JPS5821679A - ジベンツ〔ｂ，ｅ〕オキセピン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はジベンツオキセピンのような有機化学の分野で
分類できる物質の新規なそして有用な組成物に関するも
のであ木。さらに詳細には本発明は６．１１−ジヒドロ
ジベンツ［ｂ、ｅ］オキセピンの新規な群、かかる化合
物の製造方法および喘息のようなアレルギー性症状の治
療および制御にこれらのおよび関連化合物を使用する方
法に関するものであるｄ それ故態様を取扱う方法において、本発明は構造式： ％式％ 〔式中Ｒ２およびＲ３は同一または異なり、水素、ハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ、
Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオ
ロメチルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキ
ルスルホニルおよびトリフルオロメチルからなる群から
選択さ〜れたものであり、Ｒ２およびＲ３が８および９
位または２および３位の隣接炭素原子にある場合、Ｒ２
およびＲ３は一緒に結合してメチレンジオギシである。

Ｒ４は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスル
ホニル、アリールチオ、アミノ、ホルムアミドおよびイ
ミダゾリルからなる群から選択されたものである。

Ｒ５は水素および低級アルキルからなる群から選択され
たものである。Ｒ４およびＲ５は一緒に結合して＝０お
よび＝ＣＨ−Ｒ７からなる群から選択されたものである
Ｃ式中Ｒ７は水素およびアリールからなる群から選択さ
れたものである）。Ｒ，は５−テトラゾリル、３−ヒド
ロキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル、４−
ヒドロキシ−Δ３−ピロリンー２．５−ジオンー３−イ
ルまたは＝ｇ−Ｒ６からなる群から選択されたものであ
るＣ式中Ｒ６はヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｎ、Ｎ−
ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級
アルコキシ、カルボキシ低級アルコキシ、アミノ、Ｎ−
低級アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、
低級アルキルスルホニルアミノ、カルボギシ低級アルキ
ルアミノ、カルボキサミド低級アルキルアミノまたは２
−イミノ−３−メチルチアゾリジンからなる群から選択
されたものである）。〕を有することによって特徴付け
られる異性体６．１１−ジヒドロジベンツ［ｂ、ｅ〕オ
キセピンおよびその医薬的に使用し得る塩の治療的に有
効な量を必須の活性成分として含有する単位使用形態の
医薬処方物を宿主に投与することからなる治療を必要と
する宿主の喘息のようなアレルギー性症状の治療および
制御方法という概念にあるように記載することができる
。

物質態様の組成物では本発明はＲ４およびＲ５が一緒に
結合して＝０でありｓＲ２およびＲ３が水素である場合
、Ｒ１が５−テトラゾリル、カルボキシまたはカルボキ
サミドでないという条件でＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およ
びＲ５が本明細書中で定義した通りである構造式■およ
びｒＡを有することによって特徴付けられる異性体６，
１１−ジヒドロジベンツ［ｂ、、ｅ〕オキセピンの概念
にあるように記載することができる。Ｒ１が５−テトラ
ゾリル、カルボキシまたはカルボキサミドであり、Ｒ４
およびＲ５が一緒に結合して一〇でありおよびＲ２およ
びＲ３が水素である化合物は抗炎症剤のように先行技術
で知られている（　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、第２１
巻、屋７、第６３３〜６３９頁、１９７８年参照）。か
がる化合物は本発明の物質態様の組成物の要素ではない
。

本明細書中に使用される用語ハロゲンは塩素、臭素、ヨ
ウ素およびフッ素を包含する。

、　用語低級アルキルおよび低級アルコキシは使用され
る時は必ずそして特にことわらない限り、アルキルまた
はアルコキシ部分具体例としてメチル、エチル、イソプ
ロピル、ブチル、エトキシ、プロポキシおよびイソブト
キシなどに１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分枝
鎖アルキルおよびアルコキシ基を包含する。用語低級ア
ルカノイルは具体例としてホルミル、アセチル　プロパ
ノイルおよびブチ□ ジルを包含する１〜４個の炭素原子を有する直鎖および
分枝鎖アルカノイル基を包含する。

用語アリールは具体例としてオルト−、メタ−およびパ
ラー低級アルキルフェニル、オルト−、メタ−およびパ
ラ−ハロフェニル、オルトｉ１メタ−およびパラ−ヒド
ロキシフェニル、オルト−、メタ−およびパラー低級ア
ルコキシフェニル、オルト−、メタ−およびパラー低級
アルカノイルフェニル、オルト−、メタ−およびパラ−
ニトロフェニル、オルト−、メタ−およびパラー低級ア
ルキルチオフェニル、オルト−、メタ−およびパラ−ト
リフルオロメチルフェニルなどのようなフェニルおよび
環置換フェニルを包含することを意味する。

本発明は上記式■およびｒＡのオキセピンがＰＧＦ　２
ａ　−ＰＧＧ２　、ＰＧＴ（２およびＴＸＡ２のような
収縮性のプロスタグランジンの作用に著しく拮抗すると
いう出願人の発見に基づくものである。プロスタグラン
ジン拮抗物質および生合成阻害剤として作用する本発明
のオキセピンの使用はプロスタグランジンおよびプロス
タグランジン生合成中間体の過度な収縮作用が生じるア
レルギー性喘息のようなアレルギー性症状の変化におい
て治療するために新しい処理方法を提供する。例えばＰ
ＧＦ２ａ、ＰＣＯ２、ＴＸＡ２＊およびＰＣｌ３は気管
支筋の効能のある収縮剤であり、そしてヒトの喘息患者
がＰＧＦ２ａの気管支収縮作用に特に感受性があること
はよく知られている。収縮性プロスタグランジンの収縮
作用に対する本発明のオキセピンの拮抗作用は標準の薬
理技術を用いて試験管内でおよび生体内で確認されてい
る。それ数本発明のオキセピンはヒトおよび温血動物の
喘息のようなアレルギー性症状の治療および制御するた
めの医薬処方物における必須活性成分として服用単位形
態に使用することが考えられる。

＊　　ＴＸＡ２はトロムボキサンーＡ２として通常使用
される略語である。

本発明の新規な６．１１−ジヒドロ−１１−オキソジベ
ンツ［ｂ、ｅ］オキセピンは次の構造式： Ｃ式中Ｒ２およびＲ３は前に定義した通りである。）を
有する２−（または９）−シアノ中間体から製造される
。これらの２−（または９）−シアノ−６，１１−ジヒ
ドロ−１１−オキソジベンツ（：ｂ、ｅ〕オキセピン中
間体は市販で入手し得るまたは化学文献にすでに十分に
記載されている通例の技術によって製造することができ
る公知の出発物質から容易に製造される。

このように２−シアノ−６，１１−ジヒドロ−１１−オ
キソジベンツ（：　ｂ　、　’ｅ　〕オキセピン（１１
）を次の一般反応図式に従って製造３ ｒ 式中Ｒ２およびＲ３は前に定義した通りであ妙、適当に
置換されたＲ２および／またはＲ３０−イルイル酸を塩
化チオニルで処理して対応する酸クロライドを得、次に
メタノール（またはあらゆる所望の低級アルカノール）
で処理して対応するメチル（または低級アルキル）エス
テルを得ることによる。次いでエステルをＮ−プロモサ
クシンイミドで還流して対令するメチル（または低級ア
ルキル）α−ブロモ−０−トルエートを生成し、ｐ−ブ
ロモフェノールと反応して対応するメチル（または低級
アルキル）−０−（ｐ−ブロモフェノキシメチル）ベン
ゾエートを得る。この化合物の加水分解は対応する０−
（ｐ−ブロモフェノキシメチル）安息香酸を生成する。

三フッ化ホウ素−エーテル複合体の存在下、酸をトリフ
ルオロ酢酸無水物での環化は対応する２−ブロモ−６，
１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンツ［ｂ、ｅ〕オキ
セピンを生成する。シアノ基はＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド中速流下、２−ブロモ化合物をシアン化第−銅で
処理することによって導入され、弐厘の所望のＲ２およ
び／　Ｒａ置換２−シアノ−６，１１−ジヒドロ−１１
−オキソジベνツ［ｂ、ｅ）オキセピンを生成する。

９−シアノ−６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジヘン
ツ［ｂ、ｅ〕オキセピン（Ｆｉｋ）を次の一般反応図式
に従って製造することができる。

Ａ 式中Ｒ２およびＲ−、は前に定義した通りであり、０−
トルイル酸を鉄末の存在下臭素と反応させて５−ブロモ
−ｏ−トルイル酸を得ることによる。反応混合物から得
た生成物は５−ブロモ異性体がいくらか存在することが
できるけれども所望の５−ブロモ異性体が優位である。

所望ならば純粋な５−ブロモ異性体を通常の技術によっ
て分離することができ、次の段階のための出発物質とし
て純粋な形態で使用することができる。しかしながら分
離は不要であり１反応混合物から得られた生成物は通常
さらに精製せずに次の段階で使用する。５−ブロモ酸を
次に硫酸のような強酸の存在下メタノール（またはあら
ゆる所望の低級アルカノール）で処理してメチル（また
は低級アルキル）エステルを生成し、次に還流下、ベン
ゾイルパーオキサイドの存在下でＮ−プロモサクシンイ
ミドで処理してメチル（または低級アルキル）α、５−
ジブロモー〇−トルエートを生成する。ジブロモエステ
ル金欠にジメチルホルムアミドおよび炭酸カリウムの存
在下で適当に置換したＲ２および／またはＲ３フェノー
ルと反応させ、対応するメチル（または低級アルキル）
５−ブロモ−α−（Ｒ２および／捷たはＲ３置換フェノ
キシ）−０−トルエートを得る。メタノールおよび水酸
化ナトリウムでのエステルの加水分解は酸性化の際遊離
酸を生成し、その時トリフルオロ酢酸無水物および三フ
ッ化ホウ素−エチルエーテル複合体の存在下で環化して
対応する９−ブロモ−６，１１−ジヒドロ−１１−オキ
ソジベンツ［ｂ、ｅ〕オキセピンを生成する。シアノ基
をジメチルホルムアミドの存在下シアン化第−銅で９−
ブロモ化合物を処理することによって前に記載したよう
に導入し、式１１Ａの所望のＲ２および／またはＲ３置
換９−シアノ−６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベ
ンツ［ｂ、＠〕オキセピンを得る。

２−（または９）位の置換暴力Ｓカルボ牛シである本発
明の新規な６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンッ
［ｂ、ｅ〕オキセピンは水性塩酸および氷酢酸の混合液
中式ａｔたはＩＩＡの２−（または９）−シアノ中間体
を還流することによって製造する。反応は通常完結に１
８〜１６０時間を必要とし、式Ｉまたは璽Ａの所望の６
．１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンッ［ｂ、ｅｌオ
キセピン−２−（または９）−カルボン酸を冷却暗反応
混合液から回収する。

璽Ａ ２−（または９）位の置換基が５−テトラゾリルである
本発明の新規な６，１１−ジヒドロ−１１−オキソベン
ツ［ｂ、ｅ］オキセピンもまた式「まだはＩＩＡの２−
（または９）シアノ中間体から製造する。ニトリルをジ
メチルホルムアミドのような適当な有機溶媒中アジドナ
トリウムおよび塩化アンモニウムの混合液中で加熱する
。通例反応は還流で行ない、通常完結に４〜３０時間を
必要とする。

過剰の水または過剰の炭酸ナトリウムで希釈し、エチル
アセテートで抽出した後、水相を酸性化し、式■または
ＩＶＡの所望の２−（または９−）−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）−６，１１−ジヒドロ−１１−オキソ
ジベンツ［ｂ、ｅ］オキセピンを得る。

２−（または９）位の置換基が３−ヒドロキシ−１，２
，５−チアジアゾール−４−イルである本発明のそれら
の６．１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンッ［：ｂ、
ｅ］オキセピンはラネーニッケル合金の存在下、ギ酸中
成ＵまたはＩＩＡの２−（または９）−シアノ中間体を
還流することによって製造し、対応する６、１１−ジヒ
ドロ−１１−オキソジベンツ［ｂ、ｅ］オキセピン−２
−（または９）−カルボキサルデヒドを得る。アルデヒ
ド生成物ヲ次にアンモニアで飽和したアルコール性溶媒
中および塩化アンモニウムおよび水酸化アンモニウムの
存在下シアン化ナトリウムで処理して対応する２−（ま
たは９）−（２−アミノアセトニトリル）に転化する。

反応は通常室温で行なわれ、完結に８〜１６時間を必要
とする。そのように製造したアミノアセトニトリルを濃
塩酸で室温において２０〜４５分間処理して対応する２
−（または９）−（２−アミノアセトアミド）を得、次
にジメチルホルムアミド中、−塩化イオウで処理して式
ＶおよびＶＡの所望の２−（または９）−（３−ヒドロ
キシ−１，２，５−チアシアプール−４−イル）−６，
１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンツ［ｂ、ｅ］オキ
セピンを得る。この反応順序は次の図式に具体的に示し
、最終生成物の３−ヒドロキシ−１，２゜５−チアジア
ゾール−４−イル置換基の位置が適当な２−（または９
）−シアノ出発物質の選択に依存することが理解される
。

ｙ　　　　　　　　　　　　　ＶＡ ２−位の置換基が４−ヒドロキシ−３−ピロリン−２，
５−ジオン−３−イルである本発明のそれらの６．１１
−ジヒドロ−１１−オキソジペンゾ［：ｂ、ｅ］オキセ
ピンは次の一般反応図式に従って製造することができる
。

式中、Ｒ２およびＲ３は前に定義した通りであり、適当
に置換されたＲ２および／またはＲ３フタライドをｐ−
ヒドロキシフェニル酢酸のニナトリウム塩で１７０〜２
５０℃において２〜３時間処理して対応する４−（２−
カルボキシベンジルオキシ）フェニル酢酸を得ることに
よる。酸を水性水酸化ナトリウム塩で処理し、混合液を
蒸発乾固してｐ−ヒドロキシフェニル酢酸のニナトリウ
ム塩を生成する。フタライドを次に添加し、反応を上記
に記載した通り実施する。そのように製造したカルボキ
シベンジルオキシフェニル酢酸を７０〜８０℃で１〜３
時間時間圧力ビンジトリフルオロ酢酸無水物拌すること
によつ又環化する。中間体Ｒ２および／またはＲ３置換
６、ｌｌ−ジヒドロ−１１−オキソジペンゾ［：ｂ、ｅ
’ｌオキセピン−２−酢酸トリフルオロ酢酸混合無水物
を次に塩基で処理し、酸性化して遊離酸を得る。次に遊
離酸を塩化チオニル次いでアンモニアで処理して、対応
するアセトアミドを生成し、カリウムｔ−ブトキサイド
の存在下ジメチルホルムアミド中ジエチルオキサレート
で処理して式■の所望のＲ２および／またはＲ１置換２
−（４−ヒドロキシ−△３−ピロリンー２．５−ジオン
ー３−イルｌ−６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジペ
ンゾ［ｂ、ｅ］オキセピンな生成する。

