DD275686A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten tetralinen, chromanen und verwandten verbindungen, die bei der behandlung von asthma verwendet werden koennen - Google Patents

Abstract

Hergestellt werden Tetraline, Chromane und verwandte Verbindungen, die durch Inhibieren des 5-Lipoxygenase-enzyms und/oder Blockieren der Leukotrien-rezeptoren bei der Verhuetung und Behandlung von Asthma, Arthritis, Psoriasis, Ulzera, Myokardinfarkt und verwandten krankhaften Zustaenden bei Saeugern verwendbar sind; ferner werden pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen umfassen, ein Verfahren zum Behandeln mit diesen Verbindungen und bei der Synthese dieser Verbindungen verwendbare Zwischenstufen bereitgestellt.

Description

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Verfahren zur Herstellung von substituierten Tetralinen, Chromanen und verwandten Verbindungen, die bei der Behandlung von Asthma verwendet worden können

ANWENDUNGSGEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung richtet sich auf die Herstellung von substituierten Tetralinen, Chromanen und verwandten Verbindungen der im folgenden dargestellten Formel (I), die durch Inhibieren des 5-Lipoxygenase-enzyms und/oder Blokkieren der Leukotrien-rezeptoren bei der Verhütung oder Behandlung von Asthma, Arthritis, Psoriasis, Ulzera, Myokardinfarkt und verwandten Erkrankungen bei Säuiern geeignet sind. Die vorliegende Erfindung richtet sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, ein Verfahren zur Behandlung und auf die bei der Synthese der Verbindungen der Formel (I) verwendbaren Zwischenstufen.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Kreft et al beschreiben in US-PS 4 661 596 Verbindungen, die disubstituierte Naphthaline, Dihydronaphthaline oder Tetraline mit der Formel "

sind, worin die gestrichelten Linien wahlweise Doppelbindungen sind; R^a 2-Pyridyl, 2-Chinolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Chinoxalinyl, 2-Thiazolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Oxazolyl, 2-Benzoxazolyl, l-Alkyl-2-imidazolyl oder l-Alkyl-2-benzimidazolyl ist und R Hydroxy, Niederalko::y, Niederalkyl oder Perfluoralkyl ist. Wie die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen inhibieren diese Verbindungen das Lipoxygenase-enzym und antagonisieren die Wirkungen von Leukotrien D4 und sind so bei der Verhütung und Behandlung von Asthma verwendbar.

Die hier verwendete, chemische Nomenklatur folgt im allgemeinen derjenigen der "I.U.P.A.C. Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition", Pergamon Press, New York,, 1979.

ZIEL DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung richtet sich auf die Herstellung racemischer oder optisch aktiver Verbindungen mit der Strukturformel /

-—(I)

η Null oder eins ist;

X CH₂, 0, S, 30, SO₂, NH oder N(C₁-C₄)Alkyl ist;

X^I CH₉, 0, S, SO oder SO_oist;

Y und Y zusammen genommen werden und eine Carbonylgruppe bilden; oder Y und Y werden getrennt genommen, Y ist Wasserstoff und Y ist Hydroxy oder eine Acyloxygruppe, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert wird, um eine Hydroxygruppe zu bilden;

Z CH₂, CHCH-,, ^CH2^CH2 ^{oder CH}2^CH2^CH2 ^ist; Z¹ CH oder i ist,

R 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 1-, 3- oder 4-Isochinolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 3- oder 4-Cinnolinyl, 1-Phthalazinyl, 2- oder 4-Pyrimidinyl, 2- oder 4-Chinazolinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Chinoxalinyl, 1-, 2- oder 3-Indolizinyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-Benzoxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 5-Benzo/c/isoxazolyl, 3-Benzo/d/isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-Benzothiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 5-Benzo/c./isothiazolyl, 3-Benzo/d/isothiazolyl, 1-/(C,-C.)-Alkyl/-2-, -4- oder -5-imidazolyl, 1-/(C₁-C₄)Alkyl/-2-benzimidazolyl, 1-/(C₁-C₄)Alkyl/-3-, -4- oder -5-pyrazolyl, 2-/(C₁-C₄)Alkyl/-3(2H)-indazolyl oder 1-/(C₁-C₄)Alkyl/-3(IH)-indazolyl ist; oder eine dieser Gruppen ist am Kohlenstoff mit dem gleichen oder unterschiedlichen Substituenten, die Brom, Chlor, Fluor, (C.-C.)Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydrox.methyl oder (C₁-C₄)AIkOXy sind, mono- oder disubstituiert oder an benachbarten Kohlenstoffen mit Trimethylen, Tetramethylen, -CH₀-O-CH₀- oder -0-CH₀-O- substituiert; und

- 8 R¹ (C.-C_Q)Alkyl, (C..-C_o)Cycloalkyl, (C--C,„)Bicycloalkyl,

10 Jo / J.U

(C₄-C₁₀)Cycloalkylalkyl, (Cg-C₁₁)Bicycloalkylalkyl ist; oder eine dieser Gruppen ist mit der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen, die Fluor, (C₁-C₄)Alkyl, (C₁-C₄)AIkOXy, Carboxy, /"(C₁-C . ) Alkoxy/-carbonyl oder (C₀-C₁. )Alkanoyl sind, mono- oder disubstituiert;

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes derselben oder

eines pharmazeutisch annehmbaren Kationen.salzes, wenn die Verbindung eine Carboxygruppe enthält.

Aufgrund ihrer leichten Herstellung und wertvollen, biologischen Aktivität ist bei den bevorzugt hergestellten Verbindungen der Formel (Ϊ), ungeachtet der Bedeutung von Y und Y , η = 1, Z ist CH , Z ist CH, X und X sind jeweils unabhängig CH₀ oder 0. Bei den stärker bevorzugten Verbindungen ist wei-

1 terhin R 2-Pyridyl oder 2-Chinolyl, und R ist (C₂-C₈)Alkyl oder (C₁-C₀)Cycloaikyl. Am meisten bevorzugt werden racemi-

J O

sehe oder optisch aktive Verbindungen mit der relativen, stereochemischen Formel

— (II)

— (III)

hergestellt, ganz besonders diejenigen, racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der Formel (II) oder (III), worin X und X¹ jeweils 0 iind, R 2-Chinolyl ist und R Isopropyl oder Cyclohexyl ist; oder X und X sind jeweils CH₃, R ist

7 5 6

2-Pyridyl oder 2-Chinolyl, und R ist n-Propyl, sowie das Paar der optisch aktiven enantiomeren Verbindungen der Formel (III), worin X und X jeweils CH- sind, R 2-Chinolyl ist und R n-Propyl ist.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, diejenigen mit HCl, HBr, HNO.., H-SO., H-PO., Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure und Bernsteinsäure. Im Fall von Verbindungen der Formel (I), die ein weiteres basisches Stickstoffatom enthalten, ist es selbstverständlich möglich, Disaureadditionssalze (z.B. das Dihydrochlorid) sowie das übliche Monosäureadditionssalz zu bilden. Die pharmazeutisch annehmbaren Kationensalze umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, diejenigen von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium , Ν,Ν-Dibenzylethylendiamin, N-Methylglucamin "*' .glumin), Ethanolamin und Diethanolamin.

Die Bedeutung von Ί als Acyloxygruppe, die unter physiologischen Bedingungen zu einer Hydroxygruppe hydrolysiert wird, bezieht sich auf Ester eines Typs, der häufig als "Pro-Arzneimittel" bezeichnet wird. Diese Ester sind inzwischen bekannt und im medizinischen Stand der Technik als pharmazeutisch annehmbare Salze üblich. Diese Ester werden gewöhnlich zur Verbesserung der oralen Absorption verwendet, in jedem Fall werden sie jedoch in vivo leicht in die Hydroxy-stammverbindung hydrolysiert. Die stärker bevorzugten Acyloxygruppen sind diejenigen, in welchen der Acylteil

der <*-Aminoacylrest einer natürlich vorkommenden L-X-Aminosäure,

0 0 0

-C-(CH₂) NR²R³, -C-CHNH₂(CH₂J NR²R³, -C-(CH₂^COOH oder

0 -C-CHNH-(CH-) COOH ist, worin

R und R getrennt genommen werden und jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C.-C.JAlkyl sind, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, genommen werden und einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Perhydroazepin-

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- ίο -

oder Morpholinring bilden;

ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;

q eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;

r eine ganze Zahl von 2 bis 3 ist; und

s eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.

Einen Teil der vorliegenden Erfindung bilden auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verabreichung an einen Säuger, die eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen; und ein Verfahren zum Inhibieren des 5-Lipoxygenase-enzyms und/oder Blockieren der Leukotrien-D4-rezeptoren in einem Säuger, um so Asthma (insbesondere beim Menschen), Arthritis, Psoriasis, gastrointestinale Ulzera oder Myokardinfarkt zu verhüten oder zu behandeln.

Schließlich richtet sich die vorliegende Erifndung auf die Bereitstellung wertvoller Zwischenstufen-Verbindungen mit der Strukturformel

,3

— (IV)

n, X, Z und Z wie oben definiert sind;

2 3 Y und Y zusammen genommen werden und eine Carbonylgruppe

2 3 2

bilden; oder Y und Y getrennt genommen werden, Y" Wasserstoff und Y Hydroxy ist; und R^a Hydroxy oder Benzyloxy ist.

DARLEGUNG DES WESENS DER ERFINDUNG

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist leicht durchzuführen. Ungeachtet der geometrischen (cis-trans)- oder optischen Isomeren werden die Verbindungen der Formel (I), worin Y + Y¹ = Carbonyl oder Y=H und Y¹ = OH und X¹ = CH₂, S oder 0 ist, nach den chemischen Umwandlungen hergestellt, die in den Fließdiagrammen 1, 2 und 3 zusammengefaßt sind, worin die

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- li -

Symbole η, Χ, Ζ, Ζ , R und R wie oben definiert sind. Die verschiedenen, in diesen PIießdiagrammen angetroffenen Umwandlungen sowie Umwandlungen, die zur Herstellung der Verbindungen (I) mit anderen Bedeutungen von Y, Y und X notwendig sind, und Verfahren zur Trennung der cis-trans- und optischen Isomeren werden im folgenden im Detail dargelegt.

Die Kondensation von Fließdiagramm 1 erfolgt typischerweise, wie gezeigt, mit der Phenolgruppe in geschlitzter Form, wobei Methyl eine bevorzugte Schutzgruppe nur dann ist, wenn X CH₂ ist. Die bevorzugten Bedingungen bedienen sich eines molaren Überschusses des erforderlichen Aldehyds und eines molaren Überschusses eines sekundären Amins, wie Pyrrolidin oder Piperidin, als Base. (Selbstverständlich erleichtert eine solche Base die Kondensation durch Bildung einer Enaminzwischenstufe.)

Ob ^;i HS / b

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Fließdiagramm 1 wenn. X = CH-

katalytische Hydrierung

katalytische Hydrierung

R »Benzyl (IV)

R^a=aenzyloxy Y²+Y³=Carbonyl

(IV)

R^a=» Hydroxy

Y²+Y³=Carbonyl

X¹^CH,

R⁵=R, CH₃ oder C₅H₅CH₂

X²=nukleophil ersetztbare Gruppe, wie z.B. J, Br, Cl, CH₃SO, oder

P-CH₃C₆H₄SO₃

^:; :i-^;;* ü:^; ·'· -LS 7 6

Fließdiagramm 2 wenn X » O od. S

phenolische Alkylierung

Forraylierung

CHOH

Bromierung

(P) P-C<^C6^H4^N3

R »Benzyloxy Y²+Y³*Carbonyl X¹^OOd. S

R =R od.

