KR800001215B1 - 인돌초산 에스테르 유도체의 제조방법 - Google Patents

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아기라 나가가와
사도루 미야다
요오이찌 나가시마
히로유기 이데
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나가도미 마사요시
히사미쓰 세이야구 가부시기가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

인돌초산 에스테르 유도체의 제조방법
본 발명은 일반식[A]로 표시되는 인돌초산 에스테르유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
식 중 n은 1-3의 정수, R는 수산기, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 알콕시기, 아실옥시기, 치환페닐기 피리딘기 및 치환피리딘기를 의미한다.
전기 일반식[A]에서 R에대하여 더 상세하게 설명하면, R의 할로겐 원자는 염소, 불소, 취소 및 옥소를 트리할로메틸기는 트리클로로메틸기, 트리플루오르메틸기 등을, 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등의 저급 알콕시기를 아실옥시기는 아세톡시기, 프로피오닐옥시 등의 저급 아실옥시기를, 치환페닐기는 염소, 불소, 취소, 옥소 등의 할로겐원자, 트리플루오르메틸기ㆍ메틸, 에틸 등의 저급알킬기ㆍ메톡시, 에톡시 등의 저급알콕시기, 니트로기 등이 임의의 위치에 1-2개 치환한 페닐기를, 피리딘기는 2-피리딘기, 3-피리딘기, 4-피리딘기를, 치환피리딘기는 염소, 취소, 불소, 옥소 등의 할로겐원자 및 메틸기 등의 임의의 위치에 1-2개 치환한 피리딘기를 표시한다.
종래의 외용 소염제로서는 부신피질(副腎皮質) 호르몬 제제가 대부분을 점하고 있다.
그러나, 스테로이드 제제는 장기간 사용하게 되면 의용에서도 위독할 정도의 부작용을 일으키게 되어 부작용이 적은 국소용의 소염제의 개발이 요망되는 실정이였다.
따라서, 본 발명자들은 비스테로이드계 소염제를 외용제로서 개발할 것에 착안하여 신규 화합물의 제조 방법을 규명 예의 연구를 거듭한 결과, 전기 일반식[A]로 표시되는 인돌초산 에스테르 유도체가 경구투여 및 국소적용에 있어서 현저한 진통작용 및 항염증 작용을 가지고 있음을 발견하고, 본 발명의 화합물의 제조방법을 완성한 것이다.
본 발명의 제조방법에 의하여 얻어지는 화합물은 문헌에 아직 소개되여 있지 않은 신규 화합물이며, 진통 및 항염증작용이 강하고, 또한 위장관에 있어서 부작용이 적어 내복약으로서 또는 외용 소염 진통제로서 유용한 화합물이다.
즉, 본 발명은, 일반식[Ⅰ]
Figure kpo00002
[식 중 R1는 수산기, 할로겐원자, OM(M는 알카리금속) 및 저급알콕시기]로 표시되는 화합물에 일반식 [Ⅱ]
X(CH2)nR [Ⅱ]
[식 중 n및 R는 전기 일반식[A]에 있어서와 같은 의미를 가지고 있고, X는 수산기, 할로겐원자 또는 유기 술포닐옥시기를 의미한다]로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 전기 일반식[A]로 표시되는 인돌초산 에스테르유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명을 더 상세하게 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명을 반응식으로 표시하면 아래와 같다.
Figure kpo00003
전기 반응식 중 R1는 수산기, X는 수산기 n 및 R가 전기와 같을 때에는 1-(P-클로로벤조일)-2-메틸-5-메톡시-3-인도릴초산[Ⅰ] 및 그의 반응성 유도체(예컨데, 산할라이드, 산무수물 등)에 알코올류[Ⅱ]를 반응시키므로서 행할 수 있다. 산무수물을 사용하는 경우는 직접 알코올류[Ⅱ]가 가열하면 된다.
또 산할라이드를 사용하는 경우는 탈산제로서 피리딘, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등의 제3급 아민 등을 사용하는 것이 바람직하다.
반응용매는 사용하는 알코올류[Ⅱ]를 과잉으로 사용하여 용매로서 겸하여도 좋고, 테트라히드로푸란, 디그라임, 아세톤, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 반응에 관여하지 않는 용매를 사용하여도 좋다.
전기 반응식 중 R1는 OM(M는 알카리금속), X는 할로겐원자 또는 유기술포닐옥시기, n 및 R는 전기와 같을 경우, R1가 수소인 경우의 출발물질[Ⅰ]을 미리 테트라 히드로푸란, 디그라임, 벤젠, 톨루엔 등의 유기용매 중, 화합물[Ⅱ]을 1-3몰 가하고, 가온 또는 환류하에 반응시키면 된다.
전기 반응식 중 R1는 저급알콕시기, X는 수산기, n 및 R는 전기와 같을 때에는 화합물[Ⅰ]에 알코올류[Ⅱ]를 반응시켜 에스테르교환 반응시키므로 행할 수가 있다.
