JPS6332786B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/12—[b,e]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D337/12—[b,e]-condensed
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
本発明は、抗炎症作用等を有する、新規で有用
な酢酸誘導体に関する。更に詳しくは、一般式
() 〔式中、Xは酸素原子またはイオウ原子を意味
し、R1は水素原子または低級アルキル基を意味
し、R2はヒドロキシ基、アルコキシ基、アルケ
ニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリー
ルオキシ基、置換アリールオキシ基、アリール
(低級)アルコキシ基、置換アリール(低級)ア
ルコキシ基、アリール(低級)アルケニルオキシ
基、置換アリール(低級)アルケニルオキシ基、
ω−ジ置換アミノ(低級)アルコキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル(低級)アルコキシ基、低級
アルコキシ(低級)アルコキシ基、ヒドロキシ
(低級)アルコキシ(低級)アルコキシ基、アシ
ル(低級)アルコキシ基または
な酢酸誘導体に関する。更に詳しくは、一般式
() 〔式中、Xは酸素原子またはイオウ原子を意味
し、R1は水素原子または低級アルキル基を意味
し、R2はヒドロキシ基、アルコキシ基、アルケ
ニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリー
ルオキシ基、置換アリールオキシ基、アリール
(低級)アルコキシ基、置換アリール(低級)ア
ルコキシ基、アリール(低級)アルケニルオキシ
基、置換アリール(低級)アルケニルオキシ基、
ω−ジ置換アミノ(低級)アルコキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル(低級)アルコキシ基、低級
アルコキシ(低級)アルコキシ基、ヒドロキシ
(低級)アルコキシ(低級)アルコキシ基、アシ
ル(低級)アルコキシ基または
【式】を意味
するが、ここにおいてR3は水素原子、ヒドロキ
シ基、低級アルキル基、アリール(低級)アルキ
ル基、ヒドロキシ(低級)アルキル基またはカル
ボキシ(低級)アルキル基を、R4は水素原子、
低級アルキル基またはヒドロキシ(低級)アルキ
ル基を意味するか、あるいはR3およびR4は隣接
する窒素原子とともに複素環を形成してもよく、
シ基、低級アルキル基、アリール(低級)アルキ
ル基、ヒドロキシ(低級)アルキル基またはカル
ボキシ(低級)アルキル基を、R4は水素原子、
低級アルキル基またはヒドロキシ(低級)アルキ
ル基を意味するか、あるいはR3およびR4は隣接
する窒素原子とともに複素環を形成してもよく、
【式】は2位または3位に結合してい
る。〕
で表わされるオクタヒドロ−11−オキソジベンズ
〔b,e〕オキセピン酢酸誘導体およびオクタヒ
ドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエピン酢
酸誘導体およびその生理的に許容される塩類並び
にそれらの製造法に関する。 本発明における生理的に許容される塩類には、
式()において、R2がヒドロキシ基である化
合物の無機または有機塩基との塩類、および式
()においてR2が塩基性を示す基である化合物
の無機または有機酸との塩類が含まれる。無機塩
基との塩類としては、例えばナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、
アンモニウム塩が、また有機塩基との塩類として
は、例えばイソプロピルアミン、ジエチルアミ
ン、エタノールアミン、ピペリジンとの塩があげ
られる。一方、無機酸との塩基としては、例えば
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸
塩が、また有機酸との塩類としては、例えばメタ
ンスルホン酸塩があげられる。 式()の化合物は隣接する2個の不斉炭素原
子(6aおよび10a位の炭素原子)を有するので、
2種のトランス型異性体と2種のシス型異性体が
存在し得る。更に、式()においてR1が低級
アルキル基である化合物は、R1が結合する炭素
原子もまた不斉となるため、合計8種の立体異性
体が存在し得る。本発明にはこれらの立体異性
体、それらの混合物およびラセミ体が包含され
る。 本明細書において、「低級」とはこの語で修飾
された基の炭素原子数が4個までであることを意
味する。アルコキシ基とは、炭素原子数1〜12の
直鎖状または分枝鎖状のものを意味し、炭素原子
数1〜6のものが好ましく、例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオ
キシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシがあ
げられる。アルケニルオキシ基とは、炭素原子数
3〜11の直鎖状または分枝鎖状のものを意味し、
例えばアリルオキシ、3−ブテニルオキシ、1−
メチル−2−ブテニルオキシ、1−メチル−3−
ブテニルオキシ、4−ペンテニルオキシがあげら
れる。シクロアルキルオキシ基とは炭素原子数4
〜8のものを意味する。アリール基とは、芳香族
炭化水素基および芳香族複素環基を意味し、前者
の具体例としては、フエニル、ナフチル等が、後
者の具体例としては、フリル、チエニル、ピリジ
ル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル等が
あげられる。置換アリール基とは、ハロゲン(例
フツ素、塩素、臭素)、低級アルキル(例メチル)
または低級アルコキシ(例メトキシ)で置換され
たアリール基を意味する。アリール(低級)アル
コキシ基の具体例としては、ベンジルオキシ、フ
エネチルオキシ、β−メチルフエネチルオキシ、
3−フエニルプロポキシ、2−フルフリルオキ
シ、2−チエニルメトキシ、2−ピリジルメトキ
シ、2−(2−ピリジル)エトキシ、3−ピリジ
ルメトキシ、2−(3−ピリジル)エトキシ、4
−ピリジルメトキシ、2−(4−ピリジル)エト
キシ等があげられる。アリール(低級)アルケニ
ルオキシ基または置換アリール(低級)アルケニ
ルオキシ基とは、アリールまたは置換アリールで
置換された炭素原子数3〜4のアルケニルオキシ
基を意味し、例えばシンナミルオキシ、3−(2
−ピリジル)アリルオキシ、p−メチルシンナミ
ルオキシがあげられる。ω−ジ置換アミノ(低
級)アルコキシ基とは、末端の炭素原子にジ置換
アミノが結合した炭素原子数2〜4のアルコキシ
基を意味し、例えば2−ジメチルアミノエトキ
シ、2−ジエチルアミノエトキシ、2−(1−ピ
ロリジニル)エトキシ、2−ピペリジノエトキ
シ、2−モルホリノエトキシ、2−(4−メチル
−1−ピペラジニル)エトキシがあげられる。低
級アルコキシカルボニル(低級)アルコキシ基の
具体例としては、メトキシカルボニルメトキシ、
エトキシカルボニルメトキシ、2−メトキシカル
ボニルエトキシ2−エトキシカルボニルエトキシ
等があげられる。低級アルコキシ(低級)アルコ
キシ基とは、炭素原子数1〜4のアルコキシで置
換された炭素原子数2〜4のアルコキシ基を意味
し、例えば2−メトキシエトキシ、2−エトキシ
エトキシ、3−メトキシプロポキシ、3−エトキ
シプロポキがあげられる。ヒドロキシ(低級)ア
ルコキシ(低級)アルコキシ基とは、1〜2個の
ヒドロキシで置換された炭素原子数2〜4のアル
コキシを有する炭素原子数2〜4のアルコキシ基
を意味し、例えば2−(2−ヒドロキシエトキシ)
エトキシ、2−(2,3−ジヒドロキシプロポキ
シ)エトキシがあげられる。アシル(低級)アル
コキシ基とは、炭素原子数1〜6の直鎖状または
分枝鎖状のアルカノイルまたはアロイルで置換さ
れた炭素原子数1〜4のアルコキシ基を意味し、
例えばホルミルメトキシ、アセトニルオキシ、2
−ホルミルエトキシ、3−ホルミルプロポキシ、
フエナシルオキシがあげられる。ヒドロキシ(低
級)アルキル基とは、ヒドロキシで置換された炭
素原子数2〜4のアルキル基を意味し、例えば2
−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピルが
あげられる。カルボキシ(低級)アルキル基と
は、カルボキシで置換された炭素原子数1〜4の
アルキル基を意味し、例えばカルボキシメチル、
1−カルボキシエチル、2−カルボキシエチルが
あげられる。R3およびR4が隣接する窒素原子と
ともに形成する複素環とは、更に1個のヘテロ原
子を有していてもよい5〜6員の複素環を意味
し、この複素環は低級アルキルまたはヒドロキシ
(低級)アルキルで置換されていてもよく、例え
ば1−ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリ
ノ基、4−メチル−1−ピペラジニル基、4−
(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル基が
あげられる。 本発明の化合物の内で好適なものは、式()
においてR1が水素原子またはメチル基で、
〔b,e〕オキセピン酢酸誘導体およびオクタヒ
ドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエピン酢
酸誘導体およびその生理的に許容される塩類並び
にそれらの製造法に関する。 本発明における生理的に許容される塩類には、
式()において、R2がヒドロキシ基である化
合物の無機または有機塩基との塩類、および式
()においてR2が塩基性を示す基である化合物
の無機または有機酸との塩類が含まれる。無機塩
基との塩類としては、例えばナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、
アンモニウム塩が、また有機塩基との塩類として
は、例えばイソプロピルアミン、ジエチルアミ
ン、エタノールアミン、ピペリジンとの塩があげ
られる。一方、無機酸との塩基としては、例えば
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸
塩が、また有機酸との塩類としては、例えばメタ
ンスルホン酸塩があげられる。 式()の化合物は隣接する2個の不斉炭素原
子(6aおよび10a位の炭素原子)を有するので、
2種のトランス型異性体と2種のシス型異性体が
存在し得る。更に、式()においてR1が低級
アルキル基である化合物は、R1が結合する炭素
原子もまた不斉となるため、合計8種の立体異性
体が存在し得る。本発明にはこれらの立体異性
体、それらの混合物およびラセミ体が包含され
る。 本明細書において、「低級」とはこの語で修飾
された基の炭素原子数が4個までであることを意
味する。アルコキシ基とは、炭素原子数1〜12の
直鎖状または分枝鎖状のものを意味し、炭素原子
数1〜6のものが好ましく、例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオ
キシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシがあ
げられる。アルケニルオキシ基とは、炭素原子数
3〜11の直鎖状または分枝鎖状のものを意味し、
例えばアリルオキシ、3−ブテニルオキシ、1−
メチル−2−ブテニルオキシ、1−メチル−3−
ブテニルオキシ、4−ペンテニルオキシがあげら
れる。シクロアルキルオキシ基とは炭素原子数4
〜8のものを意味する。アリール基とは、芳香族
炭化水素基および芳香族複素環基を意味し、前者
の具体例としては、フエニル、ナフチル等が、後
者の具体例としては、フリル、チエニル、ピリジ