X²^Cl, Br, J, CH₃SO₃, P-CH₃C₈H₄SO₃oder eine andere, nukleophil ersetzbare Gruppe

(a) R¹SHOd. R¹OH, Rhodium-(II)-acetat-dimer

(b) R¹SHOd. R¹OH, Base

Fließdiaqramm wenn X* » CH.,, O Qd. S

(I)	CH	Carbonyl	S
Y+Y		2» Ood.
X1»

phenolische Alkylierung

Reduktion

(I)	O	H	S
Y»H, Y1		cd.
X1»CH2,

Reduktion

phenolische Alkylierung

(IV) R^a«Wasserstoff

Y²aH, Y³=OH X¹^CH₀, O od. S (IV)

R^a=Benzyl Y²+Y³=Carbonyl X¹SCH₂, O od. S

Hydrierung

(IV)	»Carbonyl
	H2, 0 od. S
R »Wasserstoff
Y2+Y
xx-c

Reduktion

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Im allgemeinen erfolgt die Umsetzung in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wobei niedere Alkohole, wie Methanol, für diesen Zweck besonders gut geeignet sind. Die Temperaturbedingungen für diese Umwandlung sind nicht kritisch, allgemein ist z.B. 0 bis 7O⁰C zufriedenstellend, wobei Umgebungstemperatur der Bequemlichkeit halber besonders zweckmäßig ist.

Die hier und an anderer Stelle verwendete Bezeichnung "reaktionsinertes Lösungsmittel" bezieht sich auf ein Lösungsmittel, das mit den Ausgangsmaterialien, Reagenzien, Zwischenstufen oder Produkten nicht in einer Weise reagiert, die die Ausbeute an gewünschtem Produkt nachteilig beeinflußt.

Die C-Alkylierung von Fließdiagramm 1 erfolgt zunächst durch Umwandeln des Ketons (A) in sein Lithiumsalz, gewöhnlich in situ, durch Einwirkung von im wesentlichen einem Mol-Äquivalent einer starken, sterisch gehinderten Base, wie Lithiumdiisopropylamin, gewöhnlich bei niedriger Temperatur (z.B. etwa -40 bis -8O⁰C, zweckmäßig bei der Temperatur eines Trockeneis-Aceton-Bades). Das Salz seinerseits wird mit dem Alkylierungsmittel, vorzugsweise dem hoch reaktionsfähigen Jodid, gewöhnlich in molarem Überschuß in Gegenwart eines molaren Überschusses von Hexamethylphosphoramid, nunmehr bei höherer Temperatur (z.B. etwa 0 bis 4O⁰C) umgesetzt. Die letztgenannten Reagenzien werden zweckmäßig zur kalten Lösung des Lithiumsalzes zugesetzt, und die Temperatur wird im Reaktionsverlauf auf Umgebungstemperatur ansteigen gelassen. Die Salzherstellung und Alkylierung erfolgen gewöhnlich in dem gleichen, reaktionsinerten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran). Für den Fachmann ist es offensichtlich, daß irgendwelche freien Hydroxy- oder Carboxygruppen im Alkylierungsreagenz in geschützter Form vorliegen sollten (s.o.).

Die katalytischen Hydrierungsumwandlungen (Debenzylierungen, H„-Zugaben zur Doppelbindung) der Fließdiagramme 1, 2 und 3 erfolgen unter üblichen Bedingungen, im allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und vorzugsweise unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators und mäßiger Bedingungen von

Temperatur (z.B. etwa O bis 7O⁰C) und Wasserstoffdruck (z.B. etwa 1 bis 10 at). Während höhere Drucke in den gewählten Fällen wünschenswert sein können, erlauben diese mäßigen Drucke die Verwendung einer wesentlich weniger komplizierten und kostspieligen Anlage. Geeignete Edelmetallkatalysatoren umfassen Platin, Palladium, Rhenium, Rhodium und Ruthenium, entweder mit oder ohne Träger, sowie deren bekannte, katalytische Verbindungen, z.B. die Oxide, Chloride usw. Beispiele geeigneter Katalysatorträger sind u.a. Kohle, Siliciumdioxid und Bariumsulfat. Die Katalysatoren können vorher oder in situ durch vorangehende Reduktion eines geeigneten Salzes der Katalystorverbindung gebildet werden. Beispiele bevorzugter Katalysatoren sind 5 % Palladium-auf-Kohle, 5 % Platinauf-Kohle, 5 % Rhodium-auf-Kohle, Platinchlorid, Palladiumchlorid, Platinoxid und Rutheniumoxid. Im vorliegenden Fall am stärksten bevorzugt wird Palladium-auf-Kohle. Die im allgemeinen für die vorliegende Hydrierung geeigneten Lösungsmittel sind u.a. Niederalkanole, Ethylacetat und Tetrahydrofuran.

Die Methylether /Verbindungen der Formel (C)/ in Fließdiagramm 1 werden nach üblichen Methoden wieder zur Bildung des entsprechenden Phenolderivates deblockiert, z.B. unter Verwendung von konz. HBr oder BBr,, die beide im folgenden als Beispiel gezeigt werden.

Die phenolischen Alkylierungen in Fließdiagramm 2 und 3 und die Bromaustauschreaktion von Fließdiagramm 2 sind jeweils übliche, nukleophile Ersetijungsreaktionen. Diese Ersetzungen erfolgen im allgemeinen in Gegenwart einer Base von ausreichender Stärke, um das ersetzende Phenol, den Alkohol oder das Thiol in sein Salz umzuwandeln, und in einer Menge, die mindestens ausreicht, um die als Nebenprodukt auftretende Säure (HX², HBr) zu neutralisieren. Bei Substraten, die eine aliphatische Alkoholgruppe enthalten /z.B. eine Verbindung (IV), worin Y H ist und Y OH ist/, werden Basen von ausreichender Stärke, um diese Gruppe in das Anion umzuwandeln, im allgemeinen in einer Menge nicht über derjenigen verwendet, die ausreicht, das saurere Phenol in das Salz umzuwandeln.

i.)

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Wenn einer der Reaktionsteilnehmer eine Gruppe von ähnlicher oder stärkerer Azidität enthält als diejenige der nukleophilen, ersetzenden Verbindung, dann werden solche potentiell störenden Gruppen am besten in geschlitzter Form (z.B. eine heteroaromatische Phenolgruppe als Methoxy oder Benzyloxy, eine Carboxygruppe als Methyl- oder Benzylester, entfernbar durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse nach Methoden, die an anderer Stelle hier im Detail genannt werden) eingeführt. Die vorliegenden, nukleophilen Ersetzungen erfolgen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem solchen, das wesentlich weniger sauer ist als das ersetzende Phenol, der Alkohol oder das Mercaptan. Am meisten bevorzugt werden polare, aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton", gewöhnlich mit einem molaren Überschuß des leichter verfügbaren der beiden Reaktionsteilnehmer. Die Temperatur ist nicht kritisch, gewöhnlich sind z.B. etwa 10 bis 7O⁰C zufriedenstellend, wobei Umgebungstemperatur am bequemsten ist. In einer bevorzugten Variante wird Phenol, Alkohol oder Mercaptan irreversibel mit einer Base, wie Natriumhydrid, in das Anion umgewandelt. Andere bevorzugte Varianten verwenden K₃CO₃ als Base in Gegenwart von NaJ, oder Cs₂CO₃ als Base in Gegenwart von CsJ.

Im speziellen Fall von X=NH erfolgen solche nukleophilen Ersetzungen im allgemeinen mit der, z.B. als das N-Benzylderivat (anschließend durch Hydrierung entfent) oder als ein N-Alkanoyl- oder N-Sulfonylderivat (anschließend unter geeigneten Hydrolysebedingungen entfernt; z.B. wird das N-Tosylderivat durch Erhitzen in einem Gemisch aus Essigsäure und konz. HCl hydrolysiert) geschützten NH Gruppe.

Die Formylierung von Fließdiagramm 2 stellt eine übliche Kondensationsreaktion eines Ketons mit einem Alkylformiat dar. Diese Umsetzung erfolgt gewöhnlich in einem aprotischen, reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Toluol, in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, bei mäßiger Temperatur (z.B. 0 bis 70⁰C, bequemerweise bei Umgebungstempertur). Die anschließende Umwandlung in die Diazoverbindung erreicht man bequem mit Tosylazid als Reagenz; die Reaktion erfolgt im allgemeinen

bei niedriger Temperatur (z.B. etwa -1.0 bis -6O⁰C) in Gegenwart eines molaren Überschusses eines tertiären Amins (z.B. Triethylamin) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie CH-Cl-. Die Diazoverbindung ihrerseits wird mit einem geeigneten Alkohol oder Mercaptan in Gegenwart einer katalytischen Menge Rhodium(II)diacetat-dimer unter Bildung des gewünschten Ethers oder Thioethers umgesetzt. Die letztgenannte Umwandlung erfolgt im allgemeinen in einerc wasserfreien, reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Toluol, bei etwas erhöhter Temperatur, z.B. etwa 50 bis 100⁰C. Alkohol- oder Carboxy-substituentengruppen, die nicht reagieren sollen, werden vorzugsweise bei dieser Umwandlung geschützt, wie im Fall der oben diskutierten nukleophilen Ersetzungsreaktionen.·

Die "Reduktions"-reaktionen von Fließdiagramm 3 erfordern die Reduktion eines Ketons in einen sekundären Alkohol, wofür eine Anzahl selektiver Reagenzien zur Verfügung steht. Wo keine anderen, mit LiAlH. reduzierbaren Gruppen (wie Carboxy, Methoxycarbonyl) anwesend sind, eignet sich dieses Reagenz gut für diesen Zweck. Dagegen wird NaBH. als Reduktionsmittel bevorzugt, wenn derartige, reduzierbare Gruppen vorhanden sind. In jedem Fall erfolgen diese Hydridreduktionen im allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran im Fall von LiAlH., Methanol oder eine Methanol/Tetrahydrofuran-Kombination im Fall von NaBH.). In jedem Fall ist die Temperatur nicht kritisch, wobei etwa 0 bis 5O⁰C im allgemeinen zufriedenstellend sind und Umgebungstemperatur bevorzugt wird. Die vorliegende Reduktionsstufe bietet die Möglichkeit der Herstellung eines Gemischs der eis- und transisomeren /wie in den Formeln (II) und (III) veranschaulicht/ und bei der^vorliegenden Hydridreduktion, die das allgemein beobachtete Ergebnis ist. Wenn eines oder das andere dieser Isomeren besonders gewünscht wird, kann man gewöhnlich eine Reduktionsmethode finden und Bedingungen aufstellen, die das gewünschte Isomer begünstigen. So begünstigt z.B. die Reduktion mit NaBH. in Gegenwart von Cäsiunichlorid im allgemeinen stark das cis-Isomer. Auch die katalytische Hydrierung ist im allgemeinen eine zweckmäßige Reduktionsmethode, die gewöhnlich unter Bedingungen durchgeführt wird, die etwas schärfer sind

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als die oben beschriebenen (z.B. längere Dauer, höhere Katalysatorkonzentration, höhere Temperatur und/oder höherer Druck). Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise auf Substraten, wie

xU¹

die keine andere, leicht zu hydrierende Gruppe enthalten. Pd/C Katalysatoren zeigen die Neigung, die Bildung des cis-Isomers besonders zu begünstigen. Durch Variation von Katalysator und Bedingungen ist es jedoch möglich,.diese Neigung zu modifizieren oder sogar umzukehren. Wo sich sowohl eis- als auch trans-Isomere in der vorliegtsnden Reduktion bilden, sind sie gewöhnlich durch chemisch«» Standard-Methoden trennbar (z.B. selektive oder fraktionierte Kristallisation, Chromatographie usw.).

Werden Verbindungen gewünscht, worin X SO cder S0_? ist, dann werden sie gewöhnlich aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I) oder (IV), worin sich die Gruppe X als S bereits an Ort und Stelle befindet, hergestellt. Peroxide werden gewöhnlich als Oxidationsmittel verwendet. Ein für diesen Zweck besonders bequemes Reagenz ist m-Chlorperbenzoesäure. Das Sulfid wird mit im wesentlichen 1 Mol-Äquivalent dieses Reagenz zur Bildung des Sulfoxids und mit mindestens 2 Mol-Äquivalenten zur Bildung des Sulfons in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie CH_C1~, umgesetzt. Die Temperatur ist nicht kritisch, wobei z.B. 0 bis 6O⁰C im allgemeinen zufriedenstellend sind und Umgebungstemperatur bevorzugt wird. Wenn jedoch X S ist und Verbindungen, in welchen X SO oder SO„ ist, gewünscht werden, dann werden diese vorzugsweise durch übliche Suifinylierung oder Sulfonylierung einer unsubotituierten Ketonverbindung der Formel (A), (D) oder (E) gebildet.

