DE60214733T2 - 1,2,4 trioxolan-antimalariamittel - Google Patents

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Pharma Research Department Jacques CHOLLET
University of Nebraska Medical Cente Y. Omaha DONG
Pharma Research Department Hugues MATILE
University of Nebraska Med. Ctr. M. Omaha PADMANILAYAM
University of Nebraska Medical Cente Y. Omaha TANG
Victorian College of Pharmacy William N. Parkville CHARMAN
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Description

  • BEREICH DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Verfahren zum Behandeln von Malaria. Im Speziellen betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, einschließlich Spiro- und Dispirotrioxolane, sowie Verfahren für ihre Verwendung und Herstellung.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Malaria ist eine akute und oft chronische Infektionskrankheit, die aufgrund der Anwesenheit von Protozoenparasiten in roten Blutkörperchen entsteht. Die durch einzellige Parasiten der Gattung Plasmodium verursachte Malaria wird durch den Biss weiblicher Moskitos von Mensch zu Mensch übertragen.
  • Die früher einmal in Nordamerika und anderen Regionen der Welt mit gemäßigtem Klima vorherrschende Malaria tritt heute zumeist in tropischen und subtropischen Ländern auf. Jedes Jahr bekommen zwischen 400 Millionen und 600 Millionen Menschen die Krankheit und 1,5 Millionen bis 2,7 Millionen sterben daran.
  • Vier Spezies von Plasmodium Protozoenparasiten sind im Allgemeinen für Malaria verantwortlich, wie Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae und Plasmodium ovale. Von diesen vier ist Plasmodium falciparum die gefährlichste und für die Hälfte aller klinischen Fälle von Malaria und 90 % der Todesfälle infolge der Krankheit verantwortlich.
  • Die Übertragung von Malaria beginnt, wenn ein weiblicher Moskito einen bereits mit dem Malariaparasiten infizierten Menschen beißt. Wenn der infizierte Moskito einen anderen Menschen beißt, werden die Sporozoiten im Speichel des Moskitos ins Blut übertragen und wandern dann zur Leber. In der Leber teilen sich die Sporozoiten rasch, gelangen dann in den Blutstrom, wo sie in rote Blutkörperchen eindringen. In diesen Blutkörperchen vermehren sich die Merozoiten rasch, bis sie die roten Blutkörperchen zum Platzen bringen, wodurch sie eine neue Generation von Merozoiten in den Blutstrom freisetzen, die dann andere rote Blutkörperchen infizieren.
  • Die mit Malaria zusammenhängenden Symptome stehen im Allgemeinen mit dem Platzen der roten Blutkörperchen in Verbindung. Durch die Zerstörung der roten Blutkörperchen werden Abfallprodukte, Toxin und anderer Debris ins Blut ausgeschüttet. Dies verursacht wiederum ein starkes Fieber, das bei der infizierten Person zur Erschöpfung führt und sie ans Bett fesselt. Zu stärkeren Symptomen in Verbindung mit wiederholten Infektionen und/oder einer Infektion durch Plasmodium falciparum gehören Anämie, starke Kopfschmerzen, Konvulsionen, Delirium und in einigen Fällen der Tod.
  • Die Behandlung von Malaria ist aufgrund der Fähigkeit der Malariaparasiten, Resistenz gegen Arzneimittel zu entwickeln, besonders schwierig. Chinin, eine Antimalariaverbindung, die von der Rinde des südamerikanischen Cinchona-Baums gewonnen wird, ist eines der ältesten und wirksamsten Pharmazeutika, die es gibt. Der Nachteil von Chinin ist, das es eine kurze Wirkung hat und Krankheitsrückfälle nicht verhindern kann. Ferner hat Chinin Nebenwirkungen, die von Schwindel bis hin zur Taubheit reichen.
  • Chloroquin ist eine synthetische Chemikalie, die Chinin ähnlich ist. Als es in den 40er Jahren entwickelt wurde, wurde das Arzneimittel aufgrund seiner Wirksamkeit, leichten Herstellung und dem allgemeinen Fehlen von Nebenwirkungen bevorzugt bei Malaria eingesetzt. In den vergangenen Jahrzehnten sind Malariaparasiten jedoch in vielen Bereichen der Welt resistent gegen Chloroquin geworden.
  • Mefloquin ist ein weiteres synthetisches Analog von Chinin, das bei der Behandlung von Malaria eingesetzt wird. Malariaparasiten haben jedoch auch Resistenz gegen Mefloquin entwickelt. Mefloquin ruft bei einigen Patienten außerdem unerwünschte Nebenwirkungen im Zentralnervensystem hervor, wie Halluzinationen und lebhafte Albträume.
  • Antifolat-Arzneimittel wirken gegen Malariaparasiten, indem sie ihre Reproduktion inhibieren. Die Parasiten haben zwar ebenfalls Resistenz gegen Antifolat-Arzneimittel entwickelt, doch können die Arzneimittel noch immer effektiv in Kombination mit anderen Arten von Antimalariamitteln verwendet werden. Die Anwendung von Kombinationstherapien zur Behandlung von Malaria hat jedoch den Nachteil, unpraktisch und teuer zu sein.
  • Jüngere Entwicklungen in der Behandlung von Malaria schließen die Verwendung der funktionellen Peroxidgruppe ein, wie durch das Arzneimittel Artemisinin verdeutlicht, das einen einzigartigen heterozyklischen 1,2,4-Trioxan-Pharmakophor enthält. Die malariahemmende Wirkung von Artemisinin ist in seiner Reaktion mit dem Eisen in freien Hämmolekülen im Malariaparasit begründet, wobei die Erzeugung freier Radikale zur Zellzerstörung führt.
  • Die Entdeckung von Artemisinin (Qinghaosu), einem natürlich vorkommenden Endoperoxid-Sesquiterpenlacton (Meshnick et al., 1996; Vroman et al. 1999; Dhingra et al., 2000), regte erhebliche Anstrengungen zur Erklärung seines molekularen Wirkungsmechanismus (Jefford, 1997; Cumming et al., 1997) und zur Identifizierung neuartiger malariahemmender Peroxide an (Dong und Vennerstrom, 2001). Es wurden viele synthetische 1,2,4-Trioxane, 1,2,4,5-Tetraoxane und andere Endoperoxide hergestellt.
  • Obschon die klinisch nützlichen semisynthetischen Artemisininderivate schnell wirkende und potente Antimalariaarzneimittel sind, haben sie mehrere Nachteile, wie Rekrudeszenz, Neurotoxizität (Wesche et al., 1994) und metabolische Instabilität (White, 1994). Eine ziemliche Anzahl dieser Verbindungen sind in vitro recht aktiv, die meisten haben jedoch eine geringe orale Aktivität (White, 1994; van Agtmael et al., 1999). Obwohl viele synthetische malariahemmende 1,2,4-Trioxane seitdem hergestellt wurden (Cumming et al., 1996; Jefford, 1997), gibt es in der Technik einen Bedarf an der Identifizierung neuer malariahemmender Peroxidagenzien, vor allem von solchen, die ohne weiteres synthetisiert werden können, keine Neurotoxizität aufweisen und verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften haben, wie z.B. eine verbesserte Stabilität, orale Absorption, usw.
  • Verschiedene Trioxolane wurden durch verschiedene Verfahren synthetisiert (siehe z.B. Keul, H., Chemische Berichte, Bd. 108, Nr. 4, 1975, S. 1207–1217; Tabuchi, T. et al., J. Org. Chem., Bd. 56, 1991, S. 6591–6595; Dussault, P.H., Perkin Trans., Bd. 1, 2000, S. 3006–3013; Griesbaum K. et al., Tetrahedron, Bd. 53, Nr. 15, 1997, S. 5463–5470). Bisher ist es jedoch in der Technik noch nicht bekannt gewesen, dass bestimmte Arten von Trioxolanen in der Prophylaxe und Behandlung von Malaria besonders nützlich sind.
  • Demzufolge ist es eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, Zusammensetzungen und Verfahren zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Malaria unter Verwendung von Spiro- und Dispiro-1,2,4-Trioxolanen bereitzustellen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Zusammensetzung und ein Verfahren zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Malaria unter Verwendung von Spiro- und Dispiro-1,2,4-trioxolanen bereitzustellen, die nicht toxisch ist.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Zusammensetzung und ein Verfahren zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Malaria unter Verwendung von Spiro- und Dispiro-1,2,4-trioxolanen bereitzustellen, die metabolisch stabil und oral aktiv ist.
  • Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Zusammensetzung und ein Verfahren zur Vorbeugung gegen und kosteneffektiven Behandlung von Malaria unter Verwendung von Spiro- und Dispiro-1,2,4-trioxolanen bereitzustellen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Zusammensetzungen und Verfahren zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Malaria unter Verwendung von Spiro- und Dispiro-1,2,4-trioxolanen bereitzustellen, die entweder als eigenständige Medikamente oder in Kombination mit anderen Agenzien verwendet werden können.
  • Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neuartige Intermediate zum Synthetisieren von Zusammensetzungen zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Malaria bereitzustellen.
  • Das Verfahren und Mittel zum Erreichen der jeweiligen obigen und anderer Aufgaben wird anhand der folgenden ausführlichen Beschreibung der Erfindung offensichtlich.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung beschreibt ein Verfahren und eine Zusammensetzung zum Behandeln von Malaria mit Spiro- und Dispiro-1,2,4-trioxolanen. Die erfindungsgemäßen Trioxolane sind auf einer Seite des Trioxolanheterozyklus sterisch gehindert, um dem Trioxolanring für eine bessere In-vivo-Aktivität chemische und metabolische Stabilität zu verleihen. Die Spiro- und Dispiro-Trioxolane sind vorzugsweise mit einer nicht substituierten, mono-, di-, oder polysubstituierten C5-C12 Spiro-Cycloalkylgruppe sterisch gehindert, die am bevorzugtesten Spiroadamantan ist. Die Spiro- und Dispiro-Trioxolane beinhalten vorzugsweise auch ein Spirocyclohexyl, das vorzugsweise an der 4-Position funktionalisiert oder substituiert ist, oder einen Spiropiperidylring, der am Stickstoffatom funktionalisiert oder substituiert ist. Die Erfindung schließt achirale, achirale Diastereomere, razemische Gemische sowie enantiomere Formen der Verbindungen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Trioxolane haben eine ausgezeichnete Potenz und Wirksamkeit gegen Plasmodium Parasiten und einen geringen Grad an Neurotoxizität. Darüber hinaus sind verschiedene der Trioxolane für sowohl die orale als auch die nicht orale Verabreichung geeignet. Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu semisynthetischen Artemisinin-Derivaten strukturell einfach, leicht und kostengünstig zu synthetisieren und können wirksam alleine oder in Verbindung mit anderen Antimalariamitteln eingesetzt werden.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSGESTALTUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Entwicklung von Spiro- und Dispiro-1,2,4-trioxolanen zur Verwendung in der Prophylaxe und Behandlung von Malaria. Die vorliegende Erfindung beruht auf der unerwarteten Entdeckung, dass Trioxolane, die auf wenigstens einer Seite des Trioxolanheterozyklus relativ sterisch gehindert sind, dem Trioxolanring metabolische und chemische Stabilität geben, wodurch eine bessere In-vivo-Aktivität erhalten wird, insbesondere mit Bezug auf die orale Verabreichung.
