ES2271323T3 - Agentes antimalaria a base de 1,2,4-trioxolano. - Google Patents

Agentes antimalaria a base de 1,2,4-trioxolano. Download PDF

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J. University of Nebraska Med. Ctr. VENNERSTROM
Jacques Pharma Research Department CHOLLET
Y. University of Nebraska Medical Center DONG
Hugues Pharma Research Department MATILE
M. University of Nebraska Med. Ctr. PADMANILAYAM
Y. University of Nebraska Medical Center TANG
William N. Victorian College of Pharmacy CHARMAN
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Abstract

Un diespiro-1, 2, 4-trioxolano, que tiene la siguien- te estructura: en la que R1 y R2 tomados conjuntamente son espiroadamanta- no y R3 y R4 tomados conjuntamente son un anillo de espiro- ciclohexilo que está sustituido en la posición 4.

Description

Agentes antimalaria a base de 1,2,4-trioxolano.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a composiciones y métodos para tratar malaria. Específicamente, esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen diespiro-trioxolanos, y métodos para su uso y elaboración.
Antecedentes de la invención
La malaria es una enfermedad infecciosa aguda y a menuda crónica que resulta de la presencia de parásitos protozoarios en los glóbulos rojos de la sangre. Causada por parásitos mono-celulares del género Plasmodium, la malaria es transmitida de una persona a otra por la picadura de mosquitos hembras.
Aunque en el pasado estuvo extendida en Norteamérica y otras zonas templadas del mundo, la malaria se produce hoy principalmente en países tropicales y subtropicales. Cada año, entre 400 millones y 600 millones de personas contraen la enfermedad, y 1,5 millones a 2,7 millones mueren de esta enfermedad.
Cuatro especies de protozoos Plasmodium son generalmente responsables de la malaria, que incluyen Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae y Plasmodium ovale. De los cuatro, el Plasmodium falciparum es el más peligroso, suponiendo la mitad de todos los casos clínicos de malaria y un 90% de las muertes por esta enfermedad.
La transmisión de la malaria comienza cuando un moquito hembra pica a un ser humano ya infectado con el parásito de la malaria. Cuando el mosquito infectado pica a otro ser humano, los esporozoitos en la saliva del mosquito son transferidos a la sangre, y seguidamente se desplazan hasta el hígado. En el hígado, los esporozoitos se dividen rápidamente, y seguidamente entran en la corriente sanguínea en la que invaden los glóbulos rojos. Dentro de estos glóbulos rojos, los merozoitos se multiplican rápidamente hasta que provocan que los glóbulos rojos estallen, liberando en la corriente sanguínea una nueva generación de merozoitos que infectan seguidamente otros glóbulos rojos.
Los síntomas asociados con la malaria están generalmente asociados con el estallido de los glóbulos rojos. La destrucción de los glóbulos rojos expulsa residuos, toxinas y otros debris en la sangre. Esto provoca a su vez una intensa fiebre que puede dejar al individuo infectado exhausto y obligado a permanecer en la cama. Más síntomas graves asociados con infecciones repetidas y/o infección por Plasmodium falciparum incluyen anemia, cefaleas graves, convulsiones, delirio y, en algunos casos, la muerte.
El tratamiento de la malaria ha sido especialmente difícil debido a la capacidad de la malaria para desarrollar resistencia a los fármacos. La quinina, un compuesto antimalaria que es extraído de la corteza de quina de Sudamérica, es uno de los productos farmacéuticos más antiguos y eficaces que existen. El aspecto negativo de la quinina es que es de corta actuación y no consigue prevenir las recaídas de la enfermedad. Además, la quinina está asociada con efectos secundarios que varían desde mareos hasta sordera.
La cloroquina es un producto químico sintético análogo a la quinina. Se convirtió en el fármaco de elección para la malaria cuando fue desarrollado en los años 40 debido a su eficacia, facilidad de elaboración y ausencia general de efectos secundarios. En embargo, en las últimas décadas, los parásitos de la malaria en muchas zonas del mundo se han hecho resistentes a la cloroquina.
La mefloquina es otro análogo sintético de la quinina que ha sido usado en el tratamiento de la malaria. Sin embargo, los parásitos de la malaria han desarrollado también resistencia a la mefloquina. La mefloquina está asociada también con efectos secundarios indeseables sobre el sistema nervioso central en algunos pacientes, incluidas alucinaciones y pesadillas intensas.
Los fármacos de antifolato son eficaces contra los parásitos de malaria inhibiendo su reproducción. Aunque los parásitos han desarrollado también una resistencia a los fármacos de antifolato, los fármacos pueden ser usados todavía eficazmente en combinación con otros tipos de productos antimalaria. Sin embargo, el uso de terapias de combinación en el tratamiento de la malaria tiene las desventajas de que es inconveniente y caro.
Los desarrollos más recientes en el tratamiento de la malaria han incluido el uso del grupo funcional peróxido, como se ilustra mediante el fármaco artemisinina, que contiene un farmacóforo heterocíclico único de 1,2,4-trioxano. La acción antimalaria de la artemisinina es debida a su reacción con el hierro en las hemomoléculas libres en el parásito de la malaria, con la generación de radicales libres que conducen a la destrucción celular.
El descubrimiento de la artemisinina (qinghaosu), una endoperóxido-sesquiterpeno-lactona que se produce de forma natural (Meshnick et al., 1996; Vroman et al., 1999; Dhingra et al., 2000) inició un esfuerzo sustancial para dilucidar su mecanismo molecular (Jeffrod, 1997; Cumming et al., 1997) e identificar nuevos peróxidos antimalaria (Dong y Vennerstrom, 2001). Se han preparado muchos 1,2,4-trioxanos, 1,2,4,5-tetraoxanos sintéticos y otros endoperóxidos.
Aunque los derivados de artemisinina semisintéticos clínicamente útiles son fármacos antimalaria de acción rápida y potentes, tienen varias desventajas que incluyen recrudescencia, neurotoxicidad (Wesche et al., 1994) e inestabilidad metabólica (White, 1994). Un número considerable de estos compuestos son bastante activos in vitro, pero la mayoría adolecen de una baja actividad por vía oral (White, 1994; van Agtmael et al., 1999). Aunque desde entonces han sido preparados muchos 1,2,4-trioxanos antimalaria sintéticos (Cumming et al., 1996; Jefford, 1997), existe una necesidad en la técnica de identificar nuevos agentes antimalaria de peróxidos, especialmente los que sean fácilmente sintetizados, estén desprovistos de neurotoxicidad y posean propiedades farmacocinéticas mejoradas, por ejemplo, estabilidad mejorada, absorción oral, etc.
Han sido sintetizados diversos trioxolanos mediante diversos métodos. Véase Keul, H., Chemische Berichte, vol. 108, nº 4, 1975, pag. 1207-1217; Tabuchi, T. et al., J. Org. Chem., vol 56, 1991, pag. 6591-6595; Dussault, P.H., Perkin Trans., vol. 1, 2000, pag. 3006-3013; Griesbaum K. et al., Tetrahedron, vol. 53, nº 15, 1997, pag. 5463-5470. Sin embargo, hasta ahora no se ha conocido en la técnica que ciertos tipos de trioxolanos son especialmente útiles en la profilaxis y tratamiento de la malaria.
Consecuentemente, es un objetivo principal de la presente invención proporcionar composiciones y métodos para la profilaxis y tratamiento de la malaria usando espiro- y diespiro-1,2,4-trioxolanos.
Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar una composición y un método para la profilaxis y tratamiento de la malaria usando espiro- y diespiro-1,2,4-trioxolanos que son no tóxicos.
Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar una composición y un método para la profilaxis y el tratamiento de la malaria usando espiro- y diespiro-1,2,4-trioxolanos que son metabólicamente estables y activos por vía oral.
Todavía, es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar una composición y un método para la profilaxis y el tratamiento económico de la malaria usando espiro- y diespiro-1,2,4-trioxolanos.
Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar composiciones y métodos para la profilaxis y el tratamiento de la malaria usando espiro- y diespiro-1,2,4-trioxolanos que pueden ser usados como medicamentos aislados o en combinación con otros agentes.
Todavía, es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar nuevos intermedios para sintetizar composiciones para la profilaxis y el tratamiento de la malaria.
El método y los medios para realizar cada uno de los objetivos anteriores así como otros serán evidentes a partir de la descripción detallada de la invención que sigue a continuación.
Sumario de la invención
La invención describe un método y una composición para tratar la malaria con espiro- y diespiro-1,2,4-trioxolanos. Los trioxolanos de esta invención tienen un impedimento estérico en un lado del heterociclo de trioxolano con el fin de proporcionar estabilidad química y metabólica al anillo de trioxolano para una mejor actividad in vivo. Los espiro- y diespiro-trioxolanos preferentemente tienen un impedimento estérico con un grupo espiro-cicloalquilo de C_{5}-C_{12} sin sustituir o o mono-, di- o poli-sustituido, que lo más preferentemente es espiroadamantano. Los espiro- y diespiro-trioxolanos incluyen también preferentemente un espirociclohexilo que está preferentemente funcionalizado o sustituido en la posición 4 o un anillo de espiropiperidilo que está funcionalizado o sustituido en el átomo de nitrógeno. La
invención abarca los diastereómeros aquirales, mezclas racémicas así como formas enantiómeras de los compuestos.