Ketonverbindungen der Formel (I) oder (IV), worin Y und Y

2 3 oder Y und Y eine Carbonylgruppe bilden, enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der der Carbonylgruppe benachbarten <*-Stellung; sie sind daher racemische Verbindungen, die, z.B. durch Umwandlung des Racemates mit einer optisch aktiven Säure in diastereomere Salze, in opti ch aktive Enantiomere aufgetrennt werden können, welche im allgemeinen durch ein fraktioniertes Kristallisationsverfahren trennbar sind. Wenn das Substrat eine Carboxygruppe enthalt,werden alternativ trennbare, diastereomere Salze mit einem optisch aktiven, organischen Amin gebildet. Optische Aktivität kann auch eingeführt werden, indem man in der Stufe, durch welche das asymmetrische Kohlenstoffatom gebildet wird, ein optisch aktives Reagenz verwendet, z.B. durch Verwendung eines optisch aktiven Katalysators vom Wilkinson-Typ oder eines auf einem optisch aktiven Träger abgeschiedeenen Edelmetalls in der Hydrierungsstufe. Die optisch aktiven Ketone sind auch durch übliche Reoxidation eines optisch aktiven Alkohols des nächsten Absatzes, z.B. über die Jones-Oxidation, erhältlich, was im folgenden veranschaulicht wird.

Die Hydroxyverbindungen der Formel (I) und (IV), worin Y (oder Y²) Wasserstoff und Y¹ (oder Y³) OH ist, enthalten 2 derartige asymmetrische Kohlenstoffatome - entsprechend zwei Racematen und vier optisch aktiven Verbindungen. Eines dieser Racemate ist das oben erwähnte cis-Isomer, und das andere ist das trans-Isomer. Jedes dieser Racemate kann über diastereomere Salze in ein Paar von Enantiomeren auftrennt werden, wie im vorangehenden Absatz erläutert. Es wird jedoch bevorzugt, den racemischen Alkohol in entsprechende diastereomere Ester oder Urethane, gebildet mit einer optisch aktiven Säure oder Isocyanat, umzuwandeln. Solche kovalent gebundenen Derivate lassen sich im allgemeinen einer breiteren Vielzahl von Trennungsmethoden (z.B. Chromatographie) unterwerfen als diastereomere Salze. Solche diastereomeren Estev werden aus dem Alkohol und der optisch aktiven Säure durch Standard-Methoden gebildet, die im allgemeinen die Aktivierung der Säure, z.B. als Säurechlorid, als gemischtes Anhydrid, mit einem Alkylchlorformiat oder mit einem dehydrativen Kupplungsmittel, wie Dicyclohexyl-

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carbodiimid, umfassen. Eine bevorzugte, optisch aktive Säure im vorliegenden Fall ist S-O-Acetyl-mandelsäure. Nachdem die anfallenden, diastereomeren Ester, z.B. durch chromatographische Methoden, getrennt sind, werden sie durch herkömmliche Methoden, z.B. wässrige Säure oder wässrige Base, hydrolysiert, um die enantiomeren, optisch aktiven Alkohole zu ergeben.

Die erfindungsgemäßen Proarzneimittel-ester werden nach ' Methoden hergestellt, die den bei der Synthese von Estern im vorangehenden Absatz eingesetzten ähnlich sind. Ester von «K-Aminosäuren einschließlich natürlichen L-Aminosäuren werden im allgemeinen aus der entsprechenden Aminosäure hergestellt, in welcher die o<-Aminogruppe, NH_- oder NH-Substituentengruppen (z.B. Lyrin,- Ornithin, Arginin, Histidin, Tryptophan), Hydroxygruppen (Serin, Homoserin, Threonin, Tyrosin), Mercaptogruppen (Cystein) und Carboxysubstituentengruppen (Glutaminsäure, Aspurginsäure) in geschlitzter Form vorliegen (z.B. N-Benzyloxycarbonyl, 0- und S-Benzyl), die gewöhnlich durch katalytische Hydrierung in einer anschließenden Stufe entfernt werden. In ähnlicher Weise werden im Fall von Estern mit primären oder sekundären Aminosubstituenten die Säuren gekuppelt, wobei die Aminogruppen geschützt sind. Dieser Schutz ist selbstverständlich bei Säuren, die tertiäre Aminosubstituenten enthalten, unnötig. Schließlich werden die carboxysubstituierten Ester am bequemsten aus dem cyclischen Anhydrid hergestellt

Bezüglich der biologischen Aktivität der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ist bekannt, daß Arachidonsäure bei Säugern auf 2 unterschiedlichen v;agen metabolisiert wird, von denen einer zu Prostaglandinen und Thromboxanen und der andere zu mehreren, oxidativen, als Leukotriene bezeichneten Produkten führt, die durch Buchstaben/Zahlen-Kombinationen, wie B4, C4 und D4, gekennzeichnet werden. Die erste Stufe

dieses oxidativen Weges ist die Oxidation der Arachidonsäure unter dem Einfluß von 5-Lipoxygenase-enzym, ein Enzym, das gewöhnlich durch die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung inhibiert wird, wodurch die Synthese aller Leukotriene blockiert wird. Dieses ergibt bereits den Mechanismus, der für die Eignung der vorliegenden Verbindungen bei der Behandlung oder Verhütung von Asthma (wo LTC4 und LTD4 als Mediatoren angesehen werden), Arthritis (wo LTB4 als Mediator bei der Entzündung angesehen wird), Psoriasis (wo LTB4 als Mediator angesehen wird), Ulzera (wo LTC4 und LTD4 als Mediatoren angesehen werden) und Myokardinfrakt (wo LTB4 als Mediator angesehen wird) ausreicht. Diese enzyminhibierende Aktivität wird durch die allgemeine Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen ergänzt, Leukotrien D4 zu antagonisieren (d.h. LTD4-Rezeptoren zu blockieren). Im allgemeinen antagonisieren die vorliegenden Verbindungen auch Leukotrien B4. Für einen Überblick über die Leukotriene vgl. Bailey et al, Ann.Reports Med.Chem. 17, Seite 203-217 (1982).

Die in vitro Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wird wie folgt getestet. In Monoschicht-Form gehaltene RBL-I-ZeIlen werden 1 oder 2 Tage in Rotationskultur in Minimum Essential Medium (Eagle) mit Earl's Salzen plus 15 % fetalem Rinderserum, ergänzt durch eine antibiotische/antimykotische Lösung (GIBCO), gezüchtet. Die Zellen werden 1 Mal mit RPMI 1640 (GIBCO) gewaschen und erneut in RPMI 1640 plus 1 μΜ Glutathion auf eine Zelldichte von 1 χ 10 Zellen/ml suspendiert. Ein Volumen von 0,5 ml der Zellsuspension wird bei 3O⁰C mit 0,001 ml Dimethylsulfoxidlösung des Arzneimittels 10 min inkubiert. Die Reaktion wird durch gleichzeitige Zugabe von 0,005 ml (14C)-Arachidonsäure in Ethanol und 0,002 ml A23187 in Dimethylsulfoxid eingeleitet, um Endkonzentrationen von 5,0 bzw. 7,5 μΜ zu ergeben. Nach 5 min Inkubation bei 3O⁰C v.'ird die Reaktion durch Zugabe von 0,27 ml Acetonitril/Essigsäure (100/0,3) unterbrochen und das Medium durch Zentrifugieren geklärt. Die Analyse des Produktprofils erfolgt durch Einspritzen von 0,2 ml der geklärten, überstehenden Flüssigkeit in HPLC. Die Trennung der radioaktiven Produkte erfolgt an einer radialen PAX CN Säule (5 mm

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i.D., Wasser) mit einem Lösungsmittelsystem aus Acetonitril/ H_O/Essigsäure (0,1 %) mit einem linearen Acetonitrilgradienten von 35 bis 70 % während 15 min bei 1 ml/min. Die Quantifizierung erfolgt mit einem Berthold Radioaktivitätsmonitor mit eingebauter Integrationsvorrichtung und einer 0,2 ml Fließzelle, die 2,4 ml/min Omnifluor (NEN) mit dem Säulenausfluß mischt. Die Integrationseinheiten für jedes Produkt werden als Prozentsatz der gesamten Integrationseinheiten berechnet und dann mit den Durchschnitts-Kontrollwerten verglichen. Die Ergebnisse sind als "Prozentsatz der Kontrolle" ausgedrückt und gegen den log der Arzneimittelkonzentration aufgetragen. Die ICc_n Werte werden durch graphische Untersuchung geschätzt.

Die Leukotrien D4 (LTD4) Rezeptor-Bestimmung untersucht die Fähigkeit einer Verbindung, mit radioaktiv markiertem LTD4 um spezifische LTD4 Rezeptorstellen an Meerschweinchen-Lungenmembranen zu konkurrieren. Bei diesem Test werden normale, 3 bis 4 Wochen alte Meerschweinchen unter Standard-Bedingungen 3 Tage akklimatisiert, bevor sie geschlachtet werden. Endgültiges Alter der Tiere: 24 bis 31 Tage. Die Meerschweinchen werden durch einen Schlag ins Genick bewußtlos gemacht und durch Durchschneiden der Arteria carotis ausgeblutet. Die Brusthöhle wird geöffnet, und die Lungen werden entfernt, in 50 mM Tris-Puffer (pH 7,0) gespült und in reinen Puffer gegeben. Bei diesem und allen anschließenden Arbeitsgängen werden das gesamte Gewebe und der Puffer während der gesamten Präparation auf Eis gehalten, und jedes Zentrifugieren erfolgt bei 4⁰C. Bronchien und Bindegewebe werden von den Lungen abgeschnitten. Das Gewebe wird gewogen und mit Puffer im Verhältnis von 1 σ Gewebe/3 ml Puffer in 50-ml-Polycarbonat-Reagenzgläser gegeben. Das Gewebe wird mittels einer Tekmar Tissumizer Zerkleinerungsvorrichtung bei voller Geschwindigkeit 10 see lang homogenisiert und in einem Sovall SS-34 Rotor bei 3250 U/min χ 15 min zentrifugiert. Das überstehende Material wird bei 19 U/min χ 10 min zentrifugiert. Der erhaltene Pfropf wird in Puffer mit dem Tissumizer Zerkleinerer bei mittlerer Geschwindigkeit (Stellung 75) erneut 10 see suspendiert. Die erneute Suspension wird nochmals bei 19 000 U/min χ 10 min zentrifugiert.

· ' b

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Der anfallende Pfropf wird erneut mit dem Zerkleinerer bei langsamer Geschwindigkeit (Stellung 50) 10 see in 1 ml Puffer/g Ausgangsgewebe suspendiert. Diese endgültige Suspension wird bei 4⁰C gerührt, während Aliquote in Polypropylen-Reagenzgläser gegeben und bei -7O⁰C gelagert werden. Die folgenden Materialien werden in ein 12 χ 75 mm Polystyrol-Reaganzglas gegeben:

(1) 25 μΐ eines der folgenden Materialien:

A: Dimethylsulfoxid (zur Bestimmung der Gesamtbindung)

B. 1 μΜ LTD4 (zur Bestimmung der nicht-spezifischen Bindung)

C. 30 nM bis 100 μΜ Verbindung in Dimethylsulfoxid

(2) 0,025 ml 3H-LTD4 (spezifische Aktivität 30 bis 60 Ci/ mMol) in 50 mM Tris (pH 7,0) + 10 μΜ L-Cystein (12 000 bis 15 000 cpm/0,025 ml)

O) 0,2 ml verdünntes Membranpräparat (1 mg/ml) (Das Präparat wird in 50 μΜ Tris-Puffer + MgCl₂ verdünnt, so daß in 200 μΐ Protein eine Konzentration von 10 μΜ MgCl₂ erzielt wird.)

