JPS6130669B2 - - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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-
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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Description
本発明は、抗炎症並びに鎮痛作用を有する、新
規で有用なピリジルアミノフエニル酢酸誘導体に
関する。更に詳しくは、一般式 (式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基またはニトロ基を、R2およびR3は同一ま
たは異なつて水素原子またはハロゲン原子を、水
素原子またはハロゲン原子を、R4は水素原子ま
たは低級アルキル基を、R5は水素原子またはヒ
ドロキシアルコキシアルキル基を意味する。但
し、R1またはR2が4位のハロゲン原子を意味す
る場合を除く。) で表わされる4−(2′−ピリジルアミノ)フエニ
ル酢酸誘導体およびその生理的に許容される塩類
並びにそれらの製造法に関する。 本発明において生理的に許容される塩類とは、
式()においてR5が水素原子である化合物の
無機または有機塩基との塩類を意味する。無機塩
基との塩類としては、例えばナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、
アンモニウム塩が、また有機塩基との塩類として
は、例えばイソプロピルアミン、ジエチルアミ
ン、エタノールアミン、ピペリジンとの塩が挙げ
られる。 上記式()においてR4が低級アルキル基で
ある化合物では不斉炭素原子が存在するので、ラ
セミ体および一対の光学異性体が存在し得る。本
発明にはこれらのラセミ体および各光学異性体が
包含される。 上記式()におけるハロゲン原子とは、フツ
素原子、塩素原子または臭素原子を意味する。低
級アルキル基とは、炭素原子数1〜3の直鎖状ま
たは分枝鎖状のものを意味し、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基が挙げられるが、特にメチ
ル基が好ましい。また、ヒドロキシアルコキシア
ルキル基としては、例えば2−(2−ヒドロキシ
エトキシ)エチル基、2−(2・3−ジヒドロキ
シプロポキシ)エチル基が挙げられる。 英国特許第1053269号には、一般式 (式中、Rは水素原子または炭素原子数1〜6の
アルキル基を意味する。) で表わされる化合物が抗炎症剤、抗リウマチ剤お
よび鎮痛剤として有用である、との記載がある。 本発明者らは、優れた抗炎症並びに鎮痛作用を
有すると共に消化管潰瘍誘発作用の弱い化合物を
見出すべく鋭意研究を重ねた結果、p−アミノフ
エニル酢酸誘導体のアミノ基の水素原子1個を2
−ピリジル基に変換することにより、この目的が
達成されることを見出し、更に研究を続けた結
果、本発明を完成した。 本発明化合物の内で好適なものは、式()に
おいてR1が水素原子、ハロゲン原子またはニト
ロ基の化合物である。更に好適なものは、式
()においてR1およびR2が共に水素原子の化合
物である。 式()で表わされる本発明化合物は、一般式 (式中、R3およびR4は前掲に同じものを、R′5は
水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシアル
コキシアルキル基を意味する。) で表わされるアミノフエニル酢酸類と一般式 (式中、R1およびR2は前掲に同じものを、Xは塩
素原子または臭素原子を意味する。) で表わされるピリジン類とを反応させ、必要に応
じて得られた化合物を加水分解することにより得
られる。 アミノフエニル酢酸類()とピリジン類
()との縮合反応は、通常、無溶媒下または溶
媒中、酸受容体の存在下または非存在下に行なわ
れる。また、触媒として銅粉、酸化銅を加えても
よい。 溶媒としては、例えばキシレン、ジメチルホル
ムアミドが、また酸受容体としては、例えば炭酸
カリウム、トリエチルアミン、トリ−n−プロピ
ルアミンが挙げられる。反応温度は通常約100℃
ないし180℃である。 R′5が低級アルキル基である式()のアミノ
フエニル酢酸類とピリジン類()とを反応させ
て得られるエステル体(′)を加水分解するこ
とによつても、式()においてR5が水素原子
の本発明化合物を好収率で得ることができる。本
加水分解反応は常法に従つて実施することがで
き、例えば含水エタノール等の溶媒中、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、室
温または加熱下に行なわれる。 式()においてR4が低級アルキル基である
化合物がラセミ体として得られた場合には、常法
に従つて光学分割することにより、各光学異性体
を得ることができる。 上記各反応により生成する本発明化合物()
は、常法に従つて単離、精製される。式()に
