
ク４０．　Ｏｇ、バレイショ澱粉６０．０　ｇ及びステ
アリン酸マグネシウム５．０ｇと混合し、ｌ昆合物を圧
縮して１００００個の糖衣錠核を形成する。これらの核
をその後、結晶蔗糖５３３．５ｇ、シェラツク２０．０
ｇ、アラビアゴム７５．０ｇ、タルク２５０．Ｏｇ、コ
ロイド状二酸化珪素２０．０　ｇ及び着色剤１．５ｇか
ら製造した濃厚シロップでコーティングし、最終的に乾
燥する。得られる糖衣錠は、それぞれ１５０■の重さを
有し、１０■の有効成分を含む。

Ｃ）有効成分１０．０　ｇ及び微細に粉砕された坐剤基
剤（例えばカカオバター）１９９０ｇを充分混合し、次
いで溶融する。溶融液を攪拌により均質に保持し、それ
ぞれ２５■の有効成分を含む２．０ｇの坐剤１０００ｆ
Ｉｌを注型する。

ｄ）有効成分含有率０．２５％のシロップを製造するた
め、蒸留水３１中にグリセリン１．５β、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸メチルエステル４２ｇ、ｐ−、ヒドロキシ安
息香酸ｎ−プロピルエステル１８ｇ及び少し加温しなが
ら、有効成分２５．０　ｇを溶解させる。この溶液に７
０％ソルビット溶液４１、結晶蔗糖１０００ｇ、グルコ
ース３５０ｇ及び芳香物質、例えば“オレンジ・ビール
・ソルブル・フルイド（Ｏｒａｎｇｅ　Ｐｅｅｌ　５ｏ
ｌｕｂｌｅ　Ｆｌｕｉｄ　）　　″　〔インディアナポ
リスのエリ・リリイ社（Ｅｌｉ　Ｌｉ１ｌｙａｎｄ　Ｃ
ｏ、　）　）　２５０　ｇ又は天然レモン香料５ｇ及び
“ハーフ・アンド・ハーフ（ｈａｌｆ　ａｎｄ　ｈａｌ
ｆ　）　″エツセンス５ｇ（両者とも、ドイツ国ホルッ
ミンデンのバールマン・アンド・ライマー（Ｈａａｒｍ
ａｎａｎｄ　Ｒｅｉｍｅｒ　）社製〕を加え、得られた
ン容ン夜を：濾過し、ｆ液をその後、蒸溜水で１０ｆｆ
にする。

ｅ）有効成分含有率１．５％の点滴液を製造するために
、有効成分１５０．０ｇ及びサイクラミン酸ナトリウム
３０ｇをエタノール（９６％）４ｊｌ！とプロピレング
リコール１１との混合物中に溶解させる。別に、７０％
ソルビット溶液３．５１と水１１との混合物を製造し、
次いで有効成分の前記溶液に添加する。芳香物質、例え
ば咳止めドロップ用香料５ｇ又はグレイプフルーツエッ
センス３０ｇ〔両者とも、ドイツ国ホルッミンデンのバ
ールマン・アンド・ライフ　−（Ｈａａｒｍａｎ　　ａ
ｎｄ　Ｒｅｉｍｅｒ　）社製〕を加え、全体を充分混合
し、濾過し、蒸溜水で１０２にする。

下記の実施例は、一般式（１）の新規化合物の製造方法
を説明するものであるが、本発明の範囲を限定するもの
ではない。温度は摂氏で示す。

実施例１ ４−（３−シアノ−４−モルホリノ−ベンゾイル）−ブ
チロラクトン１１．２ｇをヒドラジン水化物２．５５ｍ
１及びエタノール１７０ｍ１と一緒に１６時間還流する
。次いで、氷酢酸２９．７ｆｆｌｌを加え、更に５時間
還流する。その後、反応混合物を攪拌しながら室温に冷
却し、沈澱した結晶を吸引−過し、少量のエタノール及
びジエチルエーテルで洗浄する。融点２１７〜２１８°
Ｃの６−（３−シアノ−４−モルホリノ−フェニル）−
５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
　−ピリダジノン５．６ｇが得られる。