Die Reagenzgläser werden 30 min bei 25⁰C inkubiert. 4 ml kalter Tris-Puffer + 10 μΜ MgCl- werden in jedes Reagenzglas gegeben. Die Inhalte werden schnell durch einen Whatman GF/C Filter mit einer Yeda Trennvorrichtung filtriert. Der Filter wird 3 Mal mit 4 ml Tris-MgCl- Puffer gewaschen. Das Filtermaterial wird in ein Szintillationsfläschchen übergeführt. Ultrafluor-Szintillationsflüssigkeit wird zugefügt. Das Fläschchen wird verschlossen, durchgewirbelt und 3 h gezählt. Die prozentuale spezifische Bindung wird unter Verwendung der Formel berechnet:

% SB = (X - NSB)/(TB - NSB) dabei ist X = cpm Probe

NSB = cpm nicht-spezifische Bindung TB = cpm Gesamtbindung

Die prozentuale spezifische Bindung wird graphisch als Funktion der Konzentration an Verbindung dargestellt. IC^q ist diejenige Konzentration, bei welcher 50 % SB auftritt.

- 25 Ki wird unter Verwendung der Formel berechnet:

Ki = (IC₅₀ dabei ist L = Konzentration des zugesetzten Liganden (μΜ)

= cpm zugesetzt/cpm von 1 μΜ 3H-LTD4 Kd = 1 μΜ (Dissoziationskonstante)

Polymorphonukleare Leukocyten des Menschen werden zum Messen der Konkurrenz von Testmolekülen mit /"3H/-LTB4 zum Binden an den LTB4 Rezeptor verwendet. Bei diesem Test werden Neutrophile aus heparinisiertem, menschlichem,peripherem Blut (gewöhnlich 100 ml) unter Verwendung eines Hypaque-Ficoll Gradienten (Dichte 1,095 g/ml) isoliert. Hanks ausgeglichene Salzlösung (HBSS), enthaltend 0,1 g/100 ml Rinderserumalbumin (HBSS-BSA), wird zum erneuten Suspendieren der Zellen verwendet. Die einstufige Hypaque-Ficoll Technik liefert hochgradig reine Populationen von Neutrophilen (mehr als 95 %). Die Zelllebensfähigkeit wird durch Trypanblau-Farbausschluß bestimmt (sollte über 95 % betragen), und die funktionelle Integrität der Neutrophilen wird durch Nitroblau-Tetrazolium-Reduktion bestimmt (sollte mehr als 85 % positiv sein). Die dem Test unterzogenen Verbindungen werden in Dimethylsulfoxid in einer Konzentration von 100 μΜ gelöst. Diese Lösungen werden <i arch Verwendung von HBSS-BSA um einen Faktor von 500 verdünnt. Eine Konzentration von 100 μΜ /••rzneimittel wird erzielt durch Einführen der verdünnten Probe in einem 0,5 ml Aliquot in das Reagenzglas. Es werden Reihen-Verdünnungen von 1 bis 3 und 1 bis 5 durchgeführt (wie angemessen), und ein 0,5 ml Aliquot dieser Verdünnungen wird in das Inkubationsglas gegeben. /3H/-LTB4 (NEN: spezifische Radioaktivität, größer als 180 Ci/mMol; 0,005 ml in absolutem Ethanol) wird in die Borsilicat-Reagenzgläser (12 x 75 mm) eingeführt. Dann wird ein Volumen von 0,5 ml der Arzneimittellösung (s.o.) zugesetzt. Die Bindungsreaktion wird durch Zugabe von 0,5 ml der eiskalten Neutrophilen bei einer Zelldichte von /5 x 10 Zellen/ml/ eingeleitet und 30 min bei 4⁰C fortgesetzt. Die Inkubation wird durch schnelles Filtrieren durch einen Whatman GF/C Glasfilter beendet, um den freien vom gebundenen, radioaktiv markierten Liganden zu trennen. Die Filter werden

3 Mal mit 3 ml eiskaltem HBSS gewaschen, getrocknet, in 4 ml Ultrafluor gegeben und gezählt. Die Gesamtbindung wird als auf dem Filter vorhandenes cpm (zellassoziiert) definiert, wenn ein radioaktiv markierter Ligand mit Neutrophilen in Abwesenheit irgendeines konkurrierenden Mittels inkubiert wird. Die nicht-spezifische Bindung erhält man durch Inkubieren von Zellen mit radioaktiv markiertem Liganden plus 1 μΜ nicht-radioaktiv markiertem LTB4. Die spezifische Bindung ist das gesamte bindende cpm, korrigiert auf nichtspezifisch bindendes cpm. Jedes Reagenzglas wird auf nichtspezifische Bindung korrigiert. Punkte des halb-maximalen Ersatzes des radioaktiv markierten Liganden werden durch graphische Analyse an einer semi-logarithmischen Kux 'e des Prozentsatzes der spezifischen Bindung (kein Konkurrent anwesend) gegen die Konzentration geschätzt.

Zur Auswertung der Verbindungen der Formel (I) in vivo werden sie nach dem Verfahren der sog. PAF-Letalitätsbestimmung getestet:

Materialien:

Mäuse: CDI, männlich, alle etwa vom gleichen Gewicht (etwa 26 g), 12 pro Gruppe.

Träger für orale Arzneimittelverabreichung: EES (5 % Ethanol, 5 % Emulphor, 90 % Salzlösung). Bei Raumtemperatur gelagert.

Arzneimittel: Zur Routine-Sichtung bei 50 mg/kg werden 20 mg Arzneimittel in 4 ml EES unter Beschallung in einem Beschallungsbad oder Vermählen in einer Ten Broeck Mahlvorrichtung, u.?. das Arzneimittel, falls notwendig, zu lösen, gelöst. Wenn Löslichkeit noch ein Problem ist, wird das Arzneimittel als Suspension verwendet.

Träger zur i.v. Injektion: Salzlösung mit 2,5 mg/ml Rinderserumalbumin (BSA, Sigma SA4378) und 0,05 mg/ml Propranolol (Sigma ifP0884). Täglich frisch hergestellt und bei Raumtemperatur gehalten.

Thrombocytenaktivierungsfaktor (PAF): Es wird eine 10 μΜ .Grundlösung durch Lös^n von 1 mg PAF (Calbiochem

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#429469) in 0,18 ml Ethanol hergestellt. Diese wird bei -2O⁰C gelagert und am Tag der Verwendung im Träger (s.o.) verdünnt. D:_Le Konzentration des verwendeten PAF wird so kalibriert, daß sie bei Injektion bei 0,1 ml/10 g Körpergewicht etwa 80 % der unbehandelten Kontrollen tötet. Diese beträgt gewöhnlich etwa 0,028 g/kg (eine 1 : 2034 Verdünnung aus der Grundlösung). Die Lösung wird in Glasbehältern hergestellt und mit Glasspritzen verwendet, um die Oberflächenhaftung durch PAF auf einem Minimum zu halten. Sie wird bei Raumtemperatur gehalten.

Positive Kontrolle: Phenidon wird bei 25 mg/kg verwendet (seine entsprechende ED _).

Methode:

45 min vor der PAF Injektion werden die Mäuse oral unter Verwendung von 0,1 ml/10 g Körpergewicht mit dem Arzneimittel behandelt. 35 bis 40 min später werden sie unter eine Wärmelampe gelegt, um die Schwanzvene für die PAF Injektion zu dilatieren. PAF wird i.v. bei 0,1 ml/10 g Körpergewicht injiziert, und gewöhnlich folgt der Tod innerhalb von 30 min, selten nach 60 min. Die Ergebnisse sind als prozentuale Mortalität, verglichen mit den Kontrollen, ausgedrückt. Da die Bestimmung gegen endogene Katecholamine empfindlich zu sein scheint (d.h ß-Agonisten schützen die Mäuse), wird Propranolol zur Überwindung dieses potentiellen Problems verwendet. Es hilft auch, wenn die Mäuse vor dem Testen an den Raum akklimatisiert werden lind wann Raumgeräusch und -temperatur mäßig und konstant gehalten werden. Der Abstand der Wärmelampe sollte so eingerichtet werden, daß eine Vasodilation ohne sichtbaren Stress der Mäuse möglich wird. Ein Nüchtern-halten der Mäuse sollte vermieden werden

Variationen:

1. Die Zeit für die orale Verabreichung kann verändert werden.

2. Intravenöse Arzneimittelverabreichung ist möglich durch gemeinsames Injizieren des Arzneimittels mit PAF im gleichen Volumen und Träger, wie oben beschrieben. Zur ge-

meinsamen Injektion wird PAF beim Zweifachen der gewünschten Konzentration in Salzlösung mit BSA und Propranolol wie oben hergestellt, und das Arzneimittel wird beim Zweifachen der gewünschten Konzentration im gleichen Träger hergestellt. Die beiden Präparate werden unmittelbar vor der Injektion in gleichen Volumen gemischt.

Zur Verwendung bei der Verhütung oder Behandlung von Asthma, Arthritis, Psoriasis und gastrointestinalen Ulzera bei einem Säuger, den Menschen eingeschlossen, wird eine Verbindung der Formel (I) in einer 5-Lipoxygenase-inhibierenden und/oder Leukotrienrezeptor-blockierenden Menge von etwa 0,5 bis 50 mg/kg/Tag in Einzel- oder täglich unterteilten Dosen verabreicht. Ein stärker bevorzugter Dosierungsbereich liegt bei 2 bis 20 mg/kg/Tag, obgleich in besonderen Fällen nach Ermessen des betreuenden Arztes Dosen außerhalb des breiteren Bereiches erforderlich sein können. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist im allgemeinen der orale, obgleich die parenterale Verabreichung (z.B. intramuskulär, intravenös, intradermal) in speziellen Fällen bevorzugt wird, z.B. wo die orale Absorption durch eine Erkrankung beeinträchtigt ist oder der Patient i;icht schlucken kann.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden im allgemeinen in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht, die mindestens eine der Verbindungen der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfassen. Derartige Zusammensetzungen werden im allgemeinen in üblicher Weise unter Verwendung fester oder flüssiger Träger oder Verdünnungsmittel formuliert, wie es der Art der gewünschten Verabreichung entspricht: zur oralen Verabreichung in Form von Tabletten, harten oder weichen Gelatinekapseln, Suspensionen, Granulaten, Pulvers usw.; und zur parenteralen Verabreichung in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen usw.

AUSFÜHRUNQSBEISPIELE

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, ohne auf deren Einzelheiten beschränkt zu sein. <.·'

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BEISPIEL 1

Ein Gemisch aus 6-Hydroxy-4-chromanon (10,0 g, 0,0609 Mol), 2-Chlormethylchinolin (11,9 g, 0,0670 Mol), Natriumjodid (10,0 g, 0,0670 Mol), Kaliumcarbonat (25,3 g, 0,183 Mol) und Aceton (200 ml) wurde über Nacht unter einer N„ Atmosphäre rückflußgekocht. Nach 17 h schien das Reaktionsmaterial heller, und die DC-Analyse (10 % EtOAc/CH,Cl₂) zeigte die vollständige Umwandlung des Ausgangsmaterials in ein etwas weniger polares Produkt. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (400 ml) aufgenommen, mit H»0 und Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und im Vakuum zu einem dunkelbraunen Öl konzentriert. Reinigung an einer Siliciumdoxidgel-Säule, eluiert mit 10 % Ethylacetat/CH-CK, ergab das Titelprodukt als weißlichen Feststoff, 15,3 g (82 %), F. 112-114⁰C; DC (1:9 Ethylacetat: CH₂Cl₂) Rf 0,30.

BEISPIEL 2

Zu einer Lösung des Titelproduktes des vorhergehenden Beispiels (7,00 g, 0,0229 Mol) und überschüssigem Ethylformiat (35 ml) in Toluol (80 ml) wurden bei Raumtemperatur unter Argon portionsweise über 5 min 2,2 g (0,0458 Mol) 50 % Natriumhydrid in Mineralöl zugesetzt. Das gelb-grüne Gemisch wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 2 Tropfen Ethanol zur Einleitung der Reaktion zugefügt. Innerhalb von 5 min wurde das Gemisch mit Gasentwicklung rot-orangttfarben und leicht exotherm. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, danach zeigte DC (5 % CH₃OH/CH₂C1₂) die vollständige Umwandlung des Ausgangsmaterials in ein stärker polares Produkt. Das Reaktionsgemisch wurde in 400 ml Eiswasser gegossen, mit 2 η HCl auf pH 5 eingestellt und mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H₃O und Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und im Vakuum zu einem pastigen, (jelben Feststoff konzentriert. Wiederholtes Zerreiben mit Hexanen zur Entfernung von Mineralöl ergab das vorliegende Titelprodukt in 85-%iger Ausbeute, DC (1:19 CH₃OHjCH₂Cl₂) Rf 0,40.

