PT88781B - Processo para a preparacao de tetralinas, cromanos e compostos relacionados substituiidos, uteis no tratamento da asma - Google Patents

Processo para a preparacao de tetralinas, cromanos e compostos relacionados substituiidos, uteis no tratamento da asma Download PDF

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Description

-4-
A nomenclatura química empregada aqui geralmente a da UI.V.P.A.C. Nomenclatura of Organic Che-mistry, 1979 Edition", Pergammon Press, New York, 1979.
DESCRIÇÃO DO INVENTO 0 presente invento ê dirigido a compostos racêmicos ou ôpticamente activos tendo a fórmula es trutural
em que n ê 0 ou 1 X é CH2, 0, S, S0, S02, NH ou N(C1-C4) alquil; XI é CH2, 0, S, S0 ou S02; Y e Y^ são tomados em conjunto e formam um grupo car-bonil, ou Y e Y são tomados separadamente, Y é hidrogénio e
I Y ê hidroxi ou um grupo aciloxi o qual ê hidrolizado para formar um grupo hidroxi sob condições fisiológicas; Z é CH2, CHCH3, CH2CH2 ou CH2CH2CH2; Z1 ê CH ou N; R ê 2-, 3- ou 4-piridil, 2-, 3- ou 4-quinolil, 1-, 3-ou 4-isoquinolil, 3- ou 4-piridazini1, 3- ou 4-cino -linil, 1-ftalazinil,' 2- ou 4-pirimidini 1, 2- ou 4-q u i_ nazolinil, 2-pirazinil, 2-quinoxalini1, 1-, 2- ou 3-
-indolizini1, 2-, 4- ou 5-oxazolil, 2-benzoxazoli1, 3-, 4- ou 5-isoxazol i 1, 5-benzo/"d7isoxazol i 1, 3-benzo^d7isoxazol i 1, 2-4- ou 5-tiazolil, 2-benzotiazoli1, 3-, 4- ou 5-isotiazoli1, B-benzo^cJisotiazoli 1, 3-benzo/U7isotiazori 1, 1 -/"(C^-C^)a 1 -qui 17-2-benzimidazoli 1, 1-/TC^-C4)alquil7-3-, 4- ou 5-pirazo-111, 2-Z'(C1-C4)-alquil7-3(2H)-indazolil, ou 1-/'(C1 -C4)alqui 1--3( 1 H)-indazoli 1; ou um dos referidos grupos mono- ou disub_s tituidos sobre o carbono com o mesmo ou substituintes difereii tes os quais são bromo, cloro, fluor, (C^-C^) alquil, tri -fluorometil, hidroxi, hidroximetil ou (C^-C4) alcoxi, ou subs^ tituido sobre carbonos adjacentes com trimetileno, tetrameti-leno, -CHg-O-CI^- ou -O-CHg-O-; e R1 ê (C^-Cg) alquil, (C3-Cg)cicloa]_ quil, (C7-C10)bicicloalquil, (C4-C^0)cicloalquilalquil,(Cq-C^ ^) bicicloalquilalquil, ou um dos referidos grupos mono- ou di-substituidos com 0 mesmo grupo ou diferentes os quais são fluor, (Cj-C4)alquil, (C1-C4)alcoxi, carboxi, ^(0^-0^^)3100x17 carbonil ou (C2-Cg)alcanoil; um seu sal ácido de adição farma^ cêuticamente aceitável; ou um sal catiónico farmacêuticamente aceitável quando 0 composto contem um grupo carboxi.
Por causa da sua facilidade de pre paração e valiosa aetividade biológica, os compostos preferi- Λ dos de formula (I), independentemente do valor de Y e Y , têm n como 1, Z como CH, X e X cada um independentemente como CH2 ou 0. Os compostos mais preferidos têm ainda R como 2-piridil ou 2-quinolil e R1 como (C2-C8)alqui 1 ou (C3-Cg)ci-cloalquil. Mais preferidos são os compostos racémicos ou ôptJ_ camente activos, tendo a fórmula estereoquimica relativa
mais particularmente os compostos racêmicos ou ópticamente <1 activos de fórmula (II) ou (III) em que X e X são cada um
1 1 0, R ê 2-quinolil, e R é isopropil ou ciclohexil; ou X e X são cada um Cl·^, R é 2-piridil ou 2-quinolil e R ê n-propil, bem como o par de compostos enantiomêricos ópticamente acti- vos de fórmula (III) em que X e X são cada um CH9, R ê 2- -quinolil e R é n-propil.
Os referidos sais ácidos de adi -ção farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados àqueles, com HC1, HBr, HNOg, h^SO^, HgPO^, ácido metano sulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido maleico e ácido succinico. No caso dos compostos de fórmula (I) que contêm mais um azoto básico será, claro está, possível formar sais diácidas de adição (e.g., o dicloreto) bem como o sal monoáci-do de adição usual. Os referidos sais catiónicos farmacêuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, os de sódio, potássio, cálcio, magnésio, amónia, Ν,Ν'-dibenziletile-nodiamina, N-metilglucomina (meglumina), etanolamina e dieta- -7-
nolamina. 1
Em referência a Y como um grupo aciloxi o qual ê hidrolisado num grupo hidroxi sob condições fisiológicas refere-se a ésteres de um tipo os quais são frequentemente referidos como "pro-drogas". Tais esteres são agora tão bem conhecidos e comuns na arte medicinal como os seus sais farmacêuticamente aceitáveis. Tais esteres são geralmente usados para aumentar a absorção oral, mas em qualquer caso são prontamente hidrolizados jji vivo no composto hidroxi origem. Os grupos aciloxi mais preferidos são aqueles nos quais a metade acil ê 0 resíduo alfa-aminoaci1 de um L-alfa-amino ácido de ocorrência natural, -C-(ch2)pnr2R3, -C-CHNH2(CH2)qNR2R3, g g -C-(CH2)rC00H, ou -C-CHNH2(CH2)sC00H; em que 2 3 R e R são tomados separadamente e são cada um independentemente hidrogénio ou (C.-C,,) alquil, 2 3 14 ou R e R são formados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados para formar um anel pirrolidina, piperidina, perhidro azepina ou morfolina; p é um inteiro de 1 a 4; q é um inteiro de 1 a 3; r é um inteiro de 2 a 3; e s é um inteiro de 1 a 3.
Também formando uma parte do presente invento são as composições farmacêuticas para adminis- -8-
tração a um mamífero as quais compreendem um composto de fórmula (I) e um suporte farmacêuticamente aceitável; e um método de inibição de enzima 5-1ipoxigenase e/ou de receptores D4 leucotrieno num mamífero, de modo a evitar ou tratar a asma (particularmente no homem), artrite, psoriase, úlceras gastrointestinais, ou enfarte miocárdio.
Finalmente, o presente invento é dirigido a valiosos compostos intermediários tendo a fórmula estrutural
em que 1 η, X, Z e Z são como acima definidos; 2 3 Y e Y são tomados em conjunto e formam um grupo carbonil, 2 3 2 3 ou Y e Y são tomados separadamente, Y ê hidrogénio e Y ê hidroxi; e
Ra ê hidroxi ou benziloxi. -9-
DESCRIÇAO DETALHADA DO INVENTO O presente invento é prontamente efectuado. Sem olhar aos isómeros geométricos (cis-trans) ou ópticos, os compostos de fórmula (I) em que Y + Y1 = carbonil, 1 1 ou Y = H e Y = OH, e X = CH2, S ou 0 são preparados de acordo com transformações químicas as quais são resumidas nos Esquemas Reaccionais 1, 2 e 3, onde os símbolos η, X, Z, Z1, R 1 e R são como acima definidos. As várias transformações observadas neste esquemas reaccionais, bem como as transformações necessárias para a preparação dos compostos (I) tendo outros 1 1 valores de Y, Y e X , e métodos para a separação dos isómeros cis-trans e ópticos, são detalhados a seguir. A condensação do Esquema Reaccio-nal 1, ê tipicamente efectuada com o grupo fenólico na forma protegida como apresentado, sendo o metil um grupo de protec-ção preferido sómente quando X1 ê CH2. As condições preferidas empregam um excesso molar do aldeído necessário e um exces so molar de uma amina secundária tal como pirrolidina ou pipe-ridina como base. (Compreende-se que tal base facilita a condensação por formação de uma enamina intermediária.) -10- -10-
ESQUEMA REACCIONAL 1 Quando X1 = CH^ (Ti Y+Y*=carbonil xx=ch2 4 Hddrogenação catalítica
X^= grupo nucleofilicamente deslocável tal como I, Br, Cl, CH^SO^ ou p-CH0C,H.S0o — 16 4 3
* ESQUEMA REACCIONAL 3 quando χ 1
CH:, 0 ou S (I)
Y+Y^ = carbonil X1=CH,, 0 ou S \
Alquilação fenólica y Hidrogenaçãc
Reducção
R = hidrogénio .2.1 Y2+Y2= carbonil
x*=ch2, 0 OU S
Reducção (I)
Y=H, Y1=OH X1=CH2, O ou S \
Alquilação f enólici
Hidrogenação (IV) Ra=hydrogen io y2=h, y3=oh X1=CH2, 0 ou s -13-
A reacção ê geralmente efectuada num solvente inerte à reacção» alcoóis inferiores tal como metanol, sendo particularmente bem apropriado para este fim. As condições de temperatura para esta transformação não são criticas, e.g., 0-702C. é geralmente satisfatório, com a temperatura ambiente partieularmente bem apropriada para fins de conveniência.
Conforme aqui usado e mais à frente, a expressão "solvente inerte na reacção" refere-se a um solvente o qual não interactua com os materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos numa maneira que afecta adversamente o rendimento dos produtos desejados. A alquilação-C do Esquema Reaccio-nal 1, ê efectuada primeiro por conversão da cetona (A) no seu sal de lítio, normalmente in situ, pela acção de substancialmente um equivalente molar de uma base forte, estêricamente impedida tal como diisopropilamida de litio, normalmente efectuada a baixa temperatura (e.g., cerca de -40 a -802C. convenientemente I temperatura de um banho de gelo seco-acetona). 0 sal por sua vez reagiu com o agente alquilante, preferivelmente o iodeto altamente reactivo, normalmente em excesso molar na presença de um excesso molar de hexametil fosforamida, agora a temperatura superior (e.g., cerca de 0 a 40SC.). Convenientemente os últimos reagentes são adicionados à solução fria de sal de litio, e a temperatura deixada subir até à tem peratura ambiente enquanto a reacção prossegue. A preparação do sal e a reacção de alquilação são normalmente efectuadas no mesmo solvente inerte à reacção ^e.g., tetrahidrofurano). Será evidente para os especialistas da arte que quaisquer grupos hidroxi livre ou carboxi no reagente alquilante deverão estar na forma protegida (vide supra).
