JPH062729B2 - 新規なビフェニールエーテル誘導体 - Google Patents
新規なビフェニールエーテル誘導体Info
- Publication number
- JPH062729B2 JPH062729B2 JP1016993A JP1699389A JPH062729B2 JP H062729 B2 JPH062729 B2 JP H062729B2 JP 1016993 A JP1016993 A JP 1016993A JP 1699389 A JP1699389 A JP 1699389A JP H062729 B2 JPH062729 B2 JP H062729B2
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- biphenyl ether
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗炎症作用及び鎮痛作用を有する医薬品とし
て有用な新規ビフェニールエーテル誘導体に関するもの
である。
て有用な新規ビフェニールエーテル誘導体に関するもの
である。
抗炎症作用及び鎮痛作用を有するビフェニールエーテル
誘導体については、例えば特開昭４９−４２６４０，特
開昭６１−１０５４８，特開昭６３−１９０８６９等に
２位にスルホニルアミノ基を有するビフェニールエーテ
ル誘導体が報告されている。しかしながら、これらの化
合物は抗炎症薬として必ずしも満足すべきものとは言い
難い。また、本発明の化合物に関しては全く開示がな
く、それを示唆する記載もない。ましてや消炎・鎮痛作
用を有していることはもちろん知られていない。
誘導体については、例えば特開昭４９−４２６４０，特
開昭６１−１０５４８，特開昭６３−１９０８６９等に
２位にスルホニルアミノ基を有するビフェニールエーテ
ル誘導体が報告されている。しかしながら、これらの化
合物は抗炎症薬として必ずしも満足すべきものとは言い
難い。また、本発明の化合物に関しては全く開示がな
く、それを示唆する記載もない。ましてや消炎・鎮痛作
用を有していることはもちろん知られていない。
現在多くの非ステロイド系抗炎症剤が市販されている
が、その効果は十分とは言い難く、しかも、それらの多
くが胃腸管障害等の副作用を有しているのが現状であ
る。
が、その効果は十分とは言い難く、しかも、それらの多
くが胃腸管障害等の副作用を有しているのが現状であ
る。
そこで本発明は、より優れた抗炎症作用を有し、しか
も、副作用の少ない薬剤を提供するためのものである。
も、副作用の少ない薬剤を提供するためのものである。
本発明者は、優れた抗炎症及び鎮痛作用を有し、かつ副
作用の少ない薬剤を得るために研究を続けたところ、あ
る種のビフェニールエーテル誘導体が目的に合致するこ
とを見出し、さらに研究を行った結果、本発明を完成し
た。
作用の少ない薬剤を得るために研究を続けたところ、あ
る種のビフェニールエーテル誘導体が目的に合致するこ
とを見出し、さらに研究を行った結果、本発明を完成し
た。
本発明のビフェニールエーテル誘導体は下記一般式(I) （式中、R1，R2は水素原子，低級アルキル基，低級アル
コキシ基，エトキシカルボニル基，ハロゲン原子を、R3
は水素原子，低級アルキル基を、R4，R5は水素原子，低
級アルキル基，ハロゲン原子を、R6は水素原子，低級ア
ルキル基を、Ａは-CO-基、-CH2-CO-基，-CH(OH)-基を意
味する）で表わされるビフェニールエーテル誘導体及び
その医薬として有用な塩類に関するものである。
コキシ基，エトキシカルボニル基，ハロゲン原子を、R3
は水素原子，低級アルキル基を、R4，R5は水素原子，低
級アルキル基，ハロゲン原子を、R6は水素原子，低級ア
ルキル基を、Ａは-CO-基、-CH2-CO-基，-CH(OH)-基を意
味する）で表わされるビフェニールエーテル誘導体及び
その医薬として有用な塩類に関するものである。
上記一般式(I)について具体的に説明する。低級アルキ
ル基とは、メチル，エチル，ｎ−プロピル，iso−プロ
ピル，ｎ−ブチル，iso−ブチル，tert−ブチル，ｎ−
ペンチル，ｎ−ヘキシル等の炭素数１〜６個のアルキル
基を、低級アルコキシ基とは、メトキシ，エトキシ，ｎ
−プロポキシ，iso−プロポキシ，ｎ−ブトキシ，iso−
ブトキシ，tert−ブトキシ等の炭素数１〜６個のアルコ
キシ基を、ハロゲン原子とは、フッ素，塩素，臭素，ヨ
ウ素の各原子を意味する。
ル基とは、メチル，エチル，ｎ−プロピル，iso−プロ
ピル，ｎ−ブチル，iso−ブチル，tert−ブチル，ｎ−
ペンチル，ｎ−ヘキシル等の炭素数１〜６個のアルキル
基を、低級アルコキシ基とは、メトキシ，エトキシ，ｎ