９−位の置換基が４−ヒドロキシ−△３−ピロリンー２
，５−ジオンー３−イルである本発明の６．１１−ジヒ
ドロ−１１−オキソジペンゾ［ｂ、ｅ］オキセピンを次
の一般反応図式に従って製造することができる。

ル ０ 式中、Ｒ２およびＲ８は前に定義した通りであり、６−
メチルフタライドを適当に置換されたＲ２および／また
はＲ３置換ナトリウムフエル−トで１９０〜２３０℃の
温度において０．５〜３時間処理することによって、対
応する２−フェノキシメチル−５−メチル安息香酸な得
、次に塩化チオニルで処理し、塩化アンモニウムの存在
下で速比して、対応する９−メチル−６，１１−ジヒド
ロ−１１−オキソジベンゾ（’ｂｓｅ〕オキセピンを生
成する。次いで９−メチル誘導体を臭素化し、そのよう
に製造したブロモメチル化合物をシアン化ナトリウムで
処理して対応する９−シアノメチル誘導体を生成する。

この中間体を次に対応する９−酢酸誘導体に加水分解し
、塩化チオニルで次にアンモニアによって処理して既に
記載した技術によつ℃対応する９−アセトアミド誘導体
を生成する。次いでアセトアミドをカリウムｔ−ブトキ
サイドの存在下、ジメチルホルムアミド中ジエチルオキ
サレートで処理して弐凧の所望の９−（４−ヒドロキシ
−へ３−ピロリン−２，５−ジオン−３−イルｌ−６，
１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンゾ［ｂ、ｅ］オキ
セピンを生成する。

上記で述べたようなそれらの治療特性の他に、本発明の
２−（または９）−カルボン酸誘導体は式ＩおよびＩＡ
　の他のＲ３置換６゜ｉｔ−ジヒドロ−１１−オキソジ
ベンゾ〔ｂ。

８〕オキセピンの製造におい又価値のある中間体として
働く。このようにカルボン酸をチオニルハライド、好ま
しくは塩化チオニルで処理することによって式（ＩＩＩ
　またはｌｌｌＡｌの２−（または９）カルボン酸を対
応する酸ハライド、好ましくは酸クロライドに容易に転
化することができる。生成した２−（または９）−ハロ
カルボニル−６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベン
ゾ［ｂｌｅ〕オキセピン（即ち、式Ｖｌｌ　　または■
Ａの２−（または９）−クロロカルボニル化合物）を次
に種々のよく知られ又いる試薬で処理して、所望のエス
テルおよびアミド誘導体を生成することができる、 ■Ａ 従って具体的には式ＶＩＩおよび■ＩＡのクロロカルボ
ニル化合物を （ａ）　　７％体例としてメタノール、エタノール、２
−プロパツール、ブタノールおよび２−ブタノールのよ
うな低級アルカノールで処理して対応する低級アルキル
エステル、ＶＩＩＩおよびＶＩＩＩＡを生成することか
できる。

（ｂ）　　アンモニアで処理して対応するカルボキサミ
ド、■およびＥＸＡを生成することができる、 （ｃ）　　具体例としてメチルアミン、エチルアミン、
プロピルアミン、イソプロピルアミンおよびブチルアミ
ンのようなＮ−低級アルキルアミンまたは具体例として
ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミンお
よびジブチルアミンのよりなＮ、Ｎ−ジ低級アルキルア
ミンで処理して対応するＮ−低級アルキルカルボキサミ
ドＸまたはＸＡ。

またはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルボキサミド、Ｘまた
はＸ［Ａを生成することができる。

（ｄ）　　低級アルキルスルホンアミドで処理し又対応
するＮ−低級アルキルスルホニル−カルボキサイド、　
Ｘ［ＩおよびＸ［ＩＡを生成することができる。

ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル関　および
）ＭＩＡを生成することができる。

■ （ｈ）　　具体例としてグリシン、ア、ラニンおよびバ
リンのような゛アミノ酸で処理し又対応するＮ−カルボ
キシ−低級アルキルカルボキサミドＸＶＩＩＩおよびＸ
ＶＩＩＩＡを生成することができる。

（ｉ）　　具体例としてヒドロキシ酢酸、３−ヒドロキ
シ酪酸およびβ−ヒドロキシプロピオン酸のようなヒド
ロキシ低級アルカン酸のアルカリ金属塩で処理し又、対
応するカルボキシ低級アルキルエステル■および ＸＩＸＡを生成することができる。

Ｊ）− ＸＩＸＡ Ｒ４がヒドロキシであり、Ｒ３が水素である式Ｉおよび
ＩＡ　のそれらの６．１１−ジヒドロジベンッ［ｂ、ｅ
］オキセピン（例えば６、ｌｌ−ジヒドロ−１１−ヒド
ロキシジベンツ［ｂ、ｅ〕オキセピン）は対応するｌｌ
−オキソ化合物（Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は前に定義した
通りである）を還元剤で処理することによつ又容易に製
造することができる。

従って具体的には式■またはＩＶＡの２−（または９ｌ
−（ＩＨ−テトラゾール５−イル）−６＋　ｔ　ｔ−ジ
ヒドロ−１１−オキソジベンツ［ｂ、ｅ〕オキセピンを
エタノールのような適当な有機溶媒中通常室温でナトリ
ウムボロハイドライトで処理することができる。反応混
合液を水で希釈し、酸性化した時、所望の２−（または
９ｌ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル１．−６．１１
−ジヒドロ−１１−ヒトロキシジベンツ［ｂ、ｅ〕オキ
セピン（式■またはＸＸＸ　Ａ　ｌを分離する。同様に
式ＩＩＩ　　またはＩＩＩＡの２−（または９）カルボ
ン酸、好ましくは式ＶＩＩＩまたは■ＩＡの低級アルキ
ルエステルの形態で、対応する１１−ヒドロキシ化合物
に還元することができ、エステル基を加水分解によつ又
除去して式ＸＸＸＩＩまたはＸＸＸＩＩ　Ａの６．１１
−ジヒドロ−１１−ヒドロキシジベンツ［ｂ、ｅ〕オキ
セピン２−（または９）カルボン酸を生成することがで
きる。これらの反応は次の図式に具体的に示される。

または ＸＸ）（ＩＩ　Ａ　　　　　　　　　　　ＸＸＸＩＩ上
記で記載したように還流上塩化チオニルで処理した際製
造された式■およびＩＡの１１−ヒドロキシ化合物（Ｒ
，、Ｒ２およびＲ３は前て定義した通りである）は対応
する１１−クロロ化合物に容易に転化され、本発明の他
の１１−置換化合物の製造に対する中間体として働く。

１１−クロロ中間体は分離することができ、次の転化に
対する出発物質としてそれ自身使用することができる。

しかしながら、所望ならば１１−クロロ中間体をその位
置のまま生成することができ、分離せずに次の反応に使
用することができる。

従つ又具体的には式ＩＩＩまたはＩＩＩ　Ａの２−（ま
たは９）−カルボン酸、好適には式■ＩまＶＩＩＩ　Ａ
　　の低級アルキルエステルの形態で、塩化チオニルで
還流し又対応する６、１１−ジヒドロ−１１−クロロジ
ベンツ［ｂ、ｅ］オキセピン−２−（または９）−低級
アルキルカルボキシレートを生成することができる。

反応は通常５〜２０分で完結し、塩化チオニルを除去し
た後、生成物（式薫■または薫ｌｌｌＡｌを得る。

＆ □ＩＩＡ 式ＩおよびＩＡの１．１−低級アルキルチオ化合物（Ｒ
，、Ｒ，およびＲ８は前に定義した通りである）はナト
リウム塩のようなメタンスルフィン酸アルカリ金属塩で
ジメチルホルムアミド中対応する１１−クロロ中間体を
処理することによって製造することができる。

約１０チ過剰の塩を使用し、反応は室蘭で進行する。通
常約３〜６時間を反応を完結するために必要とする。水
で希釈した後、生成物をｐ過によって回収し、通常の再
結晶によつ又精製する。

従つ℃具体的には式ＸＸＸＩＩＩ　またはＸＸＸＩＩＩ
Ａの６．１１−ジヒドロ−１１−クロロジベンツ［ｂ、
ｅ］オキセピン２−（または９）−低級アルキルカルボ
キシレートをジメチルホルムアミド中メタンスルフィン
酸ナトリウム塩で処理し℃対応する６、１１−ジヒドロ
−１１−メチルスルホニルジベンツ［ｂ、ｅ〕オキセピ
ン２−（または９）−低級アルキルカルボキシレート（
式ＸＸＸＩＶ　　またはＸＸＸｒＶ　Ａを得ることがで
き、通常の技術によって加水分解し１式ｘｘｘｖまたは
ＸＸＸＶＡの遊離酸を得ることができる。

ＸＸＸＩＶまたはＸＸＸＩＶ　Ａ ＸＫＸＶ　　Ａ　　　　　　　　　　　　　ＸＸＸＶ、
。

式■およびＩＡの１１−低級アルキルチオ化合物（Ｒ１
＊Ｒ２ＩＲｓは前に定義した通りである）の製造を低級
アルキルチオールでジメチルホルムアミド中対応する１
１−クロロ中間体を処理することによって達成する。反
応は通例室温で進行し、通常完結に１〜３時間を必要と
する。生成物をエーテルに抽出、塩基で洗浄、乾燥およ
び蒸発乾固によって回収する。

従って具体的には成魚■またはＸＸＸＩＩＩＡの６．１
１−ジヒドロ−１１−クロロジベンツ［ｂ、ｅ］オキセ
ピン−２−（または９）−低級アルキルカルボキシレー
トを乾燥ジメチルホルムアミド浴液中メタンチオールで
室温において処理し１式ＸＸＸＶＩ　　またはＸＸＸＶ
Ｉ　Ａの対応する６、１１−ジヒドロ−１１−メチルチ
オジベンツ［ｂ−、、ｅ　］］オキセピンー２−または
９）−低級アルキルカルボキシレートを得ることができ
る。通例の加水分解によつ又エステルを式Ｗ■またはＸ
ＸＸＶｎ　Ａの遊離酸に転化することができる。

豆ＸＶＩまたは豆謀ｌＡ １１−アリールチオ誘導体を所望する場合、酌述の反応
において使用した低級アルキルチオールを７リールチオ
ールに置き換えるだけを必要とする。従って具体的には
上記で使用した低級アルキルチオールを具体的にはオル
ト−、メタ−またはパラー低級アルキル、ハロ、ヒドロ
キシ、低級アルキルチオまたはトリフルオロメチルフェ
ニルチオールのようなフェニルチオールまたは環置換フ
ェニルチオールに置き換えることによつ又対応する１１
−フエニルチ第１１−置換フェニルチオ化合物を得る。

上記で記載した１１−低級アルキルチオ化合物の酸化は
式■またはＩＡの対応する１１−低級アルキルスルフィ
ニル誘導体（Ｒ，およびＲ３は上記で記載した通りであ
る）を生じる。１１−低級アルキルチオ化合物は酢酸の
ような酸性溶媒の存在下過酸化水素でまたは具体例とし
てｍ−クロロ過安息香酸などを包含するパーオキシ酸の
ような有機パーオキサイドで酸化することができる。還
元剤に対する酸化剤のｌ＝１モル比は所望の低級アルキ
ルスルフィニル化合物を製造する。具体的には酢酸溶液
中式ＸＸＸＶＩＩおよび豆ＸＶＩＩＡの６゜１１ｒジヒ
ドロ−１１−メチルチオジベンツ［ｂｓｅ〕オキセピン
−２−（または９）カルボン酸を３０係過酸化水素で処
理して式ＸＸＸＶＩ　Ｉ　ＩおよびＸＸＸＶＩＩＩ　Ａ
の対応する６、ｌｌ−ジヒドロ−１１−メチルスルフイ
ニルジベンツ［ｂｓｅ〕オキセピン−２−カルボン酸を
得ることができる。

ＸαＶＩＩＩ または 廓ｆｆｉｌｌｌＡ 同様な方法で式ＩおよびＩＡの１１−クロロ中間体（Ｒ
，ＩＲ，およびＲ８は前に定義した通りである）をメタ
ンチオールカリウム塩（カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイ
ドおよびメタンチオールからその位置で生成される）で
、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイドの存在下、具体例と
してメタノール、エタノール、プロパツール１イソプロ
パツール、ｎ−ブタノールなどのような低級アルカノー
ルでおよびイミダゾールで処理して各４式ＩおよびＩＡ
の対応する１１−未置換（Ｒ，およびＲ６は水素である
）、１１−低級アルコキシおよび１１−イミダゾリル化
合物を生成することができる。

式■およびＩＡの１１−クロロ中間体（Ｒ１゜Ｒ２およ
びＲ１は前に定義した通りである）もまたホルムアミド
で処理して対応する１１−ホルムアミド化合物を得るこ
とができ、次に通例の加水分解に委ねて対応する１１−
７ミノ化合物を得ることができる。従って具体的には式
Ｘ）ＯＧ　Ｉ　ＩまたはＸＸＸＩＩＩ　Ａの６．ｌｌ−
ジヒドロ−１１−クロロジベンツ［ｂ、ｅ］オキセピン
−２−（または９）−低級アルキルカルボキシレートを
ホルムアミドと１００〜１２０℃で２〜４時間加熱し、
冷却し、水で希釈し、濾過して式ＸＸＸＩＸおよびＸＸ
ＸＩＸＡの対応する６、１１−ジヒドロ−１１−ホルム
アミド化合物ツ［ｂ、ｅ〕オキセピン−２−（または９
）−低級アルキルカルボキシレートを得ることができる
。所望されたこれらの化合物の酸加水分解は１１−７ミ
ノ化合物を生成する。加水分解が緩かな条件下で実施さ
れる場合（５〜１５％塩酸のような希水性酸および３５
〜５０℃のような中庸温度）、加水分解は式ＸＬおよび
ＸＬＡの対応する６゜１１）−、ジヒドロ−１１−７ミ
ノジベンツ（ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−（または９）−低級アルキルカル
ボキシレートの形で生成する１１−ホルムアミド基で起
こる。さらに激しい条件下では（濃塩酸のような濃縮酸
および８０〜１００℃のようなさらに上昇した温度）、
加水分解は式ＸＬＩおよびＸＬＩＡの対応する６゜１１
−ジヒドロ−１１−アミノジベンッ［ｂ。