Los trioxolanos de esta invención poseen una excelencia potencia y eficacia contra parásitos Plasmodium, y un bajo grado de neurotoxicidad. Además, en comparación con los derivados semisintéticos de artemisinina, los compuestos de esta invención son estructuralmente sencillos, fáciles y económicos de sintetizar y pueden ser usados eficazmente solos o conjuntamente con otros productos antimalaria.
Descripción detallada de la realización preferida
La presente invención se refiere al desarrollo de espiro- y diespiro-1,2,4-trioxolanos para ser usados en la profilaxis y tratamiento de la malaria. La presente invención está basada en el descubrimiento inesperado que de los trioxolanos, que tienen un impedimento estérico relativo en al menos un lado del heterociclo de trioxolano, proporcionan una estabilidad metabólica y química al analillo de trioxolano, proporcionando así una mejor actividad in vivo, especialmente con respecto a una administración oral.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, "cantidad eficaz para profilaxis" se refiere a una concentración de compuesto de esta invención que es eficaz para inhibir o prevenir una infección y posterior enfermedad por parásitos de malaria. Análogamente, la expresión "cantidad eficaz de tratamiento" se refiere a una concentración de compuesto que es eficaz para tratar la malaria en términos de prevenir un aumento de la concentración de parásitos de malaria, disminuyendo la concentración de parásitos de malaria y/o "curando" una infección de malaria, es decir, la supervivencia durante 30 días después de la infección.
Según la presente invención se proporciona un espiro- o diespiro-1,2,4-trioxolano que tiene la siguiente estructura:
1
en la que R_{1} y R_{2} tomados conjuntamente son espiroadamantano y R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente son un anillo de espirociclohexilo que está sustituido en la posición 4.
La invención describe un método y una composición para tratar la malaria con espiro- y diespiro-1,2,4-trioxolanos, sus profármacos y análogos. Los trioxolanos de esta invención tienen un impedimento estérico en un lado del heterociclo de trioxolano con el fin de proporcionar estabilidad química y metabólica al anillo de trioxolano para una mejor actividad in vivo. Los espiro- y diespiro-trioxolanos tienen preferentemente un impedimento estérico con un grupo espiro-cicloalquilo de C_{5}-C_{12} mono-, di- o poli-sustituido, que es lo más preferentemente espiroadamantano. Los espiro- y diespiro-trioxolanos incluyen también preferentemente un espirociclohexilo que está preferentemente funcionalizado o sustituido en la posición 4 o un anillo de espiropiperidilo que está funcionalizado o sustituido en el átomo de nitrógeno. La invención abarca mezclas aquirales, de diastereómeros aquirales y racémicas, así como las formas enantiómeras de los compuestos.
Los trioxolanos de esta invención poseen unas excelentes potencia y eficacia contra parásitos de Plasmodium, y un bajo grado de neurotoxicidad. Además, algunos de los trioxolanos son adecuados para una administración tanto ora como no oral. Además de ello, en comparación con los derivados semisintéticos de artemisinina, los compuestos de esta invención son estructuralmente sencillos, fáciles y económicos de sintetizar y pueden ser usados eficazmente solos o conjuntamente con otros productos antimalaria.
Descripción detallada de la realización preferida
La presente invención se refiere al desarrollo de espiro- y diespiro-1,2,4-trioxolanos para ser usados en la profilaxis y tratamiento de la malaria. La presente invención está basada en el descubrimiento inesperado de que los trioxolanos que tienen un impedimento estérico relativo en al menos un lado del heterociclo de trioxolano proporcionan estabilidad metabólica y química al anillo de trioxolano, proporcionando así una mejor actividad in vivo, especialmente con respecto a una administración oral.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "cantidad efectiva para profilaxis" se refiere a una concentración de compuesto de esta invención que es eficaz para inhibir o prevenir la infección y posterior enfermedad por parásitos de malaria. Análogamente, la expresión "cantidad eficaz para tratamiento" se refiere a una concentración de compuesto que es eficaz para tratar la malaria en términos de prevenir un aumento de la concentración de parásitos de malaria, disminuyendo la concentración de parásitos de malaria y/o "curando" una infección de malaria, es decir, una supervivencia durante 30 días después de la infección.
Los trioxolanos tetrasustituidos son compuestos peroxídicos relativamente estables basados en la bibliografía precedente (Griesbaum et al., 1997a; 1997b). Esto puede ser debido, en parte a la ausencia de átomos de hidrógeno \alpha. Los presentes inventores han sintetizado nuevos compuestos de la clase de los trioxolanos que tienen una potencia anti-malaria y una eficacia por vía oral superiores. Además de ello, los compuestos de esta invención tienen una baja toxicidad, y semi-vidas conductoras al tratamiento de la malaria que se cree que permitirán regímenes de tratamiento a corto plazo que se comparan favorablemente con otros fármacos de tipo artemisinina. Estos compuestos pueden ser usados también en la profilaxis de la malaria.
Los trioxolanos tetrasustituidos de esta invención tienen la siguiente fórmula estructural general:
2
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} representan combinaciones de sistemas de anillos, sistemas acíclicos y grupos funcionales que proporcionan un suficiente impedimento estérico alrededor del anillo de trioxolano con el fin de proporcionar la estabilidad química y metabólica del anillo. R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes, y pueden ser un grupo alquilo, arilo o alcarilo lineal o ramificado que esté opcionalmente sustituido. De forma alternativa, R_{1} y R_{2} tomados conjuntamente y/o R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente pueden formar un grupo alicíclico que esté opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, y grupo que está opcionalmente sustituido. En ningún caso pueden cualquiera de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} ser hidrógeno.
Preferentemente, R_{1} y R_{2} tomados conjuntamente y/o R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente son un grupo espirocicloalquilo de C_{5}-C_{12} mono- o di-sustituido que está opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, y grupo que está opcionalmente sustituido.
Lo más preferentemente, R_{1} y R_{2} tomados conjuntamente o R_{3} y R_{4} son espiroadamantano. Se supone que el adamantano que aporta impedimento estérico protege al anillo de tioxolano de una descomposición química o metabólica prematura in situ.
Los inventores han encontrado adicionalmente que en los compuestos más preferidos de esta invención, R_{1} y R_{2} tomados conjuntamente son adamantano, y R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente son un anillo de espirociclohexilo que está funcionalizado o sustituido en la posición 4. El anillo de espirociclohexilo puede estar opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. El grupo funcional puede ser un alquilo lineal o ramificado, cetona, ácido, alcohol, amino, amido, sulfonamido, guanidino, éter, éster, oxima, urea, oxima-éter, sulfona, lactona, carbamato, semicarbazona, fenilo, heterociclo o un grupo alicíclico que está opcionalmente sustituido. El grupo funcional es preferentemente un amido. Se ha encontrado ahora inesperadamente que los sustituyentes que contienen amidas en la posición 4 proporcionan compuestos antimalaria con una buena absorción oral, buena actividad anti-malaria y buenas características farmacocinéticas, es decir, velocidades de absorción, metabolismo y eliminación que son los más adecuados y ventajosos para la profilaxis y tratamiento de la malaria.
Se ha encontrado también que un heteroátomo en el anillo de espirociclohexilo provoca generalmente que el compuesto se metabolice más rápidamente. Por tanto, para los fines de las composiciones farmacéuticas de esta invención, estos compuestos no son preferidos.
Otros sustituyentes en la posición 4 del anillo de espirociclohexilo es posible también que caigan dentro del alcance de esta invención. El anillo de espirociclohexilo puede estar sustituido también en otras posiciones aparte de la posición 4. Por ejemplo, los inventores han sintetizado varios compuestos sustituidos en la posición 2 del anillo de espirociclohexilo que proporcionan una excelente potencia anti-malaria.
Los compuestos preferidos de esta invención incluyen un grupo alquilo que conecta el sustituyente en la posición 4 con el anillo de espirociclohexilo. El grupo alquilo es preferentemente metilo o etilo, de los que el metilo es el más preferido. El grupo de "puente" de alquilo mejora también la estabilidad metabólica (es decir, la actividad por vía oral y las características farmacocinéticas) de los compuestos anti-malaria de esta invención.
Los presentes inventores han identificado dos diespiro-1,2,4-trioxolanos que conducen a una actividad por vía oral, OZ03 y OZ05:
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3 
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Estos trioxolanos tienen una IC_{50} entre 1 y 5 ng/ml frente a P. falciparun in vitro, y presumiblemente poseen buenos índices terapéuticos, ya que no hay evidencia de toxicidad para ningún compuesto en una línea celular de neuroblastoma o a dosis únicas de 640 mg/kg en ratones en el ensayo de Rane. Estos resultados contrastan con los datos publicados (de Almeida Barbosa et al., 1992; 1996) que describen la débil potencia anti-malaria in vitro de varios trioxolanos tricíclicos, el mejor de los cuales tiene una IC_{50} DE 2000 ng/ml frente a P. falciparum
in vitro.