−プロポキシ，iso−プロポキシ，ｎ−ブトキシ，iso−
ブトキシ，tert−ブトキシ等の炭素数１〜６個のアルコ
キシ基を、ハロゲン原子とは、フッ素，塩素，臭素，ヨ
ウ素の各原子を意味する。
また、医薬として許容される塩類は、リチウム塩，ナト
リウム塩，カリウム塩等のアルカリ金属塩，カルシウム
塩，マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩，アンモニ
ウム塩等の無機塩及びトリエチルアミン塩，エタノール
アミン塩，トリエタノールアミン塩，ジシクロヘキシル
アミン塩等の有機塩であるが、これらに限定されるもの
ではない。
リウム塩，カリウム塩等のアルカリ金属塩，カルシウム
塩，マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩，アンモニ
ウム塩等の無機塩及びトリエチルアミン塩，エタノール
アミン塩，トリエタノールアミン塩，ジシクロヘキシル
アミン塩等の有機塩であるが、これらに限定されるもの
ではない。
一般式(I)で示される化合物あるいはその塩類を医薬と
して用いる場合、そのままもしくは公知の賦形剤等と共
に錠剤，カプセル剤，注射剤，坐剤など、適宜の剤形と
して経口的または非経口的に安定に投与することができ
る。投与量は、投与対象の症状，年齢，性別等に応じて
適宜決定されるが、通常成人に対して経口投与する場
合、化合物(I)あるいはそれらの塩類を１回量１〜３０
０mg程度１日約１〜３回程度投与するのが好ましい。
して用いる場合、そのままもしくは公知の賦形剤等と共
に錠剤，カプセル剤，注射剤，坐剤など、適宜の剤形と
して経口的または非経口的に安定に投与することができ
る。投与量は、投与対象の症状，年齢，性別等に応じて
適宜決定されるが、通常成人に対して経口投与する場
合、化合物(I)あるいはそれらの塩類を１回量１〜３０
０mg程度１日約１〜３回程度投与するのが好ましい。
次に、本発明化合物の製造法について述べる。本発明化
合物は、以下に記載する方法によって収率よく得ること
ができるが、本発明の範囲はこれらに限定されるもので
はない。
合物は、以下に記載する方法によって収率よく得ること
ができるが、本発明の範囲はこれらに限定されるもので
はない。
製造法１ （式中、R1，R2，R3は前記と同じ意味を示し、Halはハ
ロゲン原子を意味する。） 反応は、一般式(II)で表わされる化合物と一般式(III)
で表わされる化合物を適当な溶媒中塩基の存在下で冷却
下あるいは室温で混合することにより、一般式(IV)で表
わされる化合物を得ることができる。ここで、反応溶媒
としてはジクロロメタン，クロロホルム，四塩化炭素，
テトラヒドロフラン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド，ジメチルスルホキシド
等が、塩基としてはピリジン，コリジン，トリエチルア
ミン，トリ−ｎ−プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルア
ミン等が用いられるが、これらに限定されるものではな
い。
ロゲン原子を意味する。） 反応は、一般式(II)で表わされる化合物と一般式(III)
で表わされる化合物を適当な溶媒中塩基の存在下で冷却
下あるいは室温で混合することにより、一般式(IV)で表
わされる化合物を得ることができる。ここで、反応溶媒
としてはジクロロメタン，クロロホルム，四塩化炭素，
テトラヒドロフラン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド，ジメチルスルホキシド
等が、塩基としてはピリジン，コリジン，トリエチルア
ミン，トリ−ｎ−プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルア
ミン等が用いられるが、これらに限定されるものではな
い。
製造法２ （式中、R1，R2，R3，R4，R5は前記と同じ意味を有し、
Ａは-CO-基，-CH2-CO-基を意味する） 一般式(IV)で表わされる化合物をフリーデル・クラフツ
反応等の適当な方法でアシル化することにより、（Ｉ）
を得ることができる。
Ａは-CO-基，-CH2-CO-基を意味する） 一般式(IV)で表わされる化合物をフリーデル・クラフツ
反応等の適当な方法でアシル化することにより、（Ｉ）
を得ることができる。
製造法３ （式中、R1，R2，R4，R5は前記と同じ意味を有する） ケトン(I)を種々の還元剤あるいは触媒を用いて還元す
ることにより、アルコール(I)を得ることができる。こ
こで、還元剤としては亜鉛，水素化アルミニウムリチウ