As transformações de hidrogenação catalítica, desbenzilação, adições de H2 â dupla ligação) dos -14-
Esquemas Reaccionais 1, 2 ou 3 são efectuados sob condições convencionais, geralmente num solvente inerte à reacção, e usando preferivélmente um catalizador de metal nobre e condições de temperatura moderada (e.g., cerca de 0 a 70^0 e pressão de hidrogénio (e.g., cerca de 1 a 10 atmosferas). Embora posssam ser desejáveis pressões superiores em casos seleccio-nados, tais pressões moderadas permitem o uso de equipamento muito menos elaborado e caro. Catalizador apropriados de metal nobre incluem platina, paládio, rênio, rôdio e rutênio, quer do tipo suportado ou não suportado, bem como os seus compostos catalíticos conhecidos tal como óxidos, cloretos, etc. Exemplos de suportes apropriados de catalizadores incluem carbono, silica e sulfato de bário. Os catalizadores podem ser prê-formados ou formados jji sita por pré-redução de um sal apropriado de composto catalítico. Exemplos dos catalizadores preferidos são 5¾ de paládio sobre o carbono, 5% de platina sobre o carbono; 5¾ de ródio sobre o carbono, cloreto de platina, cloreto de paládio, óxido de platina e óxido de rutênio. 0 mais preferido no caso presente ê o paládio sobre o carbono. Solventes geralmente apropriados para a presente hidrogenação incluem alcanóis inferiores, acetato de etil etetrahidrofura-no.
Os éteres metílicos /[compostos de fórmula (C)7 no Esquema Reaccional 1 são desbloqueados para formar o derivado fenol correspondente, de novo, por métodos convencionais; por exemplo, usando HBr, ou BBr^ concentrado, ambos os quais são exemplificados a seguir.
As alquilações fenólicas observadas nos Esquemas Reaccionais 2 e 3 e a reacção de substituição do bromo do Esquema 2, representa cada uma reacções de deslocação nucleofilico convencional. Estes deslocamentos são geralmente efectuados na presença de uma base de força suficiente para converter o fenol, álcool ou tiol deslocante no seu sal, e numa quantidade pelo menos suficiente para neutralizar o sub-produto ácido (HX^ , HBr). Naqueles substractos que coii -15-
têm um grupo álcool alifâtico ^fe.g., um composto (IV) em que Y é H e Y ê OHJ, bases com força suficiente para converter aquele grupo no anião serão geralmente usadas numa quantidade não mais do que a suficiente para converter o fenol mais aci-dico no sal. Quando qualquer dos reagentes contem um grupo de acididade análoga a ou maior que a do composto de deslocamento nucleofilico, tais como grupos de interferência potencial são mais bem introduzidos na forma protegida (e.g., um grupo fenOlico heteroaromátieo tal como metoxi ou benziloxi, um grupo carboxi como éster metilico ou benzilico, removível por hidrólise ou hidrogenólise de acordo com os métodos mais à f frente aqui detalhados). Os presentes deslocamentos nucleofí-licos são efectuados. num solvente inerte à reacção, preferive]_ mente um que ê muito menos acidico do que o fenol, álcool ou mercaptan de deslocamento. Os solventes mais preferidos são polares apróticos tal como dimetilformamida ou acetona, normaj^ mente com um excesso molar do mais prontamente disponível dos dois reagentes. A temperatura não ê critica, e.g., cerca de 10-70QC ê normalmente satisfatória, sendo a temperatura ambien te a mais conveniente.
Numa variante preferida, o fenol, álcool ou mercaptan ê irreversivelmente convertido no anião com uma base tal como hidreto de sódio. Outras variantes preferidas empregam K2C03 como base na presença de Nal, ou Cs2C03 como base na presença de Csl.
No caso especial de X = NH, tais deslocamentos nucleofi1icos serão geralmente efectuados com o grupo NH protegido, e.g., como o derivado N-benzil (subsequentemente removidos por hidrogenação) ou'COmo um derivado N-alcanoil ou N-sulfonil (subsequentemente removido sob condi-çóes de hidrólise; por exemplo, o derivado N-tosil é hidroli-zado por aquecimento numa mistura de ácidos acético e HC1 concentrado). -16-
A formulação do Esquema Reaccional 2 representa uma reacção tipo condensação convencional de uma cetona com um formato de alquil. Esta reacção ê geralmente num solvente aprótico inerte à reacção tal como tolueno na presença de uma base forte tal como hidreto de sódio a temperaturas moderadas (e.g., 0-709C, convenientemente à temperatura ambiente). A conversão subsequente no composto diazo ê convenientemente efectuada com tozil azida como reagente, numa reacção geralmente efectuada a baixa temperatura (e.g., cerca de -10 a -609C) na presença de excesso molar de uma amina terciária (e.g., trietilamina) num solvente inerte â reacção tal como CH2C12- Por sua vez, o composto diazo reagiu com um álcool ou mercaptan apropriado na presença de uma quantidade catalítica de dimero de diacetato de sódio (II) para formar o êter ou tioêter desejado. A última transformação ê geralmente efectuada num solvente anidro inerte â reacção tal como tolueno a v. temperatura algo elevada, e.g., cerca de 50-100sC. Os grupos álcool ou carboxi substituintes que não se pretende reajam, são preferivelmente protegidos nesta transformação, como no caso das reacções de deslocamento nucleofílico acima discutidas.
As reacções de "redução" do Esquema Reaccional 3 exigem a redução de uma cetona num álcool secundário, para a qual há disponível um número de reagentes se lectivos. On de não estão presentes nenhuns outros grupos re-ductíveis LíA1H4 (tal como carboxi, metoxicarboni1), aquele reagente é bem apropriado para este fim. Por outro lado, NaBH^ ê preferido como o agente de redução quando qualquer caso, estas reduções de hidreto são geralmente efectuadas num solven-ta inerte na reacção (tal como tetrahidrofurano no caso de LiAlH^, metanol ou uma combinação metanol/tetrahidrofurano no caso de NaBH^). Em qualquer caso, a temperatura não ê critica, cerca de 0 a 50aC é geralmente, e a temperatura ambiente preferida. A presente etapa de redução oferece o potencial de produção de uma mistura de isómeros eis- e trans- /fcomo ilus- -17-
trado nas fórmulas (II) e (111)7 e na presente redução hidre-to, é o resultado que é geralmente observado. Se um ou o outro destes isómeros ê particularmente desejado, podemos normal^ mente encontram um método de redução e assentar nas condições que favorecerão o isómero desejado. Por exemplo, a redução de NaBH4 na presença de cloreto de césio favorecerão em geral for temente o isómero-cj_s. A hidrogenação catalítica ê também um método de redução geralmente usado, em geral efectuado sob condições que são algo mais vigorosos do que as acima descritas (e.g., tempo mais prolongado, nível de catalizador superior temperatura superior e/ou pressão superior). A hidrogenação ê preferivelmente efectuada sobre substractos tal como
— (V) que não contêm qualquer outro grupo prontamente hidrogenado. 0 catalisador Pd/C tende a favorecer particularmente a formação do isómero-cis. No entanto, por variação do catalizador e condições e serâ possivel modificar ou mesmo inverter aquela tendência. Onde se formam ambos os isómeros cis- e trans- na presente redução, eles são geralmente separáveis por métodos químicos padrão (e.g., cristalização selectiva ou fraccionada, cromatografia, e assim por diante).
Se o desejarmos os compostos em que X ê SOg ou SOg, eles São normalmente preparados a partir dos compostos correspondente de fórmula (I) ou (IV) em que o 1 -18-
ν ' grupo X como S já está no lugar. Os peróxidos são geralmente usados como agente oxidante. Um reagente particularmente conveniente para este fim ê o ácido m-cloroperbenzóico. 0 sulfu-reto reagiu com substancialmente 1 equivalente molar deste reagente para obter o sulfóxido e com pelo menos 2 equivalentes molar para obter a sulfona, num solvente inerte à reacção tal como CH£C12* A temperatura não ê critica, e.g., 0-60sC sen do geralmente satisfatória e a temperatura ambiente ê preferida. No entanto quando X ê S, e desejamos os compostos em que 1 X ê SO ou SO2, estes são preferivelmente formados por sulfi-linação ou sulfonilação de um composto cetona não substituído de fórmula (A), (D) ou (E).
Aqueles compostos cetona de fórmu-la (I) ou (IV) em que Y e Y ou Y e Y formam um grupo carbo-nil contêm um carbono assimétrico na posição alfa 0 qual ê adjacente ao grupo carbonil, e portanto são compostos racémi-cos capazes de decomposição em enantiómeros ópticamente acti-vos, e.g., por conversão de racemato em sais diastereoméricos com um ácido ópticamente activo, os quais são geralmente separáveis por um processo de cristalização fraccionada. Alternativamente, se 0 substrato contiver um grupo carboxi, formam--se sais diastereoméricos separáveis com uma amino orgânico ópticamente activa. A aetividade óptica pode também ser induzido pelo uso de um reagente ópticamente activo na etapa pela qual 0 carbono assimétrico se forma, e.g., uso de um cataliza-dor Wilkinson ópticamente activo, ou um metal nobre suportado sobre um suporte ópticamente activo, na etapa de hidrogenação. As cetonas ópticamente aetivas são também disponíveis por reo-xidação convencional de um álcool ópticamente activo do para-grafo seguinte, e.g., através de oxidação Oones, 0 qual se exemplifica a seguir:
Os compostos hidroxi de fórmula (I) e (IV) em que Y (ou Y^) ê hidrogénio e Y^ (ou Y^) ê OH contém dois tais carbonos assimétricas correspondentes a dois racematos e quatro compostos ópticamente activos. Um destes -19-
racematos ê o isómero-cis acima observado, e o outro o isóme-ro-trans. Cada um destes racematos é capaz de decomposição num par de enantiómeros através de sais diastereomêricos, como detalhado no parágrafo anterior. Prefere-se, no entanto, converter o álcool racêmico nas correspondentes éteres ou ure tanos diastereomêricos formados com um ácido ou isocianato Opticamente activo. Tais derivados covalentemente ligados são geralmente submetíveis a uma variedade de métodos de separa -ção mais ampla (e.g., cromatografia) do que são os sais diastereomêricos. Tais ésteres diastereomêricos são formados a partir do álcool e do ácido ópticamente activo por métodos padrão, geralmente os que envolvem activação do ácido, e.g., como o ácido clorídrico, como um anidrido misto com um cloro-formato de alquil, ou com um agente de acoplamento desideati-vo tal como diciclohexilcarbodiimida. Um ácido ópticamente activo preferido no presente caso ê o ácido S-O-acetilmandê -lico. Uma vez separados os ésteres diastereomêricos resultantes, e.g., por métodos cromatográficos, eles são hidrolizados por métodos convencionais, e.g., ácido aquoso ou base aquosa, para obter os alcoóis enantiomêricos ópticamente activos.