Una característica apreciable de estos trioxolanos en comparación con los derivados semisintéticos de artemisinina es su simplicidad estructural. Una ventaja potencial de los trioxolanos sobre los trioxanos (Jafford, 1997; Cumming et al., 1997) y los tetraoxanos (Vennerstrom et al., 2000) es un acceso más conveniente a compuestos estructuralmente diversos, no simétricos y, en muchos casos, aquirales.
A continuación se exponen diversos diespiro-1,2,4-trioxolanos sintetizados de acuerdo con las exposiciones de esta invención. "OZ" es una denominación interna para estos compuestos que será usada en todo el resto de la solicitud por motivos de conveniencia:
4 
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5
50 
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6
60 
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7
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80 
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9
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10
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11
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12
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Los trioxolanos prototipos de esta invención son OZ03 y OZ05. Por tanto, los compuestos preferidos identificados hasta ahora incluyen OZ03, OZ05, OZ11, OZ25, OZ27, OZ61, OZ71, OZ78, OZ127, OZ145, OZ156, OZ163, OZ175, OZ177, OZ179, OZ181, OZ189, OZ205, OZ207, OZ209, OZ210, OZ219, OZ227, OZ229, OZ235, OZ255, OZ256, OZ257, OZ263, OZ264, OZ265, OZ266, OZ267, OZ268, OZ269, y OZ270. Los compuestos más preferidos son OZ78, OZ163, OZ181, OZ207, OZ209, OZ255, OZ256, OZ257, OZ263, OZ264 y OZ267. En general, la mayor potencia in vitro contra parásitos de malaria es obtenida para trioxolanos funcionalizados o sustituidos en la posición 4 del anillo de espirociclohexilo. Como norma general, son preferidos también trioxolanos no simétricos aquirales.
Las características apreciables de estos espiro- y diespiro-1,2,4-trioxolanos en comparación con los derivados semisintéticos de artemisinina son su simplicidad estructural y la facilidad de síntesis. Por ejemplo, los diespiro-trioxolanos pueden ser fácilmente sintetizados mediante la coozonolisis de las O-metil-oximas de cicloalcanonas en presencia de los derivados de cicloalcanona necesarios según el método de Griesbaum et al. (1997a; 1997b) como se ilustra a continuación para el diespiro-ciclohexil-trioxolano simétrico:
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Si los rendimientos son bajos en esta reacción de coozonolisis, los rendimientos pueden mejorar enormemente cuando la O-metiloxima y la cetona son "invertidas". Este nuevo procedimiento proporciona un método únicamente conveniente para sintetizar espiro- y diespiro-trioxolanos. Los trioxolanos pueden ser purificados por cristalización o por cromatografía de columna rápida. Sus estructuras y pureza pueden ser confirmadas mediante HPLC analítica, H^{1} y C^{13} RMN, IR, punto de fusión y análisis elemental.
Recientemente, Griesbaum et al. (1997b) descubrieron que los 1,2,4-trioxolanos tetrasustituidos son convenientemente obtenidos mediante ozonolisis de O-alquil-cetona-oximas en presencias de compuestos de carbonilo. Las ventajas de la vía de oxima-éteres sobre la aproximación de alquenos incluye la síntesis conveniente de los materiales de partida (oxima-éteres frente a alquenos tetrasustituidos), mayor rendimiento y selectividad de formación de los trioxolanos deseados mediante la selección juiciosa de los sustratos pareados de reacción.
La formación de un trioxolano a partir de un oxima-éter y una cetona se supone que es un procedimiento de tres etapas. La secuencia comienza mediante la adición electrofílica de ozono al enlace doble de la oxima para formar un ozónido primario. En segundo lugar, el aducto primario muy inestable se fragmenta para dar un óxido de carbonilo reactivo accionado en parte por la expulsión concomitante del nitrilo de metilo relativamente estable. En tercer lugar, el óxido de carbonilo experimenta una cicloadición [3+2] con una cetona para proporcionar el ozónido secundario o 1,2,4-trioxolano.
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Queda por determinar si esto es un procedimiento por etapas o de recombinación concertada.
Como se ilustra con anterioridad mediante la síntesis de OZ03, todos los diespiro-trioxolanos dianas contienen un espiroadamantano y pueden ser sintetizados mediante la coozonolisis de adamanatanona-O-metil-oxima en presencia del derivado de cicloalcanona necesario. Los disolventes preferidos de la reacción para las reacciones de coozonolisis son disolventes hidrocarbonados como pentano o ciclohexano; los disolventes más polares tienen a disminuir el rendimiento de la reacción. Cuando las cetonas no son fácilmente solubles en petano o ciclohexano, puede ser usado un disolvente mixto (pentano/cloruro de metileno) o cloruro de metileno solo. Diversos factores regulan la relación de oxima-éter a cetona. En algunas reacciones, con el fin de evitar la formación de diperóxido (1,2,4,5-tetraoxano), para impedir la formación de diozónido a partir de dicetonas, y para favorecer la reacción con cetonas fácilmente solubles en pentano, se usa cetona en exceso (2:1). Lo más comúnmente en la etapa de síntesis descubierta, y especialmente en los casos en que las cetonas no son fácilmente solubles en pentano, caro o difícil de separar en el tratamiento de la reacción, puede ser usada una relación 1:1 de cetona a oxima. En síntesis de trioxolano a gran escala, puede ser usado en exceso de 1,5 veces de oxima-éter para conseguir conversiones superiores de cetona en los trioxolanos del producto deseado sin provocar problemas de purificación.
Hay varios ejemplos en los que se usaron transformaciones post-ozonolisis para obtener compuestos dianas de trioxolnaos difíciles o, en algunos casos, imposibles de obtener directamente (Kashima et al., 1987) mediante el método de coozonolisis.
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Los alcoholes terciarios de trioxolanos OZ90 y OZ108 pueden ser obtenidos mediante tratamiento con metil-litio de trioxolano-cetona OZ05 y éster de trioxolano OZ70, respectivamente. En otras reacciones, se obtuvieron trioxolano-lactona OZ17 y alcohol de trioxolano OZ32 mediante tratamiento de OZ05 con m-CPBA y borohidruro de sodio, respectivamente. Además, fueron obtenidos también diversos oxima-éteres, hidrazonas, cetales y aminas (aminación reductora con triacetoxiborohidruro de sodio) a partir de trioxolano-cetona OZ05 con rendimientos buenos a excelentes. En los ejemplos anteriormente indicados, es evidente que la trioxolano-cetona OZ05 es un intermedio clave ya que su grupo funcional cetona proporciona un medio conveniente para la transformación de grupos funcionales.
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Otra evidencia de la estabilidad de estos trioxolanos para reducir agentes está mostrada por la reducción de ésteres de trioxolano OZ70 y OZ61 a sus correspondientes alcoholes de trioxolanos OZ119 y OZ89 con una mezcla de borohidruro de litio y trietilborohidruro de litio, y la hidr4azinolisis de las ftalimidas de trioxolanos OZ136 y OZ146 en sus correspondientes trioxolano-aminas OZ137 y OZ209.
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Como se muestra en los ejemplos siguientes, los ésteres de trioxolanos pueden ser convenientemente convertidos en sus correspondientes ácidos de trioxolanos.
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Además de la trioxolano-cetona OZ05, trioxolano-amina OZ209 y trioxolano-ácido OZ78, trioxolano-alcoholes OZ119 y OZ89 y sus correspondientes mesilatos (sin OZ asignadas) son y continuarán siendo intermedios claves para las transformaciones sintéticas de post-ozonolisis.
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Un ejemplo reciente es la síntesis de trioxolano-triazol OZ177 en una reacción entre el derivado de mesilato de OZ119 y la sal de sodio de 1,2,4-triazol.
Se ha encontrado que el método de coozonolisis usando oxima-metil-éteres ofrece un acceso rápido, flexible y predecible a trioxolanos estructuralmente diversos. De hecho, han sido preparados a gran escala diversos trioxolanos claves que han servido como bloques constructores importantes, incluidos OZ05 (100 mmol), OZ61 (100 mmol) y OZ146 (60 mmol), sin disminución de los rendimientos de reacción por encima de la escala habitual de 5-10 mmol. Además de ello, tanto OZ61 como OZ146 pueden ser convenientemente aislados en forma de sólidos blancos mediante la adición de etanol a las mezclas de reacción en bruto.
Experimentos de calorimetría de exploración diferencia (DSC) (Cammenga y Epple, 1995) ponen de manifiesto que estos compuestos tienen una buena estabilidad térmica, comparable a la artemisinina. La Tm media fue de 160\pm15ºC en comparación con una Tm de 181ºC para la artemisinina. Se supone que la descomposición térmica de estos trioxolanos se inició mediante la formación de un di-radical 1,5 mediante escisión homolítica del enlace de peróxido del anillo de trioxolano.