おいてR5が水素原子である化合物は、常法に従
つて無機または有機塩基類と処理することにより
塩類に導くことができる。 本発明化合物()およびその塩類は、優れた
抗炎症作用と共に強い鎮痛作用をも有し、しかも
消化管潰瘍誘発作用が弱いので安全域が大であ
り、鎮痛・消炎剤等の医薬として有用である。 例えば、本発明の代表的化合物である2−〔4
−(2′−ピリジルアミノ)フエニル〕プロピオン
酸(以下、Aと記す。)および2−〔3−クロロ−
4−(2′−ピリジルアミノ)フエニル〕プロピオ
ン酸(以下、Bと記す。)は、下記薬理試験の結
果から明らかなように、前記英国特許に開示され
ている2−(4−フエニルアミノフエニル)プロ
ピオン酸(以下、bと記す。)よりもはるかに強
い抗炎症並びに鎮痛作用を有する。更にまたA
は、イブプロフエン(市販の消炎剤;以下aと記
す。)よりも強い抗炎症並びに鎮痛作用を有する
ばかりでなく、安全域が大きく、かつ毒性が弱
い。 A、B、aおよびbについての薬理試験の結果
を表1および2に示す。各試験方法は以下に説明
する通りである。 (1) 抗炎症作用 (a) カラゲーニン ラツト足蹠浮腫法 〔Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.111、544
(1962)に記載の方法に準ずる。〕 体重100〜130gのウイスター系雄性ラツト
1群10匹を用い、その後肢足蹠皮下に1%カ
ラゲーニン懸濁液0.1mlを注射した。3時間
後に足容積を測定し、カラゲーニン注射前の
値に基づいて腫脹率を求め、対照群の平均腫
脹率に対して25%以上の抑制を示す場合を有
効として、その使用動物数に対する有効率よ
りED50を求めた。試験化合物はカラゲーニ
ン注射1時間前に経口投与した。 (b) 酢酸誘発血管透過性亢進の抑制作用 〔Brit.J.Pharm.Chemother.22、246
(1964)に記載の方法に準ずる。〕 STD−ddY系雄性マウスを1群10匹以上用
いた。試験化合物の経口投与30分後に0.5%
エバンスブルー液0.1ml/10gを静注し、そ
の直後に0.6%酢酸0.25mlを腹腔内に注射し
た。酢酸注射30分後に屠殺、開腹し、生理食
塩水で腹腔内を洗浄した。洗浄液について
610mμでの吸光度を測定し、漏出色素量を
求めた。 (c) アジユバント関節炎予防効果 〔Brit.J.Pharmacol.21、127(1963)に記
載の方法に準ずる。〕 SLC:SD系雄性ラツト(8週令)1群10
匹を用いた。乾燥ヒト型結核菌(H37Rvおよ
びクロノ型)を10mg/mlの濃度となるように
軽鉱物油に懸濁し、これをアジユバントとし
た。尾皮内に0.06mlのアジユバントを注射
し、その2、3および4週間後に四肢の関節
炎症状を観察し、同時に注射直前より1日1
回3週間にわたり後肢足容積を測定した。試
験化合物投与群の関節炎症状の重症度並びに
足容積を、賦形剤投与群と比較した。 なお、試験化合物は0.5%トラガント水溶
液に懸濁し、アジユバント注射3.5時間前よ
り1日1回3週間にわたり経口投与した。 (2) 鎮痛作用 フエニルキノン法 〔Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.95、729
(1957)に記載の方法に準ずる。〕 dd−N系雄性マウス1群10匹を用いた。試
験化合物の経口投与30分後に、0.03%フエニル
キノン溶液(0.5%エタノール溶液)0.1ml/10
gを腹腔内に投与し、その5分後から15分間に
わたりライシングの数を計測した。対照群の平
均の半数以下のライシングを発現したマウスを
有効とみなし、その使用動物数に対する有効率
よりED50を求めた。
規で有用なピリジルアミノフエニル酢酸誘導体に
関する。更に詳しくは、一般式 (式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基またはニトロ基を、R2およびR3は同一ま
たは異なつて水素原子またはハロゲン原子を、水
素原子またはハロゲン原子を、R4は水素原子ま
たは低級アルキル基を、R5は水素原子またはヒ
ドロキシアルコキシアルキル基を意味する。但
し、R1またはR2が4位のハロゲン原子を意味す
る場合を除く。) で表わされる4−(2′−ピリジルアミノ)フエニ
ル酢酸誘導体およびその生理的に許容される塩類
並びにそれらの製造法に関する。 本発明において生理的に許容される塩類とは、
式()においてR5が水素原子である化合物の
無機または有機塩基との塩類を意味する。無機塩
基との塩類としては、例えばナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、
アンモニウム塩が、また有機塩基との塩類として
は、例えばイソプロピルアミン、ジエチルアミ
ン、エタノールアミン、ピペリジンとの塩が挙げ
られる。 上記式()においてR4が低級アルキル基で
ある化合物では不斉炭素原子が存在するので、ラ
セミ体および一対の光学異性体が存在し得る。本