Os ésteres pró-droga do presente invento são preparados por métodos análogos aos usados na sintese de esteres no paragrafo anterior. Esteres com alfa--amino ácidos, incluindo L-amino ácidos naturais, serão geralmente preparados a partir do amino ácido apropriado no qual o grupo alfa-amino, grupos substituintes ou NH (e.g., lisi-na, ornitina, arginina, histidina, triptofan), grupos hidroxi (serina, homoserina, treomina, tirosina), grupos mercapto (ci£ teina) e grupos carboxi substituintes (ácido glutâmico, ácido aspártico) estão na forma protegida (e.g., N-benziloxicarboni1 0- e S-benzil) geralmente removido por hidrogenação catalítica numa etapa subsequente. Anãlogamente, no caso de esteres com substituintes amino primário ou secundários, os ácidos acoplar -se-ão com os grupos amino protegidos. Tal protecção ê, claro está, desnecessária com os ácidos que contêm substituintes amino terciário. Finalmente, os ésteres carboxi protegidos são λ
-20- mais convenientemente preparados a partir dõ anidrido ciclico:
Em relação à actividade biológica dos presentes compostos, sabe-se que o ácido araquidónico é metabolizado em mamíferos por meio de duas vias distintas, uma levando o prostaglandinas e tromboxanas, a outra a vários produtos axidativos chamadas lencotrienos, os quais são designadas por combinações de números e letras tal como B4, C4 e D4. A primeira etapa nesta via oxidativa ê a oxidação de ácido ara quidónico sob a influência de enzima 5-1ipoxigenase, uma enzima que ê geralmente inibida pelos compostos (I) do presente invento, bloqueando assim a síntese de todos os leucotrinos. Isto nele próprio fornece o mecanismo suficiente para a utilidade dos presentes compostos na tratamento ou prevenção da asma (onde LTC4 e LTD4 são compreendidos como mediadores), artrite (onde LTB4 é compreendido como sendo um mediador na inflamação), psoriase (onde LTB4 ê compreendido como sendo um mediador), úlceras (onde LTC4 e LTD4 são compreendidas como sendo mediadores) e enfarte de miocárdio (onde LTB4 ê entendido como sendo um mediador). Suplementando esta actividade ini-bidora da enzima está a capacidade geral dos presentes compostos para antagonizar o leucotrieno D4 (i.e., receptores do blo co LTD4). Em geral, os presente compostos também antagonizam o leucotrieno B4. Para uma revisão em relação aos leucotrienos ver Bailey et al., Ann. Reports Med. Chem. 17 pp. 203-217 (1982) -21-
A actividadê'in vitro dos compostos de fórmula (I) ê testada como se segue. As células RBL-1, mantidas em forma de camada única crescem durante 1 ou 2 dias em cultura rotativa em Meio Essencial Minimo (Eagle) com sais Earl mais 15% de soro Fetal de Bovino suplementado com solução antibiótica/antimicótica (GIBCO). As células são lavadas 1 vez com RPMI 1640 (GIBCO) e resuspensas em RPMI 1640 mais glutationa 1 microM com uma densidade celular de 1 x 10 cêlu-las/ml. Um volume de 0,5 ml da suspensão celular é incubado a 30eC com 0,001 ml de solução dimetilsulfóxido de droga durante 10 minutos. A reaeção iniciou-se pela adição simultânea de 0,005 ml de ácido (14C)-araquidónico em etanol e 0,002 ml de A23187 em dimetilsulfóxido para obtermos concentrações finais de 5,0 e 7,6 microM, respectivamente. Após uma incubação de 5 minutos a 309C, paramos a reaeção pela adição de 0,27 ml de acetonitrilo/âeido acético (100/0,3) e o meio é clarificado por centrifugação. A análise do perfil do produto ê feita por uma injecção de 0,2 ml de parte sobrenadante clarificada em HPLC. A separação dos produtos radioactivos ê efectuada numa coluna radial PAX CN (5 mm I.D., Waters) com um sistema solve_n te de acetonitrilo (H20/ácido acético (0,1%) com um gradiente linear de acetonitrilo de 35% a 70% durante 15 minutos a 1m1/ minuto. A quantificação ê efectuada com um Monitor de Radioac-tividade Berthold equipado com um integrador incorporado e uma célula de caudal de 0,2 ml misturando 2,4/minuto o minifluor (NEN) com o efenente da coluna. As unidades de integração para cada produto são calculadas como uma percentagem das unidades de integração total, e a seguir comparadas com os níveis médios de control. Os resultados são expressos como "Percentagem de Control" e são colocados em gráfico em função do log da conceii tração da droga. Os valores IC50 são estimulados por inspecção gráfica. 0 ensaio do receptor leucotrieno D4 (LTD4) testa a capacidade de um composto para competir com LTD4 radioetiquetado com LTD4 para os locais do receptor especifico LTD4 sobre membranas de pulmão de cobaias. Neste teste, -22-
as cobaias vulgares com 3-4 semanas de idade são aclimatizadas sob condições padrão durante 3 dias antes de serem sacrificadas. Idade final do animal = 24-31 dias. As cobaias são mortas com uma pancada na parte de trás do pescoço, e sangradas por um corte da artéria carótida. A cavidade do peito ê aberta e os pulmões são removidos, lavados em Tris tampão 50 mM (pH 7,0) e colocadas em tampão limpo. Nesta e em todas as operações subsequentes, todos os tecidos e tampões são submetidos em gelo durante a preparação, e toda a centrifugação ê efectuada a 4SC. Os tecidos brônquieos e coneetivo são retirados dos pulmões. 0 tecido ê pesado e colocado em tubos de 50 ml de policarbonato com tampão com uma relação de 1 gm de tecido/3 ml de tampão. 0 tecido ê homogenizado por um Tekmar Tissumizer a toda a velocidade durante 30 segundos e centrifugado um rotor Sovall SS-34a 3250 rpm χ 15 minutos. A parte sobrenadante ê centrifugada a 19000 rpm x 10 minutos. 0 grânulo resultante é suspenso num tampão com o Tissumizer à velocidade média (posição 75) durante 10 segundos. A resuspensão e de novo centrifugada a 19000 x 10 minutos. 0 grânulo resultante é resuspenso num Tissumizer a baixa velocidade (posição 50) durante 10 segundos num 1 ml de tampão/g de tecido de partida. Esta suspensão final ê agitada a 4sc e distribuída igualmente em tubos de polipropileno e armazenada a -70aC. Juntamos o seguinte a um tubo de 12 x 75 mm de poliestireno: (1) 25 rnicroL de um dos seguintes: A. Dimetilsulfõxido (para determinar a ligação total) B. LTD4 1 microM (para determinar a ligação não especifica) C. Um composto 30 nanoM - 100 microM em dimetilsulfõxido (2) 0,025 ml 3H-LTD4 (actividade especifica 30-60 Ci/ mmol) em tris 50 mM (pH 7,0) + L-cisteina 10 microM (12000 - 15000 cpm/0,025 ml) -23-
(3) 0,2 ml de preparação de membrana diluída (1 mg/ ml) (A preparação ê diluida em tampão tris 50 microM + MgC12 de tal modo que se consegue uma concentração de 10 microM de MgCl2 em 200 microL de proteína).
Os tubos de reacção são incubados a 25SC durante 30 minutos. Juntamos quatro ml de tampão tris frio + MgCl2 10 microM, a cada tubo. Os conteúdos são rãpida-mente filtrados através de um filtro Whatman GF/C com um meio de separação Yeda. 0 filtro ê lavado 3 x com 4 ml de tampão Tris-MgGl2. 0 filtro ê transferido para um frasco de cintilação. 0 fluido de cintilação ultrafluor:é adicionado. 0 frasco é tapado, submetido a um vortex e contado durante 3 horas. A percentagem de ligação específi ca é calculada usando a fórmula: % SB = (X - NSB)/(TB - NSB), onde X = cpm da amostra NSB = cpm da ligação não específica TB = cpm da ligação total A percentagem de ligação especifi--; ca e colocada em gráfico como uma função da concentração do composto. IC5Q ê aquela contração à qual ocorre 50¾ de SB. Ki ê calculado pelo uso da fórmula:
Ki = (IC50)/ri + (L/Kd)7, onde L = concentração do ligante adicionado (microM) = cpm adicionado/cpm de 3H-LTD4 1 microM Kd = 1 microM (constante de dissociação) -24-
%
Os leucócitos humanos polimorfonu-cleares são empregados para medir a competição das moléculas de teste com £3H7 - LTB4 para ligação no receptor LTB4. Neste teste os neutrófilos são isolados a partir de sangue periferal humano heparimizado (normalmente 100 ml) usando um gradiente Hypaque-Ficoll (densidade 1,095 g/ml). Usamos solução de sal balanceado de Hanks (HBSS) contendo 0,1 gramas/100 ml de albumina de soro de boi (HBSS-BSA) para resuspender as células. A técnica de Hypaque-Fieol1 de uma etapa origina populações de neutrófilos altamente puros (maior que 95%). A capacidade da célula ê avaliada por exclusão de corante azul de trypan (deverá ser maior que 95%), e a integridade funcional dos neutrófilos foi determinada por redução de tetrazólio nitroazul (deverá ser maior que 85% positivo). Os compostos submetidos a teste são dissolvidos em dimetilsulfóxido a uma concentração de 100 microM. Estas soluções são diluídas por um factor de 500 usando HBSS-BSA. Consegue-se uma concentração de droga de 100 microM por introdução da amostra diluída numa aliquota de 0,5 ml no tubo de reacção. Fazemos séries de diluições 1-3 e 1-5 (conforme apropriado) e juntamos uma aliquota de 0,5 ml destas diluições ao tubo de incubação. /·3Η7-1ΤΒ4 (NEN: radio-actividade especifica, maior que 180 Ci/mmol); 0,005 ml em eta^ nol absoluto) ê introduzido em tubos de borosilicato (12 x 75 mm). Juntamos então um volume de 0,5 ml da solução de droga (ver acima). A reacção ligante é iniciada pela adição de 0,5 ml de neutrófilos arrefecidos por gelo com uma densidade celular de £5 x 10^ eélulas/ml/, e continuou a 49C, durante 30 minutos. A incubação terminou por filtração rápida através de um filtro de vidro 6F/C para separar os ligantes livres dos radio etiquetados ligados. Os filtros são lavados 3-vezes com 3 ml de HBSS arrefecida por gelo, secos, colocados em 4 ml de ultra fluor, e contados. A ligação total é definida como o CPM presente no filtro (célula associada) quando o ligante radioeti-quetado é incubado com neutrófilos na ausência de qualquer agente de competição. A ligação não específica ê obtida por incubação de células com ligante radioetiquetado mais LTB4 não radioetiquetado 1 microM. A ligação específica é a ligação CPM
V total corrigida para a ligação CPM não especifica. Todos os tubos são corrigidos para a ligação não especifica. Os pontos de semi-deslocamento máximo do ligante radioetiquetado são estimados por análise gráfica em papel semi-logaritmico da percentagem de ligação específica (nenhum competidor presente) em função da concentração.
Para avaliar os compostos de fórmu la (I) in vivo, eles são testados pelo chamado ensaio do chamado processo de letalidade PAF.
Materiais:
Ratos : CD 1 machos, todos aproximadamente do me_s mo peso (cerca de 26 gramas), 12 por gru po.
Veiculo para dosagem da droga oral: EES (5¾ de etanol, 5¾ de emulfor, 90¾ de solução salina). Armazenada â temperatura ambien te.