- 3ΰ -

BEISPIEL 3

3-Diazo—6 —J[2—chinol^l 2niethox^-4 ^chromanon Zu einer Lösung des Titelproduktes des vorhergehenden Beispiels (7,60 g, 0,023 Mol) und trockenem Triethylamin (6,4 ml, 0,046 Mol) in trockenem CH₂Cl₃ (100 ml) wurde bei -3O⁰C (Trockeneis-Aceton-Bad) innerhalb von 20 min eine Lösung aus Tosylazid (4,5 g, 0,023 Mol) in CH₂Cl₂ (25 ml) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht mit Rühren allmählich sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 18 h zeigte DC (20 % Ethylacetat/CH₂C1₂) das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials und die Bildung eines weniger polaren Produktes. Das Gemisch wurde mi^ 1 η NaOH (100 ml) behandelt und 10 min gerührt. Nach Behandlung mit Salzlösung wurden die.Schichten getrennt, und die organische Schicht wurde mit 200 ml Ethylacetat verdünnt. Dann wurde Methylenchlorid im Vakuum entfernt. Der Ethylacetatrückstand wurde mit H₃O und Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und im Vakuum zum vorliegenden Titelprodukt als dunkelgelber Feststoff, 6 g (90 %),konzentriert; DC (1:4 Ethylacetat:CH₂Cl₂) Rf 0,27.

BEISPIEL 4

Zu einer Suspension des Titelproduktes des vorhergehenden Beispiels (1,50 g, 4,54 mMol) und Cyclohexanol (1,7 ml, 16,4 mMol) in trockenem Toluol (25 ml) wurden bei 7O⁰C 50 mg Rhodium(II)-acetat-dimer zugefügt. Die Reaktion setzte schnell N₂ frei und wurde homogen. DC-Analyse (20 % Ethylacetat/CH^l») zeigte die Bildung eines weniger polaren Produktes und nur eine Spur von Ausgangsmaterial. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Das Rückstand wurde in Ethylaoetat (100 ml) aufgenommen, mit H₃O und Salzlösung gewaschen, über MgSO.. getrocknet und im Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Öl konzentriert. SiIiciumdioxidgel-Säulenchromatograph.ie unter Eluieren mit 10 % Ethylacetat/CH-Cl- ergab das gewünschte Produkt als gelben Rückstand, 0,59 g (32 %), DC (1:4 Ethylacetat:CH₂C1₂) Rf 0,68. IR (KBr) 2940, 1700, 1490 cm"¹. MS (m/e) 403.1780 (M⁺).

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- 31 BEISPIEL 5

4-chromanol

Zu einer Lösung des Titelproduktes des vorhergehenden Beispiels (580 mg, 1,44 mMol) in Methanol (30 ml) wurden bei 0-5⁰C 56 mg (1,45 mMol) Natriumborhydrid zugefügt. Das Reaktionsgemisch konnte sich unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 1 h zeigte DC (20 % Ethylacetat/CH-Cl») die vollständige Umwandlung des Ausgangsmaterials in zwei stärker polare Produkte. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethyl acetat aufgenommen, mit H₅O und Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und im Vakuum zu einem gelb-weißen Feststoff konzentriert. Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie unter Eluieren mit 20 % Ethylacetat/CH₂C1₂ lieferte das weniger polare cis-Titelprodukt als gelben Schaum (450 mg) und das stärker polare trans-Titelprodukt als hellgelbes Öl (30 mg). Gesamtausbeute = 82 %. Das cis-Isomer wurde aus Toluol-Hexanen umkristallisiert, um 417 mg gelb-weiße Nadeln, P. 127-13O⁰C, zu ergeben, und das trans-Isomer wurde mit Hexanen verrieben und ergab 11 mg eines weißen Feststoffes, F. 63-65⁰C. cis-Isomer; IR (KBr) 1500, 2940 cm"¹, MS (m/e) 405.1922 (M⁺). Analyse für ^C ₂5^H27^NO4 ^{ber< C 74}'^{05 H 6}'^{71 N 3}'^{45 %}

gef. C 74,07 H 6,69 N 3,38 %

trans-Isomer; IR(KBr) 1495, 2940 cm"¹. MS (m/e) 405.1980 (M⁺). BEISPIEL 6

Nach den Verfahren von Beispiel 4 wurden das Titelprodukt von Beispiel 3 (1,12 g) und Isopropylalkohol in das vorliegende, chromatographierte Titelprodukt, 1,48 g (81 %), F. 85⁰C, umge wandelt; DC (1:9 Ethylacetat;CH₉Cl₉) Rf. 0,35.

BEISPIEL 7

Nach den Verfahren von Beispiel 5 wurde das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (1,38 g) in die vorliegenden, chroma tographierten Titelprodukte umgewandelt.

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cis-Isomer: 1,19 g (86 %), F. 116-118⁰C, weniger polar. IR (KBr) 1490 cm"¹. MS (m/e) 365.1360 (M⁺).

Analyse für ^C ₂2^H23^N°4 ^{ber>: C 72}'^{31 H 6}'^{34 N 3}'^{83 %}

gef.: C 71,95 H 6,01 N 3,76 %

trans-Isomer: 0,09 g, F. 102-103⁰C, stärker polar. IR (KBr) 1500 cm"¹. MS (m/e) 365.1360 (M⁺).

BEISPIEL 8

Zu einer Lösung aus Lithiumdiispropylamid /aus 4,37 ml (31,2 mMol) Diisopropylamin in 28 ml Tetrahydrofuran und 11,9 ml (29,8 mMol) 2,5 m η-Butyl lithium/ von -78⁰C wurde langsam (übi=r 15 min) eine Lösung aus 5,00 g (28,4 mMol) 3,4-Dihydro-7-methoxy-1(2H)-naphthalinon in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde 10 min bei -78⁰C gerührt. Dann wurde das Kühlbad in ein Eis-Wasser-Bad von O⁰C gewechselt, woran sich sofort die schnelle Zugabe von 3,98 ml (35 mMol) n-Butyljodid anschloß. Hexamethylphosphoramid (10,4 ml, 60 mMol) wurde dann zugesetzt und die erhaltene Lösung bei 25⁰C 2 h gerührt. Das Reaktionsmaterial wurde zu einem Gemisch aus 200 ml gesättigtem Ammoniumchlorid und 300 ml Ether zugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigten Ammoniumchlorid (200 ml), gesättigtem Natriumchlorid (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das durch Säulenchromatographie an 250 g Siliciumdioxidgel, tluiert mit 5 % Ether-Hexan, gereinigt wurde, um 1,6 g (24 %) des vorliegenden Titelproduktes als Öl zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl₃) </ (ppm): 0,92 (bt, CH₃), 1,1-2,7 (m, 9H), 2,87 (m, CH₂), 3,80 (OCH₃), 7,0 (m, 2ArH) und 7,41 (d, J=2Hz, ArH).

BEISPIEL 9

2^Butyl^^4-dihydro;7-hydroxy-I (^2H|;naghthalingn Ein Gemisch aus 19,1 g (82,4 mMol) des Titelproduktes des vorhergehenden Beispiels in 77 ml Eisessig und 77 ml konz. Bromwasserstoff säure wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt, wobei eine geringe Menge (etwa 30 ml) Destillat gesammelt wurde. Das .Reaktionsmaterial wurde abgekühlt, zu 1 1 eiskaltem Wasser zugefügt und mit 3 χ 200 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Ether-

extrakte wurden mit 1 1 Wasser und 500 ml gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das sich beim Stehen verfestigte und 17,2 g (96 %) des vorliegenden Titelproduktes, umkristallisiert aus kaltem Ether-Hexan, F. 55-58⁰C, ergab. IR (CHCl₃) 3352, 3580, 1671 cm"¹.

¹H-NMR (CDCl₃) (f (ppm): 0,90 (m, CH₃), 1,1-2,7 (m, 9H), 2,90 (m, CH₂), 7,1 (m, 2ArH) und 7,75 (bs, IArH):

Analyse für C₁₄H₁₃O₂ ber.: C 77,03 H 8,31 %

gef.: C 77,25 H 8,25 %

BEISPIEL 10

Ein Gemisch aus 4,35 g (20,0 mMol) des Titelproduktes des vorhergehenden Beispiels, 4,27 g (20,0 mMol) 2-Chlormethylchinolinhydrochlorid, 16,3 g (50 mMol) Cäsiumcarbonat und 200 mg (0,769 mMol) Cäsiumjodid in 43 ml Aceton wurde 21 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsmaterial wurde abgekühlt, mit 43 ml Ether verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde zu einem Öl eingeengt, das durch ββυΙβησΙίΓοπ^οςΓαρΙιΐβ an 120 g Siliciumdioxidgel, eluiert mit Dichlormethan, gereinigt wurde und das vorliegende Titelprodukt als Öl (5,55 g) ergab. Dieses gereinigte öl wurde durch Zerreiben mit Hexan kristallisiert und ergab 3,22 q (45 %) kristallines Produkt, F. 49-51⁰C. MS (m/e) 359 (M⁺), 303, 142 und 115. IR (CHCl₃) 1670, 1600 1568 cm"¹.

¹H-NMR (CDCl₃) (/(ppm): 0,90 (m, CH₃), 1,1-2,7 (m, 9H), 2,85 (m, CH₂), 5,34 (s, OCH₂) und 7,1-8,2 (m, 9ArH). Analyse für C₂₄H₂₅NO₃ bor.: C 80,18 H 7,01 N 3,90 %

gef. : C 80,44 H 7,08 N 3,76 %

BEISPIEL 11

Zu einer Lösung aus 2,00 g (5,57 mMol) des Titelproduktes des vorhergehenden Beispiels in 40 ml Methanol von O⁰C wurde 1,26 g Natriumborhydrid zugesetzt. Das Reaktionsmateri.al wurde 2 h bei O⁰C gerührt und dann in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ether und gesättigtem

NaCl gelöst. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das durch Flüss.igkeitöchromatographie bei mittlerem Druck an Siliciumdioxidgo.l, eluiert mit 1:3 Ether:Toluol, gereinigt wurde, um in der Reihenfolge der Elution 1,0 g (50 %) des cis-Isomers und 770 mg (38 %) des trans-Isomers, beide als Öl, zu ergeben. Beide Isomeren wurden aus Ether/Hexan kristallisiert

cis-lsomer; F. 78,5-80° C. MS (m/e) 361 (M⁺),342, 286, 143, 142 und 115. IR (CHCl₃) 3590, 3400,

1609, 1600, 1572 cm"¹.

¹H-NMR(CLiI₃, 300 MHz) cf (ppm): 0,89 It, J»7 Hz, CH₃), 1,2-1,7 (m, 9H), 2,55-2,82 (m, CH_;2) , 4,53 (d, J»4,0 Hz, CH), 4,73 (OH), 5,33 (s, CH₃O), 6,85 (dd, J-8, 2 Hz, ArH), 6,98 (m, 2ArH), 7,49 (dd, J-8, 8 Hz, ArH), 7,62 (d, J-8 Hz, Ar:',), 7,68 (dd, J-8, 8 Hz, ArH),7,77 (d, J-8 Hz, ArH), 8,03 (d, J-8 Hz, ArH) und 8,13(d, J-8 Hz, ArH)

Analyse für C₂₄H₃₇NO₂ ber.: C, 79,74? H> 7,53; N, 3,87%. gef.: C, 79,44; H, 7,42; N, 3,81%.trans-Isomer: F. 70-72° C. MS (m/e) 361 (M⁺),286, 143, 142 und 115. IR (CHCl₃) 3580, 3435, 1605,

1600, 1575 cm"¹.