  • Der hierin verwendete Ausdruck „zur Prophylaxe wirksame Menge" bezieht sich auf eine Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung, die wirksam eine Infektion und nachfolgende Erkrankung durch Malariaparasiten inhibieren oder verhindern kann. Ebenso bezieht sich der Ausdruck „zur Behandlung wirksame Menge" auf eine Konzentration der Verbindung, die wirksam Malaria dahingehend behandeln kann, dass eine Zunahme der Konzentration von Malariaparasiten verhindert, die Konzentration von Malariaparasiten verringert und/oder die Malariainfektion „geheilt" wird, d.h. Überleben 30 Tage lang nach der Infektion.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Spiro- oder Dispiro-1,2,4-trioxolan mit der folgenden Struktur bereitgestellt:
    Figure 00060001
    wobei R1 und R2 zusammen Spiroadamantan und R3 und R4 zusammen ein Spirocyclohexylring sind, der an der 4-Position substituiert ist.
  • Die Erfindung beschreibt ein Verfahren und eine Zusammensetzung zum Behandeln von Malaria mit Spiro- und Dispiro-1,2,4-trioxolanen, ihren Prodrogen und Analogen. Die erfindungsgemäßen Trioxolane sind auf einer Seite des Trioxolanheterozyklus sterisch gehindert, um dem Trioxolanring für eine bessere In-vivo-Aktivität chemische und metabolische Stabilität zu geben. Die Spiro- und Dispirotrioxolane sind vorzugsweise mit einer nicht substituierten, mono-, di- oder poly-substituierten C5-C12 Spiro-Cycloalkylgruppe sterisch gehindert, die am bevorzugtesten Spiroadamantan ist. Die Spiro- und Dispiro-Trioxolane beinhalten auch vorzugsweise ein Spirocyclohexyl, das an der 4-Position vorzugsweise funktionalisiert oder substituiert ist, oder einen Spiropiperidylring, der am Stickstoffatom funktionalisiert oder substituiert ist. Die Erfindung schließt achirale, achirale Diastereomere, razemische Gemische sowie entantiomere Formen der Verbindungen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Trioxolane haben eine ausgezeichnete Potenz und Wirksamkeit gegen Plasmodium-Parasiten und einen geringen Grad an Neurotoxizität. Darüber hinaus sind verschiedene der Trioxolane für sowohl die orale als auch nicht orale Verabreichung geeignet. Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu semisynthetischen Artemisinin-Derivaten strukturell einfach, leicht und kostengünstig zu synthetisieren und können wirksam alleine oder in Verbindung mit anderen Antimalariamitteln eingesetzt werden.
  • Tetrasubstituierte Trioxolane sind auf der Basis einschlägiger Literatur (Griesbaum et al., 1997a; 1997b) relativ stabile Peroxidverbindungen. Dies kann zum Teil im Fehlen von α-Wasserstoffatomen begründet sein. Die Autoren der vorliegenden Erfindung haben neue Verbindungen in der Trioxolanklasse mit sowohl hervorragender malariahemmender Potenz als auch oraler Wirksamkeit synthetisiert. Ferner haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine geringe Toxizität und Halbwertszeiten, die für die Behandlung von Malaria förderlich sind und von denen man annimmt, dass sie kurzfristige Behandlungsweisen ermöglichen, die im Vergleich zu anderen Artemisinin-ähnlichen Arzneimitteln von Vorteil sind. Diese Verbindungen können auch in der Malariaprophylaxe eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen tetrasubstituierten Trioxolane haben die folgende allgemeine Strukturformel:
    Figure 00070001
    wobei R1, R2, R3 und R4 Kombinationen von Ringsystemen, azyklischen Systemen und funktionellen Gruppen repräsentieren, die eine ausreichende sterische Hinderung um den Trioxolanring erbringen, um dem Ring chemische und metabolische Stabilität zu geben. R1, R2, R3 und R4 können gleich oder unterschiedlich sein und können eine lineare oder verzweigte Alkyl-, Aryl- oder Alkarylgruppe sein, die optional substituiert ist. Alternativ können R1 und R2 zusammen und/oder R3 und R4 zusammen eine alizyklische Gruppe bilden, die optional durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen ist und die optional substituiert ist. In keinem Fall darf R1, R2, R3 oder R4 Wasserstoff sein.
  • Vorzugsweise sind R1 und R2 zusammen und/oder R3 und R4 zusammen eine mono- oder disubstituierte C5-C12 Spirocycloalkylgruppe, die optional durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen und optional substituiert ist.
  • Am bevorzugtesten sind R1 und R2 zusammen oder R3 und R4 Spiroadamantan. Es wird angenommen, dass das sterisch anspruchsvolle Adamantan den Trioxolanring vor einer vorzeitigen chemischen oder metabolischen Zersetzung in situ schützt.
  • Die Autoren der vorliegenden Erfindung haben ferner gefunden, dass in den bevorzugtesten Verbindungen der vorliegenden Erfindung R1 und R2 zusammen Adamantan sind und R3 und R4 zusammen ein Spirocyclohexylring sind, der an der 4-Position funktionalisiert oder substituiert ist. Der Spirocyclohexylring kann optional durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen sein. Die funktionelle Gruppe kann eine lineare oder verzweigte Alkyl-; Keton-, Säure-, Alkohol-, Amin-, Amid-, Sulfonamid-, Guanidin-, Ether-, Ester-, Oxim-, Harnstoff-, Oximether-, Sulfon, Lacton-, Carbamat-, Semicarbazon-, Phenyl-, Heterozyklus- oder alizyklische Gruppe sein, die optional substituiert ist. Die funktionelle Gruppe ist vorzugsweise ein Amid. Es wurde nun unerwarteterweise gefunden, dass amidhaltige Substituenten an der 4-Position Antimalariaverbindungen mit guter oraler Absorption, guter malariahemmender Wirkung und guter Pharmakokinetik, d.h. Raten von Absorption, Metabolismus und Beseitigung, bereitstellen, die für die Vorbeugung gegen und Behandlung von Malaria besonders geeignet und vorteilhaft sind.
  • Es wurde außerdem gefunden, dass ein Heteroatom in dem Spirocyclohexylring im Allgemeinen bewirkt, dass die Verbindung schneller metabolisiert. Im Hinblick auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden solche Verbindungen daher nicht bevorzugt.
  • Andere Substituenten an der 4-Position des Spirocyclohexylrings sind ebenfalls möglich, die innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen. Der Spirocyclohexylring kann abgesehen von der 4-Position auch an anderen Positionen substituiert sein. Die Autoren der vorliegenden Erfindung haben zum Beispiel verschiedene Verbindungen synthetisiert, die an der 2-Position des Spirocyclohexylrings substituiert sind und die eine ausgezeichnete malariahemmende Potenz aufweisen.
  • Zu bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehört eine Alkylgruppe, die den Substituenten an der 4-Position mit dem Spirocylcohexylring verbindet. Die Alkylgruppe ist vorzugsweise Methyl oder Ethyl, wobei Methyl am meisten bevorzugt wird. Die Alkyl-„Brücken"-Gruppe verbessert außerdem die metabolische Stabilität (d.h. die orale Aktivität und Pharmakokinetik) der erfindungsgemäßen Antimalariaverbindungen.
  • Die Autoren der vorliegenden Erfindung haben zwei oral aktive Leit-Dispiro-1,2,4-tioxolane, OZ03 und OZ05, identifiziert:
    Figure 00090001
  • Diese Trioxolane haben einen IC50 zwischen 1 und 5 ng/ml gegen P. falciparum in vitro und weisen vermutlich gute therapeutische Indizes auf, da bei keiner Verbindung Toxizität in einer Neuroblastomzelllinie oder bei einzelnen 640 mg/kg Dosen in Mäusen im Rane-Test offenkundig ist. Diese Ergebnisse stehen im Gegensatz zu veröffentlichten Daten (de Almeida Barbosa et al., 1992; 1996), die die schwache In-vitro-Antimalariapotenz verschiedener trizyklischer Trioxolane offenbaren, wobei das beste davon einen IC50 von 2000 ng/ml gegen P. falciparum in vitro hat.
  • Ein bemerkenswertes Merkmal dieser Trioxolane ist im Vergleich zu den semisynthetischen Artemisinin-Derivaten ihre strukturelle Einfachheit. Ein potenzieller Vorteil von Trioxolanen gegenüber sowohl Trioxanen (Jefford, 1997; Cumming et al., 1997) und Tetraoxanen (Vennerstrom et al., 2000) ist ein günstigerer Zugang zu strukturell unterschiedlichen, nicht symmetrischen und in vielen Fällen achiralen Verbindungen.
  • Es folgen verschiedene Dispiro-1,2,4-Trioxolane, die gemäß den Lehren der vorliegenden Erfindung synthetisiert wurden. „OZ" ist eine interne Bezeichnung für diese Verbindungen, die im restlichen Teil der Anmeldung aus praktischen Gründen verwendet wird. OZ-Serie 1 (OZ01–OZ09)
    Figure 00100001
    OZ-Serie 2 (OZ10–OZ18)
    Figure 00110001
    OZ-Serie 3 (OZ19–OZ27)
    Figure 00110002
    OZ-Serie 4 (OZ28–OZ36)
    Figure 00120001
    OZ-Serie 5 (OZ37–OZ45)
    Figure 00120002
    OZ-Serie 6 (OZ46–OZ54)
    Figure 00130001
    OZ-Serie 7 (OZ55–OZ63)
    Figure 00130002
    OZ-Serie 8 (OZ64–OZ72)
    Figure 00140001
    OZ-Serie 9 (OZ73–OZ81)
    Figure 00140002
    OZ-Serie 10 (OZ82–OZ90)
    Figure 00150001
    OZ-Serie 11 (OZ91–OZ99)
    Figure 00150002
    OZ-Serie 12 (OZ100–OZ108)
    Figure 00160001
    OZ-Serie 13 (OZ109–OZ117)
    Figure 00160002
    OZ-Serie 14 (OZ118–Z126)
    Figure 00170001
    OZ-Serie 15 (OZ127–OZ135)
    Figure 00170002
    OZ-Serie 16 (OZ136–OZ144)
    Figure 00180001
    OZ-Serie 17 (OZ145–OZ153)
    Figure 00180002
    OZ-Serie 18 (OZ154–OZ162)
    Figure 00190001
    OZ-Serie 19 (OZ163–OZ171)
    Figure 00190002
    OZ-Serie 20 (OZ172–OZ180)
    Figure 00200001
    OZ-Serie 21 (OZ181–OZ189)
    Figure 00200002
    OZ-Serie 22 (OZ190–OZ198)
    Figure 00210001
    OZ-Serie 23 (OZ199–OZ207)
    Figure 00210002
    OZ-Serie 24 (OZ208–OZ216)
    Figure 00220001
    OZ-Serie 25 (OZ217–OZ225)
    Figure 00220002
    OZ-Serie 26 (OZ226–OZ234)
    Figure 00230001
    OZ-Serie 27 (OZ235–OZ243)
    Figure 00230002
    OZ-Serie 28 (OZ244–OZ252)
    Figure 00240001
    OZ-Serie 29 (OZ253–OZ261)
    Figure 00240002
    OZ-Serie 30 (OZ262–OZ270)
    Figure 00250001
  • Die Prototyp-Trioxolane der vorliegenden Erfindung sind OZ03 und OZ05. Zu bevorzugten bisher identifizierten Verbindungen gehören OZ03, OZ05, OZ11, OZ25, OZ27, OZ61, OZ71, OZ78, OZ127, OZ145, OZ156, OZ163, OZ175, OZ177, OZ179, OZ181, OZ189, OZ205, OZ207, OZ209, OZ210, OZ219, OZ227, OZ229, OZ235, OZ255, OZ256, OZ257, OZ263, OZ264, OZ265, OZ266, OZ267, OZ268, OZ269 und OZ270. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind OZ78, OZ163, OZ181, OZ207, OZ209, OZ255, OZ256, OZ257, OZ263, OZ264 und OZ267. Im Allgemeinen wird die höchste In-vitro-Potenz gegen Malariaparasiten von Trioxolanen erhalten, die an der 4-Position des Spirocyclohexylrings funktionalisiert oder substituiert sind. Üblicherweise werden auch nicht symmetrische, achirale Trioxolane bevorzugt.