出発原料として使用した４−（３−シアノ−４−モルホ
リノ−ベンゾイル）−ブチロラクトンは、下記のように
して製造される。

３−（３−シアノ−４−モルホリノ−ベンゾイル）−プ
ロピオン酸１０ｇを３５％ホルムアルデヒド溶液２．９
８　ｇ及び０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液７６．４ｍｌ
と一緒に室温で１６時間攪拌する。反応混合物を氷水で
冷却し、攪拌しながら濃塩酸で酸性にし、更に１６時間
室温で攪拌する。次に、２つの澄明な相が形成するまで
、酢酸エチルを添加する。その後、水相を分離し、酢酸
エチルで抽出する。有機相を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液で
２回、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発によってａ縮する。油性残渣として得られる４
−（３−シアノ−４−モルホリノ−ベンゾイル）−ブチ
ロラクトンを直接、次の工程に使用する。

実施例２ ３−（３−クロロ−４−モルホリノ−ベンゾイル）−プ
ロピオン酸から融点１７６〜１７８°Ｃの６−（３−ク
ロロ−４−モルホリノ−フェニル）−５−ヒドロキシメ
チル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンが
得られ、３−（３−ニトロ−４−モルホリノ−ベンゾイ
ル）−プロピオン酸から融点２１６〜２１７°Ｃの６−
（３−ニトロ−４−モルホリノ−フェニル）−５−ヒド
ロキシメチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノンが得られ、その際実施例１に記載したのと同様の
操作を使用する。

実施例３ ６−（３−シアノ−４−モルホリノ−フェニル）−５−
ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン１ｇを酢酸無水物０．３ｍｌ、トリエチルア
ミン０．６６ｍ１．クロロホルム２０ｍ１及びジメチル
ホルムアミド２Ｑｍｌと一緒に７０℃で２５時間攪拌し
、５時間後及び２０時間後に毎回０．３１Ｔｌｌの酢酸
無水物を添加した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をシ
リカゲル上で酢酸エチル：メタノール＝９９：１の系で
クロマトグラフィー処理する。こうして６−（３−シア
ノ−４−モルホリノ−フェニル）−５−アセトキシメチ
ル−４゜５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン１ｇ
が融点６０〜６９°Ｃの無定形固体（泡状（＊）として
得られる（酢酸エチル；メタノール＝９；１の系におけ
るＲｆは０．４８である）。

実施例４ ３−クロロ−４−アミノ−ベンゾイル−プロピオンＭ　
４５　ｇを３５％ホルムアルデヒドン容液５０ｍ１及び
０．５　Ｎ水酸化ナトリウム溶液４４０ｍ１と一緒に室
温で１７時間攪拌する。反応混合物を２Ｎ塩酸でｐＨ５
に調節し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮す
る。残渣である３−（３−クロロアミノ−ベンゾイル）
−３−ヒドロキシメチル−プロピオン酸をエタノール１
６００ｍｌ及びヒドラジン水化物１８ｍ１と一緒に５時
間還流することによって精製せずに直接更に反応させる
。

反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を４Ｎ塩酸と酢酸
エチルとの間で分配する。水相を２Ｎ炭酸ナトリウム溶
液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽
出液を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液及び水で２回洗浄し、乾
燥し、次いで蒸発により濃縮する。残渣として得られる
粗＝６−　（３−クロロ−４−アミノ−フェニル）−５
−ヒドロキジメチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−
ピリダジノンをジメチルホルムアミド１５０ｍ１中のβ
。

β−ジブロモジエチルエーテル２５ｇ及びジイソプロピ
ルエチルアミン３７ｍ１と一緒に１８時間還流する。反
応混合物を回転蒸発器中で高度真空下に濃縮する。次い
で、残渣を酢酸エチルに取り、ＩＮ塩酸及び水で繰り返
し洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
により濃縮する。

晶出する生成物は、融点１７２〜１７３℃の６−（３−
クロロ−４−モルホリノ−フェニル）−５−ヒドロキシ
メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
である。