発明にはこれらのラセミ体および各光学異性体が
包含される。 上記式()におけるハロゲン原子とは、フツ
素原子、塩素原子または臭素原子を意味する。低
級アルキル基とは、炭素原子数1〜3の直鎖状ま
たは分枝鎖状のものを意味し、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基が挙げられるが、特にメチ
ル基が好ましい。また、ヒドロキシアルコキシア
ルキル基としては、例えば2−(2−ヒドロキシ
エトキシ)エチル基、2−(2・3−ジヒドロキ
シプロポキシ)エチル基が挙げられる。 英国特許第1053269号には、一般式 (式中、Rは水素原子または炭素原子数1〜6の
アルキル基を意味する。) で表わされる化合物が抗炎症剤、抗リウマチ剤お
よび鎮痛剤として有用である、との記載がある。 本発明者らは、優れた抗炎症並びに鎮痛作用を
有すると共に消化管潰瘍誘発作用の弱い化合物を
見出すべく鋭意研究を重ねた結果、p−アミノフ
エニル酢酸誘導体のアミノ基の水素原子1個を2
−ピリジル基に変換することにより、この目的が
達成されることを見出し、更に研究を続けた結
果、本発明を完成した。 本発明化合物の内で好適なものは、式()に
おいてR1が水素原子、ハロゲン原子またはニト
ロ基の化合物である。更に好適なものは、式
()においてR1およびR2が共に水素原子の化合
物である。 式()で表わされる本発明化合物は、一般式 (式中、R3およびR4は前掲に同じものを、R′5は
水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシアル
コキシアルキル基を意味する。) で表わされるアミノフエニル酢酸類と一般式 (式中、R1およびR2は前掲に同じものを、Xは塩
素原子または臭素原子を意味する。) で表わされるピリジン類とを反応させ、必要に応
じて得られた化合物を加水分解することにより得
られる。 アミノフエニル酢酸類()とピリジン類
()との縮合反応は、通常、無溶媒下または溶
媒中、酸受容体の存在下または非存在下に行なわ
れる。また、触媒として銅粉、酸化銅を加えても
よい。 溶媒としては、例えばキシレン、ジメチルホル
ムアミドが、また酸受容体としては、例えば炭酸
カリウム、トリエチルアミン、トリ−n−プロピ
ルアミンが挙げられる。反応温度は通常約100℃
ないし180℃である。 R′5が低級アルキル基である式()のアミノ
フエニル酢酸類とピリジン類()とを反応させ
て得られるエステル体(′)を加水分解するこ
とによつても、式()においてR5が水素原子
の本発明化合物を好収率で得ることができる。本
加水分解反応は常法に従つて実施することがで
き、例えば含水エタノール等の溶媒中、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、室
温または加熱下に行なわれる。 式()においてR4が低級アルキル基である
化合物がラセミ体として得られた場合には、常法
に従つて光学分割することにより、各光学異性体
を得ることができる。 上記各反応により生成する本発明化合物()
は、常法に従つて単離、精製される。式()に
おいてR5が水素原子である化合物は、常法に従
つて無機または有機塩基類と処理することにより
塩類に導くことができる。 本発明化合物()およびその塩類は、優れた
抗炎症作用と共に強い鎮痛作用をも有し、しかも
消化管潰瘍誘発作用が弱いので安全域が大であ
り、鎮痛・消炎剤等の医薬として有用である。 例えば、本発明の代表的化合物である2−〔4
−(2′−ピリジルアミノ)フエニル〕プロピオン
酸(以下、Aと記す。)および2−〔3−クロロ−
4−(2′−ピリジルアミノ)フエニル〕プロピオ
ン酸(以下、Bと記す。)は、下記薬理試験の結
果から明らかなように、前記英国特許に開示され
ている2−(4−フエニルアミノフエニル)プロ
ピオン酸(以下、bと記す。)よりもはるかに強
い抗炎症並びに鎮痛作用を有する。更にまたA
は、イブプロフエン(市販の消炎剤;以下aと記
す。)よりも強い抗炎症並びに鎮痛作用を有する
ばかりでなく、安全域が大きく、かつ毒性が弱
い。 A、B、aおよびbについての薬理試験の結果
を表1および2に示す。各試験方法は以下に説明
する通りである。 (1) 抗炎症作用 (a) カラゲーニン ラツト足蹠浮腫法 〔Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.111、544
(1962)に記載の方法に準ずる。〕 体重100〜130gのウイスター系雄性ラツト
1群10匹を用い、その後肢足蹠皮下に1%カ
ラゲーニン懸濁液0.1mlを注射した。3時間
後に足容積を測定し、カラゲーニン注射前の
値に基づいて腫脹率を求め、対照群の平均腫
脹率に対して25%以上の抑制を示す場合を有
効として、その使用動物数に対する有効率よ
りED50を求めた。試験化合物はカラゲーニ
ン注射1時間前に経口投与した。 (b) 酢酸誘発血管透過性亢進の抑制作用 〔Brit.J.Pharm.Chemother.22、246