Drogas: Para triagem de rotina a 50 mg/kg, dissolvemos 20 mg de droga em 4 ml de EES, usando sonicação num banho sonicador ou moagem num moinho Ten Broeck para dissol^ ver a droga se necessário. Se a solubilidade for ainda problema, a droga é usa^ da como uma suspensão. *
Veiculo para a Injecção i.v.: Solução salina com 2,5 mg/ml de Albumina de Soro Bovino (BSA, Sigma $A4378) e 0,05 mg/ml de Pro-panolol (Sigma $P0884). Fresco preparado diâriamente e mantido à temperatura ambiente. 4 -26-
Factor Activante da Lamela (PAF): Uma solução stoc.k de 10 microM ê preparada por dissolução de 1 mg PAF (calbiochem ^429460) em 0,18 ml de etanol. Esta é armazenada a -20QC e ê diluída no veículo (ver acima) no dia do uso. A concentração de PAF usada é calibrada de modo que quando in-jectada a 0,1 ml/10 gramas de peso do corpo, matará aproximadamente 80¾ dos controlos não tratados. Este ê normalmen te cerca de 0,028 g/kg (uma diluição de 1 para 2034 do stock). A solução é preparada em contentores de vidro e é usada com seringas de vidro para minimizar a adesão superficial pelo PAF. E mantida à temperatura ambiente.
Control Positivo: Fenidona ê usada a 25 mg/kg (o seu ED 50 aproximado). Método: 45 minutos antes da injecção do PAF, os ratos são tratados oralmente com droga usando 0,1 ml/ 10 gramas de peso do corpo. 35 a 40 minutos mais tarde eles são colocados sob uma lâmpada térmica para dilatar 0 caudal da veia para injecção de PAF. 0 PAF ê injectado i.v. com 0,1 ml/10 gramas de peso do corpo, e segue-se a morte normalmente dentro de 30 minutos, raramente após 60 minutos. Os resultados são expressos como percentagem de mortalidade quando comparada com os controlos. Porque o ensaio parece ser sensível a ca-techolaminas endógenas (i.e., agonistas beta que protegem os ratos), usamos Propanol para ultrapassar este problema potencial, Também ajuda se os ratos são aclimatados ao ambiente antes do teste, e se o barulho e temperatura da sala são mantidos moderados e constantes. A distância da lâmpada térmica deve ser calibrada de modo a permitir a vasodilatação sem esfor- 27-
ço visivel para os ratos. Devemos evitar o jejum dos ratos. Variações: 1. 0 tempo para a dosagem oral pode variar 2. A dosagem de droga intravenosa ê possível por co-injec ção da droga com PAF no mesmo volume e veículo como acima descrito. Para a coinjecção, o PAF é preparado ao dobro da concen tração desejada em solução salina com BSA e Propanolol como acima, e a droga ê preparada ao dobro da concentração desejada no mesmo veículo. As duas preparações são misturadas em volumes iguais imidiatamente antes da injecção.
Para uso na prevenção ou tratamento da asma, artrite, psoriase, e úlceras gastrointestinais num mamífero, incluindo o homem, um composto de fórmula (I) ê administrado numa quantidade inibidora de 5-1ipoxigenase e/ou bloqueio do receptor leucotrieno de cerca de 0,5-50 mg/kg/dia, em dosagens individuais simples ou divididas. Uma gama de dosagem mais preferida ê 2-20 mg/kg/dia, embora em casos particulares, à discreção do médico assistente, sejam necessárias doses fora da gama mais ampla. A via preferido de administração ê geralmente a oral, mas a administração parenteral (e.g., intramuscular, intravenosa, intradermal) será preferida em casos especiais, e.g., onde a absorção oral ê prejudicada como por doença, ou o doente é incapaz de engolir.
Os compostos do presente invento são geralmente administrados na forma de composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um dos compostos de fórmula (I), em conjunto com um veiculo ou diluente farmacêuticamente aceitável. Tais casos são composições geralmente formuladas numa maneira convencional utilizando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos conforme apropriado ao modo de administração desejado: para administração oral, na forma de pastilhas, cápsulas de gelatina dura ou mole, suspensões, grânulos, pós e análogos; -28-
r·5 e, para administração parenteral, na forma de soluções ou suspensões injectâveis, e análogos. 0 presente invento ê ilustrado pelos exemplos seguintes, mas não é limitado aos seus detalhes. EXEMPLO í 6-(2-Quinolil)metoxi-4-cromanona
Uma mistura de 6-hidroxi-4-croma-nona (10,0 g; 0,0609 mol), 2-clorometilquinolina (11,9 g; 0,0670 mol), iodeto de sódio (10,0 g; 0,0670 mol), carbonato de potássio (25,3 g; 0,183 mol), e acetona (20 ml) foi reflu-xada durante a noite sob atmosfera de N2. Após 17 horas a reac ção pareceu mais clara e a análise tlc (10¾ de Et0Ac/CH2ci2) indicou conversão completa do material de partida num produto ligeiramente menos polar. A mistura foi arrefecida, filtrada, e o filtrado concentrado in vacuo. 0 resíduo foi processado em acetato de etil (400 ml), lavado com H2Q e água salgada, secamos sobre MgSO^, e concentramos jjl vacuo num óleo castanho escuro. A purificação numa coluna de Sílica gel eluida com 10¾ de acetato de etili/CH2Cl2 originou o produto em epígrafe como um sólido quase branco, 15,3 g (82¾), m.p. 112-114^0; tlc (1:9 acetato de etil: CH2C12). -29-
EXEMPLO 2 3-Hidroximetileno-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanona A uma solução do produto em epigr^ fe do Exemplo anterior (7,00 g; 0,0229 mol) e excesso de.formato de etil (35 ml) em tolueno (80 ml) à temperatura ambiente sob argon juntamos em porções durante 5 minutos, 2,2 g (0,0458 mol) de 50% de hidreto de sódio em óleo mineral. A mis^ tura amarelo esverdeada foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos, seguida pela adição de 2 gotas de etanol para iniciar a reacção. Após 5 minutos a mistura tornou-se vermelho -laranja com libertação de gás e foi moderadamente exotêrmica. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, após o que a tlc (5% CH30H/CH2C12) indicou conversão completa do material de partida num produto mais polar. A mistura reagente foi deitada em 400 ml de água salgada, ajustada a pH5 com HC1 2^, e extraída com acetato de etil (500 ml). A camada orgânica foi lavada com H20 e água salgada, seca sobre MgSO^, e concentrada in vacuo num sólido amarelo pastoso. A digestão repetida com hexanos para remover o óleo mineral originou o presente produto em epígrafe com 85% de rendimento, tlc (1:19 CH30H: CH2C12) Rf 0,40. EXEMPLO 3 3-Diazo-6-(2-quinoli1)metoxi-4-cromanona -30-
A uma solução do produto em epigra_ fe do Exemplo anterior (7,60 g; 0,023 mol) e trietilamina seca (6,4 ml; 0,046 mol) em CH2C12 seco (100 ml) a -303C (banho de gelo seco-acetona) juntamos gota a gota durante 20 minutos uma solução de tosil azida (4,5g; 0,023 mol) em CH2C12 (25 ml). Deixamos aquecer gradualmente a mistura reagente atê à temperatura ambiente durante a noite com agitação. Apôs 18 horas tlc (20% de acetato de etil/CH2Cl2) indicou desaparecimento completo do material de partida e formação de um produto menos polar. A mistura foi tratada com NaOH 1 _N (100 ml) e agitada durante 10 minutos. Apôs tratamento com água salgada, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi diluída com 200 ml de acetato de etil. Removemos a seguir cloreto de meti leno in vacuo. 0 residuo de acetato de etil foi lavado com H20 e água salgada, seco sobre MgS04, e concentrado j_n vacuo para obtermos o presente produto em epígrafe como um sólido amarelo escuro, 6 g (90%); tlc (1:4 acetato de etil: Ch^C^) Rf 0,27. EXEMPLO 4 3-ciclohexiloxi-6-(2-quinoli1)metoxi-4-cromanona A uma suspensão do produto em epígrafe do Exemplo anterior (1,50 g; 4,53 mmol) e ciclohexanol (1,7 ml; 16,4 mmol) em tolueno seco (25 ml) a 70SC. Juntamos 5 mg de dímero de acetato de ródio (II). A reacção libertou rápidamente N2 e tornou-se homogénea. A análise tlc (20% de acetato de etil/CHgClg) indicou a formação de um produto menos polar e sômente um traço de material de partida. A mistura rea gente foi concentrada jji vacuo. 0 resíduo foi processado em acetato de etil (100 ml), lavado com H20 e água salgada, seco 31-
V sobre MgS04, e concentrado in vacuo atê um ôleo ambar, A cro-matografia de coluna de sílica gel, eluindo com 10% de acetato de etil/CH2Cl2, originou o produto desejado como um resíduo amarelo, 0,59 g (32%); tlc (1:4 acetato de etil; CH2C12) Rf 0,68. IR (KBr) 2940, 1700, 1490 cm"1. MS (m/e) 403.1780 (M+).
EXEMPLO S cis- e trans-3-ciclohexiloxi-6-(2-quinolil)roetoxi-4-cromanol A uma solução do produto em epigra^ fe do Exemplo anterior (580 mg; 1,44 mmol) em metanol (30 ml) a 0-59C. Juntamos 56 mg (1,45 mmol) de borohidreto de sódio. A mistura reagente foi deixada aquecar até à temperatura ambien te com agitação. Após 1 hora, tlc (.20% de acetato de etil/CH2-Cl2) indicou conversão completa do material de partida em dois produtos mais polares. A mistura foi concentrada J_n vacuo. 0 resíduo foi processado em acetato de etil, lavado com H20 e âgua salgada, seco sobre MgSO^, e concentrado j_n vacuo atê um sólido branco amarelado. A cromatografia de coluna de sílica gel eluindo com 20% de acetato de eti1/CH2C12 originou o produto cis em epígrafe menos polar como uma espuma amarela (450 mg) e o produto trans em epígrafe mais polar como um óleo amarelo claro (30 mg). Rendimento total = 82%. 0 isómero cis foi recristalizado a partir de tolueno-hexanos para obtermos 417 mg de agulhas branco amareladas, m.p. 127-1309C, e o isómero trans foi digerido com hexanos para obtermos 11 mg de um sólido branco, m.p. 63-652C. -32-
X cis-isOmero. IR (KBr) 1500, 2940 cm'1. MS (n/e) 405.1922 (H+).
Análise calculada paraC-^H^NO^: C, 74,05; H, 6,71, N, 3,45¾ Observada: C, 74,07; H, 6,69; N, 3,38%. trans-isómero. IR (KBr) 1495, 2940 cm"1. Ms (m/e) 405.1980 (M+). EXEMPLO 6 3-(1-Metiletoxi)-6-(2-quinoli1)metoxi-4-cromanona
Pelos métodos do Exemplo 4, o produto em epígrafe do Exemplo 3 (1,12 g) e álcool isopropilico foram convertidos no presente produto cromatografado em epi -grafe, 1,48 g (81%), m.p. 85sC; tlc (1:9 acetato de etil : CH2C12) Rf 0,35. EXEMPLO 7 cis- e trans-3-( 1 -Metiletoxi)-6-(2-quinoli1)metoxi-4-cromanol
Pelos métodos do Exemplo 5, o produto em epigrafe do Exemplo anterior (1,38 g) foi convertido nos presentes produtos cromatografados em epigrafe. -33-
-ç»
cis-isomero. 1,19g (86%), m.p. 116-118SC., menos polar. IR (KBr) 1490 cm"1. MS (m/e) 365.1360 (M+).
Análise calculada para C22H23N04: c, 72,31; H, 6,34; N, 3,83%. Observada; C, 71,95; H, 6,01; N, 3,76%. trans-isomero. 0,09 g, m.p. 102-103^0., mais polar. IR (KBr) 1500 cm"1. MS (m/e) 365.1360 (M+). EXEMPLO 8 2-Butil-3,4-dihidro-7-metoxi-1(2H)-naftalenona A uma solução a -78eC de diisopro-pil amida de litio /a partir de 4,37 ml (31,2 mmol) de diiso-propil amina em 28 ml de tetrahidrofurano e 11,9 ml (29,8 mmol) de ιι-butil 1 itio 2,5MJ juntamos lentamente (durante 15 minutos) uma solução de 5,00 g (28,4 mmol) de 3,4-dihidro-7-metoxi-1(2H)-naftalenona em 10 ml de tetrahidrofurano. A mistura reagente resultante foi agitada 10 minutos a -78sc. 0 banho de arrefecimento foi a seguir carregado num banho de água gelada a 09C, e foi imediatamente seguido pela adição rápida de 3,98 ml (35 mmol) de iodeto de n-butil. Juntamos então hexametilfosforamida (10,4 ml; 60 mmol) e a solução re_ sultante foi agitada a 25sC durante 2 horas. A reacção foi adicionada a uma mistura de 200 ml de cloreto de amónio saturado e 300 ml de éter. A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de amónio saturado (200 ml), cloreto de sódio saturado (200 ml), seco sobre sulfato de magnésio e evaporada num óleo, o qual foi purificado através de cromatografia de -34-
coluna sobre 250 g de silica gel eluida com 5% de êter-hexa-no para obtermos 1,6 g (24%) do presente produto em epígrafe como um ôleo. ^-NMRCCDClgJdeltatppm): 0,92 (bt, CHg), 1,1--2,7 (m, 9H), 2,87 (m, CH2), 3,80 (OCH3), 7,0 (m, 2ArH) e 7,41 (d, J = 2Hz, ArH). EXEMPLO 9 2-Buti1-3,4-dihidro-7-hidroxi-1 (2H) - naf alenona
Uma mistura de 19,1 g (82,4 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo anterior em 77 ml de ácido acético glacial e 77 ml de ácido bromidrico concentrado foi aquecida a refluxo durante 3 horas enquanto recolhemos um pequeno destilado (cerca de 30 ml). A reacção foi arrefecida, adicionada a 1 litro de água arrefecida por gelo e extraída com três porções de 200 ml de éter. 0 conjunto dos extratos etéreos foi lavado com 1 litro de água e 500 ml de bicarbonato de sódio saturado, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado num óleo que solidificou em repouso para obtermos 17,2 g (96%) do presente produto em epígrafe, recristalizado a partir de éter frio-hexano, m.p. 55-58sC. IR (CHCK) 3352, 3580, 1671 -1 cm . 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 0,90 (m, CH3), 1,1-2,7 (m, 9H), 2,90 (m, GH2), 7,1 (m, 2ArH) e 7,75 (bs, 1ArH).
Análise Calculada para c14H1q®2: C, 77,03; H, 8,31%
Observada: C, 77,25; H, 8,25%. *
Vy -35-
EXEMPLO 10 2-Buti 1 -3, 4-dihidro-7-(2-quinoli1)metoxi-1(2H)-naftalenona
Uma mistura de 4,35 g (20,0 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo anterior, 4,27 g (20,0 mmol) de cloreto de 2-clorometilquinolina, 16,3 g (50 mmol) de carbonato de césio e 200 mg (0,769 mmol) de iodeto de césio em 43 ml de acetona foi aquecida a refluxo durante 21 horas. A reacção foi arrefecida, diluída com 43 ml de éter e filtrada. 0 filtrado foi evaporado num ôleo o qual foi purificado através de cromatografis de coluna sobre 120 g de sílica gel elui-da com diclorometano para obtermos o presente produto em epígrafe como um óleo (5,55 g). Este óleo purificado foi cristalizado por digestão com hexano para obtermos 3,22 g (45%) de produto cristalino, m.p. 49-51SC>
Ms (m/e) 359 (M+), 303, 142 e 115. IR(CHC13) 1670, 1600, 1568 em-1. 1H-NMR(CDCI3)delta(ppm): 0,90 (m, CHg), 1,1-2,7 (m, 9H), 2,85 (m, CH2), 5,34 (s, 0CH2) e 7,1-8,2 (m, 9ArH).
Análise Calculada para C24H25N02: C, 80,18; H, 7,01; N, 3,90%
Observada: C, 80,44; H, 7,08; N, 3,76%. EXEMPLO 11 cis- e trans-2-Buti1-1,2,3,4-tetrahidro-7-(2-quinolil)metoxi--1-naftol
A uma solução a 09 de 2,00 g (5,57 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo anterior em 40 ml de metanol juntamos 1,26 g de borohidreto de sódio. A reacção foi agitada 2 horas a 09C e a seguir concentrada num evaporador rotativo. 0 residuo foi dissolvido numa mistura de êter e NaCl saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada num óleo, o qual foi purificado através de croma-tografia liquida de médio pressão sobre silica gel eluindo com 1:3 éter:tolueno para obtermos, em sequência de eluição, 1,0,g (50%) do isómero cis e 770 mg (38%) do isómero trans, ambos como óleos. Ambos os isómeros foram cristalizados a partir de êter/hexano. cis-isómero. m.p. 78,5-802C. MS (m/e) 361 (M+), 342, 286, 143, 142 e 115. IR (CHClg) 3590, 3400, 1609, 1600, 1572 cm"1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 0,89 (t, J = 7 Hz, CH3), 1,2-1,7 (m, 9H), 2,55-2,82 (m, CH2), 4,53 (d, J=4,0 Hz, CH), 4,73 (OH), 5,33 (s, CH20), 6,85 (dd, J=%, 2 Hz, ArH), 6,98 (m, 2ArH), 7,49 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,62 (d, J=8 Hz, ArH), 7,68 (dd, J=%, 8 Hz, ArH), 7,77 (d, J=8 Hz, ArH), 8,03 (d, J= 8 Hz, ArH) e 8,13 (d, J=% Hz, ArH).
Análise Calculada para C24H27N02: C, 79,74; H, 7,53; N, 3,87%.
Observada: C, 79,44; H, 7,42; N, 3,81%. cis-isómero: m.p. 70-729 C. Ms (m/e) 361 (M+), 286, 143, 142 e 115. IR (CHC13) 3580, 3435, 1605, 1600, 1575 cm"1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 0,87 (t, J=8 Hz, CH3), 1,1--1,8 (m, 8H), 1,97 (m, 1H), 2,66 (m, CH2), 4,32 (t, J=6,98 Hz, CH6, 5,33 (s, 0CH2), 6,83 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 6,96 (d, J=8 Hz, ArH), 7,15 (d, J=2 Hz, ArH), 7,49 (dd, J=8, %Hz, ArH), 7,63 (d, J=8 Hz, ArH), 7,66 (dd, J=8, 8Hz, ArH), 7,77 (d, J=8 Hz, ArH), 8,03 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,13 (d, J=8 Hz, ArH).
Análise calculada para ^24^27^21 -37-
C, 79,74; Η, 7,53; N, 3,87¾. Observada: C, 79,38; H, 7,42; N, 3,79¾. EXEMPLO 12
Diastereomêriees trans-2-Butil-1,2,3,4-tetrahidro-7-(2-quino-1i1)metoxi-1-naftil R-O-acetilmandelatos__ A uma solução a 0S de 764 mg (2,12 mmol) do produto trans em epígrafe do Exemplo anterior, 439 mg (2,54 mmol) de ácido (R)-(-)-0-acetilmandêlico e 305 mg (2,5 mmol) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina em 4 ml de diclorometa-no juntamos 480 mg (2,32 mmol) de diciclohexilcarbodiimida. Após 5 minutos, deixamos aquecer a reacção e agitamos a 252C durante 3 horas. 0 precipitado formado foi removido por fil* tração e o filtrado evaporado num óleo, o qual foi purificado através de cromatografia liquida de média pressão sobre silica gel el-uida com 25-50¾ de éter-hexano para originar em sequência de eluição os produtos A e B diastereomêricos em ep^ grafe. Cada um foi cristalizado a partir de éter-hexano para obtermos 436 mg (39¾) do diastereómero A e 466 mg (41¾) do diastereómero B:
DiastereOmero A. m.p. 93-942C. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz) delta(ppm): 0,86 (t, J=7 Hz, CH3), 1,1-2,1 (m, 9H), 2,18 (s, CH3CO), 2,66 (m, CH2), 4,98 (AB modelo, 0CH2), 5,75 (d, 0=6 Hz, CH), 5,88 (s, CH), 6,34 (d, J=2 Hz, ArH), 6,77 (dd, J=8, 2 HZ, ArH), 6,93 (d, J=8 Hz, ArH), 7,1-7,6 (m, 7ArH), 7,71 (dd, J=8, 8Hz, ArH), 7,81 (d, J=8 Hz, ArH), 8,07 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,16 (d, J=8 Hz, ArH). -38-
Diastereómero B. m.p. 70-81^c. ^H-NMR(CDC13, 300 MHz) delta(ppm): 0,72 (t, J=7 Hz, CH3), 0,8-1,9 (m, 9H), 2,18 (s, CH3C0), 2,63 (m, CH2), 5,31 (AB modelo, 0CH2), 5,77 (d, J=6 Hz, CH), 5,87 (s, CH), 6,85 (dd, Ji8, 2Hz, ArH), 6,93 (d, J=2 Hz, ArH), 6,95 (d, J=8 Hz, ArH), 7,3 (m, 2ArH), 7,45 (m, 2ArH) 7,67 (m, 2ArH), 7,79 (d, J=8 Hz, ArH), 8,05 (d, J=8 Hz, ArH), e 8,15 (d, J=8 Hz, ArH). EXEMPLO 13 (-)-trans-2-Buti1-1,2,3,4-tetrahidro-7-(2-quinoli1)metoxi-1--naftol
Uma mistura de 405 mg (0,75 mmol) de diastereómero A do Exemplo anterior e 832 mg (6,03 mmol) de carbonato de potássio anidro em 6,25 ml de metanol, 6,25 ml de tetrahidrofurano e 1,5 ml de água foi agitada 15 horas a 259C. A reaeção foi a seguir adicionada a 100 ml de cloreto de sódio saturado e extraída com três porções de 30 ml de éter. 0 conjunto dos extractos etêres foi seco sobre sulfato de mag-nésio e evaporado num óleo. Este óleo foi cristalizado a partir de êter-hexano para obtermos 160 mg (59¾) do presente produto em epígrafe, m.p. 59-619C. -39-
[alf a ] = -26.3° (CH-jOH, c=0.001). 1H-NMR (CDC13 , 300 MHz)delta(ppm): 0.89 (t, J=7 Hz, CH^), 1.1-2.1 (m, 9H), 2.68 (m, CH2), 4.33 (dd, J=6, 6 Hz, CH), 5.36 (s, OCH2), 6.83 (dd, J=8, 2 Hz, ArH) , 6.97 (d, J=8 Hz,
ArH), 7.17 (d, J=2 Hz, ArH), 7.50 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7.65 (d, J=8 Hz, ArH), 7.69 (dd, J=8 Hz, ArH), 7,79 (d, J=8 Hz, ArH), 8.04 (d, J=8 Hz, ArH) e 8.15 (d, J=8 Hz , ArH) . EXEMPLO 14 ( + ) -trans-2-Buti1-1,2,3, 4-tetrahidro-7-(2-quinoli1)metoxi-1 --naftol
Pelos métodos do Exemplo anterior, o produto diastereómero B do Exemplo 13 (0,46 g) foi convertido no presente produto em epígrafe cristalizado, 0,13 g (54%), m.p. 58-599C. /Taifai7p°= +23,62 (CH30H, c=0,001). 1H-NMR idêntico ao do isómero (-) do Exemplo anterior. 40-
EXEMPLO 15 2-Butil-3,4-dihidro-7-(2-piridi1)metoxi-1(2H)-naftalenona
Pelo método do Exemplo 10, o produto em epigrafe do Exemplo 9 (5,70 g; 34,3 mmol) e cloreto de 2-picolil (5,63 g; 34,3 mmol) foram convertidos no presente produto em epigrafe, 4,37 g (41%), m.p. 56-60^0. MS (m/e) 309 (M+), 93 e 92. IR (CHC13) 1677, 1608, 1594, 1573 cm"1. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 0,98 (m, CH3), 1,1-2,7 (m, 9H), 2,96 (m, CH2), 5,25 (s, CH20), 7.05-7,9 (m, 6 ArH) e 8,3 (bd, J=6 Hz, ArH).