Como la mayoría de los trioxolanos dianas contienen el marco estructural simétrico de espiroadamantano, su estereoquímica es en gran medida una función de la estructura de la cetona del material de partida o los reactivos usados en la reacciones de post-ozonolisis. Para OZ27 y otros trioxolanos análogamente sustituidos en 1,4, son posibles dos diastereómeros aquirales. Sin embargo, como se ilustra mediante OZ27, la mayoría de estos trioxolanos fueron aislados como diastereómeros aquirales únicos en lugar de como mezclas de dos diastereómeros aquirales. Por ejemplo, en OZ27, no está presente ninguna quiralidad, ya que el anillo de trioxolano y el sustituyente de fenilo están en una relación 1,4 en un anillo de seis miembros. Estos compuestos poseen un plano de simetría.
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Según se determina mediante cristalografía de rayos X, la asignación de la estereoquímica para OZ78, OZ209 y sus derivados se determinó que era cis cuando los átomos de oxígeno de peróxidos están en una posición axial.
Los siguientes materiales de partida de cicloalcanona y cicloalcanodiona pueden ser obtenidos de las empresas Aldrich Chemical Co. o TIC American Organic Chemicals: ciclohexanona, ciclododecanona, 1,4-ciclohexanodiona, 2-adamantanona, biciclo[3.3.1]nona-9-ona, tetrahidro-4H-piran-4-ona, 1-carboetoxi-4-piperidona, 1-benzoil-4-piperidona, \alpha-tetralona, \beta-tetralona, biciclo[3.3.1]nonan-3,7-diona, 1,4-ciclohexanodiona-mono-2,2-dimetiltrimetileno-cetal, cis-biciclo[3.3.0]octano-3,7-diona y 4-carboetoxiciclohexanona.
Los materiales de partida de cicloalcanonas pueden ser también sintetizados. Por ejemplo, los inventores han sintetizado 4,4-dimetilciclohexanona y 4,4-difenilciclohexanona por hidrogenación catalítica (Augustine, 1958) de las enonas disponibles en el comercio. También, fue sintetizada carboetoxietilciclohexanona mediante tratamiento de la pirrolidino-enamina de ciclohexanona con acrilato de etilo (Stork et al., 1963). Los expertos en la técnica podrán determinar fácilmente otros medios apropiados para sintetizar materiales de partida y compuestos de acuerdo con la invención.
Las composiciones de espiro- y diespiro-trioxolanos de la presente invención pueden ser generalmente usadas para la profilaxis y tratamiento de la malaria. Las composiciones de trioxolanos de la presente invención son administradas junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Generalmente puede ser usado cualquier vehículo farmacéuticamente aceptables para estos fines, con la condición de que el vehículo no interfiera significativamente con la estabilidad o la biodisponibilidad de los compuestos de trioxolanos de esta invención.
Los trioxolanos de esta invención pueden ser administrados en cualquier forma eficaz farmacéuticamente aceptables para animales de sangre caliente, incluidos seres humanos y otros sujetos animales, por ejemplo, en formas tópicas, de lavado, sublingual, o pulverización nasal o en cualquier otra manera eficaz para suministrar los agentes. La vía de administración estará diseñada preferentemente para optimizar el suministro y/o la localización de os agentes a células dianas.
Además de los compuestos activos, es decir, los trioxolanos, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener excipientes y adyuvantes adecuados que puedan facilitar el tratamiento de los compuestos activos en forma de preparaciones que puedan ser usadas farmacéuticamente. Las formas de dosificación oral abarcan comprimidos, cápsulas y gránulos. Las preparaciones que pueden ser administradas por vía rectal incluyen supositorios. Otras formas de dosificación incluyen soluciones adecuadas para una administración por vía parenteral u oral, y composiciones que pueden ser administradas por vía bucal o sublingual.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención son elaboradas de una manera que sea en sí bien conocida en la técnica. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas pueden ser preparadas mediante procedimientos de mezcladura convencional, granulación, preparación de grageas, disolución o liofilización. El procedimiento que va a ser usado dependerá finalmente de las propiedades físicas del ingrediente activo usado.
Los excipientes adecuados son, en particular, materiales de carga como azúcares como, por ejemplo, lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos ce calcio, por ejemplo, fosfato de tricalcio o hidrógeno-fosfato de calcio, así como aglutinantes como almidón, pasta usado, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patatas, gelatina, goma de tragacango, metil-celulosa, hidroxipropilometilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, pueden ser añadidos agentes disgregantes, como los almidones anteriormente mencionados así como carboximetil-almidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, como alginato de sodio. Los adyuvantes son agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sus sales, como estearato de magnesio o estearato de calcio y/o polietilenglicol. Las formas de dosificación oral pueden ser proporcionadas con revestimientos adecuados que, si se desea, pueden ser resistentes a los jugos gástricos.
Para estos fines pueden ser usadas soluciones de azúcares concentrados, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de lacas y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Con el fin de producir revestimientos resistentes a los jugos gástricos, pueden ser añadidas soluciones de preparaciones adecuadas de celulosa como ftalato de acetil-celulosa o ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa; pueden ser añadidos colorantes y pigmentos a los revestimientos de los comprimidos, por ejemplo, para una identificación en el fin de caracterizar una combinación diferente de dosis de compuesto.
Otras preparaciones farmacéuticas que pueden ser usadas por vía oral incluyen cápsulas encajadas hechas de gelatina, así como cápsulas herméticas blandas hechas de gelatina y un plastificante como glicerol o sorbitol. Las cápsulas ajustadas pueden contener los compuestos activos en la forma de gránulos que pueden ser mezclados con materiales de carga como lactosa, aglutinantes y almidones y/o lubricantes como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos preferentemente son disueltos o puestos en suspensión en líquidos adecuados, como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden ser añadidos estabilizantes. Las posibles preparaciones farmacéuticas que pueden ser usadas por vía rectal incluyen, por ejemplo, supositorios, que consisten en una combinación de los compuestos activos con la base para supositorios. Las bases para supositorios adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafinas, polietilenglicoles o alcanoles superiores. Además, es posible también usar cápsulas rectales de gelatina que consisten en una combinación de los compuestos activos con una base. Un posible material de base incluye, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos de parafinas.
Las formulaciones adecuadas para una administración parenteral incluyen soluciones acuosas de compuestos activos en forma soluble en agua o dispersable en agua. Además, pueden ser administradas suspensiones de los compuestos activos en forma de suspensiones apropiadas de inyecciones aceitosas. Loa disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos como, por ejemplo, aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos. Las suspensiones para inyecciones acuosas pueden contener sustancias que aumenten la viscosidad de la suspensión que incluyen, por ejemplo, carboximetil-celulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano. Estas composiciones pueden comprender también adyuvantes como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Pueden ser también esterilizados, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retenga bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en las composiciones. Pueden ser elaborados también en la forma de composiciones sólidas esterilizadas que puedan ser disueltas o puestas en suspensión e agua esterilizada, solución salina u otro medio inyectable antes de la administración.
Además de la administración con vehículos convencionales, pueden ser administrados ingredientes activos mediante una diversidad de técnicas especializadas de suministro de fármacos que son conocidas por los expertos en la técnica, como bombas de infusión portátiles.
Las composiciones de trioxolanos de la presente invención son administradas junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para evitar una infección de malaria y/o tratar una infección activa. Los compuestos de trioxolanos de esta invención tienen una toxicidad extremadamente baja y un grado bajo de efectos secundarios incluso a dosis elevadas. El intervalo de dosificación de las composiciones de trioxolanos variará dependiendo de un cierto número de factores, como si son usadas para la profilaxis o el tratamiento de una infección activa, vía de administración, esquema de dosificación, etc. En general, la dosis terapéutica de trioxolano puede variar en el intervalo entre aproximadamente 0,1-1000 mg/kg/día, siendo preferido entre aproximadamente 1-100 mg/kg/día. Las dosis anteriores pueden ser administradas en forma de una dosis única o pueden ser divididas en dosis múltiples de administración. Las composiciones de trioxolanos pueden ser administradas una vez a varias veces al día. Para la prevención de la malaria, un esquema de dosificación típico podría ser, por ejemplo, 2,0-1000 mg/kg a la semana, comenzando 1-2 semanas antes de exposición a la malaria, y hasta 1-2 semanas después de exposición.
Los espiro- y diespiro-trioxolanos de esta invención se ha encontrado que son eficaces en el tratamiento de la esquistosomiasis. La esquistosomiasis se sitúa en segundo lugar después de la malaria en términos de importancia socioeconómica y pública en zonas tropicales y subtropicales. La enfermedad es endémica en 74 países en vías de desarrollo, infectando a más de 200 millones de personas en zonas agrícolas rurales y peri-urbanas. Se estima que 500-600 millones de personas en todo el mundo están en riesgo de contraer la enfermedad.
