JPH02218659A - 新規なビフェニールエーテル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗炎症作用及び鎮痛作用を有する医薬品とし
て有用な新規なビフェニールエ・−チル誘導体に関する
ものである。

〔従来の技術〕

抗炎症作用及び鎮痛作用を有するビフェニールエーテル
誘導体については、例えば特開昭４９−４２６４０、特
開昭６１−１０５４８．特開昭６３−１９０８６９等に
２位にスルホニルアミノ基を有するビフェニールエーテ
ル誘導体が報告されている。しかしながら、これらの化
合物は抗炎症薬として必ずしも満足すべきものとは言い
難い。

また、本発明の化合物に関しては全く開示がなく、それ
を示唆する記載もない、ましてや消炎・鎮痛作用を有し
ていることはもちろん知られていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

現在多くの非ステロイド系抗炎症剤が市販されているが
、その効果は十分とは言い難く、しかも、それらの多く
が胃腸管障害等の副作用を有しているのが現状である。

そこで本発明は、より優れた抗炎症作用を有し、しかも
、副作用の少ない薬剤を提供するためのものである。

〔問題を解決するための手段〕

本発明者は、優れた抗炎症及び鎮痛作用を有し、かつ副
作用の少ない薬剤を得るために研究を続けたところ、あ
る種のビフェニールエーテル誘導体が目的に合致するこ
とを見出し、さらに研究を行った結果、本発明を完成し
た。

本発明のビフェニールエーテル誘導体は下記−最大（１
） （式中、ｕｌ、　Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、エトキシカルボニル基、ハロゲン原子
を、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基を、Ｒ４゜Ｒ５は
水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子を、Ｒ−は水
素原子、低級アルキル基を、Ａは−ＣＯ−基。

−ＣＨＩ−ＧＯ−基、−ＣＩ（ＯＨ）−基を意味する）
で表わされるビフェニールエーテル誘導体及びその医薬
として有用な塩類に関するものである。

上記−最大（Ｉ）について具体的に説明する。低級アル
キル基とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、　１ｓｏ
−プロピル、ｎ−ブチル、　１ｓｏ−ブチル。

ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の炭
素数１〜６個のアルキル基を、低級アルコキシ基とは、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ。

１ｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、　１ｓｏ−ブトキ
シ、　ｔｅｒｔ−ブトキシ等の炭素数１〜６個のアルコ
キシ基を、ハロゲン原子とは−、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素の各原子を意味する。

また、医薬として許容される塩類は、リチウム塩、ナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩等の無機塩及びトリエチルアミン塩、エタノール
アミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩等の有機塩であるが、これらに限定されるもの
ではない。

−ａ式（Ｉ）で示される化合物あるいはその塩類を医薬
として用いる場合、そのままもしくは公知の賦形剤等と
共に錠剤、カプセル剤、注射剤、坐剤など、適宜の剤形
として経口的または非経口的に安定に投与することがで
きる。投与量は、投与対象の症状１年齢、性別等に応じ
て適宜決定されるが、通常成人に対して経口投与する場
合、化合物（Ｔ）あるいはそれらの塩類を１同量１〜３
００■程度１日約１〜３回程度投与するのが好ましい。

次に、本発明化合物の製造法について述べる。

本発明化合物は、以下に記載する方法によって収率よく
得ることができるが、本発明の範囲はこれらに限定され
るものではない。

製造法ｌ （Ｉｔ／） （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記と同じ意味を示し、Ｈ
ａｌはハロゲン原子を意味する。） 反応は、−最大（ＩＩ）で表わされる化合物と一般式（
ＩＩＩ）で表わされる化合物を適当な溶媒中塩基の存在
下で冷却下あるいは室温で混合することにより、−最大
（ＩＶ）で表わされる化合物を得ることができる。ここ
で、反応溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド等が、塩基としてはピリジン、コリジン、
トリエチルアミン、トリーｎ−プロピルアミン、トリー
ｎ−ブチルアミン等が用いられるが、これらに限定され
るものではない。

製造法２ （式中、Ｒ鳳、　Ｒ”、　Ｒ”、　Ｒ’、　Ｒ暑よ前記
と同じ意味を有し、Ａは−Ｃ〇−基、　−ｃｕｔ−ｃｏ
−基を意味する）−最大（ｒＶ）で表わされる化合物を
フリーデル・クラフッ反応等の適当な方法でアシル化す
ることにより、（Ｉ）を得ることができる。

製造法３　　　　　　　。１ （ＩＶ） 製造法４ （式中、Ｒ１，ＲＲ，ａ４．　Ｒ５は前記と同じ意味を
有する） ケトン口→を種々の還元剤あるいは触媒を用いて還元す
ることにより、アルコール（Ｉ）を得ることができる。

ここで、還元剤としては亜鉛、水素化アルミニウムリチ
ウム、水素化ホウ素ナトリウム、ラネーニッケル等が、
触媒としてはパラジウム−炭素、二酸化白金、ロジウム
等が、また反応溶媒としては水、メタノール、エタノー
ル、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用
いられるが、これらに限定されるものではない。

（式中、１１７１．　ｆｌ’１．１７４．８％、　Ｒｈ
は前記と同じ意味を有し、Ａは−ＣＯ−基、−ＣＨ，−
Ｃｏ−基を、Ｈａｌ　はハロゲン原子を意味する） Ｎ−Ｈ体（Ｉ）と−最大（Ｖ）で表わされる化合物を塩
基の存在下適当な溶媒中で室温あるいは加熱下に反応さ
せることにより、Ｎ−アルキル体（［）を得ることがで
きる。ここで、反応溶媒としてはメタノール、エタノー
ル、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が、塩基として
は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
等の無機塩基あるいは有機塩基が用いられるが、特に限
定されるものではない。