Análise Calculada para C20H23N02: C, 77,64; H, 7,49; N, 4,35%.
Observada: C, 77,93; H, 7,42; N, 4,50%. EXEMPLO 16 cis- e trans-2-Buti1-1,2,3,4-tetrahidro-7-(2-piridi1)metoxi--1-naftol
Pelos métodos do Exemplo 11, o pro duto em epigrafe do Exemplo anterior (2,29 g; 7,41 mmol) foi convertido nos presentes produtos em epigrafe. cis-isômero. 0,96g (42%), m.p. 101-1039C; menos polar. MS (m/e) 311 (M+), 236, 199, 94, 93 e 92. IR (CHC13) 3592, -41 - · .-
3437, 1610, 1594, 1574 cm"1. 1H-NMR(CDCI3V ‘300 MHz)delta (ppm): 0,87 (m, GH3), 1,1-1,9 (m, 9H), 2,5-2,8 (m, 0Η£), 4,51 (bs, CH), 5,13 (s, CH20), 6,80 (d, J=8 Hz, AeH), 6,91 (bs,
ArH), 6,97 (bd, J=8 Hz, ArH), 7,14 (dd, J=8, 8 HZ, ArH) e 8,51 (d, J=5 Hz, ArH).
Análise calculada para C20H25N02: C, 77,14; H, 8,09; N, 4,50%.
Observada: C, 77,31; H, 7,94; N, 4,46% trans-isomero. 1,12 g (49%), m.p. 62-64sC.; mais polar. MS (m/e) 311 (M+), 292, 236, 199, 94, 93 e 92. IR (CHC13) 3584, 3414, 1609, 1594, 1574 cm"1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta (ppm): 0,89 (m, CH3), 1,1-2,1 (m, 9H), 2,67 (m, CH3), 4,32 (bs, CH), 5,15 (s, 0CH2), 6,79 (dd J=8, 2 Hz, ArH), 6,96 (d, J=8 Hz, ArH), 7,11 (d, J=2 Hz, ArH), 7,17 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,48 (d, J=8 Hz, ArH), 7,66 (dd, J=8, 8 Hz, ArH) e 8,53 (d, J=5 Hz, ArH). EXEMPLO 17 6(8H)-Hidroximetileno-7-metil-3-(2-quinoli1)metoxi-5-(7H)-qui-nolona _______
Pelo método do Exemplo 2, 0 produ to em epígrafe do Exemplo 61, foi. convertido no presente produto em epígrafe com 99% de rendimento; tlc (19:1 CH2Cl2:eta-nol) Rf 0,6. 42-
EXEMPLO 18 6 (8H)-Diazo-7-meti 1-3-(2-quino 1i1)-metoxi-5-(7H)-quino lona
Pelo método do Exemplo 3, o produto em epígrafe do Exemplo anterior foi convertido no presente produto em epígrafe com 99% de rendimento; tlc (19:1 CH2C12: etanol) Rf 0,25. EXEMPLO 19 3,4-Dihidro-7-(2-quinolil)metoxi-1(2H)-naftalenona
Pelo método do Exemplo 10, 5,00 (30,9 mmol) de 7-hidroxi-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona e 9,91 g (46,3 mmol) de cloreto de 2-clorometilquinolina originaram 3,5 g (37%) do composto em epígrafe. MS (m/e) 303 (M+), 286, 274, 142 e 115. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2,08 (m, 2H), 2,60 (t, J=7 Hz, CH2), 2,87 (t, J=6 Hz, CH2), 5,39 (s, 0CH2), 7,16 (d, J=2 Hz, ArH), 7,52 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,6-7,75 (m, 4ArH), 7,79 (d, J=8 Hz, ArH) 8,07 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,16 (d, J=8 Hz, ArH).
EXEMPLO 20 7,8-Dihidro-7-metil-3-(2-quinoli1)metoxi-5(6H)-quino lona
Pelo método do Exemplo 1, 7,8-di-hidro-3-hidroxi-7-meti1-5(6H)-quino lona e 2-clorometilquinoli-na foram convertidos no presente produto em epígrafe com 67% de rendimento, m.p. 141-144QC- MS (m/e) calculado: 318, 1365; observado: 318, 1325. PREPARAÇÃO 1 4-(2-Cianoetoxi)amisol
Dissolvemos 4-metoxifenol (248 g), KOH (5,6 g) e acrilonitrilo (397 ml) em 1 litro de t-butanol e aquecemos com agitação a 752C durante 5 horas. A mistura foi a seguir arrefecida à temperatura ambiente e vaporizada jjn vácuo até um resíduo sólido, o qual foi repolpado em éter e os insolúveis recolhidos por filtração. Os últimos foram processados em 2 litros de acetato de etil, lavados em sequência com 1 litro cada de F^O, NaHCOg saturado, e NaCl saturado, secos sobre MgSO^ e revaporizados para obtermos o produto em epígrafe purificado, 199,4 g, m.p. 62-64^0. -44-
PREPARAÇÃO 2 6-Metoxi-4-cromanona O produto em epigrafe do Exemplo anterior (199 g) combinou-se com 240 ml de H20 e 480 ml de HC1 concentrado e aquecemos a refluxo durante a noite. A mistura reagente foi arrefecida à temperatura ambiente e os sólidos recolhidos por filtração. Os últimos foram processados em 2 litros de acetato de etil, lavadas com 200 ml de H20, secos sobre MgSO^ e vaporizados j_n vacuo para obtermos o intermediário ácido 3-(4-metoxifenoxi)propãónico, 195 g, m.p. 105-1072C. 0 último foi adicionado a 600 ml de ácido polifosfórico agitado, quente mantido a 75®C e a mistura agitada durante 2 horas. A temperatura subiu para um máximo de 899C durante a primeira meia hora, e a seguir caiu para a temperatura do banho de 759c. A mistura reagente foi arrefecida com 3,2 litros de gelo e ' água e extraída com 1,2 litros de acetato de etil. 0 extrato orgânico foi lavado em sequência com 600 ml cada de H20, NaHC03 saturado e NaCl saturado, seco sobre MgSO^ e vaporizado até 180 g de sólidos os quais foram processados em 400 ml de CH2C12, tratados com carvão activado e revaporizado até uma quantidade análoga de sólidos. 0s últimos foram recristalizados a partir de éter isopropílico para obtermos o produto purificado em epigrafe, 120 g, m.p. 46-489C, idêntico ao produto comercial. PREPARAÇA0 3 6-Hidroxi-4-cromanona
Numa solução de '30 g de produto da Preparação anterior em 290 ml de ácido acético e 290 ml de ácido bromidrico a 48% foi aquecida a refluxo durante 3 horas. A reacção foi arrefecida e vaporizada j_n vacuo atê um produto em bruto o qual foi diluído com água (6 litros), arrefecido a 0-59C e o produto em epigrafe recolhido por filtração, 25,7 g (80%), m.p. 133-136SC. Opcionalmente, o produto ê ainda purificado por cromatografia sobre sílica gel usando acetato de etil/hexano como eluente. PREPARAÇÃO 4 6-Benziloxi-4-cromanona
Numa mistura de 25 g do produto da Preparação anterior, 26,5 g de brometo de benzil e 28 g de carbonato de potássio em 150 ml de acetona foi aquecida a refluxo a durante a noite. A reacção foi arrefecida e filtrada para remover o carbonato de potássio. 0 filtrado foi evaporado e o residuo foi dissolvido em acetato de etil e lavado com água. A camada de acetato de etil foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada i_n vacuo para obtermos o produto em bruto o qual foi purificado por recristalização a partir de cloreto de metileno/hexano para obtermos 29 g do produto em epigrafe, m.p. 107-108SC. ^-NMRÍacetona-dgJdeltaÍppm): 2,7 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 3H). -46-
V ·· PREPARAÇÃO 5 3-Hidroximetileno-6-benziloxi-4-cromanona A uma solução de 172,5 g do produto da Preparação anterior em 1,7 litros de tolueno contendo 168 ml de formato de etil e 3,5 ml de etanol juntamos, em por-çOes, 66 g de hidreto de sódio a 50%. Deixamos agitar a reac-ção à temperatura ambiente durante 1 hora, e a seguir deitamos em 1,5 litros de gelo e H20, e acidificamos a pH4 com ãcido clorídrico diluído. A camada aquosa foi extraída com várias porções de acetato de etil. Juntamos as camadas orgânicas, secamos sobre sulfato de sódio e evaporamos iji vacuo para obtermos o produto em bruto o qual foi digerido com hexano para remover o óleo hidreto . 0 produto resultante cristalizou em re-puoso, m.p. 82-85sC. PREPARAÇÃO 6 3-Diazo-6-benziloxi-4-cromanona A uma solução a -103C de 35,3 g do produto em epigrafe da Preparação anterior em 250 ml de di-clorometano contendo 25,2 g de trietilamina juntamos gota a gota uma solução de 24,4 g de tosil azida em 100 ml de diclo-rometano. Após adição completa, a reacção foi deixada a aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reagente foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada vacuo para obtermos o produto em bruto, o qual -47-
foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel eluindo com diclorometano para obtermos 21 g de produto, m.p. 100-103QC. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 5,02 (d, J=4, 2H), 6,7-7,5 (m, 10H) r' PREPARAÇÃO 7
Acido 4-(4-metoxifenoxi)butirico