実施例５ ｐ−モルホリノ−ベンゾイル−プロピオン酸２６、３　
ｇを３５％ホルムアルデヒドン容液２５ｍ１及び０．５
Ｎ水酸化ナトリウム溶液２２０ｍ１と一緒に室温で１８
時間攪拌する。反応混合物を２Ｎ塩酸でｐＨ３に調節し
、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。残渣
である粗製３−（ｐ−モルホリノ−ベンゾイル）−３−
ヒドロキシメチル−プロピオン酸をエタノール８００ｍ
ｌ及びヒドラジン水化物９ｍｌと一緒に５時間還流する
。その後、反応混合物を回転蒸発器中で濃縮する。残渣
を酢酸エチルに取る。次いで、有機相を２Ｎ炭酸ナトリ
ウム溶液及び水で繰り返し洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲル上で酢
酸エチル：メタノール＝９：１の混合物を用いてクロマ
トグラフィーする。こうして得られた６−（４−モルホ
リノ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンを氷酢酸１６ｍ１と
濃塩酸２０ｍ１との混合物に熔解し、−１０℃で攪拌し
ながら水２＋１１１中の塩素酸ナトリウム１．８ｇの溶
液を添加する。混合物を更に０℃で３０分及び室温で３
０分攪拌し、その後、氷水４００ｍｌ中に注ぐ。

こうして形成した懸濁液を濃Ｎａ０ｔ（でｐＨ６に調節
し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液をＩＮ重
炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発によって濃縮する。残渣をシリカゲル上
で酢酸エチル：メタノール＝９：１の混合物を用いて精
製する。相応するフラクションを酢酸エチルから再結晶
させると、融点１７３〜１７５℃の６−（３−クロロ−
４−モルホリノ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−
４゜５−ジヒドロ−３（２Ｈ）　−ピリダジノンが得ら
れる。

実施例６ ６−（３−ニトロ−４−モルホリノ−フェニル）−５−
ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン１０ｇをパラジウム付活性炭触媒１ｇを用い
てエタノール２００ｍ１中で室温で減圧下に水素添加す
る。後処理のため、触媒をＩＮ塩酸中に懸濁させ、吸引
−過し、その後、ＩＮ塩酸で洗浄する。’？’／（ｌを
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６に調節し、酢酸エチ
ルで抽出する。

有艮相を食塩水で洗浄し、ｆＬ酸ナナトリウム上乾燥し
、蒸発により濃縮する。残渣である粗製６−（３−アミ
ノ−４−モルホリノ−フェニル）−５−ヒドロキシメチ
ル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンを濃
塩酸９０ｍ１と水９０ｍ１の混合物中に溶解し、溶液の
攪拌を続けながら、０〜５℃で水１０ｍ１中の亜硝酸ナ
トリウム２．９ｇの溶液でジアゾ化し、１５分後に過剰
の亜硝酸塩を尿素で分解する。次いで、水９０ｍ１と濃
塩酸９０ｍ１との混合物中の塩化ｍ　（１）１８ｍｌの
溶液を迅速に添加する。添加完了後、反応混合物を室温
で３時間及び４０℃で２時間更に攪拌し、その後、ｐＨ
１０に調節し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を
水及び食塩水で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し
、蒸発により濃縮する。残渣を酢酸二チル：メタノール
＝９：１の混合物を用いてシリカゲル上で精製し、酢酸
エチルから再結晶させると、融点１７４〜１７６℃の６
−（３−クロロ−４−モルホリノ−フェニル）−５−ヒ
ドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノンが得られる。

実施例７ ３−ニトロ−４−クロロ−ベンゾイル−プロピオン酸２
５ｇを３５％ホルムアルデヒドン容液２５ｍｌ及び０．
５　Ｎ水酸化ナトリウム溶液２２０ｍ１と一緒に室温で
１６時間攪拌する。反応混合物を２Ｎ塩酸でｐＨ３に調
節し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。