ｅ］オキセピン−２−（または９）カルボン酸の形で生
成するホルムアミド基およびエステル基の両方で起こる
。遊離アミノ酸のホルムアミド基の再生はギ酸の存在下
遊離アミノ酸なギ酸−酢酸無水物で処理することによっ
て容易に達成し、式ＸＩ、ＩＩまたはＸＩ、ＩＩＡの対
応する６、１１−ジヒドロ−１１−ホルムアミド［ｂ、
ｅ］オキセピン−２−（または９）−カルボン酸の形で
生成する。

ｘｘｘｔｘまたはＸＸＸＩＸＡ 凰■またはＸＬＩＡ　　　　　　ＸＬまたはη請ＸＩ、
ＩＩ　　　　　　　　　　　　　ＸＬＩＩＡ式Ｉおよび
Ｉａの１１−ヒドロキシ−１１−低級アルキル化合物（
Ｒ，、Ｒ，およびＲ３は前に定義した通りである）は対
応する２−（または９）−カルボン酸、好ましくは低級
アルキルエステルの形で、例えばメチルマグネシウムヨ
ーダイト、エチルマグネシウムブロマイド、イソプロビ
ルマグネシウムヨーダイド、プロビルマグネシウムヨー
ダイド、ｎ−ブチルマグネシウムブロマイドなどのよう
な適当なグリニヤール試薬で処理し、生成低級アルキル
カルボキシレートを加水分解することによって製造して
遊離酸を生成することができる。従つ′″ＣＡＣ８体的
ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩＡの６．１１−ジヒド０−１１
−オキソジベンツ［ｂ　、　ｅ　］　２、−　（または
９）−低級アルキルカルボキシレートをメチルマグネシ
ウムヨーダイトで処理し１弐ＸＩ、ＩＩＩ　または凰Ｉ
ＩＩＡの対応する６、１１−ジヒドロ−１１−ヒドロキ
シ−１１−低級アルキリデンツ［ｂ　、ｅ　）オキセピ
ン−２−（または９）−低級アルキルカルボキシレート
を生成し、次に式ＸＩ、ＴＶまたはＸＬｒＶＡの対応す
る２−（または９）−カルボン酸を生成することができ
る。

ＸＬＩＩ！　　またはＸＬＩＩＩＡ ＸＬＩＶＡ　　　　　　　　　　　　　　　ＸＬＩＶ上
記で製造したような１１−ヒドロキシ−１１−低級アル
キル−２（または９）−低級アルキルカルボキシレート
なｐ−トルエンスルホン酸の存在下ベンゼンと加熱して
式ＩまたはＩａの対応するｌｌ−アルキリデン−２−（
または９）−低級アルキルカルボキシレートを生成し、
加水分解の際、対応する遊離酸を生成す、ることかでき
る。遊離酸の還元は対応する１１−メチル化合物を生成
する。従つニウムブロマイドを環置換低級アルキルフェ
ニルトリフェニルホスホニウムブロマイドに置き換えて
対応する１１−フェニル低級アルキリデンまたは１１−
環置換フェニル低級アルキリデン化合物の形を生成する
。

上記に特に言及した通り、本発明の新規なオキセピンの
医薬的に使用し得る塩もまた本発明の範囲内に包含され
る。用語、医薬的に使用し得る塩は医薬的に使用し得る
無毒性酸から誘導される塩および塩基、例えばアンモニ
ウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ
金属塩、マグネシウムおよびカルシウム塩のようなアル
カリ土類金属塩、トリメチルアミン、ジメチルアミンお
よびトリエタノールアミンのようなモノ丁、ジおよびト
リ低級アルキルまたは低級アルカノイルアミンから誘導
されるアミン塩のような有機塩基の塩、ピペリジン、１
−メチルピペリジン、ピペラジンおよびモルフォリンの
ような複素環式アミンから誘導される塩、および塩酸、
硫酸、酒石酸およびプロピオン酸のような医薬的に使用
し得る酸から誘導される塩などを包含することを意味す
る。

式Ｉおよび　のオキセピンはＰＧＦ□またはプロスタグ
ラシン生合成中間体のような過度の望ましくない収縮作
用が一因であるヒトまたは混血動物の疾病症状の治療お
よび予防に有用である。特に喘息のようなアレルギー性
症状の治療および制御に価値がある。

式■およびＩＡの化合物の予防または治療投与量の大き
さは勿論治療される症状の性質および重さでおよび式Ｉ
およびＩＡの特定化合物でおよび投与経路で変化する。

一般に１日当りの投与量範囲は体重陽当り０．２〜１０
０■の範囲内にある。

本発明の医薬組成物は活性成分として式！　　　　′お
よびＩＡの化合物からなり、医薬的に使用し得る担体お
よび適宜他の治療成分を含有することもできる。組成物
はあらゆる投薬される場合において最も適当な経路は治
療される症状の性質および重さにそして活性成分の性質
に依存するけれども経口的、直腸、眼、肺、鼻、皮膚、
局所または非経口的（皮下、筋肉内および静脈内を包含
する）投与に対し又適当な組成物を包含する。それらは
通例単位使用形態で存在することができ、医薬技術にお
いてよく知られているあらゆる方法によつ又調製するこ
とができる。

静脈内投与用組成物を使用する用途に対して、適当な１
日当りの使用量範囲は体重Ｉ　Ｋｇ当り式■および　の
化合物０．２〜２５Ｗｌｉ（好ましくは２〜１５ｑｌで
あり、経口投与を使用する場合には適当な１日当りの使
用量範囲は体重ＩＫｇ当り式■およびＩＡの化合物的１
〜６０■、好ましくは１０〜４０■／匂である。

喘息治療の場合に経口投与におよび吸入に適当な本発明
の医薬組成物は各々活性成分の予め定量した量を含有す
るカプセル剤、カシェ−剤または錠剤、散剤または顆粒
剤、または水性液体または非水性液体中の液剤または懸
濁液剤、水中油型乳剤または油中水型液体乳剤のような
個々別々の単位とし又存在することができる。かかる組
成物は医薬のあらゆる方法によって調製することができ
るがすべての方法は１種またはそれ以上の必要な成分を
構成する担体と活性成分を併用する段階を包含する。一
般に組成物は活性成分を液体担体または微細固体担体ま
たはその両方と均質にそして密に混和することによって
、次に必要ならば生成物を所望の形にすることによって
調製する。具体的には錠剤は適宜１種またはそれ以上の
補助成分で圧縮または成型することによって製造するこ
とができる。圧縮錠剤は結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤
、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と適宜混合した散剤
または顆粒剤のような自由流れ形態の活性成分を適当な
機械で圧縮することによって製造することができる。成
型錠剤は不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合
物の適当な機械で成型することによって製することがで
きる。望ましくは各錠剤は活性成分５０〜５００１１９
を含有し、各カシェ−剤またはカプセル剤は活性成分５
０〜５００１１９を含有する。

本発明を実施するために出願人によって企図された最良
の方法は次の作業実施例で具体的に説明する。しかしな
がら添付された特許請求の範囲で述べたようにそれらに
限定されるものではない。

６．１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ４１４（０
，３モル）の０−トルイル酸及び１００　ｃｃ　　の塩
化チオニルの混合物を６０〜７０℃で１時間加熱する。

過剰の塩化チオニルをベンゼンと共留去させる。残渣（
酸クロライド）を６０　ｃｃ　　のベンゼンに溶解し、
この溶液を迅速な滴下速度で３００　ｃｃ　　のメタノ
ールに添加する。混合物を１時間攪拌後、溶媒を留去す
る。残渣（メチルエステル）を５００　ｃｃ　　の四塩
化炭素に溶解する。５９ｔのＮ−プロモサクシニミド（
１０チ過剰を添加して７時間還流させる。混合物を冷却
し、ｒ過し、ｆ液より溶媒を除去して黄色油にする。こ
の粗製メチルα−ブロモ−ｏ−トルエート（６８ｆ）を
更に精製することなく次の工程に使用する。

工程Ｂ：ｏ−（ｐ−ブロモフェノキシメチルメチルエス
テル ５０チの油分散物の水酸化ナトリウム １５．１２Ｆ（０，３１５モル）をヘキサンで油がなく
なるまで洗浄し、２５０　ｃ’ｃ　　のＮ、　Ｎ−ジメ
チルホルムアミド中に懸濁させる。５４．５ｒ（０，３
１５モル）のｐ−ブロモフェノールを水素を発生させな
がら少しずつ添加する。

ガスの発生がおさまった後、メチルα−プロモーロート
ルエート６８ｔ（０，３モル）のＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド５０　ｃｃ　　溶液を迅速な滴下速度で添加す
る。混合物を４５分間攪拌し、３ｔの冷水中に注入する
。固体をｒ過により分離し、水洗乾燥を行い９０Ｆの粗
製ｏ−（ｐ−ブロモフェノキシメチル）安息香酸メチル
エステルを得、これを更に精製することなく次の工程に
用いる。

安息香酸 工程Ｂからの粗製ｏ−（ｐ−ブロモフェノキシメチル）
安息香酸メチルエステル９０ｆを５００　ｃｃ　　のメ
タノール及び２５０　ｃｃ　　の１０チ水酸化ナトリウ
ム水溶液の混合物で還流させる。メタノールを蒸発させ
、得られた水溶液を等容量の水で稀釈する。濃塩酸で酸
性にする。固体をｆ別し、水洗後真空乾燥して目的生成
物を得る（融点１８３〜１８５℃）。

１２０ｇのｏ−（ｐ−ブロモフェノキシメチル）−安息
香酸を０．５ｃｃ　　の三フッ化ホウ素（エーテル）錯
体を含有する無水トリフルオロ酢酸５００　ｃｃ中で３
　ｈ　時間還流させる。

冷却後固体を沢別し、エーテルで洗浄して目的生成物を
得る（融点１３６〜１３９℃）。

４３Ｆ（０，１４８８モルの２−ブロモ−６゜１１−ジ
ヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ。

ｅ〕オキセピン及び１６ｆ（０，１７８モル。

２０チ過剰）のシアン化第−銅を１５０　ｃｃのＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド中で２４時間還流させる。１０
０℃に冷却後攪拌しながら塩化第二鉄１００ｆの５チ塩
酸水溶液１４０ｅｅ　　の溶液に注加する。混合物を７
０℃で３０分間保ち、冷却、１遇し固体を水洗する。

固体を塩化メチレンに溶解しシリカゲルの短いカラムを
通してｒ過精製する（融点１６０〜１６１℃）。

」 ２−シアノ−６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベレ
ズ（ｂ、ｅ）オキセピンを３００ｃｃ　　の３７チ塩酸
水溶液及び３００　ｅｅ　　の氷酢酸の混合物中で２４
時間還流させる。冷却後水で稀釈し固体をＰ別して目的
生成物を得る（融点２５０℃、分解）。

実施例２ ６１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンν １４０Ｆ（０，８７５モル）の臭素及び２．４５１の鉄
粉を水浴中で冷却し９３．３１９（０，７モル）の０−
トルイル酸を１５分間にわたって少しずつ添加する。反
応フラスコを水浴より取出し２時間攪拌する。得られた
カニ状の固体を室温で一晩放置する。反応混合物を窒素
でパージする。得られた固体ケーキを微粉末にすりつぶ
し、水、チオ硫酸ナトリウム液水で洗浄した後乾燥し、
目的生成物を３−ブロモ異性体と共に得る（収量１４４
．７Ｆ、融点１１２〜１４８℃）。この生成物を更に精
製することなく次の工程に用いる。

工程Ｂ：５−ブロモー０−トルイル酸メチルエステル ５４、３　Ｏｆ　（０，２５２モル）の５−プロモーロ
ートルイル酸、４００−のメタノール及び５−の濃硫酸
の混合物を１８．５時間還流させる。メタノールを真空
除去する。残渣をベンゼンに溶解し、水、重炭酸水溶液
、水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる。

溶媒を真空除去し、残渣油を蒸留して目的生成物を３−
ブロモ異性体と共に無色の油として得る（収量４１．６
ｆ、沸点１３２〜１３５ｔ？：　／　０．１　ｍ　）。

油を１時間冷蔵庫中で冷やし固体を分離して１２．５３
９の白色固体を得る（融点４２〜４６℃、主として５−
ブロモ異性体）。

５−プロモーｏ−トルイル酸メチルエステル＋７．４ｓ
ｒ（０，０７６３モル）の四塩化炭素８５＋ｄ溶液を１
４．２６ｆ（０，０８０１モル）のＮ−プロモーサクシ
ニミド及び１５２１Ｎｉの過酸化ベンゾイルの混合物で
３０分間にわたって少しずつ処理する。得られる混合物
を３時間加熱還流させる。室温まで冷却後サクシニミド
をｒ別する。溶媒を真空除去してα。

５−ジブロモ−〇−トルイル酸メチルエステルを黄色残
渣油として得る。７．１８９　（０，０７６３モル）の
フェノール、８５ゴのジメチルフォルムアミド、３１．
６３ｆ　（０，２２８９モル）の炭酸カリウム及び上記
で得られたα。

５−ジブロモ−〇−トルイル酸メチルエステルの混合物
を５５〜６０℃で２時間加熱する。

混合物を冷却して３５０艷の水中に注加する。

得られた油をエーテル中に抽出し、水洗して無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させる。溶媒を真空除去し残留油（
２４，５１Ｆ　）を−晩装置する。形成された混合物を
多孔板上において分離する。この固体を石油エーテルで
洗浄し、目的化合物を得る〔収量１３．３３ｆ、融点６
９．５〜７０．５℃、ｐｍｒ　（ＣＤＣＩ、　）、３，
９０（３Ｈ，ｓ、ＣＨｓＯ）、５．４０（２Ｈ，ｓ。

ＣＨ２０−））。

１３．３３Ｆ（０，０４１５モル）の５−ブロモーα−
フェノキシ−〇−トルイル酸メチルエステルを水酸化ナ
トリウム３．３２２（０，０８３０モル）水２３−及び
メタノール２０〇−の溶液に添加し１時間加熱還流させ
る。メタノールを真空除去する。残渣を２００１ｎｔの
水に溶解し濃塩酸でコンゴレッドの終点まで酸性化する
。固体をｒ別乾燥して目的生成物を得る（収量１２．０
２ｆ、融点１６０〜１６３℃）。