  • Bemerkenswerte Merkmale dieser Spiro- und Dispiro-1,2,4-trioxolane sind im Vergleich zu den semisynthetischen Artemisinin-Derivaten ihre strukturelle Einfachheit und leichte Synthese. Dispiro-Trioxolane können zum Beispiel ohne weiteres durch die Coozonolyse der O-Methyloxime von Cycloalkanonen in Anwesenheit der notwendigen Cycloalkanonderivate gemäß dem Verfahren von Griesbaum et al. (1997a; 1997b), wie unten für das symmetrische Dispirocyclohexyltrioxolan illustriert, synthetisiert werden:
    Figure 00260001
  • Sind die Ausbeuten in dieser Coozonolysereaktion gering, dann können die Ausbeuten drastisch verbessert werden, wenn das O-Methyloxim und Keton „umgekehrt" werden. Dieses neuartige Verfahren liefert eine einzigartig praktische Methode zur Synthese von Spiro- und Dispirotrioxolanen. Die Trioxolane können durch Kristallisation oder durch Flashsäulenchromatographie gereinigt werden. Ihre Struktur und Reinheit kann durch analytische HPLC, 1H und 13C NMR, IR, Schmelzpunkt- und Elementaranalyse bestätigt werden.
  • Kürzlich entdeckten Griesbaum et al. (1997b), dass tetrasubstituierte 1,2,4-Trioxolane praktisch durch Ozonolyse von O-Alkylketonoximen in Anwesenheit von Carbonylverbindungen erhalten werden. Vorteile der Oximethermethode gegenüber dem Alkenansatz sind eine praktische Synthese von Ausgangsmaterialien (Oximether vs. tetrasubstituierter Alkene), eine höhere Ausbeute und Selektivität für die Bildung erwünschter Trioxolane durch die vernünftige Selektion von gepaarten Reaktionssubstraten.
  • Die Bildung eines Trioxolans von einem Oximether und einem Keton beinhaltet vermutlich ein Dreistufenverfahren. Die Sequenz beginnt mit der elektrophilen Zugabe von Ozon zur Oximdoppelbindung, um ein Primärozonid zu bilden. Zum Zweiten die sehr unstabilen Primäradduktfragmente zu einem reaktiven Carbonyloxid, teilweise durch die gleichzeitige Expulsion des relativ stabilen Methylnitrits angetrieben [sic]. Drittens durchläuft das Carbonyloxid eine [3 + 2] Cycloaddition mit einem Keton, um das Sekundärozonid oder 1,2,4-Trioxolan zu erhalten.
  • Figure 00270001
  • Es ist noch zu bestimmen, ob dies ein stufenweises oder ein konzertiertes Rekombinationsverfahren ist.
  • Wie oben durch die Synthese von OZ03 illustriert wurde, enthalten alle Ziel-Dispirotrioxolane ein Spiroadamantan, und sie können durch die Coozonolyse von Adamantanon-O-methyloxim in Anwesenheit des notwendigen Cycloalkanonderivats synthetisiert werden. Die bevorzugten Reaktionslösungsmittel für die Coozonolysereaktionen sind Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Pentan oder Cyclohexan; polarere Lösungsmittel neigen dazu, die Reaktionsausbeute zu verringern. Wenn Ketone in Pentan oder Cyclohexan nicht ohne weiteres löslich sind, kann ein Lösungsmittelgemisch (Pentan/Methylenchlorid) oder Methylenchlorid alleine verwendet werden. Verschiedene Faktoren bestimmen das Verhältnis zwischen Oximether und Keton. In einigen Reaktionen wird ein Überschuss an Keton (2:1) verwendet, um eine Diperoxid-(1,2,4,5-tetraoxan)-Bildung zu verhindern, um eine Diozonidbildung von Diketonen auszuschließen und um die Reaktion mit in Pentan leicht löslichen Ketonen zu fördern. Zumeist kann im Entdeckungssynthesestadium und insbesondere in Fällen, in denen Ketone nicht ohne weiteres in Pentan löslich, teuer oder schwierig in der Reaktionsaufarbeitung zu entfernen sind, ein Verhältnis zwischen Keton und Oximether von 1:1 verwendet werden. Bei großtechnischen Trioxolansynthesen kann ein l,5facher Überschuss von Oximether verwendet werden, um höhere Umwandlungen von Ketonen in die gewünschten Produkttrioxolane zu erzielen, ohne dass es zu Reinigungsproblemen kommt.
  • Es gibt verschiedene Beispiele für die Verwendung von Nachozonolysetransformationen, um Trioxolanzielverbindungen zu erhalten, die nur schwierig oder in einigen Fällen überhaupt nicht direkt (Kashima et al., 1987) durch das Coozonolyseverfahren erhalten werden können.
  • Tertiäre Trioxolanalkohole OZ90 und
    Figure 00280001
    OZ108 können jeweils durch eine Methyllithiumbehandlung von Trioxolanketon OZ05 und Trioxolanester OZ70 erhalten werden. In anderen Reaktionen wurden Trioxolanlacton OZ17 und Trioxolanalkohol OZ32 durch eine Behandlung von OZ05 mit jeweils m-CPBA und Natriumborhydrid erhalten. Darüber hinaus wurden auch verschiedene Oximether, Hydrazone, Ketale und Amine (reduktive Aminierung mit Natriumtriacetoxyborhydrid) von Trioxolanketon OZ05 in guten bis ausgezeichneten Ausbeuten erhalten. In den oben genannten Beispielen ist es offensichtlich, dass Trioxolanketon OZ05 ein Hauptintermediat ist, da seine funktionelle Ketongruppe ein praktisches Mittel zur funktionellen Gruppentransformation liefert.
  • Figure 00280002
  • Ein weiterer Beweis für die Stabilität dieser Trioxolane gegenüber Reduktionsmitteln wird anhand der Reduktion der Trioxolanester OZ70 und OZ61 in ihre entsprechenden Trioxolanalkohole OZ119 und OZ89 mit einem Gemisch aus Lithiumborhydrid und Lithiumtriethylborhydrid und der Hydrazinolyse der Trioxolanphthalimide OZ136 und
    Figure 00290001
    OZ146 in ihre entsprechenden Trioxolanamine OZ137 und OZ209 erbracht.
  • Wie in den folgenden Beispielen gezeigt wird, können Trioxolanester praktisch in ihre entsprechenden Trioxolansäuren umgewandelt werden.
  • Figure 00290002
  • Neben Trioxolanketon OZ05 sind Trioxolanamin OZ209, Trioxolanester OZ61 und Trioxolansäure OZ78, Trioxolanalkohole OZ119 und OZ89 und ihre entsprechenden Mesylate (keine zugeordnete OZ Nr.) Hauptintermediate für synthetische Nachozonolysetransformationen und werden dies auch weiterhin sein. Ein kürzliches Beispiel
    Figure 00300001
    ist die Synthese von Trioxolantriazol OZ177 in einer Reaktion zwischen dem Mesylatderivat von OZ117 und dem Natriumsalz von 1,2,4-Triazol.
  • Es wurde gefunden, dass das Coozonolyseverfahren mit Oximmethylethern einen schnellen, flexiblen und vorhersehbaren Zugang zu strukturell unterschiedlichen Trioxolanen bietet. In der Tat wurden verschiedene Haupttrioxolane, die als wichtige Bausteine fungierten, großtechnisch hergestellt, wie OZ05 (100 mmol), OZ61 (100 mmol) und OZ146 (60 mmol), ohne einen Rückgang der Reaktionsausbeuten über den gewöhnlichen Umfang von 5–10 mmol. Ferner können sowohl OZ61 als auch OZ146 durch die Zugabe von Ethanol zu den rohen Reaktionsgemischen als weiße Feststoffe praktisch isoliert werden.
  • Differentialscanningkalorimetrie-(DSC)-Experimente (Cammenga und Epple, 1995) zeigen, dass diese Verbindungen eine gute Wärmestabilität, vergleichbar mit Artemisinin, haben. Der durchschnittliche Tm, dec lag bei 160 ± 15°C im Vergleich zum Tm, dec von 181°C für Artemisinin. Es wird vermutet, dass die thermische Zersetzung dieser Trioxolane durch die Bildung eines 1,5-Diradikals eingeleitet wurde, der durch homolytische Spaltung der Peroxidbindung des Trioxolanrings erzeugt wurde.
  • Da die meisten der Zieltrioxolane das symmetrische Spiroadamantan-Strukturgerüst enthalten, ist ihre Stereochemie größtenteils von der Ketonstruktur des Ausgangsmaterials oder von den in den Nachozonolysereaktionen verwendeten Reagenzien abhängig. Für OZ27 und andere ähnliche 1,4-substituierte Trioxolane sind zwei achirale Diastereomere möglich. Wie anhand von OZ27 verdeutlicht, wurde die Mehrheit dieser Trioxolane eher als einzelne achirale Diastereomere denn als Gemische von zwei achiralen Diastereomeren isoliert. In OZ27 liegt zum Beispiel keine Chiralität vor, da der Trioxolanring und der Phenylsubstituent in einer 1,4-Beziehung in einem sechsgliedrigen Ring sind. Solche Verbindungen besitzen eine Symmetrieebene.
  • Figure 00310001
  • Wie anhand von Röntgenkristallographie ermittelt, wurde die Stereochemiezuordnung für OZ78, OZ209 und ihre Derivate mit cis bestimmt, wobei die Peroxidsauerstoffatome in einer axialen Position sind.
  • Die folgenden Cycloalkanon- und Cycloalkandion-Ausgangsmaterialien können von Aldrich Chemical Co. oder von TCI American Organic Chemicals erhalten werden: Cyclohexanon, Cyclododecanon, 1,4-Cyclohexandion, 2-Adamantanon, Bicyclo[3.3.1]nonan-9-on, Tetrahydro-4H-pyran-4-on, 1-Carboethoxy-4-piperidon, 1-Benzoyl-4-piperidon, α-Tetralon, β-Tetralon, Bicyclo[3.3.1]nonan-3,7-dion, 1,4-Cyclohexandion-mono-2,2-dimethyltrimethylenketal, cis-Bicyclo[3.3.0]octan-3,7-dion und 4-Carboethoxycyclohexanon.