残渣として得られる３−（３−ニトロ−４−クロロ−ベ
ンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−プロピオン酸をヒ
ドラジン水化物９ｍｌ及びエタノール８００ｍ１と一緒
に５時間還流する。その後、反応混合物を蒸発により濃
縮し、残渣をジメチルスルホキシド１７０ｍ１、モルホ
リン１０ｍ１及びジイソプロピルエチルアミン１５ｍ１
と一緒に８０°Ｃで３時間攪拌する。反応混合物を回転
蒸発器中で高度真空下に濃縮し、残渣を塩化メチレン９
０ｍ１中で３０分還流する。反応混合物を攪拌しなから
０℃に冷却すると晶出する生成物は、融点２１０〜２１
３　’Ｃの６−（３−ニトロ−４−モルホリノ−フェニ
ル）−５−）：、）’ワキシメチル−４，５−ジヒドロ
−３（２Ｈ）−ピリダジノンである。

実施例８ ジメチルホルムアミド５０ｍ１中の３−（３−シアノ−
４−モルホリノ−ベンゾイル）−プロピオン酸５ｇの溶
液をジメチルホルムアミド５０ｍ１中の水素化ナトリウ
ム分散液１．６６ｍ１の溶液に滴加する。反応混合物を
７０℃で３０分攪拌し、次いで、−７０℃で攪拌しなが
らベンジル−クロロメチルエーテル７．２ｍｌを滴加す
る。攪拌を一７０℃で１時間及び室温で１６時間続ける
。その後、水３０ｍ１，２Ｎ塩酸１０ｍ１及び水５０ｍ
１を順次加える。次いで、混合物をエーテルで抽出し、
エーテル相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、蒸発により濃縮する。残渣をヒドラジン水化物４ｍ
ｌ及び５０％酢酸２００ｍ１と一緒に１００℃で２時間
及び室温で１６時間攪拌する。混合物を回転蒸発器中で
濃縮し、残渣を酢酸エチル中に取る。有機相を水、１８
重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸す）　
ＩＪウム上で乾燥し、暴発により濃縮する。残渣からト
ルエン：酢酸エチル＝１：１の混合物を用いてシリカゲ
ルでクロマトグラフィーすることにより融点１５６〜１
６７℃の６−（３−シアノ−４−モルホリノ−フェニル
）−５−ヘンシルオキシメチル−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリダジノンが得られる。

６−（３−シアノ−４−モルホリノ−フェニル）−５−
ベンジルオキシメチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
−ピリダジノン１ｇをエタノール１００ｍ１中でパラジ
ウム付活性炭０．３ｇを用いて水素添加する。触媒を吸
引−過し、を液を蒸発により濃縮する。残渣を塩化メチ
レン８ｍｌ中で３０分還流し、次いで０℃に冷却する。

攪拌を続けて晶出させた生成物は、６−（３−シアノ−
４−モルホリノ−フェニル）−５−ヒドロキシ、メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）　−ピリダジノンであ
る。エタノール／ジメチルホルムアミドから再結晶させ
た後の融点は、２１９〜２２１℃である。

実施例９ ３−（３−シアノ−４−モルホリノ−ベンゾイル）−プ
ロピオン！８６．５ｇを３５％ホルムアルデヒドン容液
７９ｍ１及び０．５　Ｎ水酸化ナトリウムン容液６６０
ｍ１と一緒に室温で１７時間攪拌する。その後、２Ｎ塩
酸１６０ｍｌを用いてｐＨ値を３に調節し、混合物を酢
酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し
、蒸発により濃縮する。残渣をヒドラジン水化物２８ｍ
１及びエタノール２８５０ｍｌと一緒に還流条件下に５
時間攪拌し、その後、混合物を回転蒸発器で濃縮する。

″残渣を塩化メチレン９００ｍ１中に懸濁させ、懸濁液
を３０分還流する。０℃に冷却すると、晶出する生成物
は、融点２１３〜２１５°Ｃの６−（３−シアノ−４−
モルホリノ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−４，
５−ジヒドロ−３（２Ｈ）　　−ピリダジノンである。