１１．７２Ｐ（０，０３８１モル）の５−ブロモ−α−
フェノキシ−ｏ−トルイル酸、７０艷の無水トリフルオ
ロ酢酸及び５−の酸フッ化ホウ素−エチルエーテル錯体
の混合物を室温において２時間攪拌する。反応混合物を
７５０−の氷水に注加する。固体をＰ別乾燥して目的生
成物を得る（収量１０．７０−ｆ、融点１０１〜１０４
℃）。ヘキサンより再結晶させる〔融点１０７．５〜１
０８．５℃、ｐｍｒ（ＣＤＣＩｓ）５．１０　　（２Ｈ
，ｓ　、　　Ｃｆ（ｚＯ）　　）］。

元素分析：　ＣＩ４　Ｈ９Ｂｒ０２に対する計算値二Ｃ
５８，１６；）１３．１４ 測定値：　Ｃ５８，１４：Ｈ３，２７ 二トリル ９、１３　Ｆ　（０，０３１６モル）の９−ブロモ−６
，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ］オ
キセピン、６．０３　ｆ　（０，０６７３モル）のシア
ン化第−銅及び３２−のジメチルホルムアミドの混合物
を激しく攪拌しながら還流させる。反応液を冷却し、４
５ゴのクロロホルム、３２−の飽和シアン化ナトリウム
溶液及び３２−の水の混合物と共に全固体が溶解するま
で振とうする。有機層を分離しシアン化ナトリウム溶液
及び水で洗浄する。

無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を除去して目
的生成物を得る（収量７．４３　ｒ、融点１１６〜１２
７℃）。

■程Ｇ：６，１１−ジヒドロー１１−オキソ蛋 ７．４３９　（０，０３１６モＪｔ、）の６．１１−ジ
ヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ〕オキセピン−
９−カルボニトリル、１３０ｄの酢酸、１３７！の水及
び１３７！の濃塩酸の混合物を１５６時間還流させる。

反応液を冷却し固体を沢別乾燥する（収量６．２０ｆ、
融点２６４〜２６９℃）。酢酸から再結晶させて目的生
成物を得る（融点２７０．５〜２７１．５℃）。

元素分析： Ｃ５Ｈ１００４に対する計算値： Ｃ７０，８６；Ｈ３，９６ 測定値： Ｃ７１，０８：Ｈ４，２４ 実施例３ ６．１１−ジヒドロ−３−イソプロピル−１１−オキソ
ジベンズ〔ｂ、ｅ〕オキセピン−９−カルボン酸 実施例２工程Ｂによって調製されたメチル５−プロモー
ｏ−トルエート１ｓ　ｔ　（０，０６５５モル）の四塩
化炭素７５−溶液を少しずつ３０分間にわたって１２．
２４Ｆ（０，０６８８モル）のＮ−プロモサクシニミド
１３０〜の過酸化ベンゾイルの混合物で処理する。得ら
れた混合物を３時間加熱還流させる。室温に冷却後サク
シニミドをｔ別する。溶媒を真空除去してα、５−ジブ
ロモーｏ−トルイル酸エステルを黄色残留油として得る
。８．９２Ｆ（０，６５５モル）の３−イソプロピルフ
ェノール、７５ｒｎｌのジメチルフォルムアミド、２７
．１６５’Ｎｏ、ｔｃ＋６ｓモル）の炭酸カリウム及び
上記で得られたα、５−ジブロモー〇−トルイル酸メチ
ルエステルの混合物を５５〜６０℃で２時間加熱する。

混合物を冷却して３５０“−の水中に注加する。得られ
た油をエーテル中に抽出し、水洗し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させる。溶媒を真空除去し、目的生成物を
橙赤色残留油として得る〔収量２３．７２、ｐｍｒ（Ｃ
ＤＣ１３）　　１．２３　（６Ｈ、ｄ　。

（ＣＨ３）２　ＣＨ−）、　２．８５　（Ｉ　Ｈ，ｍ、
　（ＣＨ３）２ＣＨ−）、３．９０　（３Ｈ，ｓ　、　
ＣＨｓＯ）、５．４０（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ２Ｏ）　〕。

２３．７９ｆ（０，０６５５モル）の５−ブロモーα−
（３−イソプロピルフェノキシ）−０−トルイル酸メチ
ルエステルを水酸化ナトリウム５．２４ｆ（０，１３１
０モル）の水３５−及びメタノール３１５−の溶液に添
加する。

３時間加熱還流後、メタノールを真空除去し残留溶液を
３００−の水で稀釈する。エーテルで抽出し、水層を濃
塩酸でコンゴレッド終点楡で酸性化する。得られ／？、
油をエーテル中に抽出し、水洗し、硫酸マグネシウム上
で乾へ 燥させる。溶媒を真空除去して残留油（２１，３ａ２）
を−晩装置する。形成された固体を石油エーテルで洗浄
し、目的化合物を得る。〔収量１０．９４Ｆ、融点１０
３〜１２２℃、ｐｍｒ（ＣＤＣＩｓ）　１．２０．（６
Ｈ，ｄ、　　（ＣＨ３）２ＣＨ）、２．８２　（ＩＨ，
ｍ、　　（ＣＨ３）２ＣＨ）、５．４７（２Ｈ、ｓ　、
　ＣＨ２０−）、９．１８（ＩＨ，ブロードｓ　、　Ｃ
００Ｈ）］ ９、５４　Ｆ　（０，０２７３モル）の５−ブロモ−α
−（３−イソプロピルフェノキシ）−〇−トルイル酸、
８０−の無水トリフルオロ酢酸及び５．７−のフッ化ホ
ウ素エチルエーテルを室温において２時間攪拌する。反
応液を６００−の氷水中に注ぐ。得られた油をエーテル
中に抽出し水洗後無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる
。溶媒゛を真空除去する。併られた油（８，９６ｆ）を
ベンゼン対シクロヘキサンの１：１混合物を溶離液とし
て用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して目的生成物を黄色残留油として得る。〔収量
６．３９ｆ、ベンゼン−シクロへブタン（１：１）を溶
媒系とするシリカゲル上の薄層クロマトグラフにおいて
単一スポット、Ｒｆ＝０．３３を示す、ｐｍｒ　（ＣＤ
Ｃ１３）　１．２０　（６Ｈ。

ｄ、　　（ＣＨ３）２−ＣＨ−）、２．８２（ＩＨ，ｍ
。

（ＣＨｓ　）２　Ｃ！ｌり、５．０８　（２Ｈ，ａ　、
　　ＣＨ２Ｏ）　　１３８、３９９　（０，０２５３モ
ル）の９−ブロモ−６−１１−ジヒドロ−３−イソプロ
ピル−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ〕オキセピン、４
、８３　ｔ　（ｏ、　０５　ａ　９モル）のシアン化第
−銅及び３０−のジメチルホルムアミドの混合物を激し
く攪拌しながら８時間還流させる。

反応液を冷却し、３６−のクロロホルム、２５−の飽和
シアン化ナトリウム溶液及び２５−の水上共に全固体が
溶解するまで振とうさせる。有機層を分離し、シアン化
ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させる。溶媒を真空除去し、得られた油をベン
ゼンを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグ
ラフにより得られた油（７，０１１）を精製して目的生
成物を得る。

［収！２．８ｒ１融点１０１〜１０８℃、ベンゼンを溶
媒系とするシリカゲルの薄層クロマトグラフにおいて単
一スポット、Ｒｆ＝、０．１８を示す。ｐｍｒ（ＣＤＣ
１３）　　１．２３　（６Ｈ，ｄ　。

（ＣＨｓ　）２　（ＣＨ）、２．９５　（Ｉ　Ｈ，ｍ、
　　（ＣＨｓＬＣＨ−）、５．２０　（２Ｈ，ｓ　、　
ＣＨ２０）　〕２．８Ｆ（０，０１０モル）の６．１１
−ジヒドロ−３−イソプロピル−１１−オキソジベンズ
［ｂ、ｅ：］］オキセピンー９−カルボニトリル５０−
の酢酸、５−の水及び５−の濃塩酸の混合物を１４０時
間還流させる。反応液を冷却し固体をｒ別して乾燥させ
る。（収量２．０７ｆ１融点２０２〜２０４℃）。トル
エンより再結晶させて目的生成物を得る。

（融点２０３〜２０４．５℃）。

元素分析：ｃ１８ｕｌｌｌｏ４に対する計算値：　Ｃ７
２，９６：Ｈ５，４４ 測定値：　Ｃ７３，１６：Ｈ５，６２ 実施例４ ５、−ブロモ−０−トルイル酸メチルエステル１５．０
ｆ（０，０６５５モル）の四塩化炭素７５−溶液を少し
ずつ３０分間にわたって１２、８３ｔ　（０，ｏ　７２
１モル）のＮ−プロモーサクシニミド及び１３０Ｉｖの
過酸化ベンゾイルの混合物で処理する。得られた混合物
を３時間還流加熱する。室温に冷却後サクシニミドをｒ
別する。溶媒を真空除去しメチルα。

５−ジブロモ−〇−トルエートを黄色残留油として得る
。９．０５　ｔ　（０，０６５５モル）の３．４−メチ
レンジオキシフェノール、７５−のジメチルホルムアミ
ド、２７．１６Ｆ（０，１９６５モル）の炭酸カリウム
及び上記で得られたα、５−ジブロモー〇−トルイル酸
メチルエステルを５５〜６０℃で２時間加熱する。混合
物を冷却し３５０−の水に圧加する。得られた油をエー
テル中に抽出し、水洗後無水硫酸マグネシウム上で乾燥
する。溶媒を真空除去して目的生成物をワックス状固体
として得る（収量２３．９２　ｆ　）。シクロヘキサン
より再結晶して黄色針状結晶として純粋生成物を得る。

〔収量１６．１２ｆ、融点９３〜９８Ｕ、ｐｍｒ（ＣＤ
０１３　）　　３．８８（３Ｈ，ａ。

ＣＨ，０−）、５．３０　（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ２０−）
、５．８５（２Ｈ。

ａ、　ｏｃｕｔｏ−）　） ンジオキシフエノキシ）−〇−トルイル酸１６．０７ｆ
（０，０４４モル）の５−ブロモ−α−（３，４−メチ
レンジオキシフェノキシ）−ｏ−トルイル酸メチルエス
テルを水酸化ナトリウム３．５２２（０，０８８モル）
の水２４−及びメタノール２１２−の溶液に添加する。

混合物を１時間加熱還流させる。メタノールを真空除去
し残渣を２２５−の水に溶解する。濃塩酸でコンゴレッ
ド終点まで酸性化させる。固体をｒ別して乾燥させる。

（収量１４．１４　ｔ、融点１６７〜１７７℃）。エタ
ノール−水より再結晶させて黄褐色針状結晶として純粋
生成物を得る。（融点１７７〜１８０℃） １１．０ｆ（０，０３１３モル）の５−ブロモ−α−（
３，４〜メチレンジオキシフエノキシ）−ｏ−トルイル
酸、９ｏ−の無水トリフルオロ酢酸及び６＋１１７！の
フッ化ホウ素エチルエーテルの混合物を室温で２３時間
攪拌する。

反応液を６６０−の氷水に注ぎ、固体をｒ別して乾燥す
る（収量１０．４３Ｆ、融点１４８〜１７２℃）。イソ
プロピルアルコールより再結晶させて黄褐色針状結晶と
して純粋生成物を得る。〔融点１７８〜１８０℃、ｐｍ
ｒ（ＣＤＣＩｓ　）　　５．０５　（２Ｈ，８，ＣＨ２
Ｏ）、５．９７　（２Ｈ，ｓ。

０ＣＨ２０−）　） ９、２６　ｆ　（０，０２７８モル）の９−ブロモ−６
，１１−ジヒドロ−２，３−メチレンジオキシ−１１−
オキソジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピン、５．２３　Ｆ　
（０，０５８４モル）のシアン化第−銅及び３３−のジ
メチルホルムアミドの混合物を激しく攪拌しながら９時
間加熱還流させる。反応液を冷却し、４５−のクロロホ
ルム、３２７！の飽和シアン化ナトリウム溶液及び３２
−の水の混合物と共に全固体が溶解されるまで振とうさ
せる。有機層を分離し、シアン化ナトリウム水溶液及び
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる。

溶媒を真空除去して目的生成物を得る（収量７．７６ｔ
、融点２１７〜２２０℃）。酢酸より再結晶させて黄褐
色のプリズム状結晶として純粋生成物を得る。〔融点２
２４〜２２５℃、ｐｍｒ（ＣＤＣ１３）　　５．０３　
（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ２０）、６１７（２Ｈ，ｓ、　ＯＣ
Ｈ，０−）　） ４．９８ｆ（０，０１７８モル）の６．１１−ジヒドロ
−２，３−メチレンジオキシ−１１−オキソジベンズ（
ｂ、ｅ）オキセピン−９−カルボニトリル、９ｏ−の酢
酸、９−の濃塩酸の混合物を７４時間加熱還流させる。

反応液を冷却し固体をｒ別して乾燥する（収量３、４５
　ｆ　）。この固体を水に懸濁させＮ−メチルピペラジ
ンで処理する。塩基不溶物をｒ別除去しｒ液を濃塩酸で
コンゴレッド終点まで酸性化する。固体をｆ別して乾燥
させる。

酢酸より再結晶により精製して生成物を得る（融点３２
０〜３２１℃）。

元素分析：　Ｃ＋　ａ　Ｈ＋　ｏ　Ｏｓに対する計算値
：　Ｃ６４，４３：Ｈ３，３８ 測定値：　Ｃ６４，５８：Ｈ３，５３ 実施例５ ２５　ｆ　（０，１０６モル）の２−シアノ−６゜１１
−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ。

ｅ〕オキセピン、８．２８　ｆ　（０，１２７モル）の
ナトリウムアジド及び７．３７　ｆ　（０，１３８モル
）の塩化アンモニウムの混合物を２５０−〇Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中で１４０℃に２７時間加熱する。