ム，水素化ホウ素ナトリウム，ラネーニッケル等が、触
媒としてはパラジウム−炭素，二酸化白金，ロジウム等
が、また反応溶媒としては水，メタノール，エタノー
ル，ジオキサン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用
いられるが、これらに限定されるものではない。
ることにより、アルコール(I)を得ることができる。こ
こで、還元剤としては亜鉛，水素化アルミニウムリチウ
ム，水素化ホウ素ナトリウム，ラネーニッケル等が、触
媒としてはパラジウム−炭素，二酸化白金，ロジウム等
が、また反応溶媒としては水，メタノール，エタノー
ル，ジオキサン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用
いられるが、これらに限定されるものではない。
製造法４ （式中、R1，R2，R4，R5，R6は前記と同じ意味を有し、
Ａは-CO-基，-CH2-CO-基を、Halはハロゲン原子を意味
する） Ｎ−Ｈ体(I)と一般式(V)で表わされる化合物を塩基の存
在下適当な溶媒中で室温あるいは加熱下に反応させるこ
とにより、Ｎ−アルキル体(I)を得ることができる。こ
こで、反応溶媒としてはメタノール，エタノール，アセ
トン，テトラヒドロフラン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド，ジメチルスルホキシド等が、塩基としては炭酸カ
リウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム等の無機
塩基あるいは有機塩基が用いられるが、特に限定される
ものではない。
Ａは-CO-基，-CH2-CO-基を、Halはハロゲン原子を意味
する） Ｎ−Ｈ体(I)と一般式(V)で表わされる化合物を塩基の存
在下適当な溶媒中で室温あるいは加熱下に反応させるこ
とにより、Ｎ−アルキル体(I)を得ることができる。こ
こで、反応溶媒としてはメタノール，エタノール，アセ
トン，テトラヒドロフラン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド，ジメチルスルホキシド等が、塩基としては炭酸カ
リウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム等の無機
塩基あるいは有機塩基が用いられるが、特に限定される
ものではない。
以下に実施例を示し、本発明を更に詳細に説明する。た
だし、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。
だし、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。
実施例１ ４′−クロロ−２−（メチルスルホニルアミノ）ビフェ
ニールエーテル6.0ｇ，無水塩化アルミニウム2.9ｇを1,
1,2,2−テトラクロロエタン中、５０℃で撹拌しなが
ら、1,1,2,2−テトラクロロエタンに溶かした塩化ベン
ゾイル3.1ｇを滴下、そのまま２４時間撹拌した。これ
を氷水に注ぎクロロホルムで抽出後、６Ｎ塩酸及び水で
洗浄し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧
下に留去し、シリカゲルカラムでジクロロメタンを展開
溶媒として分離を行い、イソプロピルエーテル−酢酸エ
チルから再結晶することにより、５−ベンゾイル−４′
−クロロ−２−（メチルスルホニルアミド）ビフェニー
ルエーテル1.5ｇを得た。融点は124〜125℃であった。
ニールエーテル6.0ｇ，無水塩化アルミニウム2.9ｇを1,
1,2,2−テトラクロロエタン中、５０℃で撹拌しなが
ら、1,1,2,2−テトラクロロエタンに溶かした塩化ベン
ゾイル3.1ｇを滴下、そのまま２４時間撹拌した。これ
を氷水に注ぎクロロホルムで抽出後、６Ｎ塩酸及び水で
洗浄し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧
下に留去し、シリカゲルカラムでジクロロメタンを展開
溶媒として分離を行い、イソプロピルエーテル−酢酸エ
チルから再結晶することにより、５−ベンゾイル−４′
−クロロ−２−（メチルスルホニルアミド）ビフェニー
ルエーテル1.5ｇを得た。融点は124〜125℃であった。
IR(KBr)：3120,1645cm-1 MASS(m/e)：401(M+) 実施例２〜１５ 実施例１の方法に準じて次表の本発明化合物を合成し
た。
た。
実施例１６ ４′−フルオロ−２−（メチルスルホニルアミノ）ビフ
ェニールエーテル１５ｇと無水塩化アルミニウム16.3ｇ
を二硫化炭素中、室温に撹拌しながら塩化ベンゾイル8.