ル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル等が
あげられる。置換アリール基とは、ハロゲン(例
フツ素、塩素、臭素)、低級アルキル(例メチル)
または低級アルコキシ(例メトキシ)で置換され
たアリール基を意味する。アリール(低級)アル
コキシ基の具体例としては、ベンジルオキシ、フ
エネチルオキシ、β−メチルフエネチルオキシ、
3−フエニルプロポキシ、2−フルフリルオキ
シ、2−チエニルメトキシ、2−ピリジルメトキ
シ、2−(2−ピリジル)エトキシ、3−ピリジ
ルメトキシ、2−(3−ピリジル)エトキシ、4
−ピリジルメトキシ、2−(4−ピリジル)エト
キシ等があげられる。アリール(低級)アルケニ
ルオキシ基または置換アリール(低級)アルケニ
ルオキシ基とは、アリールまたは置換アリールで
置換された炭素原子数3〜4のアルケニルオキシ
基を意味し、例えばシンナミルオキシ、3−(2
−ピリジル)アリルオキシ、p−メチルシンナミ
ルオキシがあげられる。ω−ジ置換アミノ(低
級)アルコキシ基とは、末端の炭素原子にジ置換
アミノが結合した炭素原子数2〜4のアルコキシ
基を意味し、例えば2−ジメチルアミノエトキ
シ、2−ジエチルアミノエトキシ、2−(1−ピ
ロリジニル)エトキシ、2−ピペリジノエトキ
シ、2−モルホリノエトキシ、2−(4−メチル
−1−ピペラジニル)エトキシがあげられる。低
級アルコキシカルボニル(低級)アルコキシ基の
具体例としては、メトキシカルボニルメトキシ、
エトキシカルボニルメトキシ、2−メトキシカル
ボニルエトキシ2−エトキシカルボニルエトキシ
等があげられる。低級アルコキシ(低級)アルコ
キシ基とは、炭素原子数1〜4のアルコキシで置
換された炭素原子数2〜4のアルコキシ基を意味
し、例えば2−メトキシエトキシ、2−エトキシ
エトキシ、3−メトキシプロポキシ、3−エトキ
シプロポキがあげられる。ヒドロキシ(低級)ア
ルコキシ(低級)アルコキシ基とは、1〜2個の
ヒドロキシで置換された炭素原子数2〜4のアル
コキシを有する炭素原子数2〜4のアルコキシ基
を意味し、例えば2−(2−ヒドロキシエトキシ)
エトキシ、2−(2,3−ジヒドロキシプロポキ
シ)エトキシがあげられる。アシル(低級)アル
コキシ基とは、炭素原子数1〜6の直鎖状または
分枝鎖状のアルカノイルまたはアロイルで置換さ
れた炭素原子数1〜4のアルコキシ基を意味し、
例えばホルミルメトキシ、アセトニルオキシ、2
−ホルミルエトキシ、3−ホルミルプロポキシ、
フエナシルオキシがあげられる。ヒドロキシ(低
級)アルキル基とは、ヒドロキシで置換された炭
素原子数2〜4のアルキル基を意味し、例えば2
−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピルが
あげられる。カルボキシ(低級)アルキル基と
は、カルボキシで置換された炭素原子数1〜4の
アルキル基を意味し、例えばカルボキシメチル、
1−カルボキシエチル、2−カルボキシエチルが
あげられる。R3およびR4が隣接する窒素原子と
ともに形成する複素環とは、更に1個のヘテロ原
子を有していてもよい5〜6員の複素環を意味
し、この複素環は低級アルキルまたはヒドロキシ
(低級)アルキルで置換されていてもよく、例え
ば1−ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリ
ノ基、4−メチル−1−ピペラジニル基、4−
(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル基が
あげられる。 本発明の化合物の内で好適なものは、式()
においてR1が水素原子またはメチル基で、
【式】が3位に位置する化合物であり、
特にR1がメチル基である化合物が好ましい。
式()においてR2がヒドロキシ基または低
級アルコキシ基である本発明の化合物は、例えば
一般式() (式中、XおよびR1は前掲に同じものを意味し、
R5は水素原子または低級アルキル基を意味す
る。)で表わされる化合物を縮合剤の存在下に環
化させ、必要に応じて生成物を加水分解すること
により得られる。縮合剤としては、分子内アシル
化反応に適用される縮合剤が用いられ、例えばポ
リリン酸、ポリリン酸エステル、硫酸、無水トリ
フルオロ酢酸、オキシ塩化リン−塩化亜鉛、無水
リン酸があげられる。本反応は無溶媒下あるいは
ベンゼン、トルエン、キシレン等の溶媒中で行わ
れる。反応温度は50〜150℃、好ましくは80〜120
℃であり、反応時間は30分〜8時間、好ましくは
30分〜5時間である。縮合剤がポリリン酸、ポリ
リン酸エステルである場合には、これらを過剰に
用いて溶媒を兼ねさせるのが便利である。 上記反応により式()においてR2が低級ア
ルコキシ基である化合物が得られた場合には、こ
れを常法に従つて加水分解することにより、式
()においてR2がヒドロキシ基である化合物
(a)に変換することができる。例えば、得ら
れた化合物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような塩基
あるいは塩酸、硫酸、臭化水素酸のような酸の存
在下、室温ないし100℃で水または含水低級アル
コール、(例エタノール、イソプロパノール)と
接触させることにより行われる。反応時間は通常
10分ないし5時間である。 式()においてR2がヒドロキシ基以外の基
である本発明の化合物は、上記方法によつて得ら
れたカルボン酸類(a)を必要に応じてその反
応性誘導体に変換した後、常法に従つてエステル
化またはアミド化することにより得られる。例え
ば、式()においてR2がヒドロキシ基および
級アルコキシ基である本発明の化合物は、例えば
一般式() (式中、XおよびR1は前掲に同じものを意味し、
R5は水素原子または低級アルキル基を意味す
る。)で表わされる化合物を縮合剤の存在下に環
化させ、必要に応じて生成物を加水分解すること
により得られる。縮合剤としては、分子内アシル
化反応に適用される縮合剤が用いられ、例えばポ
リリン酸、ポリリン酸エステル、硫酸、無水トリ
フルオロ酢酸、オキシ塩化リン−塩化亜鉛、無水
リン酸があげられる。本反応は無溶媒下あるいは
ベンゼン、トルエン、キシレン等の溶媒中で行わ
れる。反応温度は50〜150℃、好ましくは80〜120
℃であり、反応時間は30分〜8時間、好ましくは
30分〜5時間である。縮合剤がポリリン酸、ポリ
リン酸エステルである場合には、これらを過剰に
用いて溶媒を兼ねさせるのが便利である。 上記反応により式()においてR2が低級ア
ルコキシ基である化合物が得られた場合には、こ
れを常法に従つて加水分解することにより、式
()においてR2がヒドロキシ基である化合物
(a)に変換することができる。例えば、得ら
れた化合物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような塩基
あるいは塩酸、硫酸、臭化水素酸のような酸の存
在下、室温ないし100℃で水または含水低級アル
コール、(例エタノール、イソプロパノール)と
接触させることにより行われる。反応時間は通常
10分ないし5時間である。 式()においてR2がヒドロキシ基以外の基
である本発明の化合物は、上記方法によつて得ら
れたカルボン酸類(a)を必要に応じてその反
応性誘導体に変換した後、常法に従つてエステル
化またはアミド化することにより得られる。例え
ば、式()においてR2がヒドロキシ基および
で表わされる化合物とを反応させることにより得
られる。 カルボン酸類(a)の反応性誘導体として
は、例えば金属塩、特にナトリウム塩、カリウム
塩のようなアルカリ金属塩、カルボン酸ハライ
ド、混合酸無水物、低級アルキルエステル類があ
げられる。またアルコールの反応性エステル残基
としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハ
ロゲン原子、ベンゼンスルホニルオキシ、p−ト
ルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキ
シのような有機スルホニルオキシ基があげられ
る。 カルボン酸類(a)の金属塩は、式()に
おいてZがアルコールの反応性エステル残基であ
る化合物と反応し、カルボン酸類(a)または
他の反応性誘導体は、式()においてZがヒド
ロキシ基である化合物と反応する。これらの反応
は、通常のエステル化反応条件下に実施すること
ができる。 例えば、カルボン酸類(a)の金属塩と式
()においてZがアルコールの反応性エステル
残基である化合物との反応は、通常、溶媒中で行
われ、溶媒の具体例としては、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジメチルホルムアミド等があげら
れる。反応温度は通常50〜150℃、反応時間は通
常2〜20時間である。 カルボン酸類(a)と式()においてZが
ヒドロキシル基である化合物との反応は、無溶媒
下あるいは溶媒中、強酸の存在下に行われる。溶
媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンがあげられる。強酸としては、例えば硫
酸、塩化水素、三フツ化ホウ素、p−トルエンス
ルホン酸があげられる。反応温度は通常50〜150
℃、反応時間は通常30分〜20時間である。 カルボン酸類(a)のハライドは、通常に従
つてカルボン酸類(a)を塩化チオニル、オキ
シ塩化リン等のハロゲン化剤と反応させて製造す
ることができる。このハライドと式()におい
てZがヒドロキシ基である化合物との反応は、通
常、溶媒中で行われ、溶媒の具体例としては、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、酢酸
エチル、水等があげられる。本反応は酸受容体の
存在下に行うこともでき、酸受容体としては、例
えばピリジン、ジメチルアニリン、トリエチルア
ミン等の有機塩基、重炭酸アルカリ、炭酸アルカ
リ、水酸化アルカリ等の無機塩基あるいはマグネ
シウムがあげられる。反応温度は通常0〜150℃、
反応時間は通常30分〜20時間である。 カルボン酸類(a)の混合酸無水物は、常法
に従つてカルボン酸類(a)を無水トリフルオ
ロ酢酸、ベンゼンスルホン酸クロリド、p−トル
エンスルホン酸クロリド等と反応させて製造する
ことができる。この混合酸無水物と式()にお
いてZがヒドロキシ基である化合物との反応は、
通常、溶媒中で行われ、溶媒の具体例としては、
ベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオ
キサン、ピリジン、無水トリフルオロ酢酸等があ
げられる。反応温度は、通常0〜120℃、反応時
間は通常30分〜20時間である。 カルボン酸類(a)の低級アルキルエステル
と式()においてZがヒドロキシ基である化合
物との反応は、通常のエステル交換の反応条件下
に行われる。 なお、式()においてR2がアリールオキシ
基または置換アリールオキシ基である化合物の製
造には、カルボン酸ハライド法または混合酸無水
物法が適している。また、アルコール部分が対称
性を欠く式()においてR2がヒドロキシ(低
級)アルコキシ(低級)アルコキシ基である化合
物の製造には、カルボン酸の金属塩法が適してい
る。 式()においてR2が
られる。 カルボン酸類(a)の反応性誘導体として
は、例えば金属塩、特にナトリウム塩、カリウム
塩のようなアルカリ金属塩、カルボン酸ハライ
ド、混合酸無水物、低級アルキルエステル類があ
げられる。またアルコールの反応性エステル残基
としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハ
ロゲン原子、ベンゼンスルホニルオキシ、p−ト
ルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキ
シのような有機スルホニルオキシ基があげられ
る。 カルボン酸類(a)の金属塩は、式()に
おいてZがアルコールの反応性エステル残基であ
る化合物と反応し、カルボン酸類(a)または
他の反応性誘導体は、式()においてZがヒド
ロキシ基である化合物と反応する。これらの反応
は、通常のエステル化反応条件下に実施すること
ができる。 例えば、カルボン酸類(a)の金属塩と式
()においてZがアルコールの反応性エステル
残基である化合物との反応は、通常、溶媒中で行
われ、溶媒の具体例としては、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジメチルホルムアミド等があげら
れる。反応温度は通常50〜150℃、反応時間は通
常2〜20時間である。 カルボン酸類(a)と式()においてZが
ヒドロキシル基である化合物との反応は、無溶媒
下あるいは溶媒中、強酸の存在下に行われる。溶
媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンがあげられる。強酸としては、例えば硫
酸、塩化水素、三フツ化ホウ素、p−トルエンス
ルホン酸があげられる。反応温度は通常50〜150
℃、反応時間は通常30分〜20時間である。 カルボン酸類(a)のハライドは、通常に従
つてカルボン酸類(a)を塩化チオニル、オキ
シ塩化リン等のハロゲン化剤と反応させて製造す
ることができる。このハライドと式()におい
てZがヒドロキシ基である化合物との反応は、通
常、溶媒中で行われ、溶媒の具体例としては、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、酢酸
エチル、水等があげられる。本反応は酸受容体の
存在下に行うこともでき、酸受容体としては、例
えばピリジン、ジメチルアニリン、トリエチルア
ミン等の有機塩基、重炭酸アルカリ、炭酸アルカ
リ、水酸化アルカリ等の無機塩基あるいはマグネ
シウムがあげられる。反応温度は通常0〜150℃、
反応時間は通常30分〜20時間である。 カルボン酸類(a)の混合酸無水物は、常法
に従つてカルボン酸類(a)を無水トリフルオ
ロ酢酸、ベンゼンスルホン酸クロリド、p−トル
エンスルホン酸クロリド等と反応させて製造する
ことができる。この混合酸無水物と式()にお
いてZがヒドロキシ基である化合物との反応は、
通常、溶媒中で行われ、溶媒の具体例としては、
ベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオ
キサン、ピリジン、無水トリフルオロ酢酸等があ
げられる。反応温度は、通常0〜120℃、反応時
間は通常30分〜20時間である。 カルボン酸類(a)の低級アルキルエステル
と式()においてZがヒドロキシ基である化合
物との反応は、通常のエステル交換の反応条件下
に行われる。 なお、式()においてR2がアリールオキシ
基または置換アリールオキシ基である化合物の製
造には、カルボン酸ハライド法または混合酸無水
物法が適している。また、アルコール部分が対称
性を欠く式()においてR2がヒドロキシ(低
級)アルコキシ(低級)アルコキシ基である化合
物の製造には、カルボン酸の金属塩法が適してい
る。 式()においてR2が
【式】である本発明
の化合物は、カルボン酸類(a)またはその反
応性誘導体と一般式() (式中、R3およびR4は前掲に同じものを意味す
る。) で表わされる化合物とを反応させることにより得
られる。 カルボン酸類(a)の反応性誘導体として
は、例えば酸ハライド、低級アルキル炭酸との混
合酸無水物があげられる。カルボン酸類(a)
またはその反応性誘導体と式()の化合物との
反応は、通常のアミド化反応条件下に実施でき
る。例えば、カルボン酸ハライドと式()の化
合物との反応は、通常、溶媒中、好ましくは酸受
容体の存在下に行われる。溶媒の具体例として
は、エステル体製造の項で例示した溶媒をそのま
まあげることができる。酸受容体としても、前述
した有機塩機、重炭酸アルカリ、炭酸アルカリ、
水酸化アルカリ等をあげることができる。また、
化合物()を過剰に用いて、それ自在酸受容体
を兼ねさせることもできる。反応温度は通常0〜
80℃、反応時間は通常10分〜5時間である。 上記各製法により生成する式()の化合物
は、常法に従つて単離、精製される。 上記製法によれば式()の化合物は立体異性
体の混合物の形で得られるが、分別結晶、クロマ
トグラフイー等の受とう手段によりラセミ型の各
立体異性体に分離することができる。例えば、2
−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オクタ
ヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエピン
−3−イル)プロピオン酸を酢酸エチルから分別
結晶することにより、一体のラセミ型のジアステ
レオマーを単離することができる。このようにし
て得られたラセミ型の立体異性体は、光学活性塩
基を用いる常法に従つて、各光学異性体に分割す
ることができる。 式()においてR2がヒドロキシ基である化
合物は、無機または有機塩基類と処理することに
より塩類に導くことができる。無機および有機塩
基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウ
ム、水酸化アルミニウム、水酸化アンモニウム、
イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノー
ルアミン、ピペリジン等があげられる。塩類の形
成は常法に従つて行われ、例えば水、低級アルコ
ール、トルエンまたはこれらの混液中、0〜100
℃でカルボン酸類(a)と適当な塩基を接触さ
せることにより行われる。カルシウム塩およびマ
グネシウム塩は、好ましくは対応するナトリウム
塩またはカリウム塩をそれぞれ塩化カルシウムお
よび塩化マグネシウムで処理することにより得ら
れる。また、式()においてR2が塩基性を示
す基〔例ピリジルメトキシ、2−ピリジルエトキ
シ、2−モルホリノエトキシ、4−(2−ヒドロ
キシエチル)−1−ピペラジニル〕である化合物
は、常法によつて無機または有機酸類と処理する
ことにより塩類に導くことができる。 式()の原料化合物は新規物質で、例えば下
記の方法で製造することができる。 (式中、X、R1およびR5は前掲に同じものを意
味し、Mはアルカリ金属原子、Yはハロゲン原子
を意味する。) すなわち、式()の化合物と式()の化合
物を無溶媒下またはジメチルホルムアミドのよう
な高沸点溶媒中で150〜200℃に加熱することによ
り、式()の化合物が得られる。式()にお
いてR5が水素原子である化合物はまた、式()
の化合物と式()の化合物をエタノール等の低
級アルコール中、70〜120℃で反応させて式()
の化合物を得、次いでこれをジエチレングリコー
ルのような高沸点極性溶媒中、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリを用いて200〜
280℃で加水分解することによつても得られる。 式()の化合物およびその生理的に許容され
る塩類は、優れた抗炎症、鎮痛、解熱作用を有
し、しかも消化管潰瘍誘発作用が弱いので安全域
が大であり、消炎剤等の医薬として有用である。 以下に、本発明の代表的化合物と市販の消炎剤
についての薬理試験の結果を示す。試験に使用し
た化合物は次の通りである。 (本発明の化合物) 化合物A:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,
e〕オキセピン−3−イル)プロピオン酸 化合物B:6,6a,7,8,9,10,10a,11−
オクタヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕
オキセピン−3−酢酸 化合物C:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,
e〕オキセピン−2−イル)プロピオン酸 化合物D:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−2−イル)プロピオン酸 化合物E:6,6a,7,8,9,10,10a,11−
オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕
チエピン−3−酢酸 化合物F:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸−A 化合物G:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸−B 化合物H:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸のカル
シウム塩 化合物I:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸エチル
エステル 化合物J:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸n−ブ
チルエステル 化合物K:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸アリル
エステル 化合物L:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸フエネ
チルエステル 化合物M:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸フエナ
シルエステル 化合物N:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸2−
(2−ヒドロキシエトキシ)エチルエステル 化合物O:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸2−ピ
リジルメチルエステル 化合物P:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸2−
(2−ピリジル)エチルエスチル 化合物Q:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸2−モ
ルホリノエチルエステル 化合物R:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸アミド
−A 化合物S:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオノヒドロキ
サム酸 化合物T:N−カルボキシメチル−2−(6,
6a,7,8,9,10,10a,11−オクタヒドロ
−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエピン−3
−イル)プロピオン酸アミド (対照化合物) 化合物1:インドメタシン 化合物2:アスピリン (1) 抗炎症作用(カラゲーニン ラツト足蹠浮腫
法) 〔proc.Soc.Exptl.Biol.Med.111、544(1962)
に記載の方法に準ずる。〕 体重100〜130gのウイスター系雄性ラツトを
使用し、その後肢足蹠皮下に1%カラゲーニン
水溶液0.1mlを注射した。注射2時間および3
時間後に足容積を測定し、カラゲーニン注射前
の値に基づいて腫脹率を求め、対照群の平均腫
脹率に対する抑制率を求めた。試験化合物はカ
ラゲーニン注射1時間前に経口投与した。結果
を表1に示す。
応性誘導体と一般式() (式中、R3およびR4は前掲に同じものを意味す
る。) で表わされる化合物とを反応させることにより得
られる。 カルボン酸類(a)の反応性誘導体として
は、例えば酸ハライド、低級アルキル炭酸との混
合酸無水物があげられる。カルボン酸類(a)
またはその反応性誘導体と式()の化合物との
反応は、通常のアミド化反応条件下に実施でき
る。例えば、カルボン酸ハライドと式()の化
合物との反応は、通常、溶媒中、好ましくは酸受
容体の存在下に行われる。溶媒の具体例として
は、エステル体製造の項で例示した溶媒をそのま
まあげることができる。酸受容体としても、前述
した有機塩機、重炭酸アルカリ、炭酸アルカリ、
水酸化アルカリ等をあげることができる。また、
化合物()を過剰に用いて、それ自在酸受容体
を兼ねさせることもできる。反応温度は通常0〜
80℃、反応時間は通常10分〜5時間である。 上記各製法により生成する式()の化合物
は、常法に従つて単離、精製される。 上記製法によれば式()の化合物は立体異性
体の混合物の形で得られるが、分別結晶、クロマ
トグラフイー等の受とう手段によりラセミ型の各
立体異性体に分離することができる。例えば、2
−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オクタ
ヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエピン
−3−イル)プロピオン酸を酢酸エチルから分別
結晶することにより、一体のラセミ型のジアステ
レオマーを単離することができる。このようにし
て得られたラセミ型の立体異性体は、光学活性塩
基を用いる常法に従つて、各光学異性体に分割す
ることができる。 式()においてR2がヒドロキシ基である化
合物は、無機または有機塩基類と処理することに
より塩類に導くことができる。無機および有機塩
基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウ
ム、水酸化アルミニウム、水酸化アンモニウム、
イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノー
ルアミン、ピペリジン等があげられる。塩類の形
成は常法に従つて行われ、例えば水、低級アルコ
ール、トルエンまたはこれらの混液中、0〜100
℃でカルボン酸類(a)と適当な塩基を接触さ
せることにより行われる。カルシウム塩およびマ
グネシウム塩は、好ましくは対応するナトリウム
塩またはカリウム塩をそれぞれ塩化カルシウムお
よび塩化マグネシウムで処理することにより得ら
れる。また、式()においてR2が塩基性を示
す基〔例ピリジルメトキシ、2−ピリジルエトキ
シ、2−モルホリノエトキシ、4−(2−ヒドロ
キシエチル)−1−ピペラジニル〕である化合物
は、常法によつて無機または有機酸類と処理する
ことにより塩類に導くことができる。 式()の原料化合物は新規物質で、例えば下
記の方法で製造することができる。 (式中、X、R1およびR5は前掲に同じものを意
味し、Mはアルカリ金属原子、Yはハロゲン原子
を意味する。) すなわち、式()の化合物と式()の化合
物を無溶媒下またはジメチルホルムアミドのよう
な高沸点溶媒中で150〜200℃に加熱することによ
り、式()の化合物が得られる。式()にお
いてR5が水素原子である化合物はまた、式()
の化合物と式()の化合物をエタノール等の低
級アルコール中、70〜120℃で反応させて式()
の化合物を得、次いでこれをジエチレングリコー
ルのような高沸点極性溶媒中、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリを用いて200〜
280℃で加水分解することによつても得られる。 式()の化合物およびその生理的に許容され
る塩類は、優れた抗炎症、鎮痛、解熱作用を有
し、しかも消化管潰瘍誘発作用が弱いので安全域
が大であり、消炎剤等の医薬として有用である。 以下に、本発明の代表的化合物と市販の消炎剤
についての薬理試験の結果を示す。試験に使用し
た化合物は次の通りである。 (本発明の化合物) 化合物A:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,
e〕オキセピン−3−イル)プロピオン酸 化合物B:6,6a,7,8,9,10,10a,11−
オクタヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕
オキセピン−3−酢酸 化合物C:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,
e〕オキセピン−2−イル)プロピオン酸 化合物D:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−2−イル)プロピオン酸 化合物E:6,6a,7,8,9,10,10a,11−
オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕
チエピン−3−酢酸 化合物F:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸−A 化合物G:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸−B 化合物H:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸のカル
シウム塩 化合物I:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸エチル
エステル 化合物J:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸n−ブ
チルエステル 化合物K:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸アリル
エステル 化合物L:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸フエネ
チルエステル 化合物M:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸フエナ
シルエステル 化合物N:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸2−
(2−ヒドロキシエトキシ)エチルエステル 化合物O:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸2−ピ
リジルメチルエステル 化合物P:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸2−
(2−ピリジル)エチルエスチル 化合物Q:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸2−モ
ルホリノエチルエステル 化合物R:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオン酸アミド
−A 化合物S:2−(6,6a,7,8,9,10,10a,
11−オクタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,
e〕チエピン−3−イル)プロピオノヒドロキ
サム酸 化合物T:N−カルボキシメチル−2−(6,
6a,7,8,9,10,10a,11−オクタヒドロ
−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエピン−3
−イル)プロピオン酸アミド (対照化合物) 化合物1:インドメタシン 化合物2:アスピリン (1) 抗炎症作用(カラゲーニン ラツト足蹠浮腫
法) 〔proc.Soc.Exptl.Biol.Med.111、544(1962)
に記載の方法に準ずる。〕 体重100〜130gのウイスター系雄性ラツトを
使用し、その後肢足蹠皮下に1%カラゲーニン
水溶液0.1mlを注射した。注射2時間および3
時間後に足容積を測定し、カラゲーニン注射前
の値に基づいて腫脹率を求め、対照群の平均腫
脹率に対する抑制率を求めた。試験化合物はカ
ラゲーニン注射1時間前に経口投与した。結果
を表1に示す。
【表】
【表】
(2) 消化管潰瘍誘発作用
〔Arzneim.Forsch.19、36(1969)に記載の
方法に準ずる。〕 体重130〜180gのウイスター系雄性ラツトを
使用した。24時間絶食したラツトに試験化合物
を1回経口投与し、その6時間後に胃を摘出し
た。胃を大湾に沿つて切開し、それをコルク板
上に伸展した後、潰瘍発現の程度をスコアに従
つて肉眼的に観察した。スコアは1から4まで
の4段階とし、最も著しい漬瘍を4とした。表
2に、各投与量における平均胃潰瘍スコアとと
もに、胃潰瘍スコアが2以上であつた動物数の
使用動物数に対する比率を示す。
方法に準ずる。〕 体重130〜180gのウイスター系雄性ラツトを
使用した。24時間絶食したラツトに試験化合物
を1回経口投与し、その6時間後に胃を摘出し
た。胃を大湾に沿つて切開し、それをコルク板
上に伸展した後、潰瘍発現の程度をスコアに従
つて肉眼的に観察した。スコアは1から4まで
の4段階とし、最も著しい漬瘍を4とした。表
2に、各投与量における平均胃潰瘍スコアとと
もに、胃潰瘍スコアが2以上であつた動物数の
使用動物数に対する比率を示す。
【表】
式()の化合物およびその生理的に許容され
る塩類は、通常、製剤用担体と混合して調製した
製剤の形で、経口的、非経口的、直腸的あるいは
局所的に投与される。これらの製剤はまた治療上
価値のある他の成分を含有していてもよい。製剤
の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤、シロツプ剤、坐剤、軟膏剤、クリ
ーム剤、ゲル剤、注射剤等があげられる。これら
の製剤は常法に従つて調製される。 式()の化合物およびその生理的に許容され
る塩類の臨床投与量は、化合物の種類、投与方
法、患者の症状・年令等により異なるが、0.2〜
120mg/Kg/日、好ましくは0.3〜80mg/Kg/日で
ある。 以下に参考例および実施例をあげて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例
に限定されるものではない。なお、化合物の同定
は元素分析値、マス・スペクトル、IRスペクト
ル、NMRスペクトル等により行つた。 参考例 1 2−〔3−(2−カルボキシシクロヘキシルメチ
ルチオ)フエニル〕プロピオン酸 2−(3−メルカプトフエニル)プロピオン酸
エチルエステル2.10gに、ナトリウム0.23gとエ
タノール10mlより調整したナトリウムエチラート
を加えてしばらく撹拌した後、トランス−2−
(クロロメチル)シクロヘキサンカルボニトリル
1.58gを加え、油浴上100℃で5時間還流させる。
反応混合物を減圧で濃縮し、残渣にトルエンを加
える。不溶物を濾去後、溶媒を減圧で留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム溶出部より2−〔3−(2−シア
ノシクロヘキシルメチルチオ)フエニル〕プロピ
オン酸エチルエステル2.6gを油状物として得る。 IRνfilm naxcm-1:2230(C≡N)、1720(C=O). マス・スペクトルm/e:331(M+). このようにして得たエステル体2.6gを、水酸
化カリウム2.6g、水5mlおよびジエチレングリ
コール8mlより調製した水酸化カリウム溶液に加
え、油浴上250℃で5.5時間撹拌しながら加熱す
る。反応混合物を水中に注ぎ、塩酸酸性とした後
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去
して目的物2.5gを油状物として得る。 IRνfilm naxcm-1:1700(C=O).マス・スペクトル
.
m/e:322(M+). 参考例 2 2−〔3−(2−カルボキシシクロヘキシルメチ
ルチオ)フエニル〕プロピオン酸 2−(3−メルカプトフエニル)プロピオン酸
2.7gにシス−2−(ヒドロキシメチル)シクロヘ
キサンカルボン酸ラクトン2.5g、炭酸カリウム
2.5gおよびジメチルホルムアミド25mlを加え、
油浴上170℃で3時間撹拌しながら加熱する。溶
媒を減圧で留去した後、残渣を水に溶解し、塩酸
酸性とした後酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧で留去して目的物4.6gを油状物として得
る。 IRνfilm naxcm-1:1700(C=O).マス・スペクトル
m/e:322(M+). 参考例 3 2−〔3−(2−カルボキシシクロヘキシルメチ
ルオキシ)フエニル〕プロピオン酸 2−(3−ヒドロキシフエニル)プロピオン酸
19.2gにシス−2−(ヒドロキシメチル)シクロ
ヘキサンカルボン酸ラクトン19.5g、炭酸カリウ
ム19.2gおよびジメチルホルムアミド200mlを加
え、油浴上170℃で3時間撹拌しながら加熱する。
反応混合物を参考例2と同様に処理して、目的物
14gを油状物として得る。 IRνfilm naxcm-1:1700(C=O).マス・スペクトル
m/e:306(M+). 対応する原料化合物を用い、参考例1〜3と同
様に反応・処理して次の化合物を油状物として得
る。 2−〔4−(2−シアノシクロヘキシルメチルチ
オ)フエニル〕プロピオン酸エチルエステル マ
ス・スペクトルm/e:331(M+). 2−〔4−(2−シアノシクロヘキシルメチルオ
キシ)フエニル〕プロピオン酸エチルエステル
マス・スペクトルm/e:315(M+). 2−〔4−(2−カルボキシシクロヘキシルメチ
ルチオ)フエニル〕プロピオン酸 マス・スペク
トルm/e:322(M+). 2−〔4−(2−カルボキシシクロヘキシルメチ
ルオキシ)フエニル〕プロピオン酸 マス・スペ
クトルm/e:306(M+). 3−(2−カルボキシシクロヘキシルメチルチ
オ)フエニル酢酸 マス・スペクトルm/e:
308(M+). 3−(2−カルボキシシクロヘキシルメチルオ
キシ)フエニル酢酸 マス・スペクトルm/e:
292(M+). 実施例 1 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−3−イル)プロピオン酸およびその
カルシウム塩 2−〔3−(2−カルボキシシクロヘキシルメチ
ルオキシ)フエニル〕プロピオン酸14gをポリリ
ン酸80gに加え、油浴上100℃で2.5時間撹拌しな
がら加熱する。反応混合物に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、2%メタノール−クロロホルム溶出部より目
的物(プロピオン酸体)1.05gを油状物として得
る。IRνfilm naxcm-1:1700、1680(C=O).高分解
能
マス・スペクトルm/e:288.1390(M+1)(分子
量の計算値:C17H20O4として288.1362). このようにして得たプロピオン酸体1.05gを、
水酸化ナトリウム0.146gと水10mlより調製した
水酸化ナトリウム水溶液に溶解する。この溶液
に、塩化カルシウム・二水和物0.262gと水10ml
より調製した塩化カルシウム水溶液を加え、室温
で1時間撹拌する。析出する沈澱を濾取し、水
洗、乾燥して目的物(カルシウム塩)0.20gを得
る。 融点 225〜235℃ 実施例 2 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チ
エピン−3−イル)プロピオン酸およびそのカ
ルシウム塩 2−〔3−(2−カルボキシシクロヘキシルメチ
ルチオ)フエニル〕プロピオン酸1.8gをポリリ
ン酸18gに加え、油浴上100℃で2.5時間撹拌しな
がら加熱する。反応混合物を実施例1と同様に処
理して目的物(プロピオン酸体)1.1gを油状物
として得る。 IRνfilm naxcm-1:1700、1670(C=O).高分解能マ
ス・スペクトルm/e:304.1158(M+)(分子
量の計算値:C17H20O3Sとして304.1133). このようにして得たプロピオン酸体6.08gを、
水酸化ナトリウム0.8gと水100mlより調製した水
酸化ナトリウム水溶液に溶解する。この溶液に、
塩化カルシウム・二水和物1.43gと水20mlより調
製した塩化カルシウム水溶液を加え、室温で1時
間撹拌する。析出する沈澱を濾取し、水洗、乾燥
して目的物(カルシウム塩)5.2gを得る。 融点 240〜250℃ 対応する原料化合物を用い、実施例1および2
と同様に反応・処理して次の混合物を得る。 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエ
ピン−2−イル)プロピオン酸(油状物)高分解
能マス・スペクトルm/e:304.1172(M+)(分
子量の計算値:C17H20O3Sとして304.1134). 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエ
ピン−2−イル)プロピオン酸のカルシウム塩
融点210〜215℃ 6,6a,7,8,9,10,10a,11−オクタヒ
ドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエピン−
3−酢酸 融点151〜152℃ マス・スペクトル
m/s:290(M+) 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕オキ
シピン−2−イル)プロピオン酸(油状物)高分
解能マス・スペクトルm/e:288.1376(M+)
(分子量の計算値:C17H20O4として288.1362). 6,6a,7,8,9,10,10a,11−オクタヒ
ドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕オキセピン
−3−酢酸 融点127〜129℃ マス・スペクトル
m/s:274(M+). 実施例 3 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チ
エピン−3−イル)プロピオン酸エチルエステ
ル 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエ
ピン−3−イル)プロピオン酸10gをエタノール
150mlに溶解する。この溶液に35%塩酸10mlを加
え、4時間加熱還流させる。エタノールを減圧で
留去して目的物10.8gを得る。 沸点205℃/0.06mmHg IRνfilm naxcm-1:1720、1660
(C=O).高分解能マス・スペクトルm/e:
332.1475(M+)(分子量の計算値:C19H24O3S
として332.1447). 実施例 4 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チ
エピン−3−イル)プロピオン酸アリルエステ
ル 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエ
ピン−3−イル)プロピオン酸2.0gをアリルア
ルコール20mlに溶解する。この溶液に濃硫酸1ml
を加え、油浴上110℃で1時間還流させる。反応
液に水を加え、トルエンで抽出する。トルエン層
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧で留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、トルエン溶出部より目的物
1.2gを油状物として得る。 IRνfilm naxcm-1:1720、1670(C=O).高分解能マ
ス・スペクトルm/e:344.1415(分子量の計
算値:C20H24O3Sとして344.1445). 実施例 5 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−3−イル)プロピオン酸フエネチル
エステル 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキ
セピン−3−イル)プロピオン酸1.0gを塩化チ
オニル10mlに加え、2時間撹拌しながら加熱還流
させる。過剰の塩化チオニルを減圧で留去し、残
渣の油状物に、フエネチルアルコール2mlをキシ
レン20mlに溶解した溶液を加え、18時間加熱還流
させる。反応液を水中に注ぎ、キシレン層を分離
し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧で留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、トルエン溶出部より目的物
0.4gを油状物として得る。 IRνfilm naxcm-1:1720、1670(C=O).高分解能マ
ス・スペクトルm/e:392.2007(M+)(分子
量の計算値:C25H28O4として392.1987). 実施例 6 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チ
エピン−3−イル)プロピオン酸2−(2−ピ
リジル)エチルエステル 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエ
ピン−3−イル)プロピオン酸1.5gを塩化チオ
ニル15mlに加え、1.5時間撹拌しながら加熱還流
させた後、過剰の塩化チオニルを減圧で留去す
る。残渣の油状物をトルエン20mlに溶解し、これ
を室温で撹拌下2−(2−ピリジル)エタノール
1.4gのトルエン40ml溶液に加えた後、20時間室
温で撹拌を続ける。反応液を水中に注ぎ、トルエ
ン層を分離し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム溶
出部より目的物1.2gを油状物として得る。 IRνfilm naxcm-1:1720、1670(C=O).マス・スペ
ク
トルm/e:409(M+). 実施例 7 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チ
エピン−3−イル)プロピオン酸2−モルホリ
ノエチルエステル 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエ
ピン−3−イル)プロピオン酸2.0g、4−(2−
ヒドロキシエチル)モルホリン2.1gおよびp−
トルエンスルホン酸クロリド1.5gをジオキサン
30mlに加え、油浴上90℃で4時間撹拌しながら加
熱する。溶媒を減圧で留去し、残渣に希塩酸を加
えて溶解する。塩酸溶液をトルエンで洗浄した
後、クロロホルムで抽出する。クロロホルム溶液
をトリエチルアミンで中和し、水洗したのち減圧
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルム溶出部より目的物
1.5gを油状物として得る。IRνfilm naxcm-1:1720、
1670(C=O).高分解能マス・スペクトルm/
e:417.2017(分子量の計算値:C23H31O4Sとし
て417.1974). 実施例 8 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チ
エピン−3−イル)プロピオン酸フエネチルエ
ステル 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエ
ピン−3−イル)プロピオン酸2.0gを、水酸化
カリウム0.41gとメタノール30mlより調製した水
酸化カリウム溶液に溶解した後、減圧で濃縮乾固
する。得られたカリウム塩にフエネチルブロミド
1.4gとトルエン50mlを加え、油浴上110℃で16時
間還流させる。反応混合物に水を加え、トルエン
層を分離し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、トルエン溶出部
より目的物0.8gを油状物として得る。 沸点 240〜242℃/0.1mmHg IRνfilm naxcm-1:1725、
1670(C=O).高分解能マス・スペクトルm/
e:408.1747(M+)(分子量の計算値:
C25H28O3Sとして408.1757). 対応する原料化合物を用い、上記実施例と同様
に反応・処理して、表3に示すエステル類を油状
物として得る。
る塩類は、通常、製剤用担体と混合して調製した
製剤の形で、経口的、非経口的、直腸的あるいは
局所的に投与される。これらの製剤はまた治療上
価値のある他の成分を含有していてもよい。製剤
の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤、シロツプ剤、坐剤、軟膏剤、クリ
ーム剤、ゲル剤、注射剤等があげられる。これら
の製剤は常法に従つて調製される。 式()の化合物およびその生理的に許容され
る塩類の臨床投与量は、化合物の種類、投与方
法、患者の症状・年令等により異なるが、0.2〜
120mg/Kg/日、好ましくは0.3〜80mg/Kg/日で
ある。 以下に参考例および実施例をあげて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例
に限定されるものではない。なお、化合物の同定
は元素分析値、マス・スペクトル、IRスペクト
ル、NMRスペクトル等により行つた。 参考例 1 2−〔3−(2−カルボキシシクロヘキシルメチ
ルチオ)フエニル〕プロピオン酸 2−(3−メルカプトフエニル)プロピオン酸
エチルエステル2.10gに、ナトリウム0.23gとエ
タノール10mlより調整したナトリウムエチラート
を加えてしばらく撹拌した後、トランス−2−
(クロロメチル)シクロヘキサンカルボニトリル
1.58gを加え、油浴上100℃で5時間還流させる。
反応混合物を減圧で濃縮し、残渣にトルエンを加
える。不溶物を濾去後、溶媒を減圧で留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム溶出部より2−〔3−(2−シア
ノシクロヘキシルメチルチオ)フエニル〕プロピ
オン酸エチルエステル2.6gを油状物として得る。 IRνfilm naxcm-1:2230(C≡N)、1720(C=O). マス・スペクトルm/e:331(M+). このようにして得たエステル体2.6gを、水酸
化カリウム2.6g、水5mlおよびジエチレングリ
コール8mlより調製した水酸化カリウム溶液に加
え、油浴上250℃で5.5時間撹拌しながら加熱す
る。反応混合物を水中に注ぎ、塩酸酸性とした後
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去
して目的物2.5gを油状物として得る。 IRνfilm naxcm-1:1700(C=O).マス・スペクトル
.
m/e:322(M+). 参考例 2 2−〔3−(2−カルボキシシクロヘキシルメチ
ルチオ)フエニル〕プロピオン酸 2−(3−メルカプトフエニル)プロピオン酸
2.7gにシス−2−(ヒドロキシメチル)シクロヘ
キサンカルボン酸ラクトン2.5g、炭酸カリウム
2.5gおよびジメチルホルムアミド25mlを加え、
油浴上170℃で3時間撹拌しながら加熱する。溶
媒を減圧で留去した後、残渣を水に溶解し、塩酸
酸性とした後酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧で留去して目的物4.6gを油状物として得
る。 IRνfilm naxcm-1:1700(C=O).マス・スペクトル
m/e:322(M+). 参考例 3 2−〔3−(2−カルボキシシクロヘキシルメチ
ルオキシ)フエニル〕プロピオン酸 2−(3−ヒドロキシフエニル)プロピオン酸
19.2gにシス−2−(ヒドロキシメチル)シクロ
ヘキサンカルボン酸ラクトン19.5g、炭酸カリウ
ム19.2gおよびジメチルホルムアミド200mlを加
え、油浴上170℃で3時間撹拌しながら加熱する。
反応混合物を参考例2と同様に処理して、目的物
14gを油状物として得る。 IRνfilm naxcm-1:1700(C=O).マス・スペクトル
m/e:306(M+). 対応する原料化合物を用い、参考例1〜3と同
様に反応・処理して次の化合物を油状物として得
る。 2−〔4−(2−シアノシクロヘキシルメチルチ
オ)フエニル〕プロピオン酸エチルエステル マ
ス・スペクトルm/e:331(M+). 2−〔4−(2−シアノシクロヘキシルメチルオ
キシ)フエニル〕プロピオン酸エチルエステル
マス・スペクトルm/e:315(M+). 2−〔4−(2−カルボキシシクロヘキシルメチ
ルチオ)フエニル〕プロピオン酸 マス・スペク
トルm/e:322(M+). 2−〔4−(2−カルボキシシクロヘキシルメチ
ルオキシ)フエニル〕プロピオン酸 マス・スペ
クトルm/e:306(M+). 3−(2−カルボキシシクロヘキシルメチルチ
オ)フエニル酢酸 マス・スペクトルm/e:
308(M+). 3−(2−カルボキシシクロヘキシルメチルオ
キシ)フエニル酢酸 マス・スペクトルm/e:
292(M+). 実施例 1 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−3−イル)プロピオン酸およびその
カルシウム塩 2−〔3−(2−カルボキシシクロヘキシルメチ
ルオキシ)フエニル〕プロピオン酸14gをポリリ
ン酸80gに加え、油浴上100℃で2.5時間撹拌しな
がら加熱する。反応混合物に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、2%メタノール−クロロホルム溶出部より目
的物(プロピオン酸体)1.05gを油状物として得
る。IRνfilm naxcm-1:1700、1680(C=O).高分解
能
マス・スペクトルm/e:288.1390(M+1)(分子
量の計算値:C17H20O4として288.1362). このようにして得たプロピオン酸体1.05gを、
水酸化ナトリウム0.146gと水10mlより調製した
水酸化ナトリウム水溶液に溶解する。この溶液
に、塩化カルシウム・二水和物0.262gと水10ml
より調製した塩化カルシウム水溶液を加え、室温
で1時間撹拌する。析出する沈澱を濾取し、水
洗、乾燥して目的物(カルシウム塩)0.20gを得
る。 融点 225〜235℃ 実施例 2 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チ
エピン−3−イル)プロピオン酸およびそのカ
ルシウム塩 2−〔3−(2−カルボキシシクロヘキシルメチ
ルチオ)フエニル〕プロピオン酸1.8gをポリリ
ン酸18gに加え、油浴上100℃で2.5時間撹拌しな
がら加熱する。反応混合物を実施例1と同様に処
理して目的物(プロピオン酸体)1.1gを油状物
として得る。 IRνfilm naxcm-1:1700、1670(C=O).高分解能マ
ス・スペクトルm/e:304.1158(M+)(分子
量の計算値:C17H20O3Sとして304.1133). このようにして得たプロピオン酸体6.08gを、
水酸化ナトリウム0.8gと水100mlより調製した水
酸化ナトリウム水溶液に溶解する。この溶液に、
塩化カルシウム・二水和物1.43gと水20mlより調
製した塩化カルシウム水溶液を加え、室温で1時
間撹拌する。析出する沈澱を濾取し、水洗、乾燥
して目的物(カルシウム塩)5.2gを得る。 融点 240〜250℃ 対応する原料化合物を用い、実施例1および2
と同様に反応・処理して次の混合物を得る。 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエ
ピン−2−イル)プロピオン酸(油状物)高分解
能マス・スペクトルm/e:304.1172(M+)(分
子量の計算値:C17H20O3Sとして304.1134). 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエ
ピン−2−イル)プロピオン酸のカルシウム塩
融点210〜215℃ 6,6a,7,8,9,10,10a,11−オクタヒ
ドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエピン−
3−酢酸 融点151〜152℃ マス・スペクトル
m/s:290(M+) 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕オキ
シピン−2−イル)プロピオン酸(油状物)高分
解能マス・スペクトルm/e:288.1376(M+)
(分子量の計算値:C17H20O4として288.1362). 6,6a,7,8,9,10,10a,11−オクタヒ
ドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕オキセピン
−3−酢酸 融点127〜129℃ マス・スペクトル
m/s:274(M+). 実施例 3 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チ
エピン−3−イル)プロピオン酸エチルエステ
ル 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエ
ピン−3−イル)プロピオン酸10gをエタノール
150mlに溶解する。この溶液に35%塩酸10mlを加
え、4時間加熱還流させる。エタノールを減圧で
留去して目的物10.8gを得る。 沸点205℃/0.06mmHg IRνfilm naxcm-1:1720、1660
(C=O).高分解能マス・スペクトルm/e:
332.1475(M+)(分子量の計算値:C19H24O3S
として332.1447). 実施例 4 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チ
エピン−3−イル)プロピオン酸アリルエステ
ル 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエ
ピン−3−イル)プロピオン酸2.0gをアリルア
ルコール20mlに溶解する。この溶液に濃硫酸1ml
を加え、油浴上110℃で1時間還流させる。反応
液に水を加え、トルエンで抽出する。トルエン層
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧で留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、トルエン溶出部より目的物
1.2gを油状物として得る。 IRνfilm naxcm-1:1720、1670(C=O).高分解能マ
ス・スペクトルm/e:344.1415(分子量の計
算値:C20H24O3Sとして344.1445). 実施例 5 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−3−イル)プロピオン酸フエネチル
エステル 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オキ
セピン−3−イル)プロピオン酸1.0gを塩化チ
オニル10mlに加え、2時間撹拌しながら加熱還流
させる。過剰の塩化チオニルを減圧で留去し、残
渣の油状物に、フエネチルアルコール2mlをキシ
レン20mlに溶解した溶液を加え、18時間加熱還流
させる。反応液を水中に注ぎ、キシレン層を分離
し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧で留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、トルエン溶出部より目的物
0.4gを油状物として得る。 IRνfilm naxcm-1:1720、1670(C=O).高分解能マ
ス・スペクトルm/e:392.2007(M+)(分子
量の計算値:C25H28O4として392.1987). 実施例 6 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チ
エピン−3−イル)プロピオン酸2−(2−ピ
リジル)エチルエステル 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエ
ピン−3−イル)プロピオン酸1.5gを塩化チオ
ニル15mlに加え、1.5時間撹拌しながら加熱還流
させた後、過剰の塩化チオニルを減圧で留去す
る。残渣の油状物をトルエン20mlに溶解し、これ
を室温で撹拌下2−(2−ピリジル)エタノール
1.4gのトルエン40ml溶液に加えた後、20時間室
温で撹拌を続ける。反応液を水中に注ぎ、トルエ
ン層を分離し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム溶
出部より目的物1.2gを油状物として得る。 IRνfilm naxcm-1:1720、1670(C=O).マス・スペ
ク
トルm/e:409(M+). 実施例 7 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チ
エピン−3−イル)プロピオン酸2−モルホリ
ノエチルエステル 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエ
ピン−3−イル)プロピオン酸2.0g、4−(2−
ヒドロキシエチル)モルホリン2.1gおよびp−
トルエンスルホン酸クロリド1.5gをジオキサン
30mlに加え、油浴上90℃で4時間撹拌しながら加
熱する。溶媒を減圧で留去し、残渣に希塩酸を加
えて溶解する。塩酸溶液をトルエンで洗浄した
後、クロロホルムで抽出する。クロロホルム溶液
をトリエチルアミンで中和し、水洗したのち減圧
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルム溶出部より目的物
1.5gを油状物として得る。IRνfilm naxcm-1:1720、
1670(C=O).高分解能マス・スペクトルm/
e:417.2017(分子量の計算値:C23H31O4Sとし
て417.1974). 実施例 8 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チ
エピン−3−イル)プロピオン酸フエネチルエ
ステル 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエ
ピン−3−イル)プロピオン酸2.0gを、水酸化
カリウム0.41gとメタノール30mlより調製した水
酸化カリウム溶液に溶解した後、減圧で濃縮乾固
する。得られたカリウム塩にフエネチルブロミド
1.4gとトルエン50mlを加え、油浴上110℃で16時
間還流させる。反応混合物に水を加え、トルエン
層を分離し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、トルエン溶出部
より目的物0.8gを油状物として得る。 沸点 240〜242℃/0.1mmHg IRνfilm naxcm-1:1725、
1670(C=O).高分解能マス・スペクトルm/
e:408.1747(M+)(分子量の計算値:
C25H28O3Sとして408.1757). 対応する原料化合物を用い、上記実施例と同様
に反応・処理して、表3に示すエステル類を油状
物として得る。
【表】
【表】
値は同様の意味を有する。
実施例 9 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−3−イル)プロピオン酸アミド 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕オキ
セピン−3−イル)プロピオン酸1.0gを塩化チ
オニル10mlに溶解し、2時間加熱還流させる。過
剰の塩チオニルを減圧で留去した後、残渣の酸ク
ロリドを酢酸エテル50mlに溶解し、氷冷下アンモ
ニアガスを通じて飽和させる。室温で30分放置し
たのち溶媒を減圧で留去する。残渣の油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム溶出物より目的物0.6gを油状物として
得る。 IRνfilm naxcm-1:3350、3200(NH2)、1660(C=O)
.
高分解能マス・スペクトルm/e:287.1489
(M+)(分子量の計算値:C17H21NO3として
287.1519). 実施例 10 N−カルボキシメチル−2−(6,6a,7,
8,9,10,10a,11−オクタヒドロ−11−オ
キソジベンゾ〔b,e〕チエピン−3−イル)
プロピオン酸アミド 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエ
ピン−3−イル)プロピオン酸2.5gを塩チオニ
ル15mlに溶解し、2時間加熱還流させた後、過剰
の塩化チオニルを減圧で留去する。残渣の酸クロ
リドに氷冷下、グリシン19g、水酸化ナトリウム
10gおよび水20mlより調製した溶液を加え、氷冷
下30分撹拌する。次いで塩酸で酸性にし、クロロ
ホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残
渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、5%メタノール−クロロホルム溶出部
より目的物1.2gを油状物として得る。 IRνfilm naxcm-1:1650(C=O).高分解能マス・ス
ペ
クトルm/e:361.1368(M+)(分子量の計算
値:C19H23NO4Sとして361.1348). 実施例 11 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チ
エピン−3−イル)プロピオノヒドロキサム酸 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエ
ピン−3−イル)プロピオン酸2.4gを塩化チオ
ニル15mlに加え、油浴上120℃で2時間還流させ
た後、過剰の塩化チオニルと減圧で留去する。残
渣の酸クロリドをトルエン50mlに溶解し、氷冷下
にこの溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン5.5g、
金属ナトリウム1.8gとエタノール70mlより調製
したヒドロキシルアミン溶液を加え、30分撹拌す
る。溶媒を減圧で留去し、残渣に水を加えてクロ
ロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、3%メタノール−クロロホルム溶出部より目
的物2.0gを油状物として得る。 IRνfilm naxcm-1:3300(OH、NH)、1650(C=O).
マス・スペクトルm/e:319(M+). 対応する原料化合物を用い、実施例9〜11と同
様に反応・処理して、表4に示すアミド類を油状
物として得る。
実施例 9 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンズ〔b,e〕オ
キセピン−3−イル)プロピオン酸アミド 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕オキ
セピン−3−イル)プロピオン酸1.0gを塩化チ
オニル10mlに溶解し、2時間加熱還流させる。過
剰の塩チオニルを減圧で留去した後、残渣の酸ク
ロリドを酢酸エテル50mlに溶解し、氷冷下アンモ
ニアガスを通じて飽和させる。室温で30分放置し
たのち溶媒を減圧で留去する。残渣の油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム溶出物より目的物0.6gを油状物として
得る。 IRνfilm naxcm-1:3350、3200(NH2)、1660(C=O)
.
高分解能マス・スペクトルm/e:287.1489
(M+)(分子量の計算値:C17H21NO3として
287.1519). 実施例 10 N−カルボキシメチル−2−(6,6a,7,
8,9,10,10a,11−オクタヒドロ−11−オ
キソジベンゾ〔b,e〕チエピン−3−イル)
プロピオン酸アミド 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエ
ピン−3−イル)プロピオン酸2.5gを塩チオニ
ル15mlに溶解し、2時間加熱還流させた後、過剰
の塩化チオニルを減圧で留去する。残渣の酸クロ
リドに氷冷下、グリシン19g、水酸化ナトリウム
10gおよび水20mlより調製した溶液を加え、氷冷
下30分撹拌する。次いで塩酸で酸性にし、クロロ
ホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残
渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、5%メタノール−クロロホルム溶出部
より目的物1.2gを油状物として得る。 IRνfilm naxcm-1:1650(C=O).高分解能マス・ス
ペ
クトルm/e:361.1368(M+)(分子量の計算
値:C19H23NO4Sとして361.1348). 実施例 11 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チ
エピン−3−イル)プロピオノヒドロキサム酸 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエ
ピン−3−イル)プロピオン酸2.4gを塩化チオ
ニル15mlに加え、油浴上120℃で2時間還流させ
た後、過剰の塩化チオニルと減圧で留去する。残
渣の酸クロリドをトルエン50mlに溶解し、氷冷下
にこの溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン5.5g、
金属ナトリウム1.8gとエタノール70mlより調製
したヒドロキシルアミン溶液を加え、30分撹拌す
る。溶媒を減圧で留去し、残渣に水を加えてクロ
ロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、3%メタノール−クロロホルム溶出部より目
的物2.0gを油状物として得る。 IRνfilm naxcm-1:3300(OH、NH)、1650(C=O).
マス・スペクトルm/e:319(M+). 対応する原料化合物を用い、実施例9〜11と同
様に反応・処理して、表4に示すアミド類を油状
物として得る。
【表】
【表】
実施例 12
2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チ
エピン−3−イル)プロピオン酸−Aおよび−
B(ジアステレオマーの分離) 実施例2に記載の方法で得られた油状の2−
(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オクタヒ
ドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエピン−
3−イル)プロピオン酸39gに酢酸エチル25mlを
加え、結晶化させる。得られる結晶を濾取し、こ
れを酢酸エチルから繰返し再結晶して2−(6,
6a,7,8,9,10,10a,11−オクタヒドロ−
11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエピン−3−イ
ル)プロピオン酸−B(以下ラセミ体Bと記す。)
9gを得る。 融点 179〜181℃ IRνKBr naxcm-1:1705、1680(C=O).マス・スペク
トルm/e:304(M+). ラセミ体Bの結晶母液を濃縮し、残渣に適量の
酢酸エチルを加えて結晶化させる。得られる結晶
を濾取し、これを酢酸エチルから繰返し再結晶し
て2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエ
ピン−3−イル)プロピオン酸−A(以下ラセミ
体Aと記す。)5.5gを得る。融点 161〜162℃ IRνKBr naxcm-1:1690、1670(C=O).マス・スペク
トルm/e:304(M+). 実施例 13 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チ
エピン−3−イル)プロピオン酸アミド−A
(ジアステレオマーの分離) 実施例9と同様に反応・処理して得られた油状
の2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエ
ピン−3−イル)プロピオン酸アミド18gに酢酸
エチル20mlを加え、結晶化させる。得られる結晶
を濾取し、これを酢酸エチルから繰返し再結晶し
て目的物6.0gを得る。融点 189〜192℃ IRνKBr naxcm-1:3340、3180(NH2)、1650(C=O)
.
マス・スペクトルm/e:303(M+). このものは、実施例12で得られたプロピオン酸
化合物のラセミ体Aから実施例9に記載の方法で
合成したアミド化合物と融点および種々のスペク
トルが一致した。 実施例 14 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チ
エピン−3−イル)プロピオン酸アミド−B 実施例12で得られたプロピオン酸化合物のラセ
ミ体Bを用い、実施例9と同様に反応・処理して
目的物を油状物として得る。 IRνfilm naxcm-1:3320、3170(NH)、1650(C=O)
.
高分解能マス・スペクトルm/e:303.1319
(M+)(分子量の計算値:C17H21NO2Sとして
303.1293). 実施例 15 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チ
エピン−3−イル)プロピオン酸のジアステレ
オマーの分離 実施例2で得られた2−(6,6a,7,8,
9,10,10a,11−オクタヒドロ−11−オキソジ
ベンゾ〔b,e〕チエピン−3−イル)プロピオ
ン酸を高速液体クロマトグラフイーに付し、ジア
ステレオマーを分離した。装置は、ウオーターズ
社製ALC/GPC204を用いた。 分析条件は次の通りである。 カラム:マイクロボンダパツクC18、内径0.4cm×
長さ30cm、 移動相:1%重炭酸ナトリウム:ジオキサン:ア
セトニトリル(77:20:3)、 流速:2.5ml/分、 検出器:紫外部吸収(254nm)、 カラム温度:室温、 試料:5μl〔1mg/ml(メタノール)〕、 得られたクロマトグラムを図面に示す。ピーク
1および2は、それぞれラセミ体Bおよびラセミ
体Aのピークに一致した。ピーク3は、他の一対
のジアステレオマー(ラセミ体CおよびD)のピ
ークであると推定される。
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チ
エピン−3−イル)プロピオン酸−Aおよび−
B(ジアステレオマーの分離) 実施例2に記載の方法で得られた油状の2−
(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オクタヒ
ドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエピン−
3−イル)プロピオン酸39gに酢酸エチル25mlを
加え、結晶化させる。得られる結晶を濾取し、こ
れを酢酸エチルから繰返し再結晶して2−(6,
6a,7,8,9,10,10a,11−オクタヒドロ−
11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエピン−3−イ
ル)プロピオン酸−B(以下ラセミ体Bと記す。)
9gを得る。 融点 179〜181℃ IRνKBr naxcm-1:1705、1680(C=O).マス・スペク
トルm/e:304(M+). ラセミ体Bの結晶母液を濃縮し、残渣に適量の
酢酸エチルを加えて結晶化させる。得られる結晶
を濾取し、これを酢酸エチルから繰返し再結晶し
て2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエ
ピン−3−イル)プロピオン酸−A(以下ラセミ
体Aと記す。)5.5gを得る。融点 161〜162℃ IRνKBr naxcm-1:1690、1670(C=O).マス・スペク
トルm/e:304(M+). 実施例 13 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チ
エピン−3−イル)プロピオン酸アミド−A
(ジアステレオマーの分離) 実施例9と同様に反応・処理して得られた油状
の2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チエ
ピン−3−イル)プロピオン酸アミド18gに酢酸
エチル20mlを加え、結晶化させる。得られる結晶
を濾取し、これを酢酸エチルから繰返し再結晶し
て目的物6.0gを得る。融点 189〜192℃ IRνKBr naxcm-1:3340、3180(NH2)、1650(C=O)
.
マス・スペクトルm/e:303(M+). このものは、実施例12で得られたプロピオン酸
化合物のラセミ体Aから実施例9に記載の方法で
合成したアミド化合物と融点および種々のスペク
トルが一致した。 実施例 14 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チ
エピン−3−イル)プロピオン酸アミド−B 実施例12で得られたプロピオン酸化合物のラセ
ミ体Bを用い、実施例9と同様に反応・処理して
目的物を油状物として得る。 IRνfilm naxcm-1:3320、3170(NH)、1650(C=O)
.
高分解能マス・スペクトルm/e:303.1319
(M+)(分子量の計算値:C17H21NO2Sとして
303.1293). 実施例 15 2−(6,6a,7,8,9,10,10a,11−オ
クタヒドロ−11−オキソジベンゾ〔b,e〕チ
エピン−3−イル)プロピオン酸のジアステレ
オマーの分離 実施例2で得られた2−(6,6a,7,8,
9,10,10a,11−オクタヒドロ−11−オキソジ
ベンゾ〔b,e〕チエピン−3−イル)プロピオ
ン酸を高速液体クロマトグラフイーに付し、ジア
ステレオマーを分離した。装置は、ウオーターズ
社製ALC/GPC204を用いた。 分析条件は次の通りである。 カラム:マイクロボンダパツクC18、内径0.4cm×
長さ30cm、 移動相:1%重炭酸ナトリウム:ジオキサン:ア
セトニトリル(77:20:3)、 流速:2.5ml/分、 検出器:紫外部吸収(254nm)、 カラム温度:室温、 試料:5μl〔1mg/ml(メタノール)〕、 得られたクロマトグラムを図面に示す。ピーク
1および2は、それぞれラセミ体Bおよびラセミ
体Aのピークに一致した。ピーク3は、他の一対
のジアステレオマー(ラセミ体CおよびD)のピ
ークであると推定される。
図面は実施例2で得られた2−(6,6a,7,
8,9,10,10a,11−オクタヒドロ−11−オキ
ソジベンゾ〔b,e〕チエピン−3−イル)プロ
ピオン酸のクロマトグラムを示すものである。
8,9,10,10a,11−オクタヒドロ−11−オキ
ソジベンゾ〔b,e〕チエピン−3−イル)プロ
ピオン酸のクロマトグラムを示すものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 [式中、Xは酸素原子またはイオウ原子を意味
し、R1は水素原子または低級アルキル基を意味
し、R2はヒドロキシ基、アルコキシ基、アルケ
ニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリー
ルオキシ基、置換アリールオキシ基、アリール
(低級)アルコキシ基、置換アリール(低級)ア
ルコキシ基、アリール(低級)アルケニルオキシ
基、置換アリール(低級)アルケニルオキシ基、
ω−ジ置換アミノ(低級)アルコキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル(低級)アルコキシ基、低級
アルコキシ(低級)アルコキシ基、ヒドロキシ
(低級)アルコキシ(低級)アルコキシ基、アシ
ル(低級)アルコキシ基または【式】を意味 するが、ここにおいてR3は水素原子、ヒドロキ
シ基、低級アルキル基、アリール(低級)アルキ
ル基、ヒドロキシ(低級)アルキル基またはカル
ボキシ(低級)アルキル基を、R4は水素原子、
低級アルキル基またはヒドロキシ(低級)アルキ
ル基を意味するか、あるいはR3およびR4は隣接
する窒素原子とともに複素環を形成してもよく、
【式】は2位または3位に結合してい る。] で表わされる酢酸誘導体およびその生理的に許容
される塩類。 2 R1が水素原子またはメチル基で、
【式】が3位に結合している特許請求の 範囲第1項記載の酢酸誘導体およびその生理的に
許容される塩類。 3 R1がメチル基である特許請求の範囲第2項
記載の酢酸誘導体およびその生理的に許容される
塩類。 4 R2がヒドロキシ基、炭素原子数1〜6のア
ルコキシ基、炭素原子数3〜5のアルケニルオキ
シ基、シクロヘキシルオキシ基、フエニルオキシ
基、フエニル(低級)アルコキシ基、ピリジル
(低級)アルコキシ基、フエニル(低級)アルケ
ニルオキシ基、ω−ジ置換アミノ(低級)アルコ
キシ基、低級アルコキシカルボニル(低級)アル
コキシ基、低級アルコキシ(低級)アルコキシ
基、ヒドロキシ(低級)アルコキシ(低級)アル
コキシ基、ベンゾイル(低級)アルコキシ基、ア
ミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシ(低
級)アルキルアミノ基またはカルボキシ(低級)
アルキルアミノ基である特許請求の範囲第3項記
載の酢酸誘導体およびその生理的に許容される塩
類。 5 R2がヒドロキシ基、炭素原子数1〜4のア
ルコキシ基、フエネチルオキシ基、2−ピリジル
メトキシ基、2−(2−ピリジル)エトキシ基ま
たはアミノ基である特許請求の範囲第4項記載の
酢酸誘導体およびその生理的に許容される塩類。 6 Xが酸素原子で、R2がヒドロキシ基である
特許請求の範囲第5項記載の酢酸誘導体およびそ
の生理的に許容される塩類。 7 Xがイオウ原子で、R2がヒドロキシ基であ
る特許請求の範囲第5項記載の酢酸誘導体および
その生理的に許容される塩類。 8 Xがイオウ原子で、R2がエトキシ基である
特許請求の範囲第5項記載の酢酸誘導体。 9 Xがイオウ原子で、R2がブトキシ基である
特許請求の範囲第5項記載の酢酸誘導体。 10 Xがイオウ原子で、R2がフエネチルオキ
シ基である特許請求の範囲第5項記載の酢酸誘導
体。 11 Xがイオウ原子で、R2がアミノ基である
特許請求の範囲第5項記載の酢酸誘導体。
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