(1964)に記載の方法に準ずる。〕 STD−ddY系雄性マウスを1群10匹以上用
いた。試験化合物の経口投与30分後に0.5%
エバンスブルー液0.1ml/10gを静注し、そ
の直後に0.6%酢酸0.25mlを腹腔内に注射し
た。酢酸注射30分後に屠殺、開腹し、生理食
塩水で腹腔内を洗浄した。洗浄液について
610mμでの吸光度を測定し、漏出色素量を
求めた。 (c) アジユバント関節炎予防効果 〔Brit.J.Pharmacol.21、127(1963)に記
載の方法に準ずる。〕 SLC:SD系雄性ラツト(8週令)1群10
匹を用いた。乾燥ヒト型結核菌(H37Rvおよ
びクロノ型)を10mg/mlの濃度となるように
軽鉱物油に懸濁し、これをアジユバントとし
た。尾皮内に0.06mlのアジユバントを注射
し、その2、3および4週間後に四肢の関節
炎症状を観察し、同時に注射直前より1日1
回3週間にわたり後肢足容積を測定した。試
験化合物投与群の関節炎症状の重症度並びに
足容積を、賦形剤投与群と比較した。 なお、試験化合物は0.5%トラガント水溶
液に懸濁し、アジユバント注射3.5時間前よ
り1日1回3週間にわたり経口投与した。 (2) 鎮痛作用 フエニルキノン法 〔Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.95、729
(1957)に記載の方法に準ずる。〕 dd−N系雄性マウス1群10匹を用いた。試
験化合物の経口投与30分後に、0.03%フエニル
キノン溶液(0.5%エタノール溶液)0.1ml/10
gを腹腔内に投与し、その5分後から15分間に
わたりライシングの数を計測した。対照群の平
均の半数以下のライシングを発現したマウスを
有効とみなし、その使用動物数に対する有効率
よりED50を求めた。
【表】
【表】
(3) 消化管潰瘍誘発作用
体重130〜180gのウイスター系雄性ラツト1
群6〜10匹を用いた。試験化合物は乳鉢で微細
粉末にした後、0.5%トラガント水溶液に懸濁
して経口投与した。 (a) 胃潰瘍誘発作用 〔Arzneim.Forsch.19、36(1969)に記載
の方法に準ずる。〕 24時間絶食したラツトに試験化合物を1回
経口投与し、その6時間後に胃を摘出した。
胃を大湾に沿つて切開し、それをコルク板上
に伸展した後、潰瘍発現の程度をスコアに従
つて肉眼的に観察した。各ラツトの投与量の
対数とスコアから算出した回帰直線によりス
コアが2.0となる用量(UD50)を求めた。 (b) 脹潰瘍誘発作用 〔Science170、183(1970)に記載の方法
に準ずる。〕 飽食ラツトに試験化合物を1回経口投与
し、その24時間後に4%ポンタミンスカイブ
ルー1mg/Kgを静脈的に注射した。色素注射
10分後に全腸管を摘出し、10%ホルマリンで
固定した後、その内壁を肉眼的に観察した。
上記胃潰瘍試験に準じてUD50を算出した。 (4) 急性致死毒性 体重22〜26gのSTD−ddY系雄性マウス1群
10匹を用い、0.5%トラガント水溶液に懸濁し
た試験化合物を1回経口投与した。1週間にわ
たり死亡の有無を観察し、投与1週間後におけ
る死亡率よりLD50を算出した。
群6〜10匹を用いた。試験化合物は乳鉢で微細
粉末にした後、0.5%トラガント水溶液に懸濁
して経口投与した。 (a) 胃潰瘍誘発作用 〔Arzneim.Forsch.19、36(1969)に記載
の方法に準ずる。〕 24時間絶食したラツトに試験化合物を1回
経口投与し、その6時間後に胃を摘出した。
胃を大湾に沿つて切開し、それをコルク板上
に伸展した後、潰瘍発現の程度をスコアに従
つて肉眼的に観察した。各ラツトの投与量の
対数とスコアから算出した回帰直線によりス
コアが2.0となる用量(UD50)を求めた。 (b) 脹潰瘍誘発作用 〔Science170、183(1970)に記載の方法
に準ずる。〕 飽食ラツトに試験化合物を1回経口投与
し、その24時間後に4%ポンタミンスカイブ
ルー1mg/Kgを静脈的に注射した。色素注射
10分後に全腸管を摘出し、10%ホルマリンで
固定した後、その内壁を肉眼的に観察した。
上記胃潰瘍試験に準じてUD50を算出した。 (4) 急性致死毒性 体重22〜26gのSTD−ddY系雄性マウス1群
10匹を用い、0.5%トラガント水溶液に懸濁し
た試験化合物を1回経口投与した。1週間にわ
たり死亡の有無を観察し、投与1週間後におけ
る死亡率よりLD50を算出した。
【表】
本発明化合物()またはその塩類は、通常、
製剤用担体と混合して調製した製剤の形で、経口
的、非経口的、直腸的あるいは局所的に投与され
る。これらの製剤はまた治療上価値のある他の成
分を含有していてもよい。製剤の具体例として
は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロツプ剤、坐
剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、注射剤等が挙
げられる。製剤用担体の具体例としては、乳糖、
デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、メチル
セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物油、カルボキシビニールポリマー、イソ
プロパノール、ベンジルアルコール、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール等が挙げら
れる。 上記各種の製剤はそれぞれ周知の方法に従つて
製造することができる。 本発明化合物()またはその塩類の臨床投与
量は、化合物の種類、投与方法、症状、年令等に
より異なるが、通常1〜60mg/Kg/日、好ましく
は2〜30mg/Kg/日である。 以下に参考例および実施例を挙げて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例
に限定されるものではない。なお、化合物の同定
は元素分析値、マス・スペクトル、IRスペクト
ル、NMRスペクトル等により行なつた。 参考例 1 2−(4−アミノフエニル)プロピオン酸−2
−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルエステル (i) 2−(4−ニトロフエニル)プロプオン酸5.0
g、ジエチレングリコール20mlおよび濃硫酸
0.5mlの混合物を100℃に1時間加熱する。冷
後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。有機層を希重炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去後、残渣をシリカゲル50gのカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルムで溶出する
部分より2−(4−ニトロフエニル)プロピオ
ン酸−2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル
エステルを得る。 (ii) 上記エステルをエタノール30mlに溶解し、酸
化白金0.1gの存在下に接触還元を行なう。理
論量の水素を吸収させた後、触媒を去し、
液を濃縮する。残渣の油状物質をシリカゲル40
gのカラムクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルム−メタノール(100:1)で溶出する部
分を集めて油状の目的化合物4.6g(収率70
%)を得る。 実施例 1 4−(2′−ピリジルアミノ)フエニル酢酸 p−アミノフエニル酢酸3.0g、2−ブロムピ
リジン3.2gおよびトリ−n−プロピルアミン4.3
gの混合物を170℃に3時間加熱する。冷後、反
応混合物を希アンモニア水に溶解し、活性炭で処
理したのち酢酸酸性となし、クロロホルムで抽出
する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去する。残渣をアセトンより再結晶した
後、更にアセトンとエタノールの混液より再結晶
して目的化合物1.5g(収率33%)を得る。 融点 167〜170℃ 実施例 2 2−〔4−(2′−ピリジルアミノ)フエニル〕プ
ロピオン酸 2−(4−アミノフエニル)プロピオン酸メチ
ルエステル2.1gと2−クロルピリジン1.33gの
混合物を160℃に3.5時間加熱する。冷後、反応混
合物をメタノール12mlに溶解し、これに10%水酸
化ナトリウム水溶液12mlを加え、30分間撹拌す
る。メタノールを留去した後、希塩酸で酸性とな
し、析出する結晶を取し、メタノールより再結
晶して目的化合物2.0g(収率72%)を得る。融
点 188〜190℃ 実施例 3 2−〔4−(2′−ピリジルアミノ)フエニル〕プ
ロピオン酸−2−(2−ヒドロキシエトキシ)
エチルエステル 2−(4−アミノフエニル)プロピオン酸−2
−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルエステル4.4
gと2−ブロムピリジン2.75gの混合物を160℃
に1時間加熱する。冷後、反応混合物を少量のメ
タノールに溶解し、これに酢酸エチルと希重炭酸
ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取する。水
洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
する。残渣をシリカゲル60gのカラムクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルムで溶出する部分よ
り油状の目的化合物4.3g(収率75%)を得る。 元素分析値 C18H22N2O4として 計算値:C65.44;H6.71;N8.48 実験値:C65.31;H6.79;N8.22 マス・スペクトル:N+330 実施例1〜3と同様に反応・処理して表3の化
合物を得る。
製剤用担体と混合して調製した製剤の形で、経口
的、非経口的、直腸的あるいは局所的に投与され