2ｇを滴下した。そのまま４時間撹拌後氷水に注ぎ希塩
酸を加えてクロロホルムで抽出、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水の順で洗浄した。これを無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去し、クロロホルムを展
開溶媒とするシリカゲルカラムで分離を行った。最後に
ベンゼンから再結晶することにより、４−ベンゾイル−
４′−フルオロ−２−（メチルスルホニルアミノ）ビフ
ェニールエーテル2.4ｇを得た。融点は149〜151℃であ
った。
ェニールエーテル１５ｇと無水塩化アルミニウム16.3ｇ
を二硫化炭素中、室温に撹拌しながら塩化ベンゾイル8.
2ｇを滴下した。そのまま４時間撹拌後氷水に注ぎ希塩
酸を加えてクロロホルムで抽出、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水の順で洗浄した。これを無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去し、クロロホルムを展
開溶媒とするシリカゲルカラムで分離を行った。最後に
ベンゼンから再結晶することにより、４−ベンゾイル−
４′−フルオロ−２−（メチルスルホニルアミノ）ビフ
ェニールエーテル2.4ｇを得た。融点は149〜151℃であ
った。
IR(KBr)：3260,1650cm-1 MASS(m/e)：385(M+) 実施例１７〜３２ 実施例１，１６の方法に準じて次表の本発明化合物を合
成した。
成した。
実施例３３ ４−（3,5−ジクロロベンゾイル）−４′−フルオロ−
２−（メチルスルホニルアミノ）ビフェニールエーテル
1.36ｇと亜鉛0.5ｇ及び触媒量の硫酸銅を１０％水酸化
ナトリウム水溶液中２０時間加熱還流した。これをクロ
ロホルムにより抽出、有機層を0.1Ｎ塩酸、次いで水で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下
に留去し、生じた結晶をエーテルを用いてろ取すること
により、４−（３′，５′−ジクロロ−１−ヒドロキシ
ベンジル）−４′−フルオロ−２−（メチルスルホニル
アミノ）ビフェニールエーテル1.0ｇを得た。融点は154
〜155℃であった。
２−（メチルスルホニルアミノ）ビフェニールエーテル
1.36ｇと亜鉛0.5ｇ及び触媒量の硫酸銅を１０％水酸化
ナトリウム水溶液中２０時間加熱還流した。これをクロ
ロホルムにより抽出、有機層を0.1Ｎ塩酸、次いで水で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下
に留去し、生じた結晶をエーテルを用いてろ取すること
により、４−（３′，５′−ジクロロ−１−ヒドロキシ
ベンジル）−４′−フルオロ−２−（メチルスルホニル
アミノ）ビフェニールエーテル1.0ｇを得た。融点は154
〜155℃であった。
IR(KBr)：3600〜3100,3360cm-1 MASS(m/e)：455(M+) 実施例３４ 実施例３３の方法に準じて、融点130〜132℃のの４−
（１−ヒドロキシベンジル）−４′−クロロ−２−（メ
チルスルホニルアミノ）ビフェニールエーテルを合成し
た。
（１−ヒドロキシベンジル）−４′−クロロ−２−（メ
チルスルホニルアミノ）ビフェニールエーテルを合成し
た。
実施例３５ ４−ベンゾイル−４′−クロロ−２−（メチルスルホニ
ルアミノ）ビフェニールエーテル1.1ｇとヨウ化メチル
0.4mlを炭酸カリウム0.29ｇの存在下アセトン中で２３
時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去した後、水を加
えてジクロロメタンで抽出を行った。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、イソプロピルエーテル−
酢酸エチルから再結晶することにより、４−ベンゾイル
−４′−クロロ−２−（Ｎ−メチルスルホニル−メチル
アミノ）ビフェニールエーテル1.0ｇを得た。融点は143
〜145℃であった。
ルアミノ）ビフェニールエーテル1.1ｇとヨウ化メチル