  • Die Cycloalkanon-Ausgangsmaterialien können auch synthetisiert werden. Die Autoren der Erfindung haben zum Beispiel 4,4-Dimethylcyclohexanon und 4,4-Diphenylcyclohexanon durch katalytische Hydrierung (Augustine, 1958) der handelsüblichen Enone synthetisiert. Außerdem wurde 2-Carboethoxyethylcyclohexanon durch die Behandlung des Pyrrolidinenamins von Cyclohexanon mit Ethylacrylat synthetisiert (Stork et al., 1963). Fachpersonen können ohne weiteres geeignete Mittel zum Synthetisieren der Ausgangsmaterialien und Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ermitteln.
  • Die erfindungsgemäßen Spiro- und Dispirotrioxolane können im Allgemeinen zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Malaria verwendet werden. Die Trioxolanzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger verabreicht. Jeder beliebige pharmazeutisch akzeptable Träger- kann im Allgemeinen für diesen Zweck verwendet werden, vorausgesetzt, der Träger beeinträchtigt die Stabilität oder Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Trioxolanverbindungen nicht wesentlich.
  • Die erfindungsgemäßen Trioxolane können in jeder beliebigen pharmazeutisch akzeptablen Form an warmblütige Tiere, einschließlich menschlicher und tierischer Patienten, z.B. in topischer-, Spülungs-, oraler, Suppositorium-, parenteraler oder unauflösbarer Dosierungsform, als topisches, bukkales, sublinguales oder nasales Spray oder in einer beliebigen anderen Weise verabreicht werden, die die Agenzien effektiv zuführen kann. Die Verabreichungsmethode wird vorzugsweise so ausgelegt, dass die Zuführung und/oder Lokalisierung der Agenzien zu/auf Zielzellen optimiert wird.
  • Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen, d.h. den Trioxolanen, können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geeignete Exzipienten und Hilfsstoffe enthalten, die die Verarbeitung der aktiven Verbindungen zu Präparaten vereinfachen, die pharmazeutisch verwendet werden können. Orale, Dosierungsformen schließen Tabletten, Kapseln und Körnchen ein. Zu Präparaten, die rektal verabreicht werden können, gehören Suppositoren. Andere Dosierungsformen sind geeignete Lösungen zur parenteralen oder oralen Verabreichung sowie Zusammensetzungen, die bukkal oder sublingual verabreicht werden können.
  • Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in einer Weise hergestellt, die in der Technik an sich allgemein bekannt ist. Die pharmazeutischen Präparate können zum Beispiel durch konventionelle Misch-, Granulierungs-, Drageeherstellungs-, Auflösungs- und Lyophilisierungsverfahren hergestellt werden. Die anzuwendenden Verfahren sind letztendlich von den physikalischen Eigenschaften des verwendeten aktiven Bestandteils abhängig.
  • Geeignete Exzipienten sind insbesondere Füllstoffe wie Zucker, z.B. Laktose oder Saccharose, Mannitol oder Sorbitol, Zellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, sowie Bindemittel wie Stärke, Paste unter Verwendung von beispielsweise Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Gummi Tragacanth, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon. Bei Bedarf können Zerfallsmittel zugegeben werden, wie die oben erwähnten Stärken sowie Carboxymethylstärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Algininsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsstoffe sind durchflussregulierende Mittel und Schmiermittel wie z.B. Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykol. Orale Dosierungsformen können mit geeigneten Beschichtungen versehen werden, die bei Bedarf gegen Magensäfte resistent sein können.
  • Zu diesem Zweck können konzentrierte Zuckerlösungen verwendet werden, die optional Gummiarabikum, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische enthalten können. Bei der Herstellung von Beschichtungen, die gegen Magensäfte resistent sind, können Lösungen geeigneter Cellulosepräparate wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Farbstoffe und Pigmente zu den Tablettenbeschichtungen zum Beispiel zur Identifizierung oder zum Kennzeichnen verschiedener Kombinationen von Verbindungsdosen zugegeben werden.
  • Andere pharmazeutische Präparate, die oral verwendet werden können, sind „Push-fit"-Kapseln aus Gelatine sowie weiche, versiegelte Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher wie Glycerol oder Sorbitol. Die „Push-fit"-Kapseln können die aktiven Verbindungen in Form von Körnchen enthalten, die mit Füllstoffen wie Lactose, Bindemitteln wie Stärken und/oder Schmiermitteln wie Talk oder Magnesiumstearat und optional Stabilisatoren vermischt werden können. In weichen Kapseln werden die aktiven Verbindungen vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten wie Fettölen, flüssigem Paraffin oder flüssigen Polyethylenglykolen gelöst oder suspendiert. Außerdem können Stabilisatoren zugegeben werden. Zu möglichen pharmazeutischen Präparaten, die rektal verwendet werden können, gehören zum Beispiel Suppositorien, die aus einer Kombination der aktiven Verbindungen mit dem Suppositorium-Grundbestandteil bestehen. Geeignete Grundbestandteile von Suppositorien sind zum Beispiel natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkanole. Darüber hinaus ist es auch möglich, rektale Gelatinekapseln zu verwenden, die aus einer Kombination der aktiven Verbindungen mit einer Basis bestehen. Zu möglichen Basismaterialien gehören zum Beispiel flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
  • Zu geeigneten Formulierungen für die parenterale Verabreichung gehören wässrige Lösungen aktiver Verbindungen in wasserlöslicher oder wasserdispergierbarer Form. Darüber hinaus können Suspensionen aktiver Verbindungen als geeignete ölige Injektionssuspensionen verabreicht werden. Zu geeigneten lipophilen Lösungsmitteln oder Vehikeln gehören Fettöle wie z.B. Sesamöl oder synthetische Fettsäureester wie z.B. Ethyloleat oder Triglyceride. Wässrige Injektionssuspensionen können Substanzen enthalten, die die Viskosität der Suspension erhöhen, wie zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbitol und/oder Dextran. Solche Zusammensetzungen können auch Adjuvanzien wie Konservierungs-, Benetzungs-, Emulgierungs- und Dispergiermittel umfassen. Sie können auch beispielsweise durch Filtration durch einen Bakterienrückhaltefilter oder durch den Einbau von Sterilisierungsmitteln in die Zusammensetzungen sterilisiert werden. Sie können auch in Form steriler Feststoffzusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser, Salzlösung oder einem anderen injizierbaren Medium vor der Verabreichung gelöst oder suspendiert werden.
  • Neben der Verabreichung mit konventionellen Trägern können aktive Inhaltsstoffe über eine Vielfalt spezialisierter Arzneimittelzuführungstechniken verabreicht werden, die der Fachperson bekannt sind, wie z.B. tragbare Infusionspumpen.
  • Die Trioxolanzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger in einer Menge verabreicht, die ausreicht, um eine Malariainfektion zu verhindern und/oder eine aktive Infektion zu behandeln. Die erfindungsgemäßen Trioxolanverbindungen haben eine äußerst geringe Toxizität und einen geringen Grad an Nebenwirkungen, selbst bei hohen Dosen. Der Dosierungsbereich der Trioxolanzusammensetzungen variiert in Abhängigkeit von einer Reihe von Faktoren, wie z.B. ob sie zur Prophylaxe oder Behandlung einer aktiven Infektion verwendet werden, der Verabreichungsmethode, dem Dosierungsplan usw. Im Allgemeinen kann die therapeutische Dosis von Trioxolan zwischen etwa 0,1 und 1000 mg/kg/Tag liegen, wobei zwischen etwa 1 und 100 mg/kg/Tag bevorzugt werden. Die zuvor genannten Dosen können als eine einzelne Dosis verabreicht oder in mehrere Verabreichungsdosen aufgeteilt werden. Die Trioxolanzusammensetzungen können täglich ein bis mehrere Mal verabreicht werden. Zur Malariaprophylaxe könnte ein typischer Dosierungsplan zum Beispiel 2,0 bis 1000 mg/kg pro Woche umfassen, beginnend 1 bis 2 Wochen vor der Malariaexposition bis zu 1 bis 2 Wochen nach der Exposition.
  • Man hat festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Spiro- und Dispirotrioxolane wirksam Schistosomiasis behandeln. Schistosomiasis steht an zweiter Stelle hinter Malaria, was die Bedeutung für Sozioökonomie und Volksgesundheit in tropischen und subtropischen Gebieten betrifft. Die Krankheit ist in 74 Entwicklungsländern endemisch und infiziert mehr als 200 Millionen Menschen in ländlichen Landwirtschafts- und periurbanen Gebieten. Weltweit sind schätzungsweise 500–600 Millionen Menschen dem Risiko die Krankheit zu bekommen ausgesetzt.
  • Die Hauptformen humaner Schistosomiasis werden durch fünf Spezies wasserbürtiger Plattwürmer oder Blutsaugwürmer mit der Bezeichnung Schistomsomen verursacht. Eine dieser Spezies ist Schistosoma mansoni, über die in 53 Ländern in Afrika, dem östlichen Mittelmeerraum, der Karibik und Südamerika berichtet wird. Die Parasiten dringen durch den Kontakt mit verseuchtem Oberflächenwasser in den Körper ein, und zwar in erster Linie bei in der Landwirtschaft und Fischerei tätigen Menschen. Die Parasiten infizieren den Wirt normalerweise während des Cercarien- oder Larvenstadiums. Sobald sie sich im Wirt befinden, entwickeln sich die Cercarien zu Adulti oder Schistosomen.
  • Aktuelle Behandlungsmethoden für Schistosomiasis haben sich in erster Linie auf die Prophylaxe, d.h. Vorbeugung gegen eine Wirtsinfektion durch Cercarien, konzentriert. Zurzeit wird zur Behandlung von Schistosomiasis am häufigsten das Arzneimittel Praziquantel eingesetzt. Zwar hat Artemether Aktivität in der Prophylaxe von Schistosomiasis demonstriert, doch hat es keinerlei Aktivität gegen adulte S. mansoni gezeigt.
  • Es wurde nun unerwarteterweise entdeckt, dass die Spiro- und Dispirotrioxolane der vorliegenden Erfindung gegen sowohl Cercarien als auch adulte S. mansoni, S. japonicum aktiv sind, wenn sie in den oben mit Bezug auf die Behandlung von Malariaparasiten beschriebenen Dosierungen und Verfahrensweisen verabreicht werden. Es wird außerdem davon ausgegangen, dass die Trioxolane der vorliegenden Erfindung gegen S. haematobium aktiv sein werden. Zu bevorzugten Verbindungen, die zur Verwendung bei der Behandlung von Schistosomiasis identifiziert wurden, gehören OZ03, OZ05, OZ11, OZ16, OZ23, OZ25, OZ27, OZ32, OZ71, OZ78, OZ89, OZ90, OZ119, OZ145, OZ163, OZ205, OZ207, OZ209, OZ210, OZ219, OZ227, OZ229, OZ235, OZ255, OZ256, OZ257, OZ263, OZ264, OZ265, OZ266, OZ267, OZ268, OZ269 und OZ270. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind OZ05, OZ23, OZ25, OZ71, OZ78, OZ89, OZ119, OZ163, OZ205, OZ207 und OZ209. Bevorzugte Dosierungsniveaus der Spiro- und Dispirotrioxolane liegen bei etwa 100–200 mg/kg/Tag oral. Die Prototyp-Trioxolane der vorliegenden Erfindung sind OZ03 und OZ05.