冷却し、５００ｃｃの水で稀釈して２０チ塩酸水溶液で
酸性化する。

固体をｒ割分離しエタノールより結晶化させて目的生成
物を得る（融点２４８℃、分解）。

実施例６ 実施例２、工程Ｆのニトリル８００■、ナトリウムアジ
ド２９３ｖ及び塩化アンモニウム２６５■を２５−のジ
メチルホルムアミド中で１３０〜１３５℃で６時間加熱
する。混合物を水及び過剰の炭酸ナトリウムで稀釈する
。酢酸エチルで抽出し、水層を酸性化し、析出物をＰ割
分離して目的生成物を得る。

実施例７ ピン エ程Ａ：６，１１−ジヒドロ−１１−ソジペンズ（ｂ、
ｅ）オキセピン−２−カルボクスアルデヒド ５、Ｏｆの２−シアノ−６，１１−ジヒドロ−１１１−
オキソジベンズ［ｂ、ｅ〕オキセピン及び７５チ（ｒ、
）ギ酸水溶液６〇−中に含まれるラネーニッケル合金４
．Ｏｆを還流点において１．５時間加熱する。室温にま
で冷却しｆ遇する。少容量まで濃縮し、塩化メチレンで
抽出を行う。抽出物を水及び重炭酸ナトリウムで中性に
なるまで洗浄する。中性抽出物を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濃縮乾固し、目的生成物を得る。

５．８５Ｆの塩化アンモニウム、５゜３５Ｆのシアン化
ナトリウム、７５−の水酸化アンモニウム、１００−の
アンモニアで飽和されたエタノール及び１２ｆの工程Ａ
の力ルボクスアルデヒドの混合物を室温で１２時間攪拌
する。反応液を３００−の水中に圧加し、二一チルで抽
出する。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾
固して目的生成物を得る。

工程Ｂのアミノアセトニトリル５．０２を濃塩酸３〇−
中で室温において３０分間攪拌する。反応液を冷水酸化
アンモニウム中にゆっくり注ぐ。混合物をエーテルで抽
出して、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。抽出物を蒸発
乾固させて目的生成物を得る。

ピン 工程Ｃのアセタミド１．３６５ｆ、−塩化イオウ１．９
８９ｆ及びジメチルホルムアミド５−の混合物を室温で
一晩攪拌する。反応液をｒ過し、次いで氷水（７５ｆｆ
１７り及び酢酸エチル（７５ｍＡ）の間で分配を行う。

有機層を濾過分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。蒸発乾固して残渣
を２００−の沸騰エタノール中に溶解し、木炭で処理し
、ｒ過する。２５−に濃縮し、固体を沢別して目的生成
物を得る。

（融点２７５〜２７８℃）。

上記工程Ａで用いられた２−シアノ−６゜１１−ジヒド
ロ−１１−オキソジベンズ［ｂ。

ｅ］オキセピンの代りに９−シアノ−６，１１−ジヒド
ロ−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ）オキセピンを用い
ることにより対応する９−（３−ヒドロキシ−１，２，
５−チアジアゾール−４−イル）−６，１１−ジヒドロ
キシ−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピンが得
られる。

実施例８ λ−二」二土二二キーーロー午−シーΔ３−ピロ９．リ
ンーーー？。

ヱン 工程Ａ：４−（２−カルボキシベンジルオキ１５−の４
０チ水酸化ナトリウム水溶液と１１．４１ｆのｐ−ヒド
ロキシフェニル酢酸とを混合することによりｐ−ヒドロ
キシフェニル酢酸のニナトリウム塩を調製する。混合物
を蒸発乾固し、ベンゼンで処理して残留水を除去する。

蒸発乾固して得られた固体残渣を１Ｏｆのフタライドと
共に１８０℃において３０分間、次いで２１０℃におい
て２．５時間攪拌する。冷却して、３００−の水に溶解
する。塩酸で酸性にし、析出物をＰ別して目的生成物を
クリーム状着色固体として得る（融点１７１〜１７４℃
、１ｉｔ、１８１〜１８３℃結晶化）。

工程Ａのカルボキシベンジルオキシフェニル酢酸１２ｆ
を加圧ビン内の５ｏｒｎｌの無水トリフルオロ酢酸中に
懸濁させ７０〜８０℃で２．２５時間攪拌する。反応液
を蒸発させてシロップ状にする。これを５０−のテトラ
ヒドロフランに溶解しｐＨＢになるまで炭酸ナトリウム
で処理する。１５分間攪拌して５ＮＨＣ１で酸性にする
。水で稀釈してエーテルで抽出を行う。抽出物を水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。濃縮乾固して
、酢酸エチル／ヘキサンより再結晶させて目的生成物を
得る。

ミド 工程Ｂより得られた酸５．０？及び塩化チオニル４０−
の混合物を２０分間還流させる。

３０ｒｎ１．ずつの四塩化炭素を用いて２回蒸発を行う
。残渣を２０−のテトラヒドロフランに溶解し、得られ
た溶液を冷却されて、攪拌された６０ゴのテトラヒドロ
フランアンモニア飽和溶液（水浴）に滴下する。そして
同様に溶液中にアンモニアを通過させる。攪拌を室温に
おいて更に１５分間続ける。混合物を蒸発乾固させる。

１２−のエタノール及び６〇−の水の混合物を添加して
懸濁液を３０分間攪拌する。固体を分離し、水洗し、次
いでエタノールで洗浄し、最後にエーテルで洗浄して目
的生成物を得る。

オキセピン 工程Ｃのアミド５．１１８Ｆ、シュウ酸ジエチル２．９
３９Ｆ、カリウムｔ−ブトキシド４、７２３　ｆ及びジ
メチルホルムアミド４〇−の混合物を室温で６時間攪拌
する。反応液を３００ｄの氷−水に注ぎ、３００−の酢
酸エチルで抽出する。６Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル
で抽出を行う。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させる。蒸発乾固させて残渣を
温かい水−ジオキサン中に溶解する。や＼過剰の濃水酸
化アンモニウムで処理し、固体を沢別する。ジオキサン
で洗浄後、乾燥させる。固体を水（４０〇−）に懸濁さ
せる。６Ｎ塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出を行う。

抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、約１５−まで蒸発を行う。残渣
を沸騰するまで加熱し、１時間室温に放置する。固体を
Ｐ別し、酢酸エチルで洗浄して目的生成物を得る（融点
２７８〜２８０℃、分解）。

実施例９ ピン 工程Ａ：２−フェノキシメチル−５−メチル安息香酸 １、Ｏｆの６−メチルフタライド及び０．６４２のナト
リウムフェルレートを２００〜２１０℃の温度で１時間
攪拌する。反応液を冷却し水に溶解する。５チの塩酸で
酸性にして、エーテルで抽出を行う。蒸発乾固し、残渣
をシリカゲル上でクロロホルム／メタノール（５０：１
）で溶離させてクロマトグラフを行う。

溶離液を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル／ベンゼンより
結晶化させて目的生成物を得る。

工程へのフェノキシメチル安息香酸０，２ｆ塩化チオニ
ル１ｆｆ＋７！、・乾燥ベンゼン１ｏ−を混合する。１
時間還流した後、真空中で濃縮乾固させる。残渣を１０
ゴの乾燥り１．２−ジクロロエタンに溶解し、水浴中で
攪拌させながら無水塩化アルミニウム０．３ｆを添加す
る。

１０分後に反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し
水洗して硫酸マグネシウム上で乾燥させる。濃縮乾固し
、残渣をクロロホルムで溶離しながらシリカゲル上でク
ロマトグラフを行う。溶離液を濃縮乾固してヘキサンよ
り結晶化させて目的生成物を得る。

工程ミニＣ＋−ブロモメチル−６，１１−ジヒセピン 工程Ｂの９−メチル化合物２．Ｏｆの１，２−ジブロモ
エタン５−の攪拌されて照射された（タングステンラン
プ）溶液に臭素１．７２の１，２−ジブロモエタン５−
溶液を１時間に亘って１５０℃で滴下する。反応混合物
を冷却し、氷水に注ぎ、水で抽出し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させる。濃縮乾固し、残渣をイソプロピルエーテ
ルより結晶化させて目的生成物を得る。

セビン 工程Ｃのブロモメチル化合物６．４ｙをジメチルホルム
アミド７５ｃｃに溶解し、２．９５９のシアン化ナトリ
ウムを、添加する。混合物を室温において１．５時間攪
拌する。６００ｃｃの水で稀釈を行い、３回エーテルで
抽出を行う。

有機抽出物を合体して水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去
して固体残渣を得る。ヘキサン中で粉砕を行い、固体を
ｒ過により回収する。

工程りのニトリル２．０２を３Ｑｅｃの２０チ水酸化ナ
トリウム溶液及び３０ｃｃのエタノール混合物中で４時
間還流させる。アルコールを除去して酢酸エチルで洗浄
し水相を塩酸で酸性にする。析出物をｒ別し水洗乾燥す
る。

ミド 工程Ｅの酸５．Ｏｆ及び塩化チオニル４〇−の混合物を
２０分間還流させる。真空下に蒸発乾固させ、３０−ず
つの四塩化炭素を用いて２度蒸発を行う。残渣を２０−
のテトラヒドロフランに溶解し、この溶液を冷却され、
攪拌された６０−のテトラハイドロフランアンモニア飽
和溶液（水浴）に滴下する。そして同時に、アンモニア
を溶液中を通過させる。

室温において、更に攪拌を１５分間続ける。

混合物を蒸発乾固し、１２−のエタノールと６０−の水
の混合物を添加し、懸濁液を３０分間攪拌する。固体を
分離し、水、次いでエタノール、最後にエーテルで洗浄
し目的生成物を得る。

オキセピン 工程Ｆのアミド５．１１８ｆ、シュウ酸ジエチル２．９
３９Ｆ、カリウムｔ−ブトキシド４、７２３　ｆ及びジ
メチルホルムアミド４〇−の混合物を室温において６時
間攪拌する。反応液を３００艷の、氷水中に注ぎ、３０
０−の酢酸エチルで抽出を行なう。６Ｎ塩酸で酸性にし
て、酢酸エチルで抽出を行う。飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄して乾燥させる。蒸発乾固して、残渣を温かいジ
オキサンに溶解させる。や＼過剰のアンモニアで処理し
、固体をｒ別する。ジオキサンで洗浄して乾燥させる。

生成物を水に懸濁させ、６Ｎ塩酸で酸性にして酢酸エチ
ルで抽出を行う。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発を行って目
的生成物を得る。

実施例１０ オキセピン ６．１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）
オキセピン−９−カルボン酸５、１６９を１００ＣＣの
クロロホルム及び５０ＣＣの塩化チオニル中に溶解し、
混合物に、１．Ｏｅｅ　　のジメチルホルムアミドを添
加する。混合物を室温において７２時間放置する。混合
物を蒸発乾固させて目的酸クロライドを得る。

工程Ａの酸クロライド２．Ｏｆをｌ、Ｑｃｃのメタノー
ル及び４　ｃｃ　　のピリジンを含有するテトラヒドロ
フラン２０ＣＣ中に溶解する。混合物を室温において２
４時間放置し、次いで蒸発乾固させる。残渣を１＝４の
エーテル／ヘキサンに溶解しシリカゲルを通してｒ過さ
せる。ｆ液を蒸発乾固して目的生成物を得る。

実施例１６の方法を用い、工程Ｂのメタノールの代りに
、例えば、エタノール、２−プロパツール、ｎ−ブタノ
ール及び２−ブタノールのような別の低級アルカノール
を用いて対応する６、１１−ジヒドロ−１１−オキソジ
ベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−９−カルボン酸の低級ア
ルキルエステルが得られる。

実施例１１ Ｌ工１ユニ」」」籐し二１に生ま１多ベンズ［ｂ、ｅ］
オキセピン−２−カルボン酸メ実施例１０の工程Ａの６
，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ］オ
キセピン−９−カルボン酸の代りに６，１１−ジヒドロ
−１１オキソジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピン−２−カル
ボン酸を用いて実施例１゜の方法を繰返して目的生成物
を得る。必要に応シて、例えばエタノール、２−プロパ
ツール、ブタノール及び２−ブタノールのような他の低
級アルカノールを工程Ｂのメタノールの代りに用いるこ
とにより対応する６、１１−ジヒドロ−１１−オキソジ
ベンズ［ｂ、ｅ］オキセピン−２−カルボン酸の低級ア
ルキルエステルが得られる。

実施例１２ ！ 工程Ａ：２−クロロカルボニル−６，１１−ジヒドロ−
１１−オキソジベンズ［：ｂ、ｅｌオキセピン ５？の６．１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ
、ｅ］オキセピン−２−カルボン酸及び４０−の塩化チ
オニルの溶液を２０分間加熱還流させる。反応液を真空
下に蒸発乾固させる。蒸発は３０−ずつの四塩化炭素を
用いて２度繰返される。残渣をジイソプロピルエーテル
より結晶化させて目的生成物を得る。

キサミド ■程Ａの酸り１０ライドを２０１ｎＩ！の乾燥テトラヒ
ドロフランに溶解し溶液を攪拌しながら冷却された（水
浴）６０−のテトラヒドロフランのアンモニア飽和溶液
に滴下する。同時に反応液中には１５分間アンモニアを
通じる。

室温において更に１５分間攪拌後、反応液を蒸発乾固す
る。１２−のエタノ−ＪＬ及ヒ６０−の水の混合物を残
渣に添加し、室温において更に３０分間攪拌する。固体
を沢別し、水次いでエタノール、更にエーテルで洗浄ス
る。

真空中で乾燥させて目的生成物を得る。

同様にして、工程Ａの６，１１−ジヒドロ−１１−オキ
ソジベンズ［ｂ、ｅ’）オキセピン−２−カルボン酸の
代りに６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ
、ｅ）オキセピン−９−カルボン酸を用いることにより
６．１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）
オキセピン−９−カルボキサミドが得られる。

６、Ｏｆの２−クロロカルボニル−６，１１−ジヒドロ
−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピンを塩化メ
チレン１００−中のメチルアミン４ｆに０〜５℃におい
て添加する。

１３ｒｎｔのトリエチルアミンを１０分間に亘って添加
した後、反応液を室温において一晩攪拌する。反応液を
水で抽出し、有機層を乾燥して蒸発乾固する。２００　
：　２０のトルエｊジオキサンで溶離させてシリカゲル
上でクロマトグラフを行う。溶離液を蒸発乾固し、メタ
ノールより残渣を再結晶させて目的生成物を得る。

上記で用いたメチルアミンの代りに別のＮ−低級アルキ
ルアミン、例えばエチルアミンプロピルアミン、イソプ
ロピルアミン、ブチルアミンなどあるいはＮ、Ｎ−ジー
低級アルキルアミン、例えば、ジメチルアミン、ジエチ
ルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミンなどを用
いる他は同様にして対応する６゜１１−ジヒドロ−１１
−オキソジベンズ［ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−Ｎ−低級アルキルカルボキサミド
あるいは２−Ｎ、Ｎ−ジー低級アルキルカルボキサミド
が得られる。又、上記で用いた２−クロロカルボニル−
６，１１−ジヒドロー１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ〕
オキセピンの代りに９−クロロカルボニル−６゜１１−
ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ。

ｅ〕オキセピン　を用いることにより対応する６、１１
−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ〕オキセピ
ン−９−カルボキサミド、９−Ｎ−低級アルキルカルボ
キサミド及び９−Ｎ、Ｎ−ジー低級アルキルカルボキサ
ミドが得られる。

更に又、同様に・して、例えばグリシン、バリン、ロイ
シン、イソロイシンなどのカルボキシ低級アルキルアミ
ンあるいは、例えばＮ−メチルグリシン、Ｎ−プロピル
ロイシン、Ｎ−ブチルイソロイシンなどのそのＮ−低級
アルキル誘導体を置換することによって対応する６、１
１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ）オキセ
ピン−９（又は２）−力ルボキシ低級アルキルカルボキ
サミドあるいはそのＮ−低級アルキル誘導体が得られる
。

実施例１４ Ｎ−メタンスルホニル６．１１−ジヒドロ−５，０２の
６．１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ〕
オキセピン−２−カルボン酸を５０ＣＣの塩化チオニル
中で１５分間加熱還流した後、過剰の塩化チオニルを留
去する。残渣を少量のベンゼンを用いて２回蒸発させる
。得られる酸クロライドを塩化メチレン１０〇−中のメ
タンスルホンアミド４．０２に０〜５℃において添加す
る。１５−のトリエチルアミンを１０分間に亘って滴下
する。

混合物を室温において一晩攪拌する。反応液ヲ１００　
ｃｃ　　の０．５Ｎ水酸化ナトリウムで抽出し、アルカ
リ性抽出物をエーテルで洗浄し６Ｎ塩酸で酸性にする。

固形分をｒ別し真空中で水酸化カリウム上で乾燥させる
。２００：２０：３のトルエン／ジオキサン／酢酸で溶
離させてシリカゲル上でクロマトグラフを行う。溶離液
を蒸発乾固させ、残渣をメタノールから再結晶化させ目
的生成物を得る。

上記で用いたメタンスルホンアミドの代りに別の低級ア
ルキルスルホンアミドなど、例えばエタンスルホンアミ
ド、プロパンスルホンアミド、ブタンスルホンアミドな
どを用いる他は同様にして対応するＮ−低級アルキルス
ルホニル６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（
ｂ、ｅ：］］オキセピンー２−カルボキサミが得られる
。又、上記で用いた６゜１１−ジヒドロ−１１−オキソ
ジベンズ［ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸の代りに６，１１−ジ
ヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ〕オキセピン−
９−カルボン酸を用いることにより対応する６、１１−
ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ’：］］オキ
セピンー９−Ｎ−低級アルキルスルホニルカルボキサミ
が得られる。

実施例１５ Ｎ−３−メチル−２−チアゾリジニリジン６．１１−ジ
ヒドロ−１１−オキソジベン〔・ｂ、ｅ〕オキセピン−
２−カルボキサミド１．０４１ｆの６，１１−ジヒドロ
−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ）オキセピン−２−カ
ルボン酸をｌ　５　ｃｃ　　の塩化チオニル中で３０分
間還流させる。反応液より揮発分を除去して乾固し、残
渣を２５　ｃｃ　　の塩化メチレンに溶解する。２−イ
ミノ−３−メチルチアゾリジン１．Ｏｆの塩化メチレン
ｌ　Ｑ　ｃｃ　　の溶液を添加する。室温で３０分間攪
拌後、水を添加する。更に１０分間攪拌を続ける。有機
相を分離して水洗し、硫酸ナトリウム上で一晩乾燥させ
る。揮発分を除去して乾固させる。

残渣をエーテル中で次いでメタノール中で攪拌粉砕する
。得られた固体を２０％酢酸エチルを含むベンゼンで溶
離させてシリカゲル上でクロマトグラフを行う。蒸発乾
固させて目的生成物を得る（融点１６８〜１６９℃）。

実施例１６ 旦工１に２」−Ｌ１二」」−ニエ１ユ仁洛さ２−ズ［ｂ
＋ｅ〕オキセピン−２−カルボ４にβ−ヒドロキシエチ
ルエステル ２−クロロ−カルボニル−６，１１−ジヒドロ−１１−
オキソ−ジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピン１．Ｏｆの塩化
メチレン５０　ｃｃ　　の溶液を攪拌させ、これにエチ
レングリコール３２を添加し混合物を室温で１８時間攪
拌する。

溶媒及び過剰のエチレングリコールを高真空下（０，１
ｔｒｒｍ　）において留去する。残渣を１０チの酢酸エ
チルを含むベンゼンで留去させてシリカゲルカラム（ｘ
ｏｏｆ）上でクロマトグラフを行って目的生成物を得る
。

エチレングリコールの代シにトリメチレングリコール及
び１，４−ブタンジオールなどの別の低級アルキルジオ
ールを用いる他は同様にして対応するヒドロキシル低級
アルキルエステルが得られる。又、上記で使用された２
−クロロカルボニル６．１１−ジヒドロ−１１−オキソ
ジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピンの代りに９−クロロカル
ボニル６．１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ
、ｅ、）オキセピンより対応するヒドロキシ低級アルキ
ル９−カルボキシレートエステルが得られる。

実施例１７ 実施例１０の工程Ａで作られた９−クロロカルボニル−
６，１１−ジヒドロ−１１−オキソ−ジベンズ［ｂ、ｅ
：］オキセピン１．０２を攪拌しながら無水テトラヒド
ロフラン１０ｃｃ　　中に溶解させ２ｄのＮ、Ｎ−シー
メチルエタノールアミンを添加する。室温において１８
時間攪拌後、混合物を蒸発乾固させる。

残渣をエーテルと稀塩酸の間で分配を行い水層を分離す
る。この水層をアンモニア水で塩基性にして酢酸エチル
で抽出を行う。有機層を留去し、残渣をシリカゲル上で
９０チクロロホルムメタノール溶液を用いて溶離し、ク
ロマトグラフ分析を行い目的生成物を得る。

Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノールアミンの代シに別のＮ、Ｎ
−ジ低級アルキルアミノ低級アルカノール例えば、ジメ
チルエタノールアミン、ジエチルエタノールアミン、３
−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロパン−１−オール、４−
Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノブタン−１−オールなどを用い
る他は同様にして対応するＮ。

Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステルが得ら
れる。又、上記で用いた９−クロロカルボニル−６，１
１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ〕オキセ
ピンの代りに２−クロロカルボニル６．１１−ジヒドロ
−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピンを用いる
ことによりＮ、Ｎ−ジ低級アルキル２−カルボキシレー
トエステルが得られる。

１．０ｇの２−クロロカルボニル−６，１１−シにニド
０−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅｌオキセピンを２．
０２のグリシンを含有する２　０　ｃｃ　　の酢酸エチ
ル中で５時間還流させる。

混合物を蒸発乾固させて固体残渣に３０　ｃｃの水を添
加し、室温で１時間攪拌を行う。固体をｆ別し、エタノ
ールより結晶化させて目的生成物を得る。

グリシンの代りにアラニン又はバリンのような別のアミ
ノ酸を用いる他は同様にして対応する２−カルボキシル
低級アルキルカルボキサミドが得られる。

又、上記で用いた２−クロロカルボニル−６，１１−ジ
ヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピンの
代りに９−クロロカルボニル−６，１１−ジヒドロ−１
１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ〕オキセピンを用いること
によって対応する９−カルボキシ低級アルキルカルボキ
サミドが得られる。

ズ［ｂ、ｅ］オキセピン−２−カル７、ン　−β−力ル
ボキシエチルエステル １．Ｏｆの２−クロロカルボニル−６，１１−ジヒドロ
−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピンを２０Ｃ
Ｃのテトラハイドロフランに溶解し１．Ｏｆのβ−ヒド
ロキシプロピオン酸のナトリウム塩を添加する。混合物
を室温で１８時間攪拌する。ｆ過を行い、ｒ液を蒸発乾
固する。固体残渣をエタノールから再結晶させて目的生
成物を得る。

β−ヒドロキシプロピオン酸ナトリウム塩の代りに、例
えば、ヒドロキシ酢酸、３−ヒドロキシ酪酸などのアル
カリ金属塩のような別のヒドロキシ低級アルカン酸塩を
用いる他は同様にして対応するカルボキシ低級アルキル
−２−カルボキシレートエステルが得られる。又、２−
クロロカルボニル−６，１１−ジヒドロ−１１−オキソ
ジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピンの代りに９−クロロカル
ボニル＝６．１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［
ｂ、ｅ］オキセピンを用いることにより対応するカルボ
キシ低級アルキル−９−カルボキシレートエステルが得
られる。

実施例２０ １グの２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−６，１
１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ］オキセ
ピンを１００　ｃｃ　　の無水エタノール中に懸濁させ
、過剰のホウ水素化ナトリウムを分割添加する。得られ
た溶液を水で稀釈し濃塩酸で酸性化する。固形分をｒ別
し、酢酸エチルより再結晶させて目的生成物を得る（融
点３３５℃）。

実施例２１ ６．１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）
オキセピン−２−カルボン酸８ｔをＩＣＣの硫酸を含有
するエタノール６００ＣＣ中で１９時間還流させる。冷
却後固形分をｒ別して目的生成物を得る（融点１３０〜
１３１℃）。

更に追加産物を得るために過剰の重炭酸ナトリウムをｆ
液に加え蒸発乾固してクロロホルムで抽出する。

実施例２２ ６．１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ］
オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル４．４９を
加温しながら５ｏｏｃｃのメタノール中に溶解させる。

過剰のホウ水素化ナトリウムを分割添加する。混合物を
蒸発乾固させて残渣を水及びクロロホルム間に分配する
。有機相を分離し蒸発を行って目的生成物を得る。

６．１１−ジヒドロ−１１−ヒドロキシジベンズ（ｂ、
ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル９００
■を２０ＣＣのテトラヒドロフランに溶解する。２０　
ｃｃ　　のＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を添加する。室
温で４８時間攪拌する。水で稀釈後エーテルで抽出を行
う。水性部分を塩酸で酸性化しエーテルで抽出を行う。

有機相を蒸発させて目的生成物を得る（融点２７５℃、
分解）。

６．１１−ジヒドロ−１１−ヒドロキシジベンズ［ｂ、
ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル３．１
４　ｆ及び塩化チオニル１５　ｃｃ　　を１０分間還流
させる。過剰塩化チオニルを蒸発させる。塩化チオニル
の微量分をベンゼンと共蒸留させて除去することにより
目的生成物を得る（収量３．３５Ｆ、１００％）。

実施例２４ ６．１１−ジヒドロ−１１−ヒドロキシジベンＸ　〔ｂ
　、　ｅ　］］オキセピンー２−カルボン酸メチルエス
テル１４２を６ＣＣの塩化チオニル中で１０分間還流さ
せる。過剰の塩化チオニルを留去し得られたクロロ中間
体をｌ　４　ｃｃのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中に
溶解する。５８２ｆのメタンスルフィン酸ナトリウム塩
（１０チ過剰）を添加する。室温において５日間攪拌す
る。水で稀釈後、固形分をｒ別する。１５　ｃｃ　　の
ベンゼンより結晶化させて目的生成物を得る（収量１．
１８　？、　６８．６チ）。

工程Ａのエステル１２及び４９　ｃｃ　　のＩＮ水酸化
ナトリウム溶液を１５分間還流させる。

蒸発乾固させて残渣を水に溶解させる。水性塩酸で酸性
にし、固形分をｆ別して目的生成物を得る゛（融点２５
１℃、分解）。

ベンズ［ｂ、ｅ］オキセピン−２−カルボン！ メタンチオールを４０１ｎｌの乾燥ジメチルホルムアミ
ドを通して約１０分間溶液が飽和になるまで吹込む。８
．６２の６．１１−ジヒドロ−１１−クロロジベンズ［
ｂ、ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエステルを
添加し、メタンチオールを引続き吹込みながら室温で２
０分間攪拌する。メタンチオールの添加を停止して攪拌
を室温で２時間続ける。反応液を５００　ｃｃ　　のエ
ーテルで稀釈し、、　１００ＣＣの５チ水酸化カリウム
水溶液で２回洗浄する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥［
７、濃縮乾固して目的組成物を得る（収量８．４９　Ｆ
、９５チ）。

工程Ａのスルフィドエステル４．０２をメタノール２５
−、テトラヒドロフラン２５−及び４０チ水酸化ナトリ
ウム水溶液５ｏ−の混合物に懸濁させ窒素雰囲気下に２
０分間還流させる。室温まで冷、却し、氷上に圧加する
。

濃塩酸で酸性にして３００ｍの塩化メチレンで２回抽出
を行う。抽出液を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発乾固して目
的生成物を得る（融点１９８〜２００℃）。

工程Ａのメタンチオールの代りに、例えばエタンチオー
ル、プロピルチオール、イソプロピルチオール、ｎ−ブ
チルチオールなどの他の低級アルキルチオールを用いる
ことによって対応する１１−低級アルキルチオ化合物が
得られる。又、上記において用いられた６゜１１−ジヒ
ドロ−１１−クロロジベンズ〔ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルエステルの代り
に９−メチルカルボン酸エステルを用いることにより対
応する９−カルボン酸が得られる。

実施例２６ カルボン酸 ６．１１−ジヒドロ−１１−メチルチオジベンズ［ｂ、
ｅ］オキセピン−２−カルボン酸３８０Ｗｉを温めなが
ら３８艷の氷酢酸中に溶解する。反応液を４０℃の油浴
内に入れ３０％過酸化水素を１．５　ｒｎｌ添加する。

混合物を４０℃において３）／！待時間溶液が透明にな
るまで攪拌する。３００−の水で稀釈し析出物を沢別し
て目的生成物を得る。

４．４ｔの６，１１−ジヒドロ−１１−ヒドロキシジベ
ンズ［：ｂ、ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエ
ステルを２０−の塩化チオニルと共に１０分間還流させ
る。過剰塩化チオニルを留去し、残渣を３０−のジメチ
ルホルムアミドに溶解する。この混合物をカリウムｔｅ
ｒｔ　　−ブトキシド３．４２のメタンチオールで飽和
されたジメチルホルムアミド７５−の溶液に添加する。