Juntamos 4-metoxifenol a uma solução de NaOC2H5 produzida por dissolução de 2,3 g de Na em 50 ml de etanol. Apús 5 minutos, juntamos gama-butirolacetona e a mistura foi aquecida a refluxo durante a noite. 0 etanol foi destilado e o resíduo aquecido a 155sC durante a noite, a seguir arrefecido, diluído com água e acidificado a pH3 com ácido clorídrico diluido. 0 produto foi recolhido por filtração, 19,5 g, m.p. 103-1042C. PREPARAÇÃO 8 3,4-DihidrO“7-metoxi-1-benzoxepin-5(2H)-ona 0 produto da Preparação anterior, 34 g, foi dissolvido em 300 ml de ácido polifosfórico e aque- -48-
cido a 100sC durante 1 hora. A reacção foi arrefecida, deitada em âgua e extraída com éter para obtermos o produto em bruto. Foi purificado por destilação, b.p. 100sC/0,5 mm. PREPARAÇÃO 9 3,4-Bihidro-7-hidroxi-1-benzopin-5(2H)-ona
Uma mistura de 19,23 g do produto da Preparação anterior, 95 ml de ácido bromidrico a 48% e 95 ml de ácido acético foi aquecida a refluxo durante 4 horas. A reacção foi arrefecida e evaporada iji vacuo para originar o produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel, eluindo com diclorometano para obtermos 8,3 g do produto, m.p. 116-120SC. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 2,0-2,45 (m, 2H), 2,95 (t, J=7, 2H), 4,20 (t, J=7, 2H), 6,8-7,1 (m, 3H), 7,4 (s, 1H). PREPARAÇÃO 10 7-Benziloxi-3,4-dihidro-1-benzoxepin-5(2H)-ona
Uma mistura de 6,5 g do produto a Preparação anterior, 4,3 ml de brometo de benzil, 6,3 g de -49-
carbonato de potássio e 40 ml de acetona foi aquecida com agitação a refluxo durante a noite. A reacção foi arrefecida e filtrada para remover os inorgânicos. 0 filtrado foi evapo-rado j_n vacuo e o residuo dissolvido em acetato de etil e lavado com água. A camada de acetato de etil foi seca sobre sulfato de sõdio e evaporada Jjn vacuo para obtermos o produto em bruto o qual foi purificado por recristalização a partir de éter isopropílico para obtermos 8,4 g do produto em epígrafe, m.p. 62-632C. PREPARAÇÃO 11 7-Benziloxi-4-bromo-3,4-dihidro-1-benzoxepin-5(2H)-ona A uma solução de 6,3 g do produto em epígrafe da Preparação anterior em 25 ml de ácido acético juntamos uma solução de 3,76 g de bromo em 25 ml de ácido acético. A reacção foi agitada durante 3 minutos e os voláteis evaporados in_ vacuo até um residuo o qual foi dissolvida em acetato de etil e lavado com água. A camada de acetato de etil foi seca e evaporada para obtermos 8,2 g de produto o qual foi usado sem purificação na etapa seguinte. PREPARAÇÃO 12 3-Bromo-6-metoxi-4-quinolona .50- A uma solução de 6-metoxi-4-croma-nona (35 g) em éter etílico (1,6 litros) a 5-10sC. juntamos gota a gota durante 30 minutos 10,6 ml de bromo. A mistura foi agitada a 5-10sc durante 30 minutos e a seguir deixada aquecer à temperatura anbiente. Apôs 2 horas tlc (CH2C12) indicou a formação de produtos menos polares e somente um traço do resto do material de partida. A mistura reagente foi lavada com água (1 litro), NaHC03 saturado (500 ml), e água salgada (500 ml) secamos sobre MgSO^, e concentramos in vacuo até um sólido amarelo. 0 produto em bruto foi purificado por cromatogra-fia de expansão de coluna silica gel sobre 2,4 kg de silica gel fina, eluindo com um sistema gradiente formado por 3:1 hexanos/diclorometano seguido por 2:1 hexanos/diclorometano e finalmente 30¾ hexanos/diclorometano. Isto originou o produto em epígrafe como um sólido amarelo com 80¾ de rendimento. PREPARAÇÃO 13 1-Amino-5-metilciclohex-1-en-3-ona
Dissolvemos 5-meti 1-1,3-ciclohexa diona (40 g; 0,32 mol) em 500 ml de benzeno a 70SC. A solução foi aquecida a refluxo durante 2 horas, fazendo borbulhar durante esse tempo NH^ através da mistura reagente e HgO formada foi recolhida numa armadilha Dean-Stark. A mistura foi a seguir arrefecida a 0SC e o produto em epígrafe recolhido por filtração, 39,8 g, m.p. 165-169SC. 1H-NMR(DMS0-dg)delta(ppm): 0,98 (s, 3H), 1,6-1,88 (2H), 2,14--2,38 (2H), 3,14-3,6 (1H), 4,93 (s, 1H), 6,2-7,2 (m, 2H). PREPARAÇÃO 14 7,8-Dihidro-7-metil-3-nitro-5(6H)-quino lona
Dissolvemos nitromalonal de sódio (Org. Synth. Coll., vol. 4 p. 844; 42,2 g; 0,269 mol) em 200 ml de dimetilformamida e a solução resultante foi seca sobre peneiros moleculares tipo 4A, recolhida por filtração com 100 ml do mesmo solvente da lavagem. Ao conjunto do filtrado e lavagem juntamos piridina (91 ml; 89 g; 1,13 mol) e a mistura foi arrefecida a -5SG. Juntamos gota a gota cloreto de tosil (53 g; 0,277 mol) em 200 ml de dimetilformamida, mantendo a temperatura de -5a a -8aC., e a mistura reagente deixada aquecer à temperatura ambiente. 0 produto em epigrafe da Preparação anterior (33,6 g; 0,270 mol), dissolvido por aquecimento em 200 ml de dimetilformamida e adicionado num caudal estabilizado à mistura reagente, a qual foi a seguir agitada durante 18 horas â temperatura ambiente, e a seguir deitada em 2 litros de gelo e água e extraído 2 x 1 litro de acetato de etil. Juntamos as camadas orgânicas, secamas sobre MgSO^ e vaporizamos para obtermos o presente produto em epigrafe, 33 g (61¾) m.p. 64~67aC. PREPARAÇÃO 15 3-Amino-7,8-dihidro-7-meti1-5(6H)-quinolona 0 produto em epigrafe da Preparação anterior (27 g) foi colocada numa garrafa Parr de 250 ml -52- com 830 ml de etanol absoluto e 9,0 g de 10% Pd/c. Este foi a seguir agitado num aparelho Parr sob 50 psig de H2 durante 2 horas à temperatura ambiente. 0 cataiizador foi recolhido por filtração sobre terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado à secura. 0 sólido castanho resultante foi cromatografa-do por expansão dissolvendo primeiro em CHgOH, adicionando 50 ml de sílica gel seca de 32-63 micron e concentramos à secura. 0 material resultante foi a seguir carregado em seco numa coluna de 30 cm x 15 cm de silica gel fresca a qual foi cheia com1% de trietilamina em 19:1 CH2C12: isopropanol. A coluna foi eluida com o mesmo sistema solvente. Juntamos as fracções contendo o produto intermédio e vaporizamos para obtermos o presente produto em epígrafe, MS (m/e) calculado: 176,0950, observado: 176,0944; tlc (19:1 CH2C12:C2H50H) Rf 0,32. PREPARAÇAO 16
Hexafluorofosfato de 7,8-dihidro-7-metil-5(6H)-quinolona-6--diazónio A temperatura ambiente, o produto em epígrafe da Preparação anterior (15,26 g) foi colocado num frasco de 3 tubuladuras de 500 ml equipado com um agitador mecânico, funil de entrada e linha ventilação colocada na ponte traseira da chaminé dos fumos. Aseguir juntamos 6,93 ml de ácido acético glacial. Juntamos então 159 ml de HC1 3,48 N todo de uma vez após o que a mistura reagente se tornou uma solução vermelho profundo claro. A última foi a seguir arrefecida a 0SC ao fim de cujo tempo algum sólido precipitou da solução. A esta papa, ainda a 09C, juntamos então 5,98 g de NaN02 em 35 ml de H20 gota a gota durante 5-10 minutos, e a mistura 53-
resultante agitada a 0SC. durante 30 minutos1.'Mantendo ainda 0SC, juntamos 15,24 ml de HPFg (60% em peso em H20) durante 5 minutos. Formou-se imediatamente um precipitado castanho claro. A agitação vigorosa continuo durante 10-15 minutos após a adição estar completa. 0 sólido resultante foi filtrado, lavado com 2 x 25 ml de H20 fria 2 x 25 ml de éter e a seguir seco sobre P20g para obtermos 25,62 g (89%) do presente produto em epígrafe, m.p. 175-176,5SC. PREPARAÇAO 17 7,8-Bihidro-3-hidroxi-7-metil-5(6H)-quinolona 0 produto em epígrafe do Exemplo anterior (25,62 g) foi adicionado em porçóes de 0,5 g a 500 ml de H2SQ4 a 5% em ebulição durante um período de tempo (2,4 horas neste caso) que evitou a formação excessiva de espuma devida à libertação de Ν2· A mistura reagente foi aquecida a refluxo durante mais 40 minutos, e a seguir arrefecida a OSC e ajustada a pH7 com NaOH 6_N (160 ml necessários neste caso). A mistura reagente foi extraída 3 x 250 ml de acetato de etil.