  • Die erfindungsgemäßen Spiro- und Dispirotrioxolane sind möglicherweise auch zur Behandlung von Krebs wirksam. Verbindungen mit einem Endoperoxidanteil, der mit Häm und Eisen reaktiv ist, haben eine Fähigkeit zur Abtötung von Krebszellen demonstriert (siehe z.B. US-Pat. Nr. 5,578,637, dessen Offenbarung hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist). Wie mit Bezug auf Artemisinin bemerkt wurde, beruht der Wirkungsmechanismus von Trioxolanen gegen Malariaparasiten auf der Fähigkeit von Trioxolanverbindungen, mit dem Eisen in freien Hämmolekülen in Malariaparasiten zu reagieren, wobei die Erzeugung freier Radikale zur Zellzerstörung führt. Ebenso sind Trioxolane infolge der höheren Konzentration von Transferrinrezeptoren auf Krebszellmembranen, die Eisen in einer höheren Geschwindigkeit als normale Zellen aufnehmen, gegenüber Krebszellen selektiv. In Anwesenheit der erfindungsgemäßen Trioxolane akkumulieren die Krebszellen hohe Konzentrationen freier Radikale, was zum Zelltod führt. Zur Krebsbehandlung können die erfindungsgemäßen Trioxolane in den oben beschriebenen Dosen und Verfahrensweisen verabreicht werden.
  • Neben Trioxolanen können auch andere Arzneimittel, die mit den Trägerbestandteilen kompatibel sind, in den Träger eingebracht werden. Solche Arzneimittel können von der Fachperson ohne weiteres ermittelt werden und zum Beispiel Antibiotika, andere Antimalariamittel, entzündungshemmende Mittel, usw. beinhalten.
  • Es ist zu verstehen, dass die vorliegende Erfindung nicht nur die Verwendung der oben genannten Trioxolanverbindungen an sich in Erwägung zieht, sondern auch ihrer Prodrogen, die zu der Verbindung metabolisieren, und der Analoge und biologisch aktiven Salzformen davon, sowie optischer Isomere, die die gleichen pharmazeutischen Ergebnisse liefern.
  • Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht, aber nicht begrenzt. Es ist daher zu verstehen, dass verschiedene Formulierungsmodifikationen und Modifikationen von Zuführungsmethoden möglich sind, ohne vom Wesen der Erfindung abzuweichen.
  • 1. BEISPIEL
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Trioxolanen
  • Synthese von O-Methyl-2-adamantanonoxim (repräsentatives Verfahren). Zu einer Lösung aus 2-Adamantanon (4,51 g, 30 mmol) in Methanol (30 ml) wurden Pyridin (4,5 ml) und Methoxylaminhydrochlorid (3,76 g, 45,0 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt, in vacuo konzentriert und mit CH2Cl2 (50 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die organische Lage wurde getrennt und die wässrige Lage wurde mit CH2Cl2 (30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit 1 M HCl (30 ml × 2) und gesättigtem, wässrigem NaCl (30 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Verdampfung in vacuo brachte O-Methyl-2-adamantanonoxim (4,77 g, 89 %) als farblosen Feststoff hervor. Schmelzpunkt 70–71°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,60-2,10 (m, 12H), 2,54 (s, 1H), 3,47 (s, 1H), 3,82 (s, 3H).
    • Quelle: Corey, E. J.; Niimura, K.; Konishi, Y.; Hashimoto, S.; Hamada, Y. A New Synthetic Route to Prostaglandins. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2199–2202.
  • O-Methylcyclohexanonoxim. Ausbeute 76 %; farbloses Öl; 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1,40–1,80 (m, 6H), 2,20 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H).
  • O-Methylcyclododecanonoxim. Ausbeute 98 %; farbloses Öl; 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1,20–1,49 (m, 14H), 1,50–1,60 (m, 2H), 1,61–1,70 (m, 2H), 2,22 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H).
  • O-Methyl-3,3,5,5-tetramethylcyclohexanonoxim. Ausbeute 91 %; farbloses Öl; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,96 (s, 6H), 0,97 (s, 6H), 1,33 (s, 2H), 1,95 (s, 2H), 2,20 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
  • O-Methyl-4-phenylcyclohexanonoxim. Ausbeute 92 %; farbloser Feststoff; Schmelzpunkt 45–47°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,57–1,76 (m, 2H), 1,82–1,92 (m, 1H), 1,99–2,13 (m, 2H), 2,19–2,30 (m, 1H), 2,47–2,56 (m, 1H), 2,72–2,81 (m, 1H), 3,32–3,42 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 7,17–7,34 (m, 5H).
  • O-Methylbicyclo[3.3.1]nonan-9-on-oxim. Ausbeute 96 %; farbloses Öl; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,46–1,62 (m, 2H), 1,72–2,11 (m, 10H), 2,47 (br s, 1H), 3,40 (br s, 1H), 3,82 (s, 3H).
  • 1-(p-Toluolsulfonyl)-4-piperidon. Zu einer Lösung aus 4-Piperidonmonohydrathydrochlorid (7,68 g, 50 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurden der Reihe nach p-Toluolsulfonylchlorid (10,50 g, 55,07 mmol) und Triethylamin (21 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser (100 ml) abgeschreckt. Die organische Lage wurde mit 1 M HCl (100 ml) und Lake (100 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eine Verdampfung des Lösungsmittels brachte das gewünschte Keton (8,60 g, 68 %) als einen farblosen Feststoff hervor. Schmelzpunkt 130–132°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,40 (s, 3H), 2,58 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 3,38 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
  • 1-[3-(Ethoxycarbonyl)propionyl]-4-piperidon. Zu einer Lösung aus 4-Piperidonmonohydrathydrochlorid (7,68 g, 50 mmol) und Triethylamin (21 ml) in Methylenchlorid (100 ml) wurde 3-(Ethoxycarbonyl)propionylchlorid (9,87 g, 60 mmol) bei 0°C über einen Zeitraum von 10 min. gegeben. Das Gemisch wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser (100 ml) abgeschreckt. Die organische Lage wurde getrennt und die wässrige Lage wurde mit Methylenchlorid (100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lagen wurden mit 1 M HCl (100 ml) gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (100 ml) und Lake (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Reinigung durch Flashchromatographie (Silikagel, 30 % Ether in Hexanen) brachte das gewünschte Keton (3,80 g, 33 %) als ein hellgelbes Öl hervor. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,48 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,68 (s, 4H), 3,82 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 7,3 Hz, 2H).
  • 1,1-Dioxotetrahydrothiopyran-4-on. Zu einer Lösung aus Tetrahydrothiopyran-4-on (400 mg, 3,45 mmol) in Acetonitril (5 ml) wurde wässriges Na2EDTA (3 ml, 0,0004 M) gegeben. Ein Gemisch aus Oxon (6,30 g, 10,30 mmol) und Natriumbicarbonat (2,70, 32 mmol) wurde über einen Zeitraum von 20 min. in kleinen Portionen zur obigen Lösung gegeben. Der Schlamm wurde eine weitere Stunde lang gerührt und dann mit Methylenchlorid abgeschreckt. Das organische Lösungsmittel wurde dekantiert und der feste Rückstand mit Ethylacetat (3 × 25 ml) pulverisiert. Die kombinierten organischen Lagen wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um das gewünschte Keton (0,37 g, 73 %) als einen farblosen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 170–172°C (lit. 168–170°C); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 2,99 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 3,39 (t, J = 6,8 Hz, 4H). Quelle: Yang, D.; Yip, Y.-C.; Jiao, G.-S.; Wong, M.-K. Design of Efficient Ketone Catalysts for Epoxidation by Using the Field Effekt. J. Org. Chem, 1998, 63, 8952–8956.
  • Synthese von 1-Benzolsulfonyl-4-piperidon (repräsentatives Verfahren). Zu einer Lösung aus 4-Piperidonmonohydrathydrochlorid (4,59 g, 30 mmol), Triethylamin (12,5 ml, 90 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde Benzolsulfonylchlorid (5,30 g, 30 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 16 h lang bei 25°C gerührt. Nach der Lösungsmittelverdampfung wurde der Rest mit Wasser (100 ml) pulverisiert, filtriert und weiter durch Rekristallisation von Hexanen/CH2Cl2 (3:1) gereinigt, um das gewünschte Keton (5,97 g, 83 %) als einen farblosen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 116–118°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,54 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 3,41 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,63 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 2H).
  • 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-4-piperidon. Ausbeute 77 %; farbloser Feststoff; Schmelzpunkt 130–132°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,56 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 3,38 (t, J = 6,3 Hz, 4H), 3,95 (s, 3H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
  • 1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-piperidon. Ausbeute 73 %; farbloser Feststoff; Schmelzpunkt 166–168°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,55 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 3,41 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
  • 1-Methansulfonyl-4-piperidon. Zu einer Suspension aus 4-Piperidonmonohydrathydrochlorid (2,0 g, 13 mmol) und K2CO3 (9,0 g, 65,2 mmol) in Aceton (40 ml) wurde Methansulfonylchlorid (5,96 g, 52,1 mmol) bei 0–5°C gegeben. Das Gemisch wurde 24 h lang bei 25°C gerührt. Das feste Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Trockne konzentriert. Der Rest wurde durch Flashchromatographie (Silikagel, 80 % Ether in Hexanen) gereinigt, um das gewünschte Keton (1,20 g, 52 %) als einen farblosen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 102–104°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,58 (t, J = 6,4 Hz, 4H ), 2,90 (s, 3H), 3,60 (t, J = 6,4 Hz, 4H).
  • Ethoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran. Zu einer Lösung aus Triphenylphosphin (26,20 g, 100 mmol) in Benzol (150 ml) wurde Ethylbromacetat (16,70 g, 100 mmol) bei 0-5°C gegeben. Das Gemisch wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gehalten. Das resultierende Phosphoniumsalz wurde filtriert, mit Benzol (100 ml) gewaschen und getrocknet. Zu einer Lösung des Feststoffs in Wasser (200 ml) wurden Benzol (200 ml) und anschließend 10% NaOH Lösung (100 ml) gegeben. Die organische Lage wurde getrennt und die wässrige Lage wurde mit Benzol (200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lagen wurden mit Wasser (100 ml) und Lake (100 ml) gewaschen, auf 50 ml in vacuo konzentriert und auf Hexan (200 ml) gegossen. Das Präzipitat wurde filtriert und getrocknet, um das gewünschte Phosphoran (28,00 g, 80 %) als einen farblosen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 128-130°C.
  • 4-Oxocyclohexylidenessigsäureethylester. Zu einer Lösung aus 1,4-Cyclohexandion (5,00 g, 44,64 mmol) in Benzol (100 ml) wurde Ylid (15,55 g, 44,68 Mol) gegeben. Das Gemisch wurde 12 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach der Beseitigung des Lösungsmittels durch Verdampfung wurde der Rest durch Flashchromatographie gereinigt (Silikagel, 5 % Ethylacetat in Hexanen), um den Ketonester (5,80 g, 71 %) als ein farbloses Öl zu erhalten. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,26 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 2,42–2,50 (m, 4H), 2,60–2,66 (m, 2H), 3,12–3,20 (m, 2H), 4,16 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 5,86 (s, 1H).
  • 4-Oxocyclohexanessigsäureethylester. Zu einer Lösung aus dem ungesättigten Ester (2,50 g, 13,74 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde Raney-Nickel (1,0 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter H2 (Ballon) 24 h lang gerührt. Nachdem der Katalysator durch Filtration entfernt worden war, wurde das Filtrat konzentriert, um den Alkoholester zu erhalten, der für die Jones-Oxidation ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Zu einer Lösung aus dem obigen Rest in Aceton (20 ml) wurde bei 0°C Jones-Reagens (6 ml) gegeben, hergestellt durch Auflösen von CrO3 (27,20 g) in konzentrierter Schwefelsäure (25 ml) und weiteres Verdünnen der Lösung auf 100 ml mit Wasser. Die Reaktion wurde 2 h lang bei 0°C gerührt und dann mit Isopropanol (3 ml) abgeschreckt. Das organische Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rest wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml) und Lake (50 ml) gewaschen. Die organische Lage wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um den Ketonester (1,80 g, 71 %) als farbloses Öl zu erhalten. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,26 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,44–1,48 (m, 3H), 2,08–2,10 (m, 2H), 2,29–2,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,39–2,40 (m, 4H), 4,18 (q, J = 6,4 Hz, 2H).
  • 4-Oxocyclohexancarbonsäure. Ein Gemisch aus Ethyl-4-oxocyclohexancarboxylat (1,74 g, 10 mmol), Methanol (25 ml) und 17 % aq. KOH (5 ml) wurde 1,5 h lang bei 50°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit konz. HCl auf pH 3 angesäuert, unter reduziertem Druck auf 10 ml konzentriert und mit Chloroform (3 × 15 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lagen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um die gewünschte Ketonsäure (1,30 g, 91 %) als einen farblosen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 62–64°C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,05–2,10 (m, 2H), 2,23–2,27 (m, 2H), 2,35–2,41 (m, 2H), 2,49–2,54 (m, 2H), 2,80–2,84 (m, 1H).
  • Neopentyl-4-oxocyclohexancarboxylat. Zu einer Lösung aus 4-Oxocyclohexancarbonsäure (852 mg, 6 mmol), Triphenylphosphin (1,59 g, 6 mmol) und Neopentylalkohol (635 mg, 7,2 mmol) in trockenem THF (18 ml) wurde bei 0°C tropfenweise eine Lösung aus Diethylazodicarboxylat (0,96 ml, 6 mmol) in trockenem THF (7,5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann durch die Zugabe von gesättigtem, wässrigem NaHCO3 (50 ml) abgeschreckt. Die wässrige Phase wurde getrennt und mit CH2Cl2 (2 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde mit Ether (10 ml) und Petroleumether (20 ml) verdünnt und filtriert, um Triphenylphosphinoxid zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rest wurde durch Chromatographie (20 % Ether in Petroleumether) gereinigt, um den gewünschten Ketonester (820 mg, 65 %) als ein farbloses Öl zu erhalten. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,96 (s, 9H), 2,04–2,07 (m, 2H), 2,22-2,25 (m, 2H), 2,34–2,40 (m, 2H), 2,46–2,50 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,82 (s, 2H).
  • 4-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)cyclohexanonethylenketal. In einen 500-ml-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, Kondensator und Zugabetrichter ausgestattet war, wurden Magnesiumdrehspäne (3,50 g, 140 mmol) und genügend THF gegeben, um das Mg zu bedecken. Eine Lösung aus 1-Brom-4-fluorbenzol (12,45 g, 70,43 mmol) in THF (90 ml) wurde tropfenweise in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktion einen schonenden Rückfluss nach der Reaktionseinleitung beibehielt (die Einleitung kann durch Erwärmen des Kolbens erreicht werden). Nachdem das Gemisch weitere 2,5 h lang unter Rückfluss erhitzt worden war, wurde eine Lösung aus 1,4-Cyclohexandionmonoethylenketal (10,00 g, 64,03 mmol) in THF (75 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 2 h lang unter Rückfluss gehalten und dann mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (7 ml) abgeschreckt. Nach dem Entfernen der Magnesiumsalze durch Filtration wurde das Filtrat zur Trockne konzentriert. Der Rest wurde in CHCl3 gelöst und mit Wasser und Lake gewaschen. Die organische Lage würde getrennt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde durch Flashchromatographie gereinigt (30 % Ether in Petroleumether), um den gewünschten Alkohol (13,50 g, 37 %) als einen farblosen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 133–134°C 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,69 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,79 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,05–2,18 (m, 4H), 3,98 (m, 4H), 7,02 (t, J = 8,3, 2H), 7,47–7,50 (m, 2H).
  • 4-Hydoxy-4-(4-fluorphenyl)cyclohexanon. Ein Gemisch aus 4-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)cyclohexanonethylenketal (7,20 g, 28,6 mmol), THF (125 ml) und 5 % aq. HCl (65 ml) wurde 14 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, auf 60 ml konzentriert und mit CH2Cl2 (3 × 60 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lagen wurden über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Kristallisation von Hexanen gereinigt, um das gewünschte Alkoholketon (5,30 g, 89 %) als einen farblosen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 111-114°C (lit. 115–117°C). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,17–2,20 (m, 2H), 2,23–2,29 (m, 2H), 2,32–2,37 (m,2H), 2,87–2,94 (m, 2H), 7,04–7,07 (m, 2H), 7,48–7,51 (m, 2H).
  • 4-Acetoxy-4-(4-fluorphenyl)cyclohexanon. Zu einer Lösung aus 4-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)cyclohexanon (520 mg, 2,5 mmol), Pyridin (2 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (46 mg) in CH2Cl2 (25 ml) wurde bei 0°C tropfenweise eine Lösung aus Essigsäureanhydrid (1 ml) in CH2Cl2 (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 28 h lang gerührt und dann mit Wasser (30 ml) abgeschreckt. Die organische Phase wurde mit 1 M HCl (2 × 30 ml) und Lake (30 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rest wurde durch Flashchromatographie (25 % Ether in Petroleumether) gereinigt, um das gewünschte Keton (510 mg, 82 %) als einen farblosen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 113–115°C. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,11 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,68 (m; 2H), 2,86 (m, 2H), 7,05 (t, J = 8,3, 2H), 7,35–7,38 (m, 2H).
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Trioxolanen. Ozon wurde mit einem OREC Ozongenerator erzeugt (0,6 l/min O2, 60 V), durch eine leere Gaswaschflasche geleitet, die auf –78°C gekühlt war, und durch eine Lösung aus einem O-Methylketonoxim und einem Keton in Pentan/CH2Cl2 bei 0°C hindurchperlen gelassen. O-Methyloxime von Cyclohexanon, 2-Adamantanon und 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexanon (1 mmol) wurden innerhalb von 3 min verbraucht, wohingegen O-Methylcyclododecanonoxim (1 mmol) bis zum Verschwinden 6 min brauchte. Nach Abschluss wurde die Lösung 5 min lang mit Sauerstoff gespült und dann in vacuo bei Raumtemperatur konzentriert, um einen Rest zu erhalten, der durch Flashchromatographie gereinigt wurde.
  • 2. BEISPIEL
  • Antimalariaaktivität von OZ01–OZ270
  • Jedes Trioxolan wurde im Hinblick auf Chloroquin-resistente K1 und Chloroquin-sensitive NF54 Stämme von P. falciparum in-vitro gescreent. Beim Einzeldosis-STI-in-vivo-Screening wurden mit dem ANKA Stamm von P. berghei infizierte Moro SPF oder NMRI Mäuse (Gruppen von drei Mäusen) am Tag 1 nach der Infektion mit Trioxolanen behandelt, die in 3 % Ethanol und 7 % Tween 80 gelöst oder suspendiert waren. Trioxolane wurden als einzelne 10 mg/kg-Dosen sc und po verabreicht. Trioxolane wurden auch als einzelne 10 mg/kg-Dosen in Standard-Suspendiervehikeln (SSV) verabreicht. SSV besteht aus 0,5 % w/v CMC, 0,5 % v/v Benzylalkohol, 0,4 % v/v Tween 80 und 0,9 % w/v Natriumchlorid in Wasser. Die Antimalariaaktivität wurde durch den prozentualen Rückgang der Parasitämie am Tag 3 nach der Infektion gemessen, und die Überlebenszeiten wurden mit einer unbehandelten Kontrollgruppe verglichen. Ein Überleben bis zum Tag 30 nach der Infektion wird als Heilung angesehen. Zur Vergleichsanalyse sind in der folgenden Tabelle 1 Daten für die Trioxolane OZ01–OZ270 zusammen mit den Kontrollen, Fenozan, Artemisinin, Arteether, Artemether und Artesunat dargestellt: Tabelle 1
    Figure 00440001
    Figure 00450001
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    Figure 00500001
    Figure 00510001
    Figure 00520001
    Figure 00530001
    • 1Daten bei einer einzelnen 100 mg/kg-Dosis
  • Wie oben dargestellt, fällt die Antimalariaaktivität ab, wenn die Trioxolanperoxidbindung zu sehr exponiert oder für Eisen(II)-Spezies sterisch unzugänglich ist. Andere Faktoren, die die Antimalariaaktivität beeinflussen, sind die Stabilität von Kohlenstoffradikalen, die durch (3-Spaltung nach dem anfänglichen Elektronentransfer zur Peroxidbindung gebildet werden, und der Einfluss von sterischen Effekten entfernt von der Peroxidbindung auf die Interaktionen zwischen Kohlenstoffradikalen und potenziellen Arzneimittelzielen. Die Daten demonstrieren auch, dass Trioxolancarbonsäuren gewöhnlich weniger aktiv sind als ihre Kohlenwasserstoff-, Ester- und Hydroxamsäureentsprechungen.
  • 3. BEISPIEL
  • Aktivität von Trioxolanen gegen P.Berghei
  • Wie in der folgenden Tabelle 2 dargestellt ist, weisen die Trioxolanverbindungen eine beeindruckende Antimalariaaktivität gegen P. berghei in vivo auf, wie anhand des 4-Tage-Peters-Test bestimmt wurde. Aufgrund von po ED50/ED90 Werten war OZ23 die oral aktivste Verbindung von allen Trioxolanen und Kontrollverbindungen. Tabelle 2
    Figure 00540001
  • 4. BEISPIEL
  • Neurotoxizität von Trioxolanen
  • Obwohl die berichtete klinische Neurotoxizität bei semisynthetischen Artemisininen sehr selten auftritt (Park et al., 1998), so ist Neurotoxizität für Antimalariaperoxide jeder beliebigen Strukturklasse ein potenzieller Nachteil. Mit Bezug auf die NB2a Zelllinie (Fishwick et al., 1995) hatten die Trioxolane OZ03, OZ04, OZ05, OZ07 und OZ08 einen relativ hohen IC50 von jeweils 13, 44, 31, 27 und 42 μM. In demselben Screening war Dihydroartemisinin, der vermutliche Metabolit aller semisynthetischen Artemisinine (Titulaer et al. 1991; White, 1994), mit einem IC50 von 0,22 μM recht neurotoxisch. Es gab keine offensichtliche Beziehung zwischen Trioxolanstruktur und Neurotoxizität und diesen fünf Trioxolanen.