그리고, 화합물[Ⅰ]에 대하여 알코올류[Ⅱ]를 과잉몰로 사용하여 가열하면 에스테르 교환반응이 진행된다.
본 발명의 제조방법에 의하여 얻어지는 화합물의 구체적 예 및 융점을 표 Ⅰ로 표시하면 다음과 같다.
[표 Ⅰ]
Figure kpo00004
본 발명의 제조방법에 의하여 얻어진 화합물에 대하여 급성독성 시험을 한바, 안전성을 확인하였고, 더욱이 항염증 작용시험 및 궤양형성 시험을 한바, 어느 것이나 시험에 있어서 우수한 효과를 가지고 있음이 확인되었다.
각 시험결과는 다음 표 Ⅱ에 표시한다.
단 각 시험은 다음의 각 방법에 의하여 행하였다.
(1) 급성 독성시험(Acute toxicity)
피검화합물을 1% 트라가칸트 생리식염액에 현탁하여 ddy계 숫마우스(16-24ｇ)에 경구투여하고, 72시간 후에 사망하는 동물에 의하여 치사 사용량을 산정하였다.
(2) 경구에 있어서 항염증작용시험(Antiinflammatory effect)
Wister계 숫쥐(100-150ｇ) 1군 5마리에 0.5% 트라가칸트 생리식염액에 현탁한 피검화합물을 경구투여하고, 21시간 후 1.0% 카라게닌 주사용 증류수에 현탁한 것을 0.1㎖ 후지 족척피하에 주입하여 3시간후의 부종을 용적으로 계산하여 비교 대조에 대한 억제율을 구하였다.
그리고, 표에 있어서 비교화합물의 인도메타신(Indomethacin)의 억제률로서 본 발명의 화합물의 억제를 나눗수치를 표시한 것이다.
여기서 인도메타신의 평균억제률은 10㎎/㎏로서 41.1%이다.
(3) 궤양 형성시험
체중 200-220ｇ의 Wister계 숫쥐를 24시간 절식시켜 인도메사신 및 피검약을 0.5% 트라가칸트액에 현탁하고 각 20㎎/㎏ 경구 투여하였다.
18시간 후에 동물을 에테르로 치사, 끄집어낸 위를 고정시키기 위해 1% 포루마린액으로 채워 그 액 중에 침지하였다.
그 후 위를 대만(大灣)에 따라 절개하고, 에로디온 또는 궤양의 유무를 검색한 에로디온 또는 궤양의 발생면적(mm2)의 총화로 표시하였다.
[표 Ⅱ]
Figure kpo00005
이하에 실시예를 들게 되나, 본 발명을 이에 의하여 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1]
1-(P-클로로벤조일)-2-메틸-5-메톡시-3-인도릴초산 3.0ｇ와 염화티오닐 3.0ｇ의 혼합물을 70㎖의 벤젠 중에서 3시간 환류를 한 다음, 냉후 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 테트라 히드로푸란 20㎖에 용해하고, 3-피리딘메탄올 0.1ｇ을 용해시킨 테트라히드로푸란 70㎖의 용액 중에 냉각하면서 가하고, 여기에 트리에틸아민 0.95ｇ을 주의하여 가하고 실온에서 2시간 교반한다.
반응 종료 후 용매를 감압하에 유거하고 잔사에 물을 가하여 얻은 유상물질을 클로로포름으로 추출한다.
이것을 실리카겔을 충전시킨 컬럼에 흡착시킨 에테르로 전개하고, 초산에틸에스테르와 에테르의 혼합용매로부터 재결하면, 3.0ｇ의 1-(P-클로로벤조일)-2-메틸-5-메톡시-3-인도릴초산-3-피리딜메틸에스테르를 얻었다.
이 물질의 융점 및 원소분석치는 다음과 같았다.
융점: 116-118℃
원소분석치: C25H21CIN2O4
이론치. C : 66.89; H : 4.72; N : 6.24
실측치. C : 67.06; H : 5.68; N : 6.11
[실시예]
1-(P-클로로벤조일)-2-메틸-5-메톡시-3-인도릴초산 3.6ｇ와 건조테트라히드로푸란 50㎖의 혼합물에 50% 수소화 나트륨 0.5ｇ를 가하고 30분간 교반하였다. 여기에 클로로메틸에틸에테르 2.5ｇ을 가하고, 실온에서 3시간 반응 후 용매를 감압하에서 유거하였다.
잔사에 희염산을 가하여 중화시킨 후 에틸에테르로 추출하고, 에테르층을 수세 건조 후 에테르층을 유거하여 석출한 결정을 석유 에테르로서 재결하고, 무색 프리즘정의 1-(P-클로로벤조일)-2-메틸-5-메톡시-3-인도릴초산-에톡시메틸에스테르 3.0ｇ을 얻었다.
이 물질의 융점 및 원소분석치는 다음과 같았다.
융점 : 60-61℃
원소분석치 : C22H22CINO5
이론치. C : 63.48; H : 5.17; N : 3.42
실측치. C : 63.53; H : 5.33; N : 3.37

Claims (1)

  1. 일반식[Ⅰ]로 표시되는 화합물에 일반식[Ⅱ]로 표시되는 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식[A]로 표시되는 인돌초산 에스테르 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00006
    식 중 R1는 수산기, 할로겐원자, OM(M는 알카리금속) 및 저급알콕시기를, X는 수산기 및 할로겐원자 또는 유기술포닐옥시기를, n는 1-3의 정수를, R는 수산기, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 알콕시기, 아실옥시기,치환페닐기,피리딘기 및 치환피리딘기를 표시한다.
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