¹H-NMR(CDCl₃, 300 MHz) (f (ppm): 0,87 (t, J=8 Hz, CH₃), 1,1-1,8 (m, 8H), 1,97 (m, IH), 2,66 (m, CH₃),4,32 (t, J-6,98 Hz, CH), 5,33 (s, OCH₃), 6,83 (dd, J-8,2 Hz, ArH), 6,96 (d, J-8 Hz, ArH), 7,15 (d, J-2 Hz,

ArH), 7,49 (dd, J-8, 8Hz, ArH), 7,63 (d, J-8 Hz, ArH),

7,56 (dd, J»8, 8Hz, ArH), 7,77 (d, J-8 Hz, ArH), 8,03(d, J-8 Ης, ArH) und 8,13 (d, J-8 Hz, ArH).

Analyse für C₂₄H₃₇NO₂

ber.: C, 79,74; H, 7,53; N, 3,87%.

gef.: C, 79,38; H, 7,42; N, 3,79%.

275 6 Q 6

- 35 BEISPIEL 12

Zu einer O⁰C kalten Lösung aus 764 mg (2,12 mMol) des trans-Titelproduktes des vorhergehenden Beispiels, 493 mg (2,54 mMol) (R)-(-)-O-Acetylmandelsäure und 305 mg (2,5 mMol) 4-(N,N-Diroethylamino)pyridin in 4 ml Dichlormethan wurden 480 mg (2,32 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Nach 5 min konnte sich das Reaktionsmaterial erwärmen und wurde bei 25⁰C 3 h gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde o.bf iltriert und das Filtrat zu einem Öl eingeengt, das durch Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck an Siliciumdioxidgel, eluiert mit 25 bis 50 % Ether-Hexan, gereinigt wurde, um in der Reihenfolge der Elution die d.iastereomeren Titelprodukte A und B zu ergeben. Jedes wurde aus Ether-Hexan kristallisiert, um 436 mg (39 %) Diastereomer A und 466 mg (41 %). Diastereomer B zu ergeben.

Diastersomer A. F. 93-94° C. ¹H-NMR(CDCl₃, 300 MHz)' <f (ppm): 0,86 (t, J»7 Hz, CH₃), 1,1-2,1 (m, 9H), 2,18 (s, CH₃CO), 2,66 (m, CH₃), 4,98 (AB Muster, OCH₂), 5,75 (d, J»6 Hz, CH), 5,88 (s, CH), 6,34 (d, J=2 Hz, ArH), 6,77 (dd, J=Q, 2 Hz, ArH), 6,93 (d, J=8 Hz, ArH), 7,1-7,6 (ro, 7ArH), 7,71 (dd, J»8, 8Hz, ArH), 7,81 (d, J»8 Hz, ArH), 8,07 (d, J=8 Hz, ArH) und 8,16 (d, J=8 Hz, ArH).

Diastereomer B. F. 70-81· C. ¹H-NMR(CDCl₃, 300 MHz) <f (ppm): 0,72 (t, J-7 Hz, CH₃), 0,8-1,9 (m, SH), 2,18 (s, CH₃CO), 2,63 (m, CH₂), 5,31 (AB Muster, OCH₂), 5,77 (d, J-6 Hz, CH), 5,87 (s, CH), 6,85 (dd, J=8, 2Hz, ArH), 6,9.' (d, J-2 Hz, ArH), 6,95 (d, J=8 Hz, ArH), 7,3 da, 2ArH), 7,45 (m, 2ArH), 7,67 (m, 2ArH), 7,79 (d, J»8 Hz, ArH), 8,05 (d, J^8 Hz, ArH) und 8,15 (d, J=8 Hz, ArH).

BEISPIEL 13

Ein Gemisch aus 405 mg (0,75 mMol) des Diastereomers A des vorhergehenden Beispiels und 832 mg (6,03 mMol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 6,25 ml Methanol, 6,25 ml Tetrahydrofuran und 1,5 ml Wasser wurde 15 h bei 25⁰C gerührt. Dann wurde das Reaktionsmaterial zu 100 ml gesättigtem Natriumchlorid zugefügt und mit 3 χ 30 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl wurde aus Ether-Hexan kristallisiert und ergab 160 mg (59 %) des vorliegenden Titelproduktes, F. 59-61⁰C.

/V7d° " -26,3^e (CH₃OH, c-0.001). ¹H-NMR(CDCl₃, 300 MHz) ei (ppm): 0,89 (t, J-7 Hz, CH₃), 1,1-2,1 (m, 9H), 2,68 (ro, CH₂), 4,33 (dd, J=6, 6 Hz, CH), 5,36 (s, OCH₂), 6,83 (dd, J«8, 2 Hz, ArH), 6,97 (d, J«8 Hz, ArH), 7,17 (d, J«2 Hz, ArH), 7,50 (dd, J»8, 8 Hz, ArH), 7,65 (d, J»8 Hz, ArH), 7,69 (dd, J»8 Hz, ArH), 7,79 (d, J»8 Hz, ArH], 8,04 (d, J-8 Hz, ArH) und 8,15 (d, J»8 Hz, ArH).

BEISPIEL 14

Nach den Verfahren des vorhergehenden Beispiels wurde das Diastereomerprodukt B von Beispiel 13 (0,46 g) in das vorliegende, kristallisierte Titelprodukt umgewandelt; 0,13 g, (54 %), F. 58-59⁰C.

/"<* /p° = +23,6° (CH₃OH, c=0,001). ¹H-NMR identisch mit demjenigen des (-)-Isomers des vorhergehenden Beispiels.

BEISPIEL 15

Nach dem Verfahren von Beispiel 10 wurden das Titel produkt von Beispiel 9 (5,70 g, 34,3 mMol) und 2-Picolylchlorid-hydrochlorid (5,63 g, 34,3 mMol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt; 4,37 g (41 %), F. 56-6O⁰C.

MS (m/β) 309 (M⁺), 253, 93 und 92. IR (CHCl₃) 1677, 1608, 1594, 1573cm"¹. ¹H-NMR(CDCl₃) J (ppm): 0,98 (m, CH₃), 1,1-2,7 (m, 9H), 2,96 (m, CH₃), 5,25 (s, CH₂O), 7,05-7,9 (m, 6 ArH) und 8,3 (bd, J=6 Hz, ArH). Analyse für C₂₀H₃₃NO₂ ber.: C, 77,64; H, 7,49; N, 4,35%. gef.: C, 77,93; H, 7,42; N, 4,50%.

BEISPIEL 16

Nach den Verfahren von Beispiel 11 wurde das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (2,29 g, 7,41 mMol) in die vorliegenden Titelprodukte umgewandelt.

cis-isomer. 0,96 g (42%), f. 101-103°C; weniger polar. MS (ra/e) 31.1 (M⁺), 236, 199, 94, 93 und 92. IR (CHCl₃) 3592, 3437, 1610, 1594, 1574 cm"¹. ¹H-NMR(CDCl₃, 300 MHz) <f (ppm): 0,87 (m, CH₃), 1,1-1,9 (m, 9H), 2,5-2,8 (m, CB₂), 4,51 (bs, CH), 5,13 (s, CH₇O), 6,80 (d, J=8 Hz, ArH), 6,91 (bs, ArH), 6,97 (bd, J=8 Hz, ArH), 7,14 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,44 (d, J=8 Hz, ArH), 7,63 (dd, J=8, 8 Hz, ArH) und 8,51 (d, J=5 Hz, ArH). Analyse für C₂₀H₃₅NO₂ ber.: C, 77,14; H, 8,09; N, 4,50%. gef.: C, 77,31; H, 7,94; N, 4,46%.

trans-Isomer. 1,12 g (49%), f. 62-64⁰C; stärker polar. MS (m/e) 311 (M⁺), 292, 236, 199, 94, 93 und 92. IR (CHCl₃) 3584, 3414, 1609, 1594, 1574 cm"¹. ¹H-NMR(CDCl₃, 300 MHz) cC (ppm): 0,89 (ra, CH₃), 1,1-2,1 (m, 9H), 2,67 (m, CH₃), 4,32 (bs, CH), 5,15 (s, OCH₂), 6,79 (dd J=8, 2 Hz, ArH), 6,96 (d, J=8 Hz, ArH), 7,11 (d, J=2 Hz, ArH), 7,17 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,48 (d, J=8 Hz, ArH), 7,66 (dd, J=8, 8 Hz, ArH) und 8,53 (d, J=5 Hz, ArH).

BEISPIEL 17 6(8H)-Hydroxymethylen-7-methyl-3-(2-chinolyl)methoxy-

2 7 5 6 8

Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde das Titelprodukt von Beispiel 16 in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt; Ausbeute 99 %; DC (19:1 CH₂Cl ₂'.Ethanol) Rf 0,6.

BEISPIEL 18

Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt; Ausbeute 99 %; DC (19:1 CH₂Cl₃-.Ethanol) Rf 0,25.

BEISPIEL :.9

Nach dem Verfahren von Beispiel 10 ergaben 5,00 g (30,9 mMol) 7-Hydroxy-3,4-dihydro-l(2H)naphthalinon und 9,91 g (46,3 mMol) 2-Chlormethylchinolin-hydrochlorid 3,5 g (37 %) der Titelverbindung.

MS (ro/e) 303 (M⁺), 286, 274, 142 und 115. ¹H-NMR(CDCl₃, 300 MHz) d (ppm): 2,08 (ro, 2H), 2,60 (t, J=7 Hz, CH₂), 2,87 (t, J-6 Hz, CH₂), 5,39 (s, OCH₂), 7,16 (d, J-2 Hz, ArH), 7,52 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,6-7,75 (ro, 4ArH), 7,79 (d, J»8 Hz, ArH), 8,07 (d, J=8 Hz, ArH) und 8,U (d, J»8 Hz, ArH).

BEISPIEL 20

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurden 7,8-Dihydro-3-hydroxy-7-methyl-5(6H)-chinolon und 2-Chlormethylchinolin in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt; Ausbeute 67 %; F. 141-144⁰C. MS (m/e) berechnet: 318.1365; gefunden: 318.1325.

HERSTELLUNG 1 ili?z9yangethoxy!anisol

4-Methoxyphenol (248 g), KOH (5,6 g) und Acrylnitril (397 ml) wurden in 1 1 t-Butanol gelöst und unter Rühren 5 h auf 75⁰C erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Vakuum zu einem festen Rückstand eingeengt, der erneut in Ether aufgeschlämmt wurde; die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration gewonnen. Letztere wurden in 2

Ethylacetat aufgenommen, nacheinander mit jeweils 1 1 H_0, gesättigtem NaHCO₃ und gesättigten NaCl gewaschen, über MgSO. getrocknet und erneut zur Bildung des gereinigten Titelproduktes eingeengt; 199,4 g, F. 62-64⁰C.

HERSTELLUNG 2

Das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (199 g) wurde mit 240 ml H₃O und 480 ml konz. HCl vereinigt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Feststoffe wurden durch Filtration gewonnen. Letzere wurden in 2 1 Ethylacetat aufgenommen, mit 200 ml H»0 gewaschen, über MgSO. getrocknet und unter Vakuum zur Bildung der 3-(4-Methoxyphenoxy)-propionsäure-Zwischenstufe, 195 g, F. 105-107⁰C,eingeengt. Letztere wurde zu 600 ml heißer, auf 75⁰C gehaltener Polyphosphorsäure unter Rühren zugefügt, und das Gemisch wurde 2 h gerührt. Die Temperatur stieg innerhalb der ersten halben Stunde auf ein Maximum von 89⁰C und fiel dann auf die Badtemperatur von 75⁰C. Das Reaktionsgemisch wurde in 3,2 1 Eis und Wasser abgeschreckt und mit 1,2 1 Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit jeweils 600 ml H₉O, gesättigtem NaHCO, und gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO. getrocknet und zu 180 g Feststoffen eingeengt, die in 400 ml CH_C1_ aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und erneut auf eine gleiche Menge an Feststoffen eingeengt wurden. Letztere wurden aus Isopropylether umkristallisiert, um das gereinigte Titelprodukt, 120 g, F. 46-48⁰C, das mit dem Handelsprodukt identisch ist_f zu ergeben.