る。これらの製剤はまた治療上価値のある他の成
分を含有していてもよい。製剤の具体例として
は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロツプ剤、坐
剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、注射剤等が挙
げられる。製剤用担体の具体例としては、乳糖、
デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、メチル
セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物油、カルボキシビニールポリマー、イソ
プロパノール、ベンジルアルコール、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール等が挙げら
れる。 上記各種の製剤はそれぞれ周知の方法に従つて
製造することができる。 本発明化合物()またはその塩類の臨床投与
量は、化合物の種類、投与方法、症状、年令等に
より異なるが、通常1〜60mg/Kg/日、好ましく
は2〜30mg/Kg/日である。 以下に参考例および実施例を挙げて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例
に限定されるものではない。なお、化合物の同定
は元素分析値、マス・スペクトル、IRスペクト
ル、NMRスペクトル等により行なつた。 参考例 1 2−(4−アミノフエニル)プロピオン酸−2
−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルエステル (i) 2−(4−ニトロフエニル)プロプオン酸5.0
g、ジエチレングリコール20mlおよび濃硫酸
0.5mlの混合物を100℃に1時間加熱する。冷
後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。有機層を希重炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去後、残渣をシリカゲル50gのカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルムで溶出する
部分より2−(4−ニトロフエニル)プロピオ
ン酸−2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル
エステルを得る。 (ii) 上記エステルをエタノール30mlに溶解し、酸
化白金0.1gの存在下に接触還元を行なう。理
論量の水素を吸収させた後、触媒を去し、
液を濃縮する。残渣の油状物質をシリカゲル40
gのカラムクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルム−メタノール(100:1)で溶出する部
分を集めて油状の目的化合物4.6g(収率70
%)を得る。 実施例 1 4−(2′−ピリジルアミノ)フエニル酢酸 p−アミノフエニル酢酸3.0g、2−ブロムピ
リジン3.2gおよびトリ−n−プロピルアミン4.3
gの混合物を170℃に3時間加熱する。冷後、反
応混合物を希アンモニア水に溶解し、活性炭で処
理したのち酢酸酸性となし、クロロホルムで抽出
する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去する。残渣をアセトンより再結晶した
後、更にアセトンとエタノールの混液より再結晶
して目的化合物1.5g(収率33%)を得る。 融点 167〜170℃ 実施例 2 2−〔4−(2′−ピリジルアミノ)フエニル〕プ
ロピオン酸 2−(4−アミノフエニル)プロピオン酸メチ
ルエステル2.1gと2−クロルピリジン1.33gの
混合物を160℃に3.5時間加熱する。冷後、反応混
合物をメタノール12mlに溶解し、これに10%水酸
化ナトリウム水溶液12mlを加え、30分間撹拌す
る。メタノールを留去した後、希塩酸で酸性とな
し、析出する結晶を取し、メタノールより再結
晶して目的化合物2.0g(収率72%)を得る。融
点 188〜190℃ 実施例 3 2−〔4−(2′−ピリジルアミノ)フエニル〕プ
ロピオン酸−2−(2−ヒドロキシエトキシ)
エチルエステル 2−(4−アミノフエニル)プロピオン酸−2
−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルエステル4.4
gと2−ブロムピリジン2.75gの混合物を160℃
に1時間加熱する。冷後、反応混合物を少量のメ
タノールに溶解し、これに酢酸エチルと希重炭酸
ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取する。水
洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
する。残渣をシリカゲル60gのカラムクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルムで溶出する部分よ
り油状の目的化合物4.3g(収率75%)を得る。 元素分析値 C18H22N2O4として 計算値:C65.44;H6.71;N8.48 実験値:C65.31;H6.79;N8.22 マス・スペクトル:N+330 実施例1〜3と同様に反応・処理して表3の化
合物を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 (式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基またはニトロ基を、R2およびR3は同一ま
たは異なつて水素原子またはハロゲン原子を、
R4は水素原子または低級アルキル基を、R5は水
素原子またはヒドロキシアルコキシアルキル基を
意味する。但し、R1またはR2が4位のハロゲン
原子を意味する場合を除く。) で表わされるピリジルアミノフエニル酢酸誘導体
およびその生理的に許容される塩類。 2 R1が水素原子、ハロゲン原子またはニトロ
基である特許請求の範囲第1項記載のピリジルア
ミノフエニル酢酸誘導体およびその生理的に許容
される塩類。 3 R1およびR2が共に水素原子である特許請求
の範囲第2項記載のピリジルアミノフエニル酢酸
誘導体およびその生理的に許容される塩類。 4 2−〔4−(2′−ピリジルアミノ)フエニル〕
プロピオン酸およびその生理的に許容される塩類
である特許請求の範囲第3項記載の化合物。 5 2−〔3−クロロ−4−(2′−ピリジルアミ
ノ)フエニル〕プロピオン酸およびその生理的に
許容される塩類である特許請求の範囲第3項記載
の化合物。
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14695278A JPS5572167A (en) | 1978-11-27 | 1978-11-27 | Pyridylaminophenylacetic acid derivative and its preparation |
US06/095,572 US4256753A (en) | 1978-11-27 | 1979-11-19 | 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives |
AU53154/79A AU528704B2 (en) | 1978-11-27 | 1979-11-23 | 4-(2:-pyridyl-amino) phenyl acetic acid derivatives and their use as anti-inflammatory agents and analgesics |
CA340,639A CA1122601A (en) | 1978-11-27 | 1979-11-26 | 4-(2'-pyridylamino)phenylacetic acid derivatives |
EP79104726A EP0011854B1 (en) | 1978-11-27 | 1979-11-27 | 4-(2'-pyridylamino)-phenylacetic acid derivatives, process for their preparation, pharmaceuticals containing these compounds and their use |
DE7979104726T DE2962476D1 (en) | 1978-11-27 | 1979-11-27 | 4-(2'-pyridylamino)-phenylacetic acid derivatives, process for their preparation, pharmaceuticals containing these compounds and their use |
ES486387A ES486387A1 (es) | 1978-11-27 | 1979-11-27 | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de acido 4-(2'-piridilamino) fenilacetico |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14695278A JPS5572167A (en) | 1978-11-27 | 1978-11-27 | Pyridylaminophenylacetic acid derivative and its preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5572167A JPS5572167A (en) | 1980-05-30 |
JPS6130669B2 true JPS6130669B2 (ja) | 1986-07-15 |
Family
ID=15419277
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP14695278A Granted JPS5572167A (en) | 1978-11-27 | 1978-11-27 | Pyridylaminophenylacetic acid derivative and its preparation |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4256753A (ja) |
EP (1) | EP0011854B1 (ja) |
JP (1) | JPS5572167A (ja) |
AU (1) | AU528704B2 (ja) |
CA (1) | CA1122601A (ja) |
DE (1) | DE2962476D1 (ja) |
ES (1) | ES486387A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58194814A (ja) * | 1982-05-11 | 1983-11-12 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 免疫調節作用を有する薬剤 |
IL68772A0 (en) * | 1982-06-14 | 1983-09-30 | Sterling Drug Inc | Aminobenzamide derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JPS60249759A (ja) * | 1984-05-23 | 1985-12-10 | Nissan Motor Co Ltd | 無段変速機の制御装置 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL132603C (ja) * | 1964-08-29 | |||
BR6574940D0 (pt) * | 1964-11-27 | 1973-08-07 | Merck & Co Inc | Processo para fazer acidos fenil-aceticos |
US3766260A (en) * | 1968-03-27 | 1973-10-16 | Ciba Geigy Corp | Tertiary aminoacids |
US3993763A (en) * | 1969-03-18 | 1976-11-23 | Ciba-Geigy Corporation | Tertiary aminoacids as anti-inflammatory agents |
US3686406A (en) * | 1970-09-18 | 1972-08-22 | Schering Corp | Process for alleviating pain |
FR2137211B1 (ja) * | 1971-05-17 | 1974-08-02 | Bouchara Emile | |
JPS5629871B2 (ja) * | 1974-05-22 | 1981-07-10 |
-
1978
- 1978-11-27 JP JP14695278A patent/JPS5572167A/ja active Granted
-
1979
- 1979-11-19 US US06/095,572 patent/US4256753A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-23 AU AU53154/79A patent/AU528704B2/en not_active Ceased
- 1979-11-26 CA CA340,639A patent/CA1122601A/en not_active Expired
- 1979-11-27 DE DE7979104726T patent/DE2962476D1/de not_active Expired
- 1979-11-27 ES ES486387A patent/ES486387A1/es not_active Expired
- 1979-11-27 EP EP79104726A patent/EP0011854B1/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES486387A1 (es) | 1980-09-16 |
JPS5572167A (en) | 1980-05-30 |
AU5315479A (en) | 1980-05-29 |
US4256753A (en) | 1981-03-17 |
AU528704B2 (en) | 1983-05-12 |
EP0011854B1 (en) | 1982-04-07 |
DE2962476D1 (en) | 1982-05-19 |
EP0011854A1 (en) | 1980-06-11 |
CA1122601A (en) | 1982-04-27 |
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