  • 5. BEISPIEL
  • Wirkungsbeginn und Rekrudeszenz von OZ11, OZ27, OZ78, OZ156, OZ175, OZ177, OZ207 und OZ209
  • Experimente zum Wirkungsbeginn und zur Rekrudeszenz
  • Das Einsetzen der Arzneimittelwirkung wurde nach einer einzelnen festen Dosis von 100 mg/kg (SSV Vehikel) po an Gruppen von fünf Tieren am Tag +3 nach der Infektion (Tag 0) bestimmt. Parasitämien liegen zu diesem Zeitpunkt gewöhnlich zwischen 25 und 40 %. Die Überlebensdauer der infizierten Kontrollen geht nicht über Tag +6 nach der Infektion hinaus. Der Rückgang der Parasitämie wird 12, 24 und 48 h nach der Behandlung beobachtet, und die Rekrudeszenzzeit (> 5 % Parasitämie) wird anhand von täglichen Blutausstrichen 14 Tage lang beurteilt, woraufhin eine intermittierende Beurteilung über einen Zeitraum von bis zu 60 Tagen folgt.
  • Der Teil des Experiments über den Wirkungsbeginn zeigt, wie schnell eine Verbindung die Parasitenbelastung reduziert; der Rekrudeszenzteil des Experiments liefert Informationen über die Wirksamkeit der Verbindung gegen den Parasiten. Eine lange Verzögerung der Rekrudeszenz kann die Folge einer sehr guten antiparasitischen Wirkung der Verbindung oder einer Verbindung mit einer langen Halbwertszeit sein.
  • Sowohl die Trioxolane als auch die Artemisinine führten zu einem raschen Rückgang der Parasitämie, wodurch bestätigt wurde, dass sie schnell wirkende Antimalariamittel sind. Im Gegensatz zu sowohl Chloroquin als auch diesen Peroxidantimalariamitteln setzt die Wirkung von Mefloquin langsam ein. Rekrudeszenz (> 5 % Parasitämie) tritt bei Artemisinin und Aresunat recht schnell auf. Die Rekrudeszenzzeit nahm bei den lipophileren Artemisininderivaten Artemether und Arteether zu.
  • Im Gegensatz zu Artemether trat Rekrudeszenz bei den lipophilen Trioxolanen OZ11 und OZ27 viel langsamer auf; die Rekrudeszenzzeit von OZ27 war besonders auffällig und besser als die von Mefloquin. Die Rekrudeszenzzeit der relativ polaren Trioxolane OZ78 und OZ175 war der von Artemether sehr ähnlich. Das liphophilere Trioxolan (OZ156) des OZ156/OZ177-Paares produzierte die längsten Rekrudeszenzverzögerungen, länger als Chloroquin, aber geringer als Mefloquin. Die Rekrudeszenzzeit von OZ177 entsprach in etwa der von Chloroquin.
  • Erstaunlicherweise wurde bei OZ207 und OZ209, zwei verschiedene Salzformen (OZ207 – Tosylat, OZ209 – Mesylat) von Aminomethyltrioxolan OZ163 (Hydrochlorid), keine Rekrudeszenz beobachtet. Die Rekrudeszenzdaten für diese beiden Trioxolane legen nahe, dass sie entweder leistungsstärkere Antimalariamittel sind oder längere Halbwertszeiten als jedes der semisynthetischen Artemisinine haben.
  • Tabelle 3
    Figure 00560001
  • BEISPIEL 6
  • Behandlung von Schistosomiasis
  • Mäuse (MORO SPF, weiblich, 18–20 g) wurden subkutan mit 90 (± 10) Cecarien von Schistosoma mansoni infiziert. Nach der Infektion wurden drei der Tiere mit OZ05, 100 mg/kg po, an den Tagen 7, 14, 21, 28, 35 und 42 behandelt.
  • Im Vergleich zu Kontrollmäusen wiesen zwei der behandelten Mäuse eine Parasitämiereduktion von 100 % und die dritte Maus eine Parasitämiereduktion von 53 % auf. In demselben Assay wiesen mit Artemether behandelte Mäuse ähnliche Aktivitäten auf, allerdings bei Dosen, die viermal höher waren als die von OZ05. Des Weiteren waren Arteflen (6 × 600 mg/kg po) und Fenozan (6 × 100 mg/kg po) in demselben Assay inaktiv.
  • Darüber hinaus erbrachte eine einmalige Behandlung mit Trioxolanen OZ05 200 mg/kg po und OZ11 100 mg/kg po am Tag 49 der Infektion Aktivität gegen adulte S. mansoni. Im Gegensatz dazu weist Artemether keine Aktivität gegen adulte S. mansoni auf.
  • 7. BEISPIEL
  • Effekt von Trioxolanen auf Schistosoma-Spezies
  • Effekt von Trioxolan OZ207 auf Schistosoma japonicum
  • Tabelle 4 Effekt von OZ207 und Artemether auf mit Schistosoma japonicum infizierte Mäusen im Vergleich
    Figure 00570001
  • MTWB, mittlere Gesamtwurmbelastung; WRR, Wurmreduktionsrate; MFWB, mittlere weibliche Wurmbelastung; FWRR, weibliche Wurmreduktionsrate.
  • Tabelle 4 zeigt, dass die mittlere Gesamtwurmbelastung und mittlere weibliche Wurmbelastung bei der OZ207-Gruppe (400 mg/kg) wesentlich geringer war als bei der Artemether-Gruppe (400 mg/kg) (P < 0,01). Die mittlere weibliche Wurmbelastung bei der OZ207-Gruppe (200 mg/kg) war auch wesentlich geringer als bei der Artemether-Gruppe (P < 0,01).
  • Effekt von Trioxolanen auf 21 Tage alte Schistosomule
  • Mäuse wurden mit 100 Schistosoma mansoni Cercarien am Tag 21 nach der Behandlung infiziert. Jede Gruppe wurde per os mit einer einzelnen Dosis von 200 mg/kg Trioxolanen behandelt. Unbehandelte Mäuse dienten als Kontrolle. Alle Gruppen wurden 4 Wochen nach der Behandlung getötet; Leber und Darm wurden entfernt und getrennt. Die Leber und der Darm wurden komprimiert; lebendige männliche und weibliche Würmer waren erkennbar und konnten gezählt werden. Der Effekt der Verbindungen wurde durch die mittlere Gesamt- und weibliche Wurmbelastung beurteilt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 enthalten.
  • Effekt von Trioxolanen auf adulte Schistosomen (49 Tage alt)
  • Mäuse wurden mit 100 Schistosoma mansoni Cercarien am Tag 49 nach der Behandlung infiziert. Jede Gruppe wurde per os mit OZ-Verbindungen in einer einzelnen Dosis von 400 mg/kg behandelt. Unbehandelte Mäuse dienten als Kontrolle. Alle Gruppen wurden 4 Wochen nach der Behandlung getötet; Leber und Darm wurden entfernt und getrennt. Leber und Darm wurden komprimiert; lebendige männliche und weibliche Würmer waren erkennbar und konnten gezählt werden. Der Effekt der Verbindungen wurde durch die mittlere Gesamt- und weibliche Wurmbelastung beurteilt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 enthalten. Tabelle 5 In-vivo-Aktivität gegen Schistosoma Mansoni
    Figure 00590001
    • 11 × 600 mg per os
  • 8. BEISPIEL
  • Aktivität von Trioxolanen gegen P.Berghei
  • In den Einzeldosis-ED50/ED90/ED99-Bestimungen wurden mit dem ANKA Stamm von Plasmodium berghei infizierte Moro SPF oder NMRI Mäuse (Gruppe von drei Mäusen) am Tag 1 nach der Infektion behandelt. Trioxolane wurden im Standard-Suspendiervehikel (SSV) gelöst oder suspendiert und als einzelne 10, 6, 3, 1, 0,3 und 0,1 mg/kg Dosen po und sc verabreicht. Das SSV besteht aus 0,5 % w/v CMC, 0,5 % v/v Benzylalkohol, 0,4 % v/v Tween 80 und 0,9 % w/v Natriumchlorid in Wasser. Die Antimalaria-Aktivität wurde anhand des prozentualen Rückgangs der Parasitämie an Tag drei nach der Infektion gemessen. Die ED50/ED90-Werte wurden durch nichtlineare Anpassung berechnet. Tabelle 6
    Figure 00600001
  • Tabelle 6 zeigt ED50/ED90/ED99-Daten, die durch po Verabreichung von Trioxolanen in der SSV-Formulierung erhalten wurden. Das relativ lipophile Artemether ist wesentlich aktiver als das polarere Artesunat und Artelinat. Eine parallele Tendenz ist auch in den Trioxolandaten offenkundig. Zum Beispiel ist das hoch lipophile OZ156 aktiver als seine polareren Triazol- (OZ177, OZ235) und Imidazol-(OZ179)-Analoge, obschon die Potenzdifferenz in diesem Fall eher gering ist. Mit einer bedeutenden Ausnahme (OZ181, OZ207, OZ209) waren die relativ polaren Trioxolane OZ78, OZ113 und OZ127 weniger aktiv. Zusammengefasst waren die Trioxolane OZ177 und OZ179 so aktiv wie und OZ156 und Z181 waren aktiver als Chloroquin, dem aktivsten Kontrollarzneimittel.
  • BEISPIEL 9
  • In-vivo-Toxizitätsstudie von OZ23, OZ32 und OZ78
  • Das toxische Potenzial von drei Leittrioxolanen (OZ23 – Trioxolancarbamat, OZ32 – Trioxolanalkohol und OZ78 – Trioxolansäure) wurde in einer explorativen Toleranzstudie bei Wistar-Ratten gegenüber Artesunat untersucht. Die verabreichten Dosen betrugen 100 oder 300 mg/kg/Tag für OZ23 und OZ32 und 30 oder 100 mg/kg/Tag für- OZ8 und Artesunat. Alle Verbindungen wurden in SSV suspendiert und in einem konstanten Volumen von 5 ml/kg/Tag verabreicht. Kontrolltiere erhielten das Vehikel (SSV) in einem Volumen von 5 ml/kg/Tag. Sechs Tiere je Gruppe wurden an 5 aufeinander folgenden Tagen behandelt und 6 Tiere je Gruppe wurden über einen zusätzlichen Genesungszeitraum von 1 Woche behalten. Die Untersuchungen beinhalteten klinische Beobachtungen, Körpergewichtsentwicklung, klinische Laboruntersuchungen (Hämatologie, klinische Chemie und Urinanalyse) jeweils am Ende der Behandlungs- und Genesungsperioden. Am Ende des planmäßigen Studienzeitraums wurden die Ratten geopfert und obduziert und ausgewählte Organe wurden histopathologisch untersucht. Die Plasmawerte von den Trioxolanen und Artesunatnatrium wurden mit validierten HPLC/MS-Assays analysiert und die Daten wurden im Hinblick auf Anzeichen für eine Arzneimittelakkumulation im Laufe der Studie untersucht. Die Ergebnisse wurden, wo möglich, mit Daten von zuvor durchgeführten explorativen Pharmakokinetikstudien bei Ratten verglichen.
  • Alle Tiere überlebten bis zum Ende des planmäßigen Studienzeitraums. Auf die Behandlung bezogene klinische Beobachtungen waren auf das gelegentliche Auftreten von blassem Kot bei Tieren, denen eine hohe Dosis von OZ23, OZ78 oder Artesunat gegeben wurde, begrenzt. Die Körpergewichtsentwicklung war im Laufe des Behandlungszeitraums bei Tieren, die eine hohe Dosis von OZ23 oder Artesunat erhielten, reduziert, wurde jedoch im Laufe des Genesungszeitraums zumeist kompensiert. Klinische Laboruntersuchungen deckten minimale und im Wesentlichen reversible Veränderungen zumeist bei Tieren aus Gruppen mit hoher Dosis auf. Das Gewicht der Leber war bei Tieren, die die Trioxolane oder Artesunat erhielten, gewöhnlich minimal oder leicht erhöht. Histopathologische Untersuchungen wiesen auf eine leichte Magenreizung bei Tieren hin, die eine höhere Dosis von OZ23 oder Artesunat erhielten.
  • Die in den Toxizitätsstudien mit Ratten beobachteten Plasmakonzentrationen von OZ32 und OZ78 stimmten grob mit den in explorativen Pharmakokinetikstudien festgestellten überein. Das Niveau von OZ23 war in den Toxizitätsstudien unverhältnismäßig höher als das in den explorativen Pharmakokinetikstudien gemessene Niveau, obschon zu diesem Zeitpunkt unzureichende Daten zur Bestätigung der beobachteten Nichtlinearität der OZ23 Pharmakokinetik verfügbar sind. Wichtig ist, dass die toxikokinetische Analyse keine Anzeichen für eine Akkumulation von den OZ-Verbindungen, Artesunatnatrium oder dem Hauptmetabolit von Artesunatnatrium, Dihydroartemisinin, aufdeckte.
  • Zum Schluss war das toxikologische Profil der Trioxolane mit dem von Artesunat vergleichbar.
  • Es ist zu verstehen, dass die Spiro- und Dispiro-1,2,4-trioxolan-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung Trioxolane im Rahmen der oben beschriebenen Formeln oder Prodrogen oder Analoge dieser Verbindungen oder ein razemisches Gemisch der D- oder L- Form enthalten können. Es sind außerdem geringfügige Modifikationen hinsichtlich Dosierung und Formulierung der Zusammensetzung und der hierin angegebenen Bereiche möglich, ohne vom Umfang und Wesen der vorliegenden Erfindung abzuweichen.
  • Nachdem die Erfindung unter Bezugnahme auf spezielle Zusammensetzungen, Wirksamkeitstheorien und dergleichen beschrieben wurde, wird es für die Fachperson offensichtlich sein, dass es nicht beabsichtigt ist, dass die Erfindung durch solche illustrative Ausgestaltungen oder Mechanismen begrenzt wird, und dass Modifikationen möglich sind, ohne vom Umfang oder Wesen der Erfindung abzuweichen, wie in den angefügten Ansprüchen definiert. Es ist beabsichtigt, dass alle solche offensichtlichen Modifikationen und Variationen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung enthalten sind, wie in den angefügten Ansprüchen definiert. Es ist beabsichtigt, dass die Ansprüche die beanspruchten Komponenten und Schritte in jedweder Reihenfolge abdecken, die die beabsichtigten Ziele erreichen kann, sofern der Kontext dem nicht speziell widerspricht.
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Claims (25)

  1. Dispiro-1,2,4-trioxolan mit der folgenden Struktur:
    Figure 00660001
    wobei R1 und R2 zusammen Spiroadamantan und R3 und R4 zusammen ein Spirocyclohexylring sind, der an der 4-Position substituiert ist.
  2. Dispiro-1,2,4-trioxolan nach Anspruch 1, wobei der Spirocyclohexylring durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen ist.
  3. Dispiro-1,2,4-trioxolan nach Anspruch 1, wobei der Spirocyclohexylring mit einem substituierten oder nicht substituierten Substituenten funktionalisiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer linearen oder verzweigten Alkyl-, Keton-, Säure-, Alkohol-, Amin-, Amid-, Sulfonamid-, Guanidin-, Ether-, Ester-, Oxim-Harmstoff-, Oximether-, Sulfon-, Lacton-, Carbamat-, Semicarbazon-, Phenyl-, Heterozyklus- und alizyklischen Gruppe.
  4. Dispiro-1,2,4-trioxolan nach Anspruch 1, wobei R3 und R4 substituierte oder nicht substituierte Phenyl- oder heterozyklische Ringe sind.
  5. Dispiro-1,2,4-trioxolan nach Anspruch 1, wobei das 1,2,4-Trioxolan ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: OZ05, OZ11, OZ25, OZ27, OZ61, OZ71, OZ78, OZ127, OZ145, OZ156, OZ163, OZ175, OZ177, OZ179, OZ181, OZ189, OZ205, OZ207, OZ209, OZ210, OZ219, OZ227, OZ229, OZ235, OZ255, OZ256, OZ257, OZ263, OZ264, OZ265, OZ266, OZ267, OZ268, OZ269 und OZ270.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Malaria, die Folgendes umfasst: eine zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Malaria wirksame Menge eines Spiro- oder Dispiro-1,2,4-trioxolans (und optische Isomere davon) sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, wobei das genannte Trioxolan auf wenigstens einer Seite des Trioxolanheterozyklus sterisch gehindert ist.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Spiro- oder Dispiro-1,2,4-trioxolan die folgende Struktur hat:
    Figure 00670001
    wobei R1, R2, R3 und R4 gleich oder unterschiedlich sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder nicht substituierten linearen oder verzweigten Alkyl-, Aryl- und Alkarylgruppen, substituierten oder nicht substituierten alizyklischen Gruppen, die durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen sein können, und substituierten oder nicht substituierten aromatischen oder heterozyklischen Gruppen, wobei weder R1, R2, R3 noch R4 Wasserstoff sein darf; und wobei ferner R1 und R2 zusammen und/oder R3 und R4 zusammen eine substituierte oder nicht substituierte alizyklische Gruppe bilden können, die optional durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen ist.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei R1 und R2 zusammen und/oder R3 und R4 zusammen eine mono- oder di-substituierte C5-C12 Spirocyclogruppe sind, die optional durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen ist, wobei die genannten Schwefel- oder Stickstoffatome optional substituiert sind.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei R1 und R2 zusammen und/oder R3 und R4 zusammen Spiroadamantan sind.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei R1 und R2 zusammen Spiroadamantan und R3 und R4 zusammen ein Spirocyclohexylring sind, der an der 4- Position substituiert ist.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei R1 und R2 zusammen Spiroadamantan und R3 und R4 substituierte oder nicht substituierte Phenyl- oder heterozyklische Ringe sind.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei der Spirocyclohexylring durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen ist.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei der Spirocyclohexylring durch ein N-substituiertes Piperidyl ersetzt wurde.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei der Spirocyclohexylring mit einem Substituenten funktionalisiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem substituierten oder nicht substituierten Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer linearen oder verzweigten Alkyl-, Keton-, Säure-, Alkohol-, Amin-, Amid-, Sulfonamid-, Guanidin-, Ether-, Ester-, Oxim-, Harnstoff-, Oximether-, Sulfon-, Lacton-, Carbamat-, Semicarbazon-, Phenyl-, Heterozyklus- und alizyklischen Gruppe.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das 1,2,4-Trioxolan auswählt ist aus der Gruppe bestehend aus: OZ03, OZ05, OZ11, OZ25, OZ27, OZ61, OZ71, OZ78, OZ127, OZ145, OZ156, OZ163, OZ175, OZ177, OZ179, OZ181, OZ189, OZ205, OZ207, OZ209, OZ210, OZ219, OZ227, OZ229, OZ235, OZ255, OZ256, OZ257, OZ263, OZ264, OZ265, OZ266, OZ267, OZ268, OZ269 und OZ270.
  16. Verfahren zum Herstellen einer Zusammensetzung zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Malaria, das die folgenden Schritte umfasst: Vermischen einer zur Vorbeugung gegen oder Behandlung von Malaria wirksamen Menge eines Spiro- oder Dispiro-1,2,4-trioxolans (und optische Isomere davon) mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, wobei das genannte Trioxolan auf wenigstens einer Seite des Trioxolanheterozyklus sterisch gehindert wird.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs, die Folgendes umfasst: eine zur Behandlung von Krebs wirksame Menge eines Spiro- oder Dispiro-1,2,4-trioxolans (und optische Isomere davon) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, wobei das genannte Trioxolan auf wenigstens einer Seite des Trioxolanheterozyklus sterisch gehindert ist.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Vorbeugung gegen oder Behandlung von Schistosomiasis, die Folgendes umfasst: eine zur Vorbeugung gegen oder Behandlung von Schistosomiasis wirksame Menge eines Spiro- oder Dispiro-1,2,4-trioxolans (und optische Isomere davon) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, wobei das genannte Trioxolan auf wenigstens einer Seite des Trioxolanheterozyklus sterisch gehindert ist.
  19. Dispiro-1,2,4-trioxolan mit der folgenden Struktur:
    Figure 00690001
    wobei R1 und R2 zusammen Spiroadamantan und R3 und R4 zusammen ein Spirocyclohexylring sind, der an der 4-Position durch eine Alkylbrücke substituiert ist, wobei der genannte Spirocyclohexylring durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen sein kann.
  20. Dispiro-1,2,4-trioxolan nach Anspruch 19, wobei die Alkylbrücke Methyl oder Ethyl ist.
  21. Dispiro-1,2,4-trioxolan nach Anspruch 19, wobei die Alkylbrücke mit einem Substituenten funktionalisiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer linearen oder verzweigten Alkyl-, Keton-, Säure-, Alkohol-, Amin-, Amid-, Sulfonamid-, Guanidin-, Ether-, Ester-, Oxim-, Harnstoff-, Oximether-, Sulfon-, Lacton-, Carbamat-, Semicarbazon-, Phenyl-, Heterozyklus- und alizyklischen Gruppe.
  22. Dispiro-1,2;4-trioxolan nach Anspruch 19, wobei die Alkylbrücke mit einem Substituenten funktionalisiert ist, der eine schwache Base ist.
  23. Dispiro-1,2,4-trioxolan nach Anspruch 22, wobei die schwache Base ein Amid umfasst.
  24. Dispiro-1,2,4-trioxolan nach Anspruch 19, wobei die Alkylbrücke Methyl ist.
  25. Verfahren zum Synthetisieren eines Dispiro-1,2,4-trioxolans, das die folgenden Schritte beinhaltet: Behandeln eines Trioxolans, das eine funktionelle Gruppe hat, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Keton, einem Aldehyd, einem Ester und einem Phthalimid, mit einem Reagens, um eine Verbindung zu bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lacton, Alkohol, Oximether, Hydrazon, Ketal, Acetal, Amin und Säure.
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