HERSTELLUNG 3

§ 1OM^oXy. 14-chromanon

Eine Lösung aus 36 g des Produktes der vorhergehenden Herstellung in 290 ml Essigsäure und 290 ml 48-%iger Bromwasserstoffsäure wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsmaterial wurde abgekühlt und unter Vakuum zu einem Rohprodukt eingeengt, das mit Wasser (6 1) verdünnt, auf 0-5⁰C abgekühlt wurde; das Titelprodukt wurde durch Filtration gewonnen; 25,7 g (80 %),

F. 133-136⁰C. Wahlweise wird das Produkt durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan als Eluens weiter gereinigt.

HERSTELLUNG 4

§Ι§§0^ζ.^ν.ί2^χ.Υ.Ι⁴.ΐ9.?3Ε2!ϊ!302^η.

Ein Gemisch aus 25 g des Produktes der vorhergehenden Herstellung, 26,5 g Benzylbromid und 28 g Kaliumcarbonat in 150 ml Aceton wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsmaterial wurde abgekühlt und zur Entfernung von Kaliumcarbonat filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zum Rohprodukt eingeengt, das durch Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan gereinigt wurde und 29 g des Titelproduktes, F. 107-108⁰C, ergab.

¹H-NMR (Aceton-dg) el" (ppm): 2,7 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 3H).

HERSTELLUNG 5

Zu einer Lösung aus 172,5 g des Produktes der vorhergehenden Herstellung in 1,7 1 Toluol, enthaltend 168^s ml Ethylformiat und 3,5 ml Ethanol, wurden portionsweise 66 g 50-%iges Natriumhydrid zugefügt. Das Reaktionsmaterial wurde bei Raum temperatur 1 h gerührt, dann in 1,5 1 Eis und Η_0 gegossen und mit verdünnter Salzsäure auf pH 4 angesäuert. Die wässrige Schicht wurde mit einigen Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem Rohprodukt eingeengt, das zwecks Entfernung von Hydridöl mit Hexan verrieben wurde. Das anfallende Produkt kristallisierte beim Stehen, F. 82-85⁰C.

HERSTELLUNG 6

Zu einer -1O⁰C kalten Lösung aus 35,3 g des Titelproduktes der vorhergehenden Herstellung in 250 ml Dichlormethan, ent

haltend 25,2 g Triethylamin, wurde eine Lösung aus 24,4 g Tosylazid in 100 ml Dichlormethan zugetropft. Nach beendeter-Zugabe konnte sich das Reaktionsmaterial auf Raumtemperatur erwärmen und wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zum Rohprodukt eingeengt, das durch Säulen-Chromatographie an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit Dichlormethan gereinigt wurde und 21 g Produkt, F. 100-103⁰C, ergab.

¹H-NMR (CDCl₃) cf (ppm): 5,02 (d, J=4, 2H), 6,7-7,5 (m, 10H).

HERSTELLUNG 7

£li!lMethoxy.ghengxy.].-buttersäure

4-Methoxyphenol wurde zu einer Lösung aus NaOC₀H₁., hergestellt durch Lösen von 2,3 g Na in 50 ml Ethanol, zugefügt. Nach 5 min wurde y-Butyrolacton zugesetzt, und die Mischung wurde über Nocht unter Rückfluß erhitzt. Ethanol wurde abdestilliert und der Rückstand über Nacht auf 155⁰C erhitzt, dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt; 19,5 g, F. 103-104⁰C.

HERSTELLUNG 8

Das Produkt der vorhergehenden Herstellung, 34 g, wurde in 300 ml Polyphosphorsäure gelöst und 1 h auf 100⁰C erhitzt. Das Reaktionsmaterial wurde abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Ether zum Rohprodukt extrahiert. Dieses wurde durch Destillation, Kp. 100°C/0,5 mm, gereinigt.

HERSTELLUNG 9

zI i?H|-on

Ein Gemisch aus 19,23 g des Produktes der vorhergehenden Herstellung, 95 ml 48-%iger Bromwasserstoffsäure und 95 ml Essigsäure wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsmaterial wurde abgekühlt und unter Vakuum zum Rohprodukt eingeengt, das durch Säulen-Chromatographie an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit Dichlormethan gereinigt wurde und 8,3 g Produkt, F. 116-12O⁰C, ergab.

27 S 6 8

¹H-NMR (CDCl₃) cC(ppm): 2,0-2,45 (m, 2H), 2,95 (t, J=7, 2H), 4,20 (t, J=7, 2H), 6,8-7,1 (m, 3H), 7,4 (s, IH).

HERSTELLUNG 10

Ein Gemisch aus 6,5 g des Produktes der vorhergehenden Herstellung, 4,3 ml Benzylbromid, 6,3 g Kaliumcarbonat und 40 ml Aceton wurde über Nacht mit Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsmaterial wurde abgekühlt und zur Entfernung von anorganischem Material filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zum Rohprodukt ein geengt, das durch Umkristallisation aus Isopropylether gerei nigt wurde und 8,4 g Titelprodukt, F. 62-63⁰C, ergab.

HERSTELLUNG 11

Zu einer Lösung aus 6,3 g des Titelproduktes der vorhergehenden Herstellung in 25 ml Essigsäure wurde eine Lösung aus 3,76 g Brom in 25 ml Essigsäure zugesetzt. Das Reaktionsmaterial wurde 3 min gerührt, und die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen wurde. Die Ethylacetatschicht wurde getrocknet und zu 8,2 g Produkt eingeergt, das ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.

HERSTELLUNG 12

2 I§£2ü! I § !!!)§ ^25Y. I! l!r!} i Q2120 Zu einer Lösung aus 6-Methoxy-4-chromanon (35 g) in Ethylether (1,6 1) wurden bei 5-1O⁰C innerhalb von 30 min 10,6 ml Brom zugetropft. Das Gemisch wurde bei 5-1O⁰C 30 min gerührt und konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 2 h zeigte DC (CH₂Cl₂) die Bildung weniger polarer Produkte und nur eine Spur von verbliebenem Ausgangsmaterial. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (1 1), gesättigtem NaHCO, (500 ml) und Salzlösung (500 ml) gewaschen, über MgSO. getrocknet und unter Vakuum zu einem gelben Feststoff eingeengt.

75686

Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Säulen-Chromatographie an 2,4 kg feinem Siliciumdioxidgel gereinigt, wobei mit einem Gradientensystem, bestehend aus 3:1 Hexanen/Dichlormethan, gefolgt von 2:1 Hexanen/Dichlormethan und schließlich 30 % Hexanen/Dichlormethan,eluiert wurde. Dies ergab das Titelprodukt als gelben Feststoff in 80 % Ausbeute.

HERSTELLUNG 13

5-Methyl-l,3-cyclohexandion (40 g, 0,32 Mol) wurde in 500 ml Benzol bei 7O⁰C gelöst. Die Lösung wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt, wobei NH₃ durch das Reaktionsgemisch geperlt und gebildetes H_0 in einer Dean-Stark-Falle gesammelt wurde. Dann wurde das Gemisch auf O⁰C abgekühlt und das Titelprodukt durch Filtration gewonnen; 39,8 g, F. 165-169⁰C. ¹H-NMR (DSMO-d₆) (/(ppm): 0,98 (s, 3H), 1,6-1,88 (2H), 2,14-2,38 (2H), 3,14-3,6 (IH), 4,93 (s, IH), 6,2-7,2 (m, 2H).

HERSTELLUNG 14

Natr.iumnitromalonaldehyd (Org. Synth. Coil., Bd. 4, Seite 844; 42,4 g, 0,269 Mol) wurde in 200 ml Dimethylformamid gelöst, und die anfallende Lösung wurde über Molekularsieben vom Typ 4A getrocknet und durch Filtration mit 100 ml des gleichen Lösungsmittels für das Waschen gewonnen. Filtrat und Waschmaterial wurden vereinigt,und dazu wurde Pyridin (91 ml, 89 g, 1,13 Mol) zugesetzt und die Mischung auf -5⁰C abgekühlt. Tosylchlorid (53 g, 0,277 Mol) in 200 ml Dimethylformamid wurde zugetropft, wobei die Temperatur auf -5 bis -8⁰C gehalten wurde; das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Titelprodukt der vorhergehenden Hersteilung (33,6 g, 0,270 Mol), gelöst durch Erwärmen in 200 ml Dimethylformamid und in stetigem Strom zum Reaktionsgemisch zugefügt, das dann 18 h bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde dann in 2 1 Eis und Wasser gegossen und mit 2x11 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO. getrocknet und zum vorliegenden Titelprodukt eingeengt; 33 g (61 %), F. 64-67⁰C.

- 44 HERSTELLUNG 15

Das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (27 g) wurde mit 830 ml abs. Ethanol und 9,0 g 10 % Pd/C in einen 250-ml-Parr-Kolben gegeben. Dieser wurde dann in einer Parr-Vorrichtung 2 h bei Raumtemperatur unter 3,45 bar (50 psig) Hz Druck bewegt. Der Katalysator wurde durch Filtration über Diatomeenerde gewonnen und das FiItrat zur Trockne konzentriert. Der anfallende, braune Feststoff wurde, zuerst durch Lösen in CH₃OH, Zugeben von 50 ml trockenem 32-63 pm Siliciumdioxidgel und Konzentrieren ?jur Trockne, blitzchromatographiert. Das anfallende Material wurde dann trocken auf eine 30 cm χ 15 cm Säule aus frischen Siliciumdioxidgel gebracht, die mit 1 % Triethylamin in 19:1 CH₂Cl₂rlsopropanol naß gepackt worden war. Die Säule wurde mit dem gleichen Lösungsmittelsystem eluiert. Die mittleren, produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zum vorliegenden Titelprodukt eingeengt; MS (m/e) berechnet: 176,0950, gefunden 176.0944: DC (19:1 CH₂Cl₂:

C-Η,-ΟΗ) Rf 0,32.

HERSTELLUNG 16

Bei Raumtemperatur wurde das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (15,26 g) in einen 500-ml-Dreihalskolben gegeben, der mit mechanischem Rührer, Tropftrichter und Entlüftungsleitung, angeordnet im hinteren Teil des Rauchabzuges, versehen war. Dann wurden 6,93 ml Eisessig zugefügt. 159 ml 3,48 η HCl wurden anschließend auf einmal zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch eine klare, tiefrote Lösung wurde. Letztere wurde dann auf O⁰C abgekühlt, worauf etwas Feststoff aus der Lösung ausfiel. Noch bei O⁰C wurden dann zu dieser Aufschlämmung 5,98 g NaNO- in 35 ml H₃O innerhalb von 5 bis 10 min zugetropft, und das anfallende Gemisch wurde 30 min bei O⁰C gerührt. Noch immer bei O⁰C wurden 15,24 ml HPF,. (60 Gew.-% in H₀O) über

ο ί

5 min zugefügt. Sofort bildete sich ein hellbrauner Niederschlag. Nach beendeter Zugabe wurde weitere 10 bis 15 min heftig gerührt. Der anfallende Feststoff wurde abfiltriert,

27 S 6 β 6

-AS-

mit 2 χ 25 ml kaltem H-O, 2 χ 25 ml Ether gewaschen und dann unter Hochvakuum über Naettt über P₂O₁. getrocknet, was 25,62 g (89 %) des vorliegenden Titelproduktes ergab; F. 175-176,5⁰C.

HERSTELLUNG 17

Das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (25,62 g) wurde in 0,5-g-Portionen zu 500 ml siedendem 5-%igem H₂SO. über eine gewisse Dauer (in diesem Fall 2,5 h) zugefügt, was übermäßiges Schäumen aufgrund von N„ Entwicklung vermied. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 40 min unter Rückfluß erhitzt, dann auf O⁰C abgekühlt und mit 6 η NaOH (160 ml sind in diesem Fall notwendig) auf pH 7 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 3 χ 250 ml Ethylacetat extrahiert. Bei der ersten Extraktion wurde die Emulsion durch Filtration über Diatomeenerde gebrochen. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über MgSO. getrocknet, zu Feststoffen eingeengt, und der Rückstand wurde in CH,OH gelöst, mit Siliciumdioxidgel aufgeschlämmt, eingeengt und wie im vorhergehenden Fall unter Verwendung von 19:1 CH₂Cl₂:Isopropanol als Eluens blitzchromatographiert, um das vorliegende Titelprodukt zu ergeben; 9,2 g (67 %), F. 210,5-212⁰C.