Las principales formas de esquistosomiasis humana están provocadas por cinco especies de gusanos planos transportados por agua, o duelas de la sangre, denominadas esquistosomas. Una es estas especies es Schistosoma manosoni, que ha sido descrito en 53 países de África, Mediterráneo oriental, el Caribe y Sudamérica. Los parásitos entran en el cuerpo por contacto con la superficie el agua infectada, principalmente entre gente dedicada a la agricultura y la pesca. Los parásitos normalmente infectan al hospedante durante la cercaría, o fase de larva. Una vez dentro del hospedante, la cercaría de desarrolla como adultos o esquistosomas.
Los tratamientos actuales para la esquistosomiasis se han enfocado principalmente sobre la profilaxis, es decir, la prevención de la infección del hospedante por cercarias. Actualmente, el praziquantel es el fármaco más ampliamente usado para el tratamiento de la esquistosomiasis. Aunque la experiencia ha demostrado la actividad en la profilaxis de la esquistosomiasis, no se ha mostrado ninguna actividad contra S. mansoni adultos.
Se ha descubierto ahora inesperadamente que los espiro- y diespiro-trioxolanos de esta invención son activos contra cercvaria y S. mansoni adulto, S. japonicum cuando son administrados en las dosificaciones y la manera anteriormente indicadas con respecto al tratamiento de parásitos de malaria. Se cree también que los trioxolanos de esta invención serán activos contra S. haematobium. Los compuestos preferidos indentificados para ser usados en el tratamiento de la esquistosomiasis incluyen OZ03, OZ05, OZ11, OZ16, OZ23, OZ25, OZ27, OZ32, OZ71, OZ78, OZ89, OZ90, OZ119, OZ145, OZ163, OZ205, OZ207, OZ209, OZ210, OZ219, OZ227, OZ229, OZ235, OZ255, OZ256, OZ257, OZ263, OZ264, OZ265, OZ266, OZ267, OZ268, OZ269, y OZ270. Most preferred compounds are OZ05, OZ23, OZ25, OZ71, OZ78, OZ89, OZ119, OZ163, OZ205, OZ207, y OZ209. Los compuestos más preferidos son OZ05, OZ23, OZ25, OZ71, OZ78, OZ89, OZ119, OZ163, OZ205, OZ207 y OZ209. Los niveles de dosificación preferidos de los espiro- y diespiro-trioxolanos son aproximadamente 100-200 mg/kg/día por vía oral. Los trioxolanos prototipos de esta invención son OZ03 y OZ05.
Los espiro- y diespiro-trioxolanos de esta invención pueden tener también eficacia en el tratamiento del cáncer. Los compuestos que tienen un resto de endoperóxido que es reactivo con hemo y hierro han mostrado una capacidad de destruir células de cáncer (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 5.578.637, cuya descripción se incorpora como referencia a la presente memoria descriptiva). Como se indicó con respecto a la artemisinina, el mecanismo de acción de los trioxolanos contra los parásitos de la malaria está basado en la capacidad de los compuestos de trioxolanos para reaccionar con el hierro en las hemomoléculas libres en parásitos de la malaria, con la generación de radicales libres que conducen a la destrucción celular. Análogamente, los trioxolanos son selectivos contra las células de cáncer debido a la mayor concentración de receptores de transferina en las membranas de las células de cáncer que recogen hierro a una velocidad mayor que las células normales. En presencia de los trioxolanos de esta invención, las células de cáncer acumularán concentraciones elevadas de radicales libres, conduciendo a la muerte celular. Para el tratamiento del cáncer, los trioxolanos de esta invención pueden ser administrados en las dosis en la manera anteriormente indicadas.
Pueden ser incorporados en el vehículo también otros fármacos aparta de los trioxolanos que sean compatibles con los ingredientes portadores. Estos fármacos pueden ser fácilmente determinados por los expertos ordinarios en la técnica y pueden incluir, por ejemplo, antibióticos, otros productos anti-malaria, agentes antiinflamatorios, etc.
Debe entenderse que la presente invención contempla el uso no solamente de los compuestos de trioxolanos anteriormente en sí mismos, sino sus profármacos que se metabolizan al compuesto y los análogos y formas de sales biológicamente activas del mismo, así como los isómeros ópticos que proporcionen los mismos resultados farmacéuticos.
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar la invención sin limitarla. Por tanto, son presentados con el conocimiento de que se pueden hacer diversas modificaciones de la formulación así como del método de suministro y que estén todavía dentro de las características generales de la invención.
Ejemplo 1 Procedimiento general para la preparación de 1,2,4-trioxolanos
Síntesis de O-metil-2-adamantanona-oxima (procedimiento representativo). A una solución de 2-adamantanona (4,51 g, 30 mmol) en metanol (30 ml) se añadió piridina (4,5 ml) e hidrocloruro de metoxilamina (3,76 g, 45,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, se concentró a vacío y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 M (30 ml x 2) y NaCl acuoso saturado (30 ml) y se secaron sobre MgSO_{4}. Una evaporación a vacío proporcionó O-metil-2-adamantanona-oxima (4,77 g, 89%) en forma de un sólido incoloro. P.f. 70-71ºC; H^{1} RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,60-2,10 (m, 12H), 2,54 (s, 1H), 3,47 (s, 1H), 3,82 (s, 3H).
Ref: Corey, E. J.; Niimura, K.; Konishi, Y.; Hashimoto, S.; Hamada, Y. A New Synthetic Route to Prostaglandins. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2199-2202.
O-metil-ciclohexanona-oxima. Rendimiento 76%; aceite incoloro H^{1} RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,40-1,80 (m, 6H), 2,20 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H).
O-metil-ciclododecanona-oxima. Rendimiento 98%; aceite incoloro; H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,20-1,49 (m, 14H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,61-1,70 (m, 2H), 2,22 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 6,6 Hz, 2H)P, 3,81 (s, 3H).
O-metil-3,3,5,5-tetrametilciclohexanona-oxima. Rendimiento 91%; aceite incoloro. H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,96 (s, 6H), 0,97 (s, 6H), 1,33 (s, 2H), 1,95 (s, 2H), 2,20 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
O-metil-4-fenilciclohexanona-oxima. Rendimiento 92%; sólido incoloro; p.f. 45-47ºC; H^{1} RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,57-1,76 (m, 2H), 1,82-1,92 (m, 1H), 1,99-2,13 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 1H), 2,47-2,56 (m, 1H), 2,72-2,81 (m, 1H), 3,32-3,42 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 7,17-7,34 (m, 5H).
O-metil-biciclo[3.3.1]nonan-9-ona-oxima. Rendimiento 96%; aceite incoloro; H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46-1,62 (m, 2H), 1,72-2,11 (m, 10H), 2,47 (br s, 1H), 3,40 (br s, 1H), 3,82 (s, 3H).
1-(p-Toluenosulfonil)-4-piperidona. A una solución de hidrocloruro de monohidrato de 4-piperidona (7,68 g, 50 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) se añadieron secuencialmente cloruro de p-toluenosulfonilo (10,50 g, 55,07 mmol) y trietilamina (21 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h antes de ser inactivada con agua (100 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1 M (100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente proporcionó la cetona deseada (8,60 g, 68%) en forma de un sólido incoloro. P.f. 130-132ºC; H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,40 (s, 3H), 2,58 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 3,38 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
1-[3-(Etoxicarbonil)propionil]-4-piperidona. A una solución de hidrocloruro de monohidrato de 4-piperidona (7,68 g, 50 mmol) y trietilamina (21 ml) en cloruro de metileno (100 ml) se añadió cloruro de 3-(etoxicarbonil)propionilo (9,87 g, 60 mmol) a 0ºC durante un período de 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h antes de ser inactivada con agua (100 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 M (100 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Una purificación mediante cromatografía rápida (gel de sílice, 30% de éter en hexanos) proporcionó la cetona deseada (3,80 g, 33%) en forma de un aceite amarillo claro. H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,48 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,68 (s, 4H), 3,82 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 7,3 Hz, 2H).
1,1-Dioxotetrahidrotiopiran-4-ona. A una solución de tetrahidrotiopiran-4-ona (400 mg, 3,45 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se añadió Na_{2}EDTA acuoso (3 ml, 0,0004 M). Se añadió una mezcla de oxono (6,30 g, 10,30 mmol) y bicarbonato de sodio (2,70 g, 32 mmol) en pequeñas partes a la solución anterior durante un período de 20 minutos. La suspensión se agitó durante otra hora antes de ser inactivada con cloruro de metileno. El disolvente orgánico se separó por decantación y el residuo sólido se trituró con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar la cetona deseada (0,37 g, 73%) en forma de un sólido incoloro. P.f. 170-172ºC (bibliografía: 168-170ºC). H^{1} RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,99 (t, J = 6,8 Hz, 4H)P, 3,39 (t, J = 6,8 Hz, 4H). Ref: Yang, D.; Yip, Y.-C.; Jiao, G.-S.; Wong, M. -K. Design of Efficient Ketone Catalysts for Epoxidation by Using the Field Effect. J. Org. Chem, 1998, 63, 8952-8956.
Síntesis de 1-bencenosulfonil-4-piperidona (procedimiento representativo). A una solución de hidrocloruro de monohidrato de 4-piperidona (4,59 g, 30 mmol), trietilamina (12,5 ml, 90 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se añadió cloruro de bencenosulfonilo (5,30 g, 30 mmol). La mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h. Después de evaporar los disolventes, el residuo se trituró con agua (100 ml), se filtró y se purificó adicionalmente mediante recristalización en hexanos/CH_{2}Cl_{2} (3:1) para proporcionar la cetona deseada (5,97 g, 83%) en forma de un sólido incoloro. P.f. 116-118ºc; H^{1} RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,54 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 3,41 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,63 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 2H).
1-(4-Metoxibencenosulfonil)-4-piperidona. Rendimiento 77%; sólido incoloro; p.f. 130-132ºC; H^{1} RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,56 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 3,38 (t, J = 6,3 Hz, 4H), 3,95 (s, 3H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
1-(4-Clorobencenosulfonil)-4-piperidona. Rendimiento 73%; sólido incoloro; p.f. 166-168ºC; H^{1} RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,55 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 3,41 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
1-Metanosulfonil-4-piperidona. A una suspensión de hidrocloruro de monohidrato de 4-piperidona (2,0 g, 13 mmol) y K_{2}CO_{3} (9,0 g, 65,2 mmol) en acetona (40 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (5,96 g, 52,1 mmol) a 0-5ºC. La mezcla se agitó a 25ºC durante 24 h. El material sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice, 80% de éter en hexanos) para proporcionar la cetona deseada (1,20 g, 52%) en forma de un sólido incoloro. P.f. 102-104ºC; H^{1} RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,58 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 2,90 (s, 3H), 3,60 (t, J = 6,4 Hz, 4H).
Etoxicarbonilmetileno-trifenilfosforano. A una solución de trifenilfosfina (26,20 g, 100 mmol) en benceno (150 ml) se añadió bromoacetato de etilo (16,70 g, 100 mmol) a 0-5ºC. La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 h. La sal de fosfonio resultante se filtró, se lavó con benceno (100 ml) y se secó. A una solución del sólido en agua (200 ml) se añadió benceno (200 ml), seguido de solución al 10% de NaOH (100 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con benceno (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se concentraron hasta 50 ml a vacío y se vertieron en hexano (200 ml). El precipitado se filtró y se secó para proporcionar el fosforano deseado (28,00 g, 80%) en forma de un sólido incoloro. P.f. 128-130ºC.
Éster etílico de ácido 4-oxociclohexilidenoacético. A una solución de 1,4-ciclohexanodiona (5,00 g, 44,64 mmol) en benceno (100 ml) se añadió el iluro (15,55 g, 44,68 moles). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 12 h. Después de separar el disolvente por evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía rápida (gel de sílice, 5% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el éster de cetona (5,80 g, 71%) en forma de un aceite incoloro. H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,26 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 2,42-2,50 (m, 4H), 2,60-2,66 (m, 2H), 3,12-3,20 (m, 2H), 4,16 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 5,86 (s, 1H).
Éster etílico de ácido 4-oxociclohexanoacético. A una solución del éster insaturado (2,50 g, 13,74 mmol) en etanol (25 ml) se añadió níquel-Raney (1,0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo H_{2} (balón) durante 24 h. Posteriormente el catalizador se separó por filtración, el filtrado se concentró para proporcionar el éster de alcohol, que se usó para la oxidación de Jones sin purificación adicional. A una solución del residuo anterior en acetona (20 ml) a 0ºC se añadió reactivo de Jones (6 ml), preparado disolviendo CrO_{3} (27,20 g) en ácido sulfúrico concentrado (25 ml) y diluyendo adicionalmente la solución hasta 100 ml con agua. La reacción se agitó a 0ºC durante 2 h antes de inactivar con isopropanol (3 ml). El disolvente orgánico se separó a vacío y el residuo se diluyó con éter (10 ml) y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para proporcionar el éster de cetona (1,80 g, 71%) en forma de un aceite incoloro. H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,26 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,44-1,48 (m, 3H), 2,08-2,10 (m, 2H), 2,29-2,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,39-2,40 (m, 4H), 4,18 (q, J = 6,4 Hz, 2H).
Ácido 4-oxociclohesanocarboxílico. Una mezcla de 4-oxociclohexanocarboxilato (1,74 g, 10 mmol), metanol (25 ml) y KOH acuoso al 17% (5 ml) se calentó a 50ºC durante 1,5 h. Después de haber enfriado a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó a pH 3 con HCl conc., se concentró hasta 10 ml bajo presión reducida y se extrajo con cloroformo (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para proporcionar el ácido de cetona deseado (1,30 g, 91%) en forma de un sólido incoloro. P.f. 62-64ºC; H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,05-2,10 (m, 2H), 2,232,27 (m, 2H), 2,35-2,41 (m, 2H), 2,49-2,54 (m, 2H), 2,80-2,84
(m, 1H).
4-Oxociclohexanocarboxilato de neopentilo. A una solución de ácido 4-oxociclohexanocarboxílilco (852 mg, 6 mmol), trifenilfosfina (1,59 g, 6 mmol) y alcohol neopentílico (635 mg, 7,2 mmol) en THF seco (18 ml) a 0ºC se añadió gota a gota una solución de azodicarboxilato de dietilo (0,96 ml, 6 mmol) en THF seco (7,5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de ser inactivada mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se diluyó con éter (10 ml) y éter de petróleo (20 ml) y se filtró para separar óxido de trifenilfosfina. El disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía (20% de éter en éter de petróleo) para proporcionar el éster de cetona deseado (820 ,g 65%) en forma de un aceite incoloro. H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,96 (s, 9H), 2,04-2,07 (m, 2H), 2,22-2,25 (m, 2H), 2,34-2,40 (m, 2H), 2,46-2,50 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,82 (s, 2H).
4-Hidroxi-4-(4-fluorofenil)ciclohexanona-etileno-cetal. A un matraz de fondo redondeado de 50 ml equipado con un agitador mecánico, condensador y embudo de adición se añadieron limaduras de magnesio (3,50 g, 140 mmol) y suficiente THF para cubrir el Mg. Se añadió gota a gota una solución de 1-bromo-4-fluorobenceno (12,45 g, 70,43 mmol) en THF (90 ml) a una velocidad tal que la reacción se mantuviera a un reflujo suave a continuación del inicio de la reacción (el inicio se puede realizar calentando el matraz). Después de que la mezcla estuviera a reflujo durante 2,5 adicionales, se añadió gota a gota una solución de 1,4-ciclohexanoñdiona-monoetileno-cetal (10,00 g, 64,03 mmol) en THF (75 ml). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 2 h adicionales antes de ser inactivada con solución saturada de cloruro de amonio (7 ml). Después de separar las sales de magnesio por filtración, el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en CHCl_{3} y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida (30% de éter en éter de petróleo) para proporcionar el alcohol deseado (13,50 g, 87%) en forma de un sólido incoloro. P.f. 133-134ºC. H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,69 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,79 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,05-2,18 (m, 4H), 3,98 (m, 4H), 7,02 (t, J = 8,3, 2H), 7,47-7,50 (m, 2H).
4-Hidroxi-4-(4-fluorofenil)ciclohexanona. Una mezcla de 4-hidroxi-4-(4-fluorofenil)ciclohexanona-etileno-cetal (7,20 g, 28,6 mmol), THF (125 ml) y HCl acuoso al 5% (65%) se llevó a reflujo durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró hasta 60 ml y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cristalización en hexanos para proporcionar la alcohol-cetona deseada (5,30 g, 89%) en forma de un sólido incoloro. P.f. 11-114ºC (bibl. 115-117ºC). H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,17-2,20 (m, 2H), 2,23-2,29 (m, 2H), 2,32-2,37 (m, 2H), 2,87-2,94 (m, 2H), 7,04-7,07 (m, 2H), 7,48-7,51 (m, 2H).
4-Acetoxi-4-(4-fluorofenil)ciclohexanona. A una solución de 4-hidroxi-(4-fluorofenil)ciclohexanona (520 mg, 2,5 mmol), piridina (2 ml) y 4-dimetilaminopiridina (46 mg) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a 0ºC se añadió gota a gota una solución de anhídrido acético (1 ml) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 28 h antes de ser inactivada con agua (30 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 1 M (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida (25% de éter en éter de petróleo) para proporcionar la cetona deseada (510 mg, 82%) en forma de un sólido incoloro. P.f. 113-115ºC. H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,11 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 7,05 (t, J = 8,3, 2H), 7,35-7,38 (m, 2H).
Procedimiento general para la preparación de 1,2,4-trioxolanos. Se produjo ozono con un generador de ozono OREC (0,6 l/min O_{2}, 60 V), se hizo pasar a través de una botella de lavado de gases vacía que se enfrió a -78ºC y se hizo burbujear a través de una solución de una O-metil-cetona-oxima y una cetona en pentano/CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Las O-metil-oximas de ciclohexanona, 2-adamantanona y 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona (1 mmol) se consumieron en 3 minutos mientras que la O-metil-ciclododecanona-oxima (1 mmol) necesitó 6 minutos para desaparecer. Después de la compleción, la solución se barrió con oxígeno durante 5 minutos antes de ser concentrada a vacío a temperatura ambiente para proporcionar un residuo que se purificó por cromatografía rápida.
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Ejemplo 2 Actividad anti-malaria de OZ01-OZ270
Cada trioxolano fue seleccionado contra las cepas K1 resistente a la cloroquina y NF54 sensible a la cloroquina de P. falciparum in vitro. En la selección in vivo de STI de dosis única, ratones SPR o NMRI Moro infectados con la cepa ANKA de P. berghei (grupos de tres ratones) fueron tratados un día después de la infección con trioxolanos disueltos o puestos en suspensión en 3% de etanol y 7% de Tween 80. Los trioxolanos fueron administrados en forma de dosis únicas de 10 mg/kg por vía subcutánea (sc) y por vía oral (po). Los trioxolanos fueron administrados también en forma de dosis únicas de 10 mg/kg en vehículo suspensor estándar (SSV). El SSV consiste en 0,5% p/v de CMC, 0,5% v/v de alcohol bencílico, 0,4% v/v de Tween 80 y 0,9% p/v de cloruro de sodio en agua. La actividad anti-malaria se midió en porcentaje de reducción de parasitemia en el tercer día después de la infección y los tiempos de supervivencia se compararon con un grupo testigo sin tratar. La supervivencia a los 30 días después de la infección se considera que es una curación. Para un análisis comparativo, se presentan los datos de la Tabla 1 siguiente para los trioxolanos OZ01-OZ270 junto con los testigos, fenozano, artemisinina, arteéter, artemetero y artesunato:
TABLA 1
28
29
30
31
32
33 
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Como se muestra con anterioridad, la actividad anti-malaria cae tanto cuando el peróxido de trioxolano unido está demasiado expuesto como si es estéricamente inaccesible a las especies de hierro (II). Otros factores que ejercen una influencia sobre la actividad anti-malaria incluyen la estabilidad de los radicales carbonados formados por la \beta-escisión que sigue a la transferencia de electrones inicial al enlace de peróxido y la influencia de los efectos estéricos remotos del enlace de peróxido sobre las interacciones entre los radicales carbonados y las dianas de fármacos potenciales. Los datos demuestran también que los ácidos trioxolano-carboxílicos son habitualmente menos activos que sus equivalentes de hidrocarburos, ésteres y ácidos hidroxámicos.
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Ejemplo 3 Actividad de trioxolanos contra P. berghei
Como se muestra en la Tabla 2 siguiente, los compuestos de trioxolanos poseen una enorme actividad anti-malaria contra P. berghei in vivo como se demostró en el ensayo de Peters de 4 días. Basados en los valores de ED_{50}/ED_{90} por vía óral (po), el OZ23 fue el compuesto más activo por vía oral de todos los compuestos de trioxolanos y testigos.
TABLA 2
34 
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Ejemplo 4 Neurotoxicidad de trioxolanos
Incluso aunque la neurotoxicidad clínica descrita para las artemisininas semisintéticas es muy rara (Park et al., 1998), la neurotixicidad es un inconveniente potencial para los peróxidos anti-malaria de cualquier clase estructural. Contra la línea celular NB2a (Fishwick et al. 1995) los trioxolanos OZ03, OZ04, OX05, OX07 y OZ08 tenían valores de IC_{50} relativamente elevados de 13, 44, 31, 27 y 42 \muM, respectivamente. En esta misma selección, la dihidroartemisinina, el metabolito supuesto de todas las artemisininas semisintéticas (Titular et al., 1991; White, 1994) era bastante neurotóxico con una IC_{50} de 0,22 \muM. No hubo ninguna relación aparente entre la estructura y la neurotoxicidad del trioxolano en estos cinco trioxolanos.
Ejemplo 5 Aparición de la acción y recrudescencia de OZ11, OZ27, OZ78, OZ156, OZ175, OZ177, OZ207 y OZ209 Experimentos de aparición de la acción y la recrudescencia
La aparición de la acción del fármaco se determinó después de una dosis fija única de 100 mg/kg (vehículo de SSV) po a grupos de cinco animales en el día 3 después de la infección (día 0). Las parasitemias en este momento fueron habitualmente entre 25-40%. Los testigos infectados no sobrevivieron más allá del día 6 después de la infección. La reducción de la parasitemia es verificada 12, 24 y 48 h después del tratamiento, y el tiempo de recrudescencia (>5% de parasitemia) es valorado mediante sangrías diarias durante 14 días, seguidas de valoración intermitente durante hasta 60 días.
La parte de aparición de este experimento pone de manifiesto lo rápidamente que un compuesto reduce el contenido de parásitos; la parte de recrudescencia del experimento proporciona información sobre la eficacia del compuesto contra el parásito. Un largo retraso de la recrudescencia puede ser debido a un efecto antiparásito muy bueno del compuesto o a un compuesto son una semi-vida larga.
Tanto los trioxolanos como las artemisininas produjeron una rápida disminución de la parasitemia, conformando que son agentes anti-malaria de acción rápida. En contraste con los productos anti-malaria de cloroquina o peroxídicos, la mefloquina tiene una lenta aparición de la acción. La recrudescencia (>5% de parasitemia) se produce de forma bastante rápida para la artemisinina y el artesunato. El tiempo de recrudescencia aumentó para los derivados de artemisia más lipófilos, artemetero y arteéter.
En contraste con el artemetero, la recrudescencia se produjo mucho más lentamente para los trioxolanos lipófilos OZ11 y OZ27; el tiempo de recrudescencia para OZ27 fue especialmente destacado, superior al de la mefloquina. Sin embargo, los tiempos de recrudescencia para los trioxolanos relativamente polares OZ78 y OZ175 fueron muy similares a los del artemetero. El trioxolano más lipófilo (OZ156) y el par OZ156/OZ177 produjeron el retraso más largo en la recrudescencia, mayor que el de la cloroquina, pero menor que el de la mefloquina. El tiempo de recrudescencia para OZ177 fue aproximadamente equivalente al de la cloroquina.
Sorprendentemente, no se observó ninguna recrudescencia para OZ207 ni OZ209, dos formas de sales diferentes (OZ107 - tosilato, OZ209 - mesilato) de aminometil-trioxolano OZ163 (hidrocloruro). Los datos de recrudescencia para estos trioxolanos sugieren que son agentes anti-malaria más potentes o tienen semi-vidas más largas que cualquiera de las artemisininas semisintéticas.
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TABLA 3
Compuesto Tiempo de recrudescencia
(días)
OZ11 22,2
OZ27 22,0 (3/5), >60 (2/5)
OZ78 11,2
OZ156 19,0 (4/5), >60 (1/5)
OZ175 13,0
OZ177 18,5
OZ207 >60
OZ209 >60
Artemisinina 8,4
Artesunato 8,6
Artemetero 12,0
Arteéter 11,4
Cloroquina 17,8
Mefloquina 28,0
Ejemplo 6 Tratamiento de esquistosomiasis
Lo ratones (Moro SPF hembras 18-20 g) fueron infectados con 90 (\pm10) cercaria de Schistosoma mansoni por vía subcutánea. A continuación de la infección, tres animales fueron tratados con OZ05 p.o., 100 mg/kg en los días 7, 14, 21, 28, 35 y 42.
En comparación con los animales testigos, dos de los ratones tratados tuvieron una reducción de la parasitemia de 100%, y los terceros ratones una reducción de la parasitemia de 53%. En el mismo ensayo, los ratones tratados con artemetero mostraron actividades similares, pero a dosis cuatro veces mayores que las de OZ05. Además de ello, en el mismo ensayo, el artefleno (6x600 mg/kp p.o.) y en fenozano (6x100 mg/kg p.o.) fueron inactivos.
Además, los trioxolanos OZ05, 200 mg/kg p.o. y OZ11 100 mg/kg p.o. tratados una vez en el día 49 de infección mostraron actividad contra S. mansoni adultos. Por el contrario, el artemetero no muestra ninguna actividad contra S. mansoni adultos.
Ejemplo 7 Efecto de trioxolanos sobre especies de Schistosoma Efecto de trioxolano OZ207 sobre Schistosoma japonicum TABLA 4 Efecto comparativo de OZ207 y artemetero en ratones infectados con Schistosoma japonicum
35
\begin{minipage}[t]{153mm} MTWB, carga total media de gusanos; WRR, velocidad de reducción de tusanos; MFWB, carga media de gusanos femeninos; FWRR, velocidad de reducción de gusanos femeninos.\end{minipage}
La Tabla 4 ilustra que la carga total media de gusanos y la carga media de gusanos en hembras en el grupo de 400 mg/kg de OZ207 eran significativamente inferiores a los del grupo de 400 mg/kg de artemetero (P<0,01). La carga media de gusanos hembras en el grupo de 200 mg/kg de OZ207 era también significativamente inferior que en el grupo de artemetero (P<0,01).