塩化メチレン４００ｍ１及びエタノール４００ｍ１の混
合物から再結晶させると、融点は２２１〜２２２°Ｃに
上昇する。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、カルボ
   キシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル
   基又はトリフルオロメチル基を表し、Ｚは水素原子又は
   アシル基を表す〕のピリダジノン並びにその塩及び互変
   異性体。
2. （２）Ｒがハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、
   カルボキシル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又
   はトリフルオロメチル基を表し、Ｚが水素原子又は低級
   アルカノイル基を表す特許請求の範囲第１項記載の一般
   式（ I ）のピリダジノン並びにその塩及び互変異性体
   。
3. （３）Ｒがハロゲン原子、特に塩素、低級アルキル基、
   特にメチル基、又はシアノ基を表し、Ｚが水素又は低級
   アルカノイル基、特にアセチル基を表す特許請求の範囲
   第１項記載の一般式（ I ）のピリダジノン並びにその
   塩及び互変異性体。
4. （４）６−（３−シアノ−４−モルホリノ−フェニル）
   −５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ
   ）−ピリダジノンである特許請求の範囲第１項記載のピ
   リダジノン及びその互変異性体。
5. （５）６−（３−クロロ−４−モルホリノ−フェニル）
   −５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ
   ）−ピリダジノンである特許請求の範囲第１項記載のピ
   リダジノン及びその互変異性体。
6. （６）６−（３−ニトロ−４−モルホリノ−フェニル）
   −５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ
   ）−ピリダジノンである特許請求の範囲第１項記載のピ
   リダジノン及びその互変異性体。
7. （７）６−（３−シアノ−４−モルホリノ−フェニル）
   −５−アセトキシメチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ
   ）−ピリダジノンである特許請求の範囲第１項記載のピ
   リダジノン及びその互変異性体。
8. （８）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、カルボ
   キシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル
   基又はトリフルオロメチル基を表し、Ｚは水素原子又は
   アシル基を表す〕のピリダジノン並びにその塩及び互変
   異性体のうち少なくとも１種を含む医薬製剤。
9. （９）ヒト又は動物の治療処置に通用する特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。
10. （１０）抗血栓作用により有効な薬剤として使用する特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
11. （１１）医薬製剤を製造するための特許請求の範囲第１
    項記載の化合物の用途。
12. （１２）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、カルボ
    キシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル
    基又はトリフルオロメチル基を表し、Ｚは水素原子又は
    アシル基を表す〕のピリダジノン並びにその塩及び互変
    異性体を製造するため、 ａ）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ及びＺは前記のものを表す〕のケトカルボン酸
    又はその反応性誘導体をヒドラジンと反応させるか、又
    は、 ｂ）一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ及びＺは前記のものを表し、Ｙは水素原子と共
    に脱離しうる基を表す〕の化合物をモルホリンと反応さ
    せるか、又は ｃ）一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ及びＺは前記のものを表す〕の化合物を一般式
    （Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中Ｘは水素原子と共に脱離しうる基を表す〕のジエ
    チルエーテル誘導体と反応させるか、又はｄ）一般式（
    VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中Ｘ＿１＾■は鉱酸の陰イオンを表し、Ｚは前記の
    ものを表す〕の化合物中に銅又は第一銅塩の存在でハロ
    ゲン原子又はシアノ基をＲとして導入するか、又は ｅ）一般式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中Ｚは前記のものを表す〕の化合物をハロゲン化す
    るか、又は ｆ）一般式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中Ｒ′はＲと同じものを表すか、又は容易に加溶媒
    分解若しくは水素添加分解されうるエーテル基又はアシ
    ルオキシ基を表し、−ＯＺ′は容易に加溶媒分解若しく
    は水素添加分解されうるエーテル基又はアシルオキシ基
    を表す〕の化合物を加溶媒分解又は水素添加分解し、 及び／又は必要に応じ、Ｒがカルボキシル基を表す一般
    式（ I ）の得られた化合物を塩に変え、及び／又は得
    られた一般式（ I ）の化合物の塩をＲが遊離カルボキ
    シル基を表す一般式（ I ）の化合物に変えることを特
    徴とする置換ピリダジノンの製造方法。