HERSTELLUNG 18

Nach dem Verfahren von Herstellung 4 wurde das Produkt der vorhergehenden Herstellung in 78-%iger Ausbeute in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt; F. 80,5-81,5⁰C. MS (m/e) berechnet: 267.1259, gefunden: 267.1261.

HERSTELLUNG 19 iiChlormethylchinoxalin

2-Methylchinoxalin (8,94 g) wurde mit 50 ml CCl. und 6,5 g Na₂CO, in einem 125-m-Becher vereinigt. Dieser wurde auf 68⁰C erhitzt, und dann wurde Cl„ über einen umgekehrten Trichter eingeführt, so daß das Cl- sehr langsam perlte. Dies wurde 1 h fortgesetzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch auf 2O⁰C in einem Eisbad abgekühJt und zwischen Ether und gesättigter

NaHCO, Lösung verteilt. Der Ether wurde abgetrennt, über MgSO. getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde sofort abwärts einer mit 20 cm 32 bis 63 pm Siliciumdioxidgel gepackten Säule (die Säule hat einen Durchmesser von 8 cm) unter Verwendung von 1:1 Ether:Hexan als Eluens blitzchromatographiert. Nach 1 1 Vorlauf wurden 250-n;l-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 3 bis 5 wurden vereinigt und konzentriert und ergaben 2,58 g (23 %) des Titelproduktes als gelben Feststoff; DC (3:7 Ethylacetat:CH₂C1₂) Rf 0,65. ¹H-NMR (CDCl₃) ei (ppm): 4,86 (s, 2H), 7,74-7,78 (m, 2H), 8,02-8,16 (m, 2H), 9,0 (m, IH).

HERSTELLUNG 20

Zu einer Lösung einer Temperatur von 1O⁰C aus 25 g (0,142 Mol) 7-Methoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon in 1 1 Ether wurden (wobei die Reaktionstemp.-aratur auf etwa 1O⁰C gehalten wurde) 37,9 g (0,237 Mol) Brom zugetropft. Die Reaktionslösur.g wurde in einem Rotationsverdampfer konzentriert und der Rückstand aus Ether kristallisiert, was 31,6 g (87 %) der vorliegenden Titel.erbindung, F. 79-8O⁰C, ergab.

MS (m/e) 256 und 254 (M⁺), 174, 173, 148, 131, 120, 115 und 103. IR (CHCl₃) 1680, 1610 cm"¹.

¹H-NMR (CDCl₃) 6 (ppm): 2,2-2,7 (m, 2H), 2,9-3,5 (m, 2H), 3,95 (s, OCH₃), 4,78 (t, J=4 Hz, CHBr), 7,0-7,4 (m, 2ArH) und 7,58 (bs, ArH).

Analyse für C₁₁H₁₁BrO₂-1/2 ber.: C 50,89 H 4,46 % gef.: C 50,71 H 4,36 %

HERSTELLUNG 21

Eine Lösung aus 9,2 g 6-Benzyloxy-4-chromanon, Dimethylaminhydrochlorid und 1,3g Paraformaldehyd in 100 ml Essigsäure wurde 5 h auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Die flüchtigen Materialien wurden unter Vakuum eingedampft,und der Rückstand

wurde an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit CH.Cl- gereinigt, was 3,7 g Produkt ergab; Rf (CH₂Cl₂) =0,5.

¹H-NMR (CDCl₃) (T (ppm): 4,95 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,55 (s, IH), 6,30 (s, IH), 6,80-7,60 (m, 8H).

HERSTELLUNG 22

In einen mit Rührstab und Kühler versehenen 25-ml-Rundkolben wurden unter einer inerten Atmosphäre 1,4 g (7,35 mMol) 3-Brom-2,6-lutidin, 1,21 g (6,77 mMol) N-Bromsuccinimid, 4,5 ml Tetrachlorkohlenstoff und 10 mg (0,04 mMol) Benzoylperoxid gegeben. Das anfallende Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Danach zeigte DC, daß noch etwas Ausgangsmaterial vorhanden war, so daß 0,7 g (3,9 mMol) N-Bromsuccinimid zugefügt und das Reaktionsgemisch weitere 4 h unter Rückfluß erhitzt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit 2 χ 50 ml CCl. (heiß) gewaschen. Das Filtrat wurde zu einem öl konzentriert und das Rohprodukt dann durch Blitz-Chromatographie an 200 g Siliciumdioxidgel mit 3:1 Hexan: CH₂Cl₂ als Eluens gereinigt, was 2 Titelverbindungen, 218 mg (11 %) Ausbeute des 2-(Brommethyl)-derivates und 285 mg (14 %) Ausbeute des 6-(Brommethyl)-derivates ergab; DC (3:1 Hexan: CH₂Cl₂) Rf 0,07 bzw. 0,13.

2-(Brommethyl)-derivat:

¹H-NMR (DMSO-d₆) (/"(ppm): 7,99 (d, J=7,8 Hz, IH), 7,19 (d, J=7,8 Hz, IH), 4,71 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).

6-(Brommethyl)-derivat:

¹H-NMR (DMSO-d₆) «f (ppm): 8,00 (d, J=7,8 Hz, IH), 7,32 (d, J=7,8 Hz, IH), 4,63 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).

Claims (9)

PATENTANSPRÜCHE

1 der Formel (I), worin X S ist, oxidiert wird;

(f) wenn Y und Y getrennt genommen werden und Y Wasserstoff und Y eine Acyloxygruppe ist, eine vorgebildete

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Verbindung der Formel (I), worin Y und Y getrennt genommen werden und Y Wasserstoff und Y Hydroxy ist, acyliert wird; und gegebenenfalls

(g) eine vorgebildete Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder, wenn sie eine Carboxygruppe enthält, in ein pharmazeutisch annehmbares Kationensalz umgewandelt wird.

1.- Verfahren zur Herstellung einer racemischen oder optisch aktiven Verbindung mit der Strukturformel

worin

η Null oder eins ist;

X CH₂, 0, S, SO, SO₂, NO oder N(C₁-C₄)AIkYl ist;

X^I CH₀, 0, S, SO oder SO₀ ist;

Y und Y zusammen genommen werden und eine Carbonylgruppe bilden; oder Y und Y werden getrennt genommen, und Y ist Wasserstoff, und Y ist Hydroxy oder eine Acyloxygruppe, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert wird, um eine Hydroxy gruppe zu bilden;

Z CH₂, CHCH₃, CH₂CH₂ oder CH₂CH₂CH₂ ist; Z¹ CH oder N ist;
R 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 1-, 3- od'ir

2 3 Wasserstoff oder (C,-C.)Alkyl sind, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, genommen werden und einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Perhydroazepin- oder Morpholinring bilden;

ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;

q eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;

r eine ganze Zahl von 2 bis 3 ist; und s eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.

2.- Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung hergestellt wird, worin Y und Y zusammen genommen werden und eine Carbonylg.uppe bilden.

3.- Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung hergestellt wird, worin Y und Y getrennt genommen werden, Y Wasserstoff ist und Y eine Acyloxygruppe ist, in welcher der Acylteil der «x-Aminoacylrest einer natürlich vorkommenden L- «κ-Aminosäure
0 0 ο

-C-(CH₂)_pNR²R³, -C-CHNH₂(CH₂)_qNR²R³, -C-(CH₃)_rCOOH oder

0
-C-CHNH₂(CH₂)_sCOOH ist;

R und R getrennt genommen werden und jeweils unabhängig

4..- Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung hergestellt wird, worin Y und Y getrennt genommen werden und Y Wasserstoff und Y Hydroxy ist.

4-Isochinolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 3- oder 4-cinnolinyl, 1-Phthalazinyl, 2- oder 4-Pyrimidinyl, 2- oder 4-Chinazolinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Chinoxalinyl, 1-, 2- oder 3-Indolizinyl, 2-, 4- oder 5-0xazolyl, 2-Benzoxazo]yl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 5-Benzo/c/isoxazolyl, 3-Benzo/d/isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-Benzothiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 5-Benzo/c/isothiazolyl, 3-Benzo/d/isothiazolyl, 1-/(C,-C₄)-Alkyiy-2-, -4- oder -5-imidazolyl, 1-/(C₁-C₄ )Alky.l/-2-benzimidazolyl, 1-/(C,-C₄)Alkyl/-3-, -4- oder -5-pyrazolyl, 2-/(C₁-C₄)Alkyl/-3(2H)-indazolyl oder 1-/(C₁-C₄)Alkyl/-3(IH) indazolyl ist; oder eine dieser Gruppen ist am Kohlenstoff mit dem gleichen oder unterschiedlichen Substituenten, die Brom, Chlor, Fluor, (C₁-C₄)A^yI, Trif luormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl oder (C₁-C₄)AIkOXy sind, mono- oder disubstituiert oder an benachbarten Kohlenstoffen mit Trimethylen, Tetramethylen, -CH^-O-CH-- oder -O-CH--0 substituiert; und R¹ (C^CglAlkyl, (C₃-Cg)Cycloalkyl, (C₇-C₁₍₎)Bicycloalkyl, (C₄-C. ₀)Cycloalkylalkyl, (C₃-C,,jBicycloalkylalkyl ist, oder eine dieser Gruppen ist mit der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen, die Fluor, (C₁-C₄)Alkyl, (C₁-C₄)AIkOXy, Carboxy oder /(C₁-C₄)Alkoxy/-carbonyl sind, mono- oder disubstituiert;

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säure.idditionssalzes derselben oder

eines pharmazeutisch annehmbaren Kationensalzes, wenn die Verbindung eine Carboxygruppe enthält,
gekennzeichnet dadurch, daß

(a) eine Verbindung der Formel

mit iner Verbindung der Formel

R-CH₂-X²

worin X' eine nukleophil ersetzbare Gruppe ist, in Gegenwart einer Base umgesetzt wird;

(b) wenn Y und Y getrennt genommen werden und Y Wasserstoff und Y Hydroxy ist, eine vorgebildete Verbindung der Formel (I), worin Y und Y zusammen genommen werden und eine Carbonylgruppe bilden, reduziert wird;

(c) wenn Y und Y zusammen genommen werden und eine Carbonylgruppe bilden u:<d X 0 oder S ist,

(i) eine Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel

RMCH₀) SH oder RMCH₀) OH ζ iw zm

in Gegenwart von Rhodium(II)acetat-dimer umgesetzt wird; oder

(ii) eine Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel ) SH oder R

in Gegenwart einer Base umgesetzt wird;

(d) wenn Y und Y zusammen genommen werden und eine Carbonylyruppe bilden und X CH„ ist,, eine Verbindung der Formel

hydriert wird; oder

(e) wenn X SO oder SO., ist, eine vorgebildete Verbindung

5.- Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung hergestellt wird, worin η l ist, Z CH ist, Z¹ CH ist, X und X jeweils unabhängig CH- oder O sind, R
2-Pyridyl oder 2-Chinolyl ist und R¹ (C₂-C_Q)Alkyl oder
(C,-C_o)Cvcloalkyl ist.

JO"

6.- Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß eine racemische oder optisch aktive Verbindung mit der
relativen stereochemischen Formel

hergestellt wird.

7,- Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung hergestellt wird, worin X und X jeweils O oder CH_ sind, R 2-Pyridyl oder 2-Chinolyl ist und R Propyl, Isopropyl oder Cyclohexyl ist.

8,- Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß eine racemische oder optisch aktive Verbindung mit der
relativen stereochemischen Formel

hergestellt wird.

9,- Verfahren nach Anspruch 8, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung hergestellt wird, worin X und X jeweils O oder CH₂ sind, R 2-Pyridyl oder 2-Chinolyl ist und R Propyl, Isopropyl oder Cyclohexyl ist.