室温で２４時間攪拌し、水で稀釈してエーテルで抽出を
行う。蒸発乾固してシリカゲル上でトルエンで溶離して
クロマトグラフを行う、溶離液を蒸発乾固して油状の目
的生成物を得る（収量３．０３　ｆ、８４チ）。

工程Ａのエステル１．４ｆを１５−のエタノールに溶解
し、１５ｒｎｔの２０チ水酸化ナトリウム水溶液を添加
する。スチーム浴上で完全な溶液が得られるまで静かに
加温する。蒸発乾固後に水に溶解させる。濃塩酸で酸性
にして析出物をＰ別する。メタノールから結晶させて目
的生成物を得る（融点２４０〜２４４℃）。

ボン　メチルエステル ０．４１５ｆのカリウムｔｅｒｔ　　−ブトキシド５−
のメタノール及び５−のジメチルホルムアミドを混合し
、混合物を６，１１−ジヒドロ−１１−クロロベンズ［
：ｂ、ｅ：］］オキセピンー２−カルボン酸メチルエス
テル１０７ｆのジメチルホルムアミド４０−の溶液に添
加する。室温で３日間攪拌を行う。水で稀釈後エーテル
で抽出を行う。蒸発乾固してシリカゲル上でベンゼンを
溶離溶媒として用いてクロマトグラフを行い目的生成物
を得る。

ボン酸 工程Ａのエステル６９５■を１５−のメタノールに溶解
する。２０チ水酸化ナトリウム水溶液１０−を添加して
１０分間還流させる。

２００−の水で稀釈してエーテルで抽出を行う。水性部
分を濃塩酸で酸性にしてエーテル中に抽出を行う。蒸発
乾固してメタノールより結晶化させて目的生成物を得る
（融点１８５℃　分解）。

」 ０．５２の炭酸カリウムを５−のジメチルホルムアミド
に懸濁させてなる７０℃の懸濁液に０．１２−のベンゼ
ンチオールを添加する。

窒素雰囲気下に１０分間攪拌を行う。０．２７２の６．
１１−ジヒドロ−１１−クロロジベンズ［ｂ、ｅ］オキ
セピン−２−カルボン酸メチルエステルを添加して１５
分間攪拌を行う。水で稀釈後エーテルで抽出を行う。抽
出液を５％水酸化カリウム水溶液で洗浄し、更に飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄する。無水硫酸ナトリウム上
で乾燥後、濃縮乾固して目的生成物を得る（収量０．２
２６　ｆ　）。

工程Ａのエステル６５０■を１５−のメタノールに溶解
する。２０％水酸化ナトリウム水溶液１０７！を添加し
て１ｏ分間還流させる。

２００−の水で稀釈してエーテルで抽出を行う。水性抽
出液を濃塩酸で酸性にしてエーテル中に抽出を行う。蒸
発乾固してメタノールより結晶化させて目的生成物を得
る。

６．１１−ジヒドロ−１１−クロロジベンズ（：ｂ、ｅ
）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル４．０１
をイミダゾール２．０２のジメチルホルムアミド１５ゴ
の７８℃の溶液に添加する。窒素雰囲気下に１時間攪拌
を行う。室温まで冷却して１５−の水に江別する。

１２５−のエーテルで２回抽出を行う。エーテル抽出液
を合わせて５０−の水で２回及び２５−の飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄する。

無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行い、蒸発乾固して目的
生成物を得る（収量３．１２９　）。

■程Ｂ：６　　１に二ン」ダ上ローニー１−１１（−に
工程Ａのエステル３．１ｆを６０ｍ／のメタノール及び
６０−のテトラヒドロフランの混合物中に溶解する。６
０ｙｄの５チ水酸化カリウム水溶液を添加して混合物を
窒素雰囲気下に７０℃において５時間加熱する。反応液
を氷上に注ぎ、濃塩酸でｐＨ５に酸性化する。固形分を
ｒ別し、水洗して６０’Ｃにおいて真空下で２時間乾燥
させ目的生成物を得る（融点２４４〜２５５℃分解）。

。 ２、３５　Ｆの６．１１−ジヒドロ−１１−クロロジベ
ンズ［ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエス
テルを２０−のホルムアミドに添加する。混合物を１１
０Ｃにおいて３時間加熱攪拌する。室温に冷却し、水で
稀釈して固形分をｒ割分離して目的生成物を得る（収量
２．１８　ｆ、９ｏチ）。

６００■の６，１１−ジヒドロ−１１−ホルムアミドジ
ベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエ
ステルを２０ｄのジオキサンと２４−の１０％塩酸との
混合物に添加する。混合物を４０℃において１８時間加
熱攪拌する。蒸発乾固後、残渣をテトラヒドロフラン中
で粉砕する。固形分をｆ別し、水に溶解し、水酸化ナト
リウム水溶液で塩基性にする。エーテル中に抽出し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ｒ過する。溶液中にガ
ス状の塩化水素を１５分間吹込み固形分を分離する。テ
トラヒドロフラン中で粉砕し、ｒ過を行って目的生成物
を得る（融点２２４℃、分解）。

実施例３３ ！雇 ３４０■の６．１１−ジヒドロ−１１−ホルムアミドジ
ベンズ〔ｂ、ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルエ
ステル、１ｏ−のジオキサン及び１０−の濃塩酸を１０
０Ｃにおいて５時間−緒に加熱する。蒸発乾固して残渣
を水に溶解し、バイオ−ラッド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ　）Ａ
Ｇ−５０Ｗ−Ｘ８樹脂（スルホン酸型）を通過させる。

１０チの水酸化アンモニウム溶液で溶離して酸を採集す
る。蒸発乾固して残渣をテトラヒドロフランに溶解し、
塩酸水溶液で酸性にする。蒸発乾固してメタノール／エ
タノールから再結晶させて目的生成物を得る（融点２４
５℃、分解）。

２工 １．７７Ｆ（５ミリモル）の６，１１−ジヒドロ−１１
−７ミノジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン
酸の５−の９０％ギ酸中の混合物に１，５ｆの無水酢酸
−ギ酸を１０℃において攪拌しながら添加する〔無水酢
酸−ギ酸はり、ムラマ゛入らの方法（日本化学会誌３８
．２４４．１９６５年）によって作られる〕。１時間後
混合物を室温まで温め、３時間攪拌を継続する。揮発分
を真空蒸発させて目的生成物を得る。

実施例３５ ２６８ｍＦ（１ミリモル）の６，１１−ジヒドロ−１１
−オキソジベンズ［ｂ、ｅ：ｌオキセピン−２−カルボ
ン酸を１５−のテトラヒドロフランに溶解する。メチル
ヨヴ化マグネシウムのエーテル溶液を少しずつ薄層クロ
マトグラフにより出発カルボン酸が微量になることが示
されるまで添加する。赤色溶液を赤色が消えるまで稀塩
酸水溶液で酸性にする。

エーテルで抽出を行って有機層を分離してシリカゲル上
で５チ酢酸エチル／ベンゼンで溶解させてクロマトグラ
フを行い目的生成物を得る。

工程Ｂ：１１−ヒドロキシー１１−メチル−１１−ヒド
ロキシ−１１−メチル−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ
、ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル４５
０岬を２０−のエタノールに溶解し、２０−の５チ水酸
化ナトリウム水溶液を添加する。室温において１時間攪
拌する。アルコールを留去し、残留ナトリウム塩溶液を
４０−の水で稀釈する。

水浴中で冷却し５Ｎ塩酸で酸性にする。固形分をＰ割分
離して乾燥させる（収量２５０〜）。

ベンゼンより再結晶させて目的生成物を得る（収量２０
０■、融点２５８℃）。

実施例３６ ボン　メチルエステル １ｆの１１−ヒドロキシ−１１−メチル−６，１１−ジ
ヒドロジベンズ［ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸
メチルエステルを少１（７）ｐ−トルエンスルホン酸結
晶を含有スるベンゼン１００−に１０分間で溶解させる
。

反応液を蒸発乾固させて目的生成物を得る。

ボン酸 上記工程Ａの残渣を４０−のエタノール中に温めながら
溶解する。冷却して４０−の２０チ水酸化ナトリウム溶
液を添加する。２時間放置してアルコールを留去する。

水で稀釈後５Ｎ塩酸で酸性にする。固形分をｆ割分離し
て、乾燥し、目的生成物を得る（収量８５０■）。エタ
ノールより再結晶させて精製する（融点２５５〜２５７
℃）。

実施例３７ ５１４ｇの１１−メチレン−６，１１−ジヒドロジベン
ズ［ｂ、ｅ］オキセピン−２−カルボン酸を１５０−の
エタノール中に溶解する。ｉｏｏｍ９０５％パラジウム
−炭素触媒を添加する。２０ｐａｉ（約１．４　％　）
において水素添加を３０分間行う。ｒ過を行い、ｆ液を
蒸発乾固させる。残渣をイソプロパツールより再結晶さ
せて目的生成物を得る（収量３６５■、融点２２４〜２
２６℃）。

実施例３８ ベンズ［ｂ、ｅ］オキセピン−２−カルボン！ ピン ２３．６ｔのエチルトリフェニルホスホニウムブロマイ
ドを２００−の乾燥テトラヒドロフラン中に懸濁させ、
２４−のｔ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を攪拌しな
がら室温で窒素雰囲気下に滴下する。３時間攪拌を続け
、次いでドライアイス浴内で一７０℃に冷却する。１０
１の２−シアノ−６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジ
ベンズ［ｂ、ｅ’ｌオキセピンの乾燥テトラヒドロフラ
ン７５ｔｎｔ溶液を３０分間に亘って滴下する。攪拌を
一７０℃において３０分間続は室温まで温め更に一晩窒
素雰囲気下に撹拌を続ける。反応液を４００−のエーテ
ルに注ぎ、ｒ過してｅ液を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄する。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾
固させる。残渣をシリカゲル上で５チ酢酸エチルのヘキ
サンで溶離させてクロマトグラフを行い、最終生成物を
得る（　５．７　ａ　ｙ　）。

２．８ｆの工程Ａのニトリル、５０−の酢酸、及び５−
の水及び５−の濃塩酸の混合物を１４０時間還流させる
。反応液を冷却し、固形分をｒ割分離して乾燥させる。

トルエンより再結晶化させて目的生成物を得る。

工程Ａで用いたエチルトリフェニルホスホ二’７Ａブロ
マイドの代りに別の低級アルキルトリフェニルホスホニ
ウムブロマイド、例えばプロピル、イソプロピルあるい
はれ一ブチルトリフェニルホスホニウム”ブロマイドあ
るいはベンジルあるいは環置換ペンジルトリフ工二ルホ
スホニウムブロマイドなどを用いることにより対応する
１１−低級アルキリデンあるいは１１−ベンジリデン誘
導体が得られる。又、対応する９−シアノ−１１−オキ
ソジベンズ［ｂ、ｅ）オキセピンが出発物質として用い
られる場合には対応する９−カルボン酸が得られる。こ
れらの化合物を次いで上記の如く還元することにょシ対
応する！１−低級アルキルあるいは１１−トルイル誘導
体を形成することができる。

本発明は前記明細書中において、本明細書中に開示され
るオキセピンの過剰な望ましくないプロスタグランジン
及びプロスタグランジン生合成中間体及び特に喘息の過
剰な望ましくない収縮性の活動によって特徴づけられる
ヒト及び温血動物の病態の治療及び抑制における用途に
ついて説明を行ったが、収縮性プロスタグランジン類の
慢性阻害的肺病（例えば喘息）への関４の外にプロスタ
グランジン類はその他のアレルギー性状態ならびに炎症
、下痢、高血圧、アンギナ、血小板凝集、大脳けいれん
、早期流産及び月経不順などにも役割を演することは当
業者の周知のことである。又、本発明のオキセピン類は
強力な血小板凝集を阻止するＴＸＡ２生合成防止剤であ
わ、アテローム性動脈硬化及び心筋梗塞のような病気に
おいても重要である。本出願人は鼓に開示され、特許請
求されているオキセピンのこれらの病態への適用は本願
によって開示されている発明の自明の均等物であ如、本
願発明の範囲内に含まれるものと考えている。