0.4mlを炭酸カリウム0.29ｇの存在下アセトン中で２３
時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去した後、水を加
えてジクロロメタンで抽出を行った。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、イソプロピルエーテル−
酢酸エチルから再結晶することにより、４−ベンゾイル
−４′−クロロ−２−（Ｎ−メチルスルホニル−メチル
アミノ）ビフェニールエーテル1.0ｇを得た。融点は143
〜145℃であった。
IR(KBr)：1645cm-1 MASS(m/e)：415(M+) 実施例３６，３７ 実施例３５の方法に準じて、融点114〜116℃の４−（3,
5−ジクロロベンゾイル）−４′−クロロ−２−（Ｎ−
メチルスルホニル−メチルアミノ）ビフェニールエーテ
ル及び融点145〜146℃の４−（3,5−ジクロロベンゾイ
ル）−４′−フルオロ−２−（Ｎ−メチルスルホニル−
メチルアミノ）ビフェニールエーテルを合成した。
5−ジクロロベンゾイル）−４′−クロロ−２−（Ｎ−
メチルスルホニル−メチルアミノ）ビフェニールエーテ
ル及び融点145〜146℃の４−（3,5−ジクロロベンゾイ
ル）−４′−フルオロ−２−（Ｎ−メチルスルホニル−
メチルアミノ）ビフェニールエーテルを合成した。
種々の薬理実験により、本発明化合物は優れた抗炎症作
用及び鎮痛作用を有し、かつ副作用が少なく安全である
ことが判明した。従って、本発明化合物は優れた抗炎症
作用及び鎮痛作用を有する医薬品として重要な化合物で
ある。
用及び鎮痛作用を有し、かつ副作用が少なく安全である
ことが判明した。従って、本発明化合物は優れた抗炎症
作用及び鎮痛作用を有する医薬品として重要な化合物で
ある。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1，R2は水素原子，低級アルキル基，低級アル
コキシ基，エトキシカルボニル基，ハロゲン原子を、R3
は水素原子，低級アルキル基を、R4，R5は水素原子，低
級アルキル基，ハロゲン原子を、R6は水素原子，低級ア
ルキル基を、Ａは-CO-基、-CH2-CO-基，-CH(OH)-基を意
味する）で表わされるビフェニールエーテル誘導体及び
その医薬として有用な塩類。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1016993A JPH062729B2 (ja) | 1989-01-25 | 1989-01-25 | 新規なビフェニールエーテル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1016993A JPH062729B2 (ja) | 1989-01-25 | 1989-01-25 | 新規なビフェニールエーテル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02218659A JPH02218659A (ja) | 1990-08-31 |
| JPH062729B2 true JPH062729B2 (ja) | 1994-01-12 |
Family
ID=11931546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1016993A Expired - Fee Related JPH062729B2 (ja) | 1989-01-25 | 1989-01-25 | 新規なビフェニールエーテル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH062729B2 (ja) |
-
1989
- 1989-01-25 JP JP1016993A patent/JPH062729B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02218659A (ja) | 1990-08-31 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |