JPS604809B2 - 新規な２‐（ｍ‐ベンゾイル）フエニルプロピオン酸エステル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（１） （式中、ｎは１〜２の整数を、ＲＩは水素原子または低
級アルキル基を、Ｒ２はフヱニル基またはハロゲン原子
、低級アルキル基、トリフルオロメチル基で置換された
フェニル基またはピリジル基を意味するで表わされる新
規な２−（ｍ−ペンゾイル）フェニルプロピオン酸ヱス
テル譲導体に関するものである。

本発明の新規化合物は文献未載の新規化合物で有り、顕
著な鎮痛作用、抗炎症作用及び解熱作用を有し医薬品と
して産業上有用な化合物である。

前記一般式（１）におけるＲＩおよびＲ２について更に
具体的に説明すると、ＲＩは水素原子またはメチル等の
低級アルキル基を、Ｒ２はフェニル基または沸素、塩素
、臭素、沃素等のハロゲン原子またはメチル、エチル、
プロピル、ブチル等の低級アルキル基またはトリフルオ
ロメチル基で置換されたフヱニル基を、ピリジル基は２
ーピリジル基、３ーピリジル、４−ピリジル基を表わす
。従来、２−（ｍ−ペンゾイル）フェニルプロピオン酸
ねは顕著な鎮痛作用及び抗炎症作用を有し現在本邦にお
いて臨床試験中である。

しかし、前記ｌａで表わされる化合物は薬理活性が強い
反面、胃粘膜障害作用等の副作用があり、使用上慎重に
投与されなければならない欠点を有している。そこで、
本発明者等はかかる副作用を軽減し、且つ強力な抗炎症
作用を有する新規化合物を求め、鋭意研究を重ねた結果
、化合物ｌａをェステル誘導体１に変換した所、胃腸障
害が著しく軽減され且つ、抗炎症作用も化合物ｌａに比
較して、同程度又はそれ以上の薬理活性を有することを
見出した。又、非ステロイド系外用剤の開発を目的とし
て局所に適用したところ、顕著な抗炎症作用を有し且つ
経皮吸収が非常にすぐれていることを見出し本発明を完
成したのである。

以下本発明に係る化合物の代表的なものを列挙する。

２−（ｍ−ペンゾイル）フェニルプロピオン酸一ペンジ
ルエステル２一（ｍ−ペンゾィル）フェニルプロピオン
酸一Ｑ−メチルベンジルエステル２−（ｍ−ペンゾィル
）フェニルプロピオン酸一ｏーメチルベンジルエステル
２−（ｍ−ペンゾィル）フェニルプロピオン酸−Ｑーメ
チル−ｏーメチルベンジルエステル２一（ｍーベンゾィ
ル）フェニルプロピオン酸一ｍーメチルベンジルエステ
ル２一（ｍ−ペンゾィル）フェニルプロピオン酸−Ｑメ
チル−ｍーメチルベンジルエステル２一（ｍーベンゾィ
ル）フェニルプロピオン酸−ｐーメチルベンジルエステ
ル２一（ｍ−ペンゾィル）フェニルプロピオン酸一Ｑ−
メチル一ｐ−メチルベンジルエステル２−（ｍーベンゾ
ィル）フェニルプロピオン酸一ｏーフルオロベンジルヱ
ステル２−（ｍ−ペンゾイル）フェニルプロピオン酸一
Ｑーメチルーｏーフルオロベンジルエステル２−（ｍー
ベンゾイル）フェニルプロピオン酸一ｍ−フルオロベン
ジルエステル２一（ｍーベンゾィル）フェニルプロピオ
ン酸一ｏーメチル−ｍーフルオロベンジルエステル２一
（ｍ−ペンゾィル）フェニルプロピオン酸一Ｐーフルオ
ロベンジルエステル２−（ｍ−ペンゾィル）フェニルプ
ロピオン酸−Ｑ−メチル一ｐーフルオロベンジルエステ
ル２一（ｍーベンゾィル）フェニルプロピオン酸一ｏ−
トリフルオロメチルベンジルエステル２−（ｍーベンゾ
ィル）フェニルプロピオン酸−Ｑーメチルーｏートリフ
ルオロメチルベンジルエステル２一（ｍーベンゾイル）
フェニルプロピオン酸一ｍートリフルオロメチルベンジ
ルエステル２−（ｍ−ペンゾイル）フェニルプロピオン
酸−Ｑ−メチル一ｍートリフルオロメチルベンジルエス
テ′レ２一（ｍーベンゾィル）フェニルプロピオン酸一
ｐートリフルオロメチルベンジルエステル２−（ｍーベ
ンゾィル）フェニルプロピオン酸一Ｑーメチル−ｐ−ト
リフルオロメチルベンジルエステ／し２一（ｍ−ペンゾ
ィル）フェニルプロピオン酸一ｐ−フルオロフエネチル
エステル２一（ｍーベンゾィル）フェニルプロピオン酸
−２−ピリジルメチルエステル２−（ｍ−ペンゾィル）
フェニルプロピオン酸−３ーピリジルメチルエステル２
−（ｍ−ペンゾィル）フェニルプロピオン酸−４ーピリ
ジルメチルエステル２−（ｍーベンゾイル）フェニルプ
ロピオン酸一２ーピリジルエチルエステル２一（ｍ−ペ
ンゾィル）フェニルプロピオン酸一ｎーフ。

ロピルエステル次に本発明の製造法に就いて述べるが、
これらの製法は一例にすぎず当然他の化学的類似方法に
よっても製造されるものである。

但し、ｎ、ＲＩ及びＲ２は前記と同じ意味を有する。

製造法 Ｂ 但し、ｎ、ＲＩ及びＲ２は前記と同じ意味を有する。

製造法 Ｃ 但し、Ｍはアルカリ金属を、Ｘはハロゲン原子又は有機
スルホニルオキシ基を、ｎ，ＲＩ及びＲ２は前記と同じ
意味を有する。

次に本発明の実施方法を具体的に説明する。

前記製造法Ａは２−（ｍ−ペンゾイル）フェニルプロピ
オン酸ｌａと一般式（ロ）で表わされるアルコール類を
硫酸、ポリリン酸、ｐ−トルェンスルホン酸等の脱水剤
の存在下、一般式（ロ）で表わされるアルコール類を溶
媒を兼ねて過剰に使用するか又はベンゼン、トルェン、
キシレン等の有機溶媒中アルコール類を２〜３モル使用
し還流下に反応させればよい。製造法Ｂは化合物ｌａを
ハロゲン化剤（例えばチオニルクロリド、オキシ塩化燐
、五塩化燐等）で酸ハラィドｌｂとし、次に一般式（ロ
）で表わされるアルコール類を１〜３モル用い反応に関
与しない有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジグリ
ム、ジオキサン、アセトン、クロロホルム、ベンゼン、
トルェン等）中、ピリジン、トリメチルアミン、トリェ
チルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の脱酸剤
の存在下に反応させればよし、。

製造法Ｃは化合物ｌａをアルカリ金属で処理しｌｃとな
し、次に一般式（ｍ）で表わされる化合物をベンゼン、
トルエソ、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中、
室温又は必要に応じ加熱下に反応させれば反応は速やか
に進行する。

又、反応生成物はカラムクロマト法、又は減圧蒸留する
ことによって純品を得ることができる。次に、本発明の
化合物に関する薬理実験結果を下記に示す。

実験例 １ ラットでのカラゲニン足浮腫抑制作用試験（実験方法）
： 体重１４０〜１５０夕の肌ｓｔａｒ系雄性ラツトを
１群５匹として、１糊時間絶食後、試験化合物の経口投
与を行ない１時間後に、ラットの足藤に１％カラニゲニ
ン水溶液０．１叫を皮下注射した。

起炎剤注射３時間後に、足容積を測定し、下記の式より
足浮腫率および浮腫抑制率を求めた。なお、試験化合物
は、０．５％トラガントゴム水溶液に懸濁し、対照群に
は溶媒のみを投与した。浮腫率（％）＝カラゲニン注射
後足容積−カラゲニン注射前足容積ＸＩ。〇カラゲニン
注射前足容積浮腫抑制率（％）＝対照群の浮腫率−薬物
処理群の浮腫率ＸＩ。