本出願人が発明と考えている主題及び鼓に特許請求され
ている主題は、特に特許請求の範囲において指摘され明
確に記載されている。

出　願　人　：　メルク　エンド　カムパニーインコー
ポレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　構造式： 〔式中Ｒ２およびＲ３は同一または異なり、水素、ハロ
   ゲン、ニトロ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ、
   Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、ヒドロ
   キシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオ
   ロメチルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキ
   ルスルホニルおよびトリフルオロメチルからなる群から
   選択されたものであり％　Ｒ２およびＲ３が８および９
   位または２および３位の隣接炭素原子にある場合、Ｒ２
   およびＲ３は一緒に結合してメチレンジオキシである。 Ｒ４は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキ
   ルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスル
   ホニル、アリールチオ、アミノ、ホルムアミドおよびイ
   ミダゾリルからなる群から選択されたものである。Ｒ５
   は水素および低級アルキルからなる群から選択されたも
   のである。Ｒ４およびＲ５は一緒に結合して−Ｏおよび
   ＝ｃＨ−Ｒ７からなる群から選択されたものである（式
   中Ｒ７は水素およびアリールからなる群から選択された
   ものである）。Ｒ１は５−テトラゾリル、３−ヒドロキ
   シ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル、４−ヒド
   ロキシ−Δ３−ピロリンー２，５−ジオンー３−イルま
   たは−ｇ−Ｒ，からなる群から選択されたものである（
   式中Ｒ６はＲ４およびＲ５が一緒に結合して＝０であり
   ％　Ｒ２およびＲ３が水素である場合Ｒ１は５−テトラ
   ゾジル、カルボキシまたはカルボキサミドでないという
   条件でヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｎ、Ｎ−ジ低級ア
   ルキルアミノ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキ
   ′　　　シ、カルボキシ低級アルコキシ、アミノ、Ｎ−
   低級アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、
   ゛低級アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ低級アル
   キルアミノ、カルボキサミド低級アルキルアミノまたは
   ２−イミノ−３−メチルチアゾリジンからなる群から選
   択されたものである）。〕を有する６、１１−ジヒドロ
   ジベンツ［ｂ、ｅ］オキセピンおよびその医薬的に使用
   し得る塩からなる群から選択された化合物。 ２　　Ｒ４が低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級
   アルキルスルフィニル、（，１アルキルスルホニルおよ
   びアミノからなる群から選択されたものであり、Ｒ５が
   水素であるおよびＲ４が水素でありＲ５が低級アルキル
   であるおよびＲ４およびＲ５が一緒に結合してメチレン
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３　　Ｒ４がメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニ
   ル、メチルスルホニルおよびアミノからなる群から選択
   されたものでありＲ５が水素であるＲ４が水素でありＲ
   ５がメチルである、Ｒ４およびＲ５が一緒に結合してメ
   チレンである、Ｒ２およびＲ３が水素であるおよびＲ１
   が５−テトラゾリルおよびカルボキシからなる群から選
   択されたものである特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。 ４　　Ｒ，が５−テトラゾリルである％Ｒ４が水素であ
   るおよびＲ５がメチルである特許請求の範囲第３項記載
   の化合物。 ５　　Ｒ，が５−テトラゾリルでありｓＲ４およびＲ５
   が一緒に結合してメチレンである特許請求の範囲第３項
   記載の化合物。 ６　　Ｒ，が５−テトラゾリルである、Ｒ４がメチルチ
   オであるおよびＲ５が水素である特許請求の範囲第３項
   記載の化合物。 ７　　Ｒ１が５−テトラゾリルである、Ｒ４がメチルス
   ルフィニルであるおよびＲ５が水素である特許請求の範
   囲第３項記載の化合物。 ８　　Ｒ１が５−テトラゾリルである、Ｒ４がメチルス
   ルホニルであるおよびＲ５が水素である特許請求の範囲
   第３項記載の化合物。 ９　　Ｒ，が５−テトラゾリルである、Ｒ４がメトキシ
   であるおよびＲ５が水素である特許請求の範囲第３項記
   載の化合物。 １０　Ｒ１が５−テトラゾリルである、Ｒ４が７ミノで
   あるおよびＲ５が水素である特許請求の範囲第３項記載
   の化合物。 １１　Ｒ１がカルボキシである、Ｒ４が水素であるおよ
   びＲ５がメチルである特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。 １２　Ｒ１がカルボキシであり、Ｒ４およびＲ５が一緒
   に結合してメチレンである特許請求の範囲第３項の化合
   物。 １３Ｒ１がカルボキシである、Ｒ４がメチルチオである
   およびＲ５が水素である特許請求の範囲第３項記載の化
   合物。 １４　Ｒ１がカルボキシである、Ｒ４がメチルスルフィ
   ニルおよびＲ５が水素である特許請求の範囲第３項記載
   の化合物。 １５　Ｒ１がカルボキシである、Ｒ４がメチルスルホニ
   ルであるおよびＲ５が水素である特許請求の範囲第３項
   記載の化合物。 １６Ｒ，がカルボキシである、Ｒ４がメトキ゛シである
   およびＲ５が水素である特許請求の範囲第３項記載の化
   合物。 １７　　Ｒ１がカルボキシである、Ｒ４がアミノである
   およびＲ５が水素である特許請求の範囲第３項記載の化
   合物。 １　　　　　　　　　　　　１Ａ 〔式中Ｒ２およびＲ３は同一または異なり、水素、ハロ
   ゲン、ニトロ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ、
   Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、ヒドロ
   キシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオ
   ロメチルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキ
   ルスルホニルおよびトリフルオロメチルからなる群から
   選択されたものであり、Ｒ２およびＲ３が８および９位
   または２および３位の隣接炭素原子にある場合％Ｒ２お
   よびＲ３は一緒に結合してメチレンジオキシである。Ｒ
   ４は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル
   チオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホ
   ニル、アリールチオ、アミノ、ホルムアミドおよびイミ
   ダゾリルからなる群から選択されたものである。Ｒ５は
   水素および低級アルキルからなる群から選択されたもの
   である。Ｒ４およびＲ５は一緒に結合して、−〇および
   ＝ＣＨ−Ｒ７からなる群から選択されたものである（式
   中Ｒ７は水素およびアリールからなる群から選択された
   ものである）。Ｒ１は５−テトラゾリル、３−ヒドロキ
   シ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル、゛４−ヒ
   ドロキシーΔ３−ピロリン−２，５−ジオン−３−イル
   または−ｇ−Ｒ６からなる群から選択されたものである
   （式中Ｒ６はヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｎ、Ｎ−ジ
   低級アルキルアミノ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級ア
   ルコキシ、カルボキシ低級アルコキシ、アミノ、Ｎ−低
   級アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、低
   級アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ低級アルキル
   アミノ、カルボキサミド低級アルキルアミノまたは２−
   イミノ−３−メチルチアゾリジンからなる群から選択さ
   れたものである）。〕を有する６、１１−ジヒドロジベ
   ンツ ［ｂ、ｅ〕オキセピンおよびその医薬的に使用し得る塩
   からなる群から選択された治療的に有効な量の化合物を
   含有する医薬的に使用し得る担体からなる喘息の治療お
   よび制御のための医薬処方物。 １９　Ｒ４が低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級
   アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルおよび
   アミノからなる群から選択されたものであり％Ｒｓが水
   素である、およびＲ４が水素であり％Ｒ５が低級アルキ
   ルであるおよびＲ４およびＲ５が一緒に結合してメチレ
   ンである特許請求の範囲第１８項記載の処方物。 ２０　Ｒ４がメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニ
   ル、メチルスルホニルおよびアミノからなる群から選択
   されたものであり、Ｒ５が水素である、Ｒ４が水素であ
   りＲ５がメチルである、Ｒ４およびＲ５が一緒に結合し
   てメチレンである、Ｒ’ｌおよびＲ３が水素であるおよ
   びＲ１が５−テトラゾリルおよびカルボキシからなる群
   から選択されたものである特許請求の範囲第１９項記載
   の処方物。 ２１　構造式： ％式％ 〔式中Ｒ２およびＲ３は同一または異なり、水素、ハロ
   ゲン、ニトロ、アーミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ
   、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、ヒド
   ロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフル
   オロメチルチオ、低級アルキルフィニル、低級アルキル
   スルホニル、およびトリフルオロメチルからなる群から
   選択されたものであり、Ｒ２およびＲ３が８および９位
   または２および・３位の隣接炭素原子にある場合、Ｒ２
   およびＲ３は一緒に結合してメチレンジオキシである。 Ｒ４は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキ
   ルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスル
   ホニル、アリールチオ、アミノ、ホルムアミドおよびイ
   ミダゾリルからなる群から選択されたものである。Ｒ５
   は水素および低級アルキルからなる群から選択されたも
   のである。Ｒ４およびＲ５は一緒に結合して＝Ｏおよび
   ＝ＣＨ−Ｒ７からなる群から選択されたものである（式
   中Ｒ７は水素およびアリールからなる群から選択された
   ものである）。Ｒ１は５−テトラゾリル、３−ヒドロキ
   シ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル、４−ヒド
   ロキシ−Δ３−のである（式中Ｒ６はヒドロキシ、低級
   アルコキシ、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルコ
   キシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、カルボキシ低級アル
   コキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ
   低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、
   カルボキシ低級アルキルアミノ、カルボキサミド低級ア
   ルキルアミノまたは２−イミノ−３−メチルチアゾリジ
   ンからなる群から選択されたものである）。〕を有する
   ６、１１−ジヒドロジベンッ［ｂ、ｅ）オキセピンお・
   よびその医薬的に使用し得る塩からなる群から選択され
   た化合物の治療的に有効な量を治療を必要とするヒトお
   よび温血動物に投与することを特徴とする喘息の治療お
   よび制御方法。 ２２　Ｒ４が低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級
   アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルおよび
   アミノであり、Ｒ５が水素であるおよびＲ４が水素であ
   りＲ５が低級アルキルであるおよびＲ４およびＲ５が一
   緒に結合してメチレンである特許請求の範囲第２１項記
   載の方法。 ２３　Ｒ４がメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニ
   ル、メチルスルホニルからなる群から選択されたもので
   あり、Ｒ５が水素である、Ｒ４が水素でありＲ５がメチ
   ルである・Ｒ４およびＲ５が一緒に結合してメチレンで
   ある、Ｒ２およびＲ３が水素であるおよびＲ１が５−テ
   トラゾリルおよびカルボキシからなる群から選択された
   ものである特許請求の範囲第２２項記載の方法。 ２４　　（ａ）　　Ｒ２、Ｒ３０ｈルイル酸を塩化チオ
   ニルで処理して対応する酸クロライドを生成し、 （ｂ）　　段階（、）の酸クロライドを低級アルカノー
   ルで処理して対応する低級アルキルエステルを生成し、 （ｃ）　　段階（ｂ）のエステルをＮ−プロモサクシン
   イミドで処理して対応する低級アルキルα−ブロモ−ｏ
   −トルエートを生成し、（ｄ）　　段階（ｃ）の低級ア
   ルキルα−ブロモ−０−トルエートをｐ−ブロモフェノ
   ールで処理して対応する低級アルキル−〇−（ｐ−ブロ
   モフェノキシメチル）ベンゾエートを生成し、 （ｅ）　　段階（ｄ）のベンゾエートを加水分解して対
   応する（ｐ−ブロモフェノキシメチル）安息香酸を生成
   し、 （ｆ）　　段階（ｅ）の安息香酸を三フッ化ホウ素−エ
   ーテル複合体の存在下トリフルオロ酢酸無水物で環化し
   て対応する２−ブロモ−６，１１−ジヒドロ−１１−オ
   キソジベンツ［：ｂ、ｅ〕オキセピンを生成し、 （ｇ＞　　段階（ｆ）の２−プロモーオキセピンをシア
   ン化第−銅で処理して対応する２−シアノ−６，１１−
   ジヒドロ−１１−オキソジベンッ［ｂ、ｅ］オキセピン
   を生成し、そして （ｈ）　　水性塩酸および氷酢酸の混合液中段階（ｇ）
   ノ２−シアノ化合物を還流して弐Ｉの対応するＲ　２　
   ＋　Ｒ３−置換６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベ
   ンッ［ｂ、ｅ］オキセピン−２−カルボン酸を生成する
   ことを特徴とする特許 璽 （式中Ｒ２およびＲ３は同一また゛は異なり水素、ハロ
   ゲン、ニトロ、 アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、　Ｎ、　Ｎ−ジ低級
   アルキルアミノ、低級アルカノイル、ヒドロキシ、低級
   アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチルチ
   オ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニ
   ルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択された
   ものである。）を有する６、１１−ジヒドロ−１１−オ
   キソジベンツ［”ｂ、ｅ］オキセピンからなる群から選
   択された化合物の製造方法。　　　　−２５（ａ）Ｏ−
   トルイル酸を鉄末の存在下臭素で処理して５−ブロモ−
   ０−トルイル酸を生成し、 （ｂ）段階（ａ）のブロモ酸を強酸の存在下、対応する
   アルキルエステルを生成し、 （ｃ）　　段階（ｂ）のエステルをベンゾイルパーオキ
   サイドの存在下Ｎ−プロモサクシンイミドで処理して対
   応する低級アルキルα。 ５−ジブロモ−〇−トルエートを生成し、（ｄ）　　段
   階（ｃ）のジブロモエステルを炭酸カリウムの存在下Ｒ
   ２＋　Ｒ３−置換フェノールで処理して対応する低級ア
   ルキル５−ブロモ−α−（Ｒ２＋　Ｒ３−置換フェノキ
   シ）−〇−トルエートを生成し、 （ｅ）　　段階（ｄ）のエステルを加水分解して対応す
   る５−ブロモ−α−（Ｒ２＊　Ｒａ−置換フェノキシ）
   トルイル酸を生成し、 （ｆ）　　段階（ｅ）のトルイル酸をトリフルオロ酢酸
   無水物および三フッ化ホウ素−エチルエーテル複合体の
   存在下で環化して対応するＲ２　、Ｒｓ−置換９−ブロ
   モ−６、１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンツ［ｂ、
   ｅ］オキセピンを生成し、 （ｇ）　　段階（ｆ）の９−プロモーオキセピンをシア
   ン化第−銅で処理して対応する９−シアノ−６，１１−
   ジヒドロ−１１−オキソジベンツ［ｂ、ｅ］オキセピン
   を生成し、そして （ｈ）　　段階（ｇ）の９−シアノ化合物を水性塩酸お
   よび氷酢酸の存在下で還流して対応する代置ＡのＲ２＋
   　Ｒ３−置換６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベン
   ッ（：ｂ、ｅ）オキセピン−９−カルボン酸を生成する
   ことを特徴とする式： （式、中Ｒ２およびＲ３は同一または異なり、水素、ハ
   ロゲン、ニトロ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ
   、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、ヒド
   ロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフル
   オロメチルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アル
   キルスルホニルおよびトリフルオロメチルからなる群か
   ら選択されたものである。）を有する６、１１−ジヒド
   ロ−１１−オキソジベンッ［ｂ、ｅ］オキセピンからな
   る群から選択された化合物の製造方法。 ２６　式： （式中Ｒ２およびＲ３は下記で定義した通りである。）
   を有する２−シアノ−６，１１−ジヒドロ−１１−オキ
   ソジベンツ［ｂ、ｅｌオキセピンをアジドナトリウムお
   よび塩化アンモニウムの混合物で処理することを特徴と
   する式： （式中Ｒ２およびＲ３は同一または異なり、水素、ハロ
   ゲン、ニトロ、　゛ アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ低級アル
   キルアミノ、低級アルカノイル、ヒドロキシ、低級アル
   コキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、
   低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルお
   よびトリフルオロメチルからなる群から選択されたもの
   である。）を有する６、１１−ジヒドロ−１１−オキソ
   ジベンツ［ｂ、ｅ）オキセピンからなる群から選択され
   た化合物の製造方法。 ２７　式： Ｃ式中Ｒ２およびＲ３は下記で定義した通りである。）
   を有する９−シアノ−６゜１１−ジヒドロ−１１−オキ
   ソジベンツ［ｂ、ｅ］オキセピンをアジ化ナトリウムお
   よび塩化アンモニウムの混合物で処理することを特徴と
   する式： （式中Ｒ２およびＲ３は同一または異なり、−ジ低級ア
   ルキルアミノ、低級アルカノイル、ヒドロキシ、低級ア
   ルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ
   、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル
   およびトリフルオロメチルからなる群から選択されたも
   のである。）を有する６、１１−ジヒドロ−１１−オキ
   ソジベンツ［ｂ、ｅ］オキセピンからなる群から選択さ
   れた化合物の製造方法。