〔実施例〕

以下に実施例を示し、本発明を更に詳細に説明する。た
だし、本発明はこれら実施例に限定されるものではない
。

実施例１ ４′−クロロ−２−（メチルスルホニルアミノ）ビフェ
ニールエーテル６．０ｇ、無水塩化アルミニウム２．９
ｇを１．１．２．２−テトラクロロエタン中、５０℃で
攪拌しながら、１．１．２．２−テトラクロロエタンに
溶かした塩化ベンゾイル３．１ｇを滴下、そのまま２４
時間攪拌した。これを氷水に注ぎクロロホルムで抽出後
、６Ｎ塩酸及び水で洗浄し無水硫酸マグネシウムにて乾
燥した。溶媒を減圧下に留去し、シリカゲルカラムでジ
クロロメタンを展開溶媒として分離を行い、イソプロピ
ルエーテル−酢酸エチルから再結晶することにより、５
−ベンゾイル−４７−クロロ−２−（メチルスルホニル
アミノ）ビフェニールエーテル１．５ｇを得た。

融点は１２４〜１２５℃であった。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　　３１２０．　１６４５ｃｍ−
’ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）　　：　　４０１（Ｍ”）実施例
２〜１５ 実施例１の方法に準じて次表の本発明化合物を合成した
。

ら塩化ベンゾイル８．２ｇを滴下した。そのまま４時間
攪拌後氷水に注ぎ希塩酸を加えてクロロホルムで抽出、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。こ
れを無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去
し、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲルカラムで
分離を行った。最後にベンゼンから再結晶することによ
り、４−ベンゾイル−４７−フルオロ−２−（メチルス
ルホニルアミノ）ビフェニールエーテル２．４ｇを得た
。

融点は１４９〜１５１℃であった。

ｒＲ（ＫＢｒ）　：　３２６０．１６５０ｃｔａ−’Ｍ
ＡＳＳ（ｍ／ｅ）　：　３８５（Ｍ”）実施例１６ ４′−フルオロ−２−（メチルスルホニルアミノ）ビフ
ェニールエーテル１５ｇと無水塩化アルミニウム１６．
３　ｇを二硫化炭素中、室温に攪拌しなが実施例１７〜
３２ 実施例１．１６の方法に準じて次表の本発明化合物を合
成した。

実施例３３ ４−（３，５−ジクロロベンゾイル）−４７−フルオロ
−２−（メチルスルホニルアミノ）ビフェニールエーテ
ル１．３６ｇと亜鉛０．５ｇ及び触媒量の硫酸銅を１０
％水酸化ナトリウム水溶液中２０時間加熱還流した。こ
れをクロロホルムにより抽出、有機層を０．ＩＮ塩酸、
次いで水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶
媒を減圧下に留去し、生じた結晶をエーテルを用いてろ
取することにより、４−（３’、　５’−ジクロロ−１
−ヒドロキシベンジル）−４１−フルオロ−２−（メチ
ルスルホニルアミノ）ビフェニールエーテル１．０ｇを
得た。

融点は１５４〜１５５℃であった。

ＩＲ（にＢｒ）　：　３６００−３１００．３３６０ｃ
ｍ−’ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：　　４５５（Ｍ’）実施例
３４ 実施例３３の方法に準じて、融点１３０〜１３２℃のの
４−（１−ヒドロキシベンジル）−４′−クロロ−２−
（メチルスルホニルアミノ）ビフェニールエーテルを合
成した。

実施例３５ ４−ベンゾイル−４７−クロロ−２−（メチルスルホニ
ルアミン）ビフェニールエーテル１．Ｉｇとヨウ化メチ
ル０．４ｍｌを炭酸カリウム０．２９　ｇの存在下アセ
トン中で２３時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し
た後、水を加えてジクロロメタンで抽出を行った。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、イソプロピ
ルエーテル−酢酸エチルから再結晶することにより、４
−ベンゾイル−４′−クロロ−２−（Ｎ−メチルスルホ
ニル−メチルアミノ）ビフェニールエーテル１．０ｇを
得た。

融点は１４３〜１４５℃であった。

ＩＲ（ＫＢｒ）＝　　１６４５ｃｍ−’ガ＾ＳＳ（ｍ／
ｅ）　：　４１５（Ｍつ実施例３６．３７ 実施例３５の方法に準じて、融点１１４〜１１６℃の４
−（３，５−ジクロロベンゾイル）−４７−クロロ−２
−（Ｎ−メチルスルホニル−メチルアミノ）ビフェニー
ルエーテル及び融点１４５〜１４６℃の４＝（３，５−
ジクロロベンゾイル）−４′−フルオロ−２−（Ｎ−メ
チルスルホニル−メチルアミノ）ビフェニールエーテル
を合成した。

〔発明の効果〕

種々の薬理実験により、本発明化合物は優れた抗炎症作
用及び鎮痛作用を存し、かつ副作用が少なく安全である
ことが判明した。従って、本発明化合物は優れた抗炎症
作用及び鎮痛作用を有する医薬品として重要な化合物で
ある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は水素原子、低級アルキル基、
   低級アルコキシ基、エトキシカルボニル基、ハロゲン原
   子を、Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基を、Ｒ＾４、
   Ｒ＾５は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子を、
   Ｒ＾６は水素原子、低級アルキル基を、Ａは−ＣＯ−基
   、−ＣＨ＿２−ＣＯ−基、−ＣＨ（ＯＨ）−基を意味す
   る）で表わされるビフェニールエーテル誘導体及びその
   医薬として有用な塩類。