Na primeira extracção, a emulsão foi quebrada por filtração sobre terra de diatomáceas. Juntamos os extractos orgânicos, secamos sobre MgSO^, vaporizamos em sólidos, e o resíduo foi dissolvido em CHgÔH, empapado com silica gel, vaporizamos e cromatografamos por expansão como no Exemplo anterior, usando 19:1 CHgC12:isopropanol como eluente para obtermos o presente produto em epigrafe, 9,2 g (67%) m.p. 210,5-212SC. -54-
PREPARAÇÃO 18 3-Benziloxi-7,8-dihidro-7-metil-5(6H)-quinolona
Pelo método de Preparação 4, o pro duto da Preparação anterior foi convertido no presente produto em epígrafe com 78% de rendimento, m.p. 80,5-81,59C. MS (m/e) calculado: 267,1259, observada: 267,1261. PREPARAÇAO 19 2-Clorometilquinoxalina
Juntamos 2-metilquinoxalina (8,94 g) com 50 ml de CG14 e 6,8 g de Na2C0g num copo de 125 ml. Este foi aquecido a 689C e a seguir introduzimos Cl2 através de um funil invertido de modo que o Cl2 borbulhou muito lentamen-, te. Isto continuou durante 1 hora e a seguir a mistura reagente foi arrefecida a 209C num banho de gelo e dividida entre éter e solução saturada de NaHCOg. 0 éter foi separado, seco sobre MgSO^, e comcentrado à secura. 0 resíduo foi imediatameii te expandido numa coluna de enchimento com 20 cm de sílica gel 32-63 micron (tendo a coluna um diâmetro de 8 cm) usando 1:1 éter:hexano como eluente. ApOs a passagem de 1 litro, recolhemos fracções de 250 ml. Juntamos as fracçôes 3-5 e concentramos para obtermos 2,50 g (23%) do produto em epígrafe como um sólido amarelo; tlc (3:7 acetato de eti1:CH2C12) Rf 0,65. 55-
1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 4,86 (s, 2H), 7,74-7,78 (m, 2H), 8,02 -8,16 (m, 2H), 9,0 (m, 1H). PREPARAÇÃO 20 2-Bromo-3,4-dihidrQ-7-metoxi-1(2H)-naftalenona A uma solução a 109C de 25 g (0,142 mol) de 7-metoxi-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona em 1 litro de éter juntamos gota a gota (mantendo a temperatura da reacção a cerca de 10sC) 37,9 g (0,237 mol) de bromo. A solução reageii te foi concentrada num evaporador rotativo e o resíduo cristalino a partir do éter para obtermos 31,6 (87%) do presente produto em epígrafe, m.p. 79-809C. MS (m/e) 256 e 254 (M+), 174, 173, 148, 131, 120, 115 e 103. Ir (CHC13) 1680, 1610 cm"1. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 2,2-2,7 (m, 2H), 2,9-3,5 (m, 2H), 3,95 (s, 0CH3), 4,78 (t, J=4 Hz, CHBr), 7,0-7,4 (m, 2ArH) e 7,58 (bs, ArH).
Análise calculada para C^^1Br02.H20: C, 50,89; H, 4,46%.
Observada: C, 50,71; H, 4,36%. -56-
Ν' - PREPARAÇAQ 21 6-BenziIoxi-3-metileno-4-cromanona
Uma solução de 9,2 g de 6-benzilo-xi-4-cromanona, cloreto de dimetilamina e 1,3 g de paraformal-deido em 100 ml de ácido acético foi aquecida num banho de vapor durante 5 horas. Os voláteis foram evaporados j_n vacuo e o resíduo foi purificado sobre sílica gel eluindo com CH2C12, para obtermos 3,7 g de produto, Rf (CH2C12) = 0,5. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 4,95 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,80-7,60 (m, 8H). PREPARAÇÃO 22 3-Bromo-2-(bromometi1)-6-meti1 piridina e 3-Bromo-6-(bromometil)-2-metil piridina A um frasco de 25 ml de fundo redondo equipado com uma barra agitadora e condensador, sob uma atmosfera inerte, adicionamos 1,4 g (7,35 mmol) de 3-bromo-2,6--lutidina, 1,21 g (6,77 mmol) de N-bromosuccinimida, 4,5 ml de tetracloreto de carbono, e 10 mg (0,04 mmol) de perôxido de benzoil. A mistura resultante foi refluxada durante a noite. Tlc neste ponto indicou que ainda havia material de partida presente, assim juntamos 0,7 g(3,9 mmol) de N-bromosuccini-mida e a mistura reagente foi refluxada durante mais 4 horas. -57-
0 precipitado foi filtrado e lavado 2 x 50 ml de CC14 (quente). 0 filtrado foi concentrado num ôleo e o produto em bruto foi a seguir purificado por cromatografia de expansão sobre 200 g silica gel com 3:1 hexanOiCHgClg como eluente para obtermos os dois compostos em epígrafe, 218 mg (11%) de rendimento do derivado 2-(bromometil) e 285 mg (14%) de rendimento do derivado 6-(brometil), tlc (3:1 hexano:CI^C^) Rf 0,07 e 0,13, res_ pectivamente. derivado 2-(bromometi1). 1H-NMR(DMS0-d6)delta(ppm): 7,99 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 2,46 (s, 3H). derivado 6-(bromometi1). 1H-NMR(DMS0-d6)delta(ppm): 8,00 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,8 Hz, SH), 4,63 (s, 2Hz), 2,56 (s, 3H).
lonjunio s ϊDrmam luts qrupo csrooniiDj ou los separaoamente5 Y é hidrogénio & Yi
ET' j*V {·£* ffi ζ t y 0 Π é 0 * QU 1 § X é Ds q qn ·—' 3 -jy 3 S0?, NH X1 é 0 3 w‘ 3 C/U Ww. ZrU i: λ- Y 0 Y J si o b ornados és ,ti quando γ 0 V 5S0 toi hidroxi ou um grupo sciloxi o qual é hidrolizado para formar u.rn grupo hidroxi sob condições fisiológicass L é L-Η.- ,, CHUH-^ 5 ou CH^CH^CR-j p Z1 é CH ou N p i d i 10 ,j 2— 5 3— ou 4—quinoIi10 ? 1— ? 3— ou 4~piridaziniIo5 3 - ou 4-c i n01in ila ? í-nafta. imidiniloj 2- ou 4 —quinezoli1o, 2~oi razini- R Φ - V—.. λ— Γ5Π 4—r 2-~quino: xalinilo9 1- 2- ou 3—indo iinitiluj 2-, 4- ou a z 01 i 10 = 2--benzoxasolilo? 3· — 4— ou 5-i SG X B Z DI Í. X C ís 5-benzoicJ azol i io .1 3-hen z 0 L d 3 ~~i so x a zí 31 i 10 =, 2— •4“ gu 5-tiazolilos 2-bensotiazoIiIOj 3~5 4- ou P~isotias o 1 i 1o, 5-honzotclisotia-

Claims (1)

  1. 201 i 1 ο, 3-benzo£c[7isotiazol i lo, 1-/f(C1-C4)alquil7-2-, 4- ou 5-imidazolilo, 1 -C4)alqui 17-2-benzimidazolilo, -C4)alquil7-3-, 4- ou 5-pi razol i lo, 2-/*(Cj-C4)alquil7-3(2H)--indazolilo, ou 1-C4)alqui 17-3(1H)-indazolilo; ou um dos referidos grupos mono- ou dissubstituído no(s) carbono(s), com os mesmos ou com diferentes substituintes, os quais são bromo, cloro, fluoro, (C^-C4) alquilo, trifluorometilo, hidroxi, hi-droximetilo, ou (C^-C4)alcoxi, ou substituído em carbonos adjacentes com trimetileno, tetrametileno, -CH2-0-CH2- ou - -O-CH/,-0; e 1 ^ R é (C^-Cg)a 1quilo, (C3-Cg)cicloalquilo, (C^-C^0)bicicloalquj_ lo, (C4-C10)cicloalquilalquilo, (Cg-C^), bicicloalquilalquilo, ou um dos referidos grupos mono- ou disubstituídos com os mesmos ou com diferentes grupos os quais são fluoro, (C^-C4) alquilo, (C1-C4)alcoxi, carboxi, ou HC-,-C4)alcoxi7 carbonilo; de um seu sal de adição de ácidos farmacêuticamente aceitável; ou de um sal catiônico farmacêuticamente aceitável quando o composto contem um grupo carboxi; caracterizado por compreender: (a) a reacção de um composto de fórmula
    com um composto de fórmula -60-
    r-ch2-x2, onde 2 X ê um grupo nucleofi1icamente deslocãvel, na presença de uma base; 1 (b) quando Y e Y são tomados separadamente, e Y ê hi-1 drogênio e Y ê hidroxi, a redução de um composto pré-formado Λ de formula (I), em que Y e Y são tomados em conjunto e formam um grupo carbonilo; (c) quando Y e Y são tomados em conjunto e formam um 1 grupo carbonilo e X ê 0 ou S, (i) a reacção de um composto de formula
    R com um composto de formula R1(CH2)mSH ou R (CH2)m0H na presença de dimero acetato de ródio (II); ou (ii) a reacção de 4Jm composto de formula
    (f) a conversão de um composto pré-formada de fórmula (I) num sal de adição de ácidos farmaceuticaraente aceitávels ou quando contem um grupo carboxi;i num sal catiónico farmaceuticamente aceitável» 2:1„“ Processo de acordo com a reivindicação 15 caracteriçado por se preparar um composto em que Y e Y1 são tomados em conjunto e formam um grupo carbonilo» 3é = - Processa de acorda com a reivindicação 15 caracterizado por se preparar um composto em que Y e ΥΛ são tomados separadamente5 e Y é hidrogénio e ¥' é um grupo acilOKi no qual a porção acilo é o resíduo alfa-aminoacilo de um L—alfa— aminoácido de ocorrência natural5 0 0 0 -C-(CH_) nr2r3, -C-CHNH-(CH0) nr2r3, -C-CCH,) COOH, ou 2 p 2 i q · r 0 V “C-CHNH- (CH. ) COOH; 2 2 & R~ e R'-’ são tomados separadamente e são cada um independentemente •“2 *2* hidrogénio ou i)alquilo, ou e são tomados em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados para formar um -anel pirrolidinah piperidina5 per—hidroazepina ou morfolinaj p é um inteiro de i s 4s q è um inteiro de 1 a 3p r è um inteiro de 2 a 35 e s é um inteiro de Ί a 3» -\V X .- V-..' V? o"' ' . ___.-·>'· 41»·" Processo d.e acordo com a reivindicação 15 caractsricado por se preparar utn composto em que Y e YA são tomados separadamente5 e Y é Hidrogénio s Y" é hidroxi» 51»- Processo de acordo com a reivindicação 45 caracterisado por se preparar um composto5 em que n é i» Z é CH„, Z” é CH5 X e X“ são cada um 0? R é 2-piridilo ou 2-quinoliio e K‘ é (C„-Cn)aIquiÍD ou ÍC_—C._ )cicloalqu.ilo« •i Cí <3 6ã«— Processo de acordo com a reivindicação 5P caractericsdo por se preparar um composto racémico ou optica-msnte activo tendo a. formula estereoquimica relativa» OH
    71»- Processo de acordo com a reivindicação 6» caractericado por sé preparar um composto em que X e Xa são cada um 05 R é 2—piridilo ou 2—quirsolilo s R1 é propilo.» isopro— piloj ou ciclo-heKilo» 81»- Processo de acordo com a reivindicação 53 caracteriçado por se preparar um composto racémico ou ópti-camsnts -activo tendo a fórmula estereoquimica relativa *
    8 r, carac ts risai úo por sb preparar uni cuinpesixi em que X e K" sãa Câ'á-5 Ui‘íi Γ*[ R é O— _ 1 -pindíla ou 2—quino111 o» .e H~ é propi1o 3 isopro- pilo ou cl f 1 0—' hea i In , .j. »*. w s i / Ofi íutubro QOD
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