〇対照群の浮腫率実験結果を表１に示す。

（実験に用いた化合物）： ‘１｝ 実施例６の化合物：〔２一ｍ−ペンゾイル）フ
ェニルプロピオン酸−ｍ−メチルベンジルェステル〕【
２ー 実施例１３の化合物：〔２一（ｍーベンゾィル）
フェニルプロピオン酸−２ーピリジルメチルエステル〕
‘３’実施例１４の化合物：〔２一（ｍ−ペンゾィル）
フェニルプロピオン酸−３一ピリジルメチルステル〕‘
４１ 比較化合物：〔２一（ｍ−ペンゾイル）フェニル
プロピオン酸メチルェステル）表１ ラジトでのヵラゲ
ニン足浮腫抑制作用試験＊＊；危険率１多で対照群と比
較して、浮腫率にて有意差があることを示す。

実験例 ２ ラットでの胃漬傷惹起作用試験 体重１７０〜１８０夕のＭｓｔａｒ系雄性ラットを１群
７匹として、２４時間絶食後、試験化合物の経口投与を
行ない３．曲時間後にラットを放血致死させ、胃を摘出
した。

１％ホルマリン液１０畝を胃内に注入、固定後、胃を切
開し、ェロジオンの有無を観察した。

なお、試験化合物は０．５％トラガントゴム水溶液に懸
濁し、対照群には溶媒のみ投与した。実験結果を表２に
示す。

尚、実験に用いた化合物は実験例１にて使用したものと
同一のものである。

表２．ラットでの胃潰傷惹起作用試験 以上の実験例１および２の実験結果より明らかな如く、
本願発明の化合物は顕著な抗炎症作用を有し、しかも胃
に対する濃爆発生はほとんど見られず、非常に副作用の
少ない安全性の高い薬物であることが判明した。

以下に実施例を示し、本発明を更に具体的に説明する。

実施例 １２一（ｍーベンゾイル）フェニルプロピオン
酸２．５９、チオニルクロリド３．６夕とベンゼン２０
叫の混合物を還流下、３時間反応させた。

次に減圧下に溶媒及び過剰のチオニルクロリドを留去し
残湾にテトラヒドロフラン３０の乙とｍ−フルオロベソ
ジルアルコール１．４夕を加え、氷冷下にトリェチルア
ミン１．１夕を加えた。３０分間櫨梓、更に室温で３０
分間反応させた。反応終了後、減圧下溶媒を蟹去し、残
澄に水を加えエーテルで抽出した。エーテル層を水、５
％炭酸ナトリウム溶液及び水で順次洗浄し、脱水後エー
テルを蟹去した。得られた油状物を減圧下に蒸留すると
無色油状の２−（ｍ−ペンゾイル）フェニルプロピオン
酸−ｍフルオロベンジルェステル２．５夕を得た。沸
点 １６３〜１６７ｏ／０．１側日タこの物質のマスス
ベクトルの親イオン（仇／ｅ）は３６２を示した。

実施例 ２ ２一（ｍーベンゾィル）フェニルプロピオン酸２．５夕
をジメチルホルムアミド２０の‘に溶解後、約５０％水
酸化ナトリウム０．３夕を加え、室温で３０分間蝿拝し
た。

次にｐーメチルベンジルクロリド２．８夕を加え５０〜
６００○で２時間反応させた。反応終了後、減圧下に溶
媒を蟹去し、残澄に水を加えタェーテルで抽出、脱水後
、エーテルを留去し、残澄をシリカゲルを充填したカラ
ムに吸着させ、クロロホルムで展開し、溶出部の溶媒を
蟹去すると無色油状の２−（ｍ−ペンゾィル）フェニル
プロピオン酸−ｐ−メチルベンジルェステル２．５夕を
０得た。この物質のマススベクトルの親イオン（肌／ｅ
）は３５８を示した。

以下、実施例１〜２の方法に準じて次表の化合物を合成
した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１〜２の整数を、Ｒ＾１は水素原子また
   は低級アルキル基を、Ｒ＾２はフエニル基または、ハロ
   ゲン原子、低級アルキル基またはトリフルオロメチル基
   で置換されたフエニル基、またはピリジル基を意味する
   ）で表わされる２−（ｍ−ベンゾイル）フエニルプロピ
   オン酸エステル誘導体。