Efecto de los trioxolanos sobre esquistosómulos de 21 días
Los ratones fueron infectados con 100 cercarias Schistosoma mansoni en el día 21 después del tratamiento. Cada grupo fue tratado por os con trioxolanos a una dosis única de 200 mg/kg. Ratones sin tratar sirvieron como testigos. Todos los grupos fueron sacrificados 4 semanas después del tratamiento y el hígado y los intestinos fueron extirpados y separados. El hígado y el intestino fueron comprimidos y pudieron ser observados y contados los gusanos machos y hembras vivos. El efecto de los compuestos fue evaluado por la carga media total y de gusanos hembras. Los resultados se muestran en la Tabla 5.
Efecto de trioxolanos sobre esquistosomas adultos (de 49 días)
Los ratones fueron infectados con 100 cercarias Schistosoma mansoni en el día 49 después del tratamiento. Cada grupo fue tratado por OS con compuestos OZ a dosis únicas de 400 mg/kg. Ratones sin tratar sirvieron como testigos. Todos los grupos fueron sacrificados 4 semanas después del tratamiento y el hígado y el intestino fueron extirpados y separados. El hígado y el intestino fueron comprimidos y pudieron ser observados y contados los gusanos machos y hembras vivos. El efecto de los compuestos fue evaluado mediante la carga total media y de gusanos hembras, y los resultados se exponen en la Tabla 5.
TABLA 5 Actividad in vivo contra Schistosoma Mansoni
Comp. % reducción de esquistosómulos % reducción de crecimiento de gusanos
en el día 21 adultos en el día 49
OZ03 74
OZ05 90 19,70^{1}
OZ10 66
OZ11 85
OZ12 78
OZ15 63
OZ16 78
OZ19 77
OZ22 75
OZ23 90
OZ24 65
OZ25 86
OZ27 63
OZ32 73
OZ56 69
OZ71 91
OZ78 82
OZ89 86
OZ90 81
OZ111 71
OZ119 88
OZ145 80
OZ157 65
OZ163 84
OZ205 93
OZ207 82
^{1}1 x 600 mg por os 
\newpage
Ejemplo 8 Actividad de trioxolanos contra P. berghei
En las determinaciones de dosis únicas de ED_{50}/ED_{90}/ED_{99}, ratones Moro SPF o NMRI (grupo de tres) infectados con la cepa ANKA de Plasmodium berghei fueron tratados en el día uno después de la infección. Los trioxolanos fueron disueltos o puestos en suspensión en el vehículo suspensor estándar (SSV)* y administrados a dosis únicas de 10, 6, 3, 1, 0,3 y 0,1 mg/kg po y sc. El SSV consiste en 0,5% p/v de CMC, 0,5% v/v de alcohol bencílico, 0,4% v/v de Tween 80 y 0,9% p/v de cloruro de sodio en agua. La actividad anti-malaria fue medida en reducción porcentual de parasitemia en el día tres después de la infección. Los valores de ED_{50}/ED_{90} fueron calculados mediante ajuste no lineal.
*Los datos anteriores de ED_{50}/ED_{90} (Ejemplo 3, Tabla 2) fueron obtenidos usando vehículo de carboximetilcelulosa al 0,5% o Tween 80 al 0,2%.
TABLA 6
Comp. ED_{50} (mg/kg) ED_{90} (mg/kg) ED_{99} (mg/kg)
OZ05 8,7 12 15
OZ11 4,4 6,2 8,2
OZ27 2,9 5,7 9,9
OZ78 4,2 9,1 17
OZ113 3,6 9,0 19
OZ127 2,5 7,6 19
OZ156 1,3 2,6 4,7
OZ175 3,5 6,2 9,9
OZ177 2,1 3,7 5,8
OZ179 1,4 3,3 6,6
OZ181 0,63 1,8 4,0
OZ205 1,6 3,3 6,0
OZ207 0,37 1,2 3,0
OZ209 0,55 1,4 3,0
OZ219 1,6 3,0 5,2
OZ227 2,3 4,0 6,2
OZ235 4,0 7,1 11
Artesunato 4,7 19 60
Artelinato 4,8 10 18
Artemetero 2,2 4,2 7,1
Cloroquina 1,8 3,5 5,9
Mefloquina 4,0 5,4 6,8
La Tabla 6 muestra datos de ED50/ED90/ED99 obtenidos mediante administración po de trioxolanos en la formulación de SSV. El artemetero relativamente lipófilo es sustancialmente más activo que el artesunato más polar y el artelinato. Una tendencia paralela es evidente también en los datos de trioxolanos. Por ejemplo, el OZ156 altamente lipófilo es más activo que s análogos más polares de triazol (OZ177, OZ235) e imidazol (OZ179), aunque en este caso la diferencia de potencia es bastante pequeña. Con una excepción significativa (OZ181, OZ207, OZ209), los trioxolanos relativamente polares OZ78, OZ113 y OZ127 eran menos activos. En resumen, los trioxolanos OZ177 y OZ179 eran tan activos y OZ156 y OZ181 más activos que la cloroquina, el fármaco testigo más activo.
Ejemplo 9 Estudio de toxicidad in vivo de OZ23, OZ32 y OZ78
El potencial tóxico de tres tioxolanos principales (OZ23 - carbamato de trioxolano, OZ32 - alcohol de trioxolano y OZ78 - ácido de trioxolano) fue investigado frente a artesunato en un estudio de tolerancia explorador en ratas Wistar machos. Las dosis administradas fueron 100 ó 300 mg/kg/día para OZ23 y OZ32 y 30 ó 100 mg/kg/día para OZ78 y artesunato. Todos los compuestos se pusieron en suspensión en SSV y se administraron a un volumen constante de 5 ml/kg/día. Los animales testigos recibieron el vehículo (SSV) a un volumen de 5 ml/kg/día. Seis animales por grupo fueron tratados durante 5 días consecutivos y 6 animales por grupos fueron mantenidos durante un período adicional de recuperación de 1 semana. Los exámenes incluyeron observaciones clínicas, desarrollo del peso corporal, investigaciones clínicas de laboratorio (hematología, química clínica y análisis de orina) al final del tratamiento y períodos de recuperación, respectivamente. Al final del período de estudio programado, las ratas fueron sacrificadas y necropsiadas y los órganos seleccionados fueron examinados histopatológicamente. Los niveles en plasma de los trioxolanos y artesunato de sodio fueron analizados empleando ensayos validados de HPLC/MS, y los datos fueron examinados en cuanto a evidencias de acumulación de fármacos durante el transcurso del estudio. Los resultados se compararon, cuando fue posible, con los datos de los estudios farmacocinéticos exploratorios previamente realizados en ratas.
Todos los animales sobrevivieron al final del período de estudio programado. Las observaciones clínicas relacionadas con el tratamiento se limitaron a la aparición ocasional de heces pálidas en los animales a los que se proporciono una dosis elevada de OZ23, OZ78 o artesunato. El desarrollo del peso corporal se redujo durante el período de tratamiento para los animales que recibieron la dosis elevada de OZ23 o artesunato, pero fue mayoritariamente compensada durante el período de recuperación. Las investigaciones de laboratorio clínico pusieron de manifiesto cambios mínimos y esencialmente reversibles mayormente en los animales de los grupos de dosis elevadas. Los pesos del hígado tendieron a estar mínima o ligeramente aumentados en los animales que recibieron los trioxolanos o artesunato. Los exámenes histopatológicos indicaron una irritación gástrica libera en los animales que recibieron la dosis superior de OZ23 o artesunato.
Las concentraciones en plasma de OZ32 y OZ78 observadas en el estudio de toxicidad en ratas fueron ampliamente congruentes con las apreciadas en estudios farmacocinéticos exploratorios. Los niveles de OZ23 fueron desproporcionadamente mayores en el estudio de toxicidad que los niveles medidos en los estudios farmacocinéticos exploratorios, aunque están disponibles datos insuficientes en esta fase para conformar los valores farmacocinéticos no lineales de OZ23. De forma importante, los análisis toxicocinéticos no pusieron de manifiesto ninguna evidencia de acumulación de cualquiera de los compuestos OZ, artesunato de sodio y el metabolito principal de artesunato de sodio, hidroartemisinina.
En conclusión, el perfil toxicológico de los trioxolanos se encontró que era comparable al del artesunato.
Debe apreciarse que las composiciones de espiro- y diespiro-1,2,4-trioxolanos de esta invención pueden contener trioxolanos dentro del alcance de las fórmulas anteriormente descritas, o profármacos o análogos de estos compuestos o una mezcla racémica de la forma D o L. También, se pueden hacer modificaciones menores de dosificaciones y formulaciones de las composiciones y los intervalos expresados en la presente memoria descriptiva que entren todavía dentro del alcance y las características generales de la presente invención.
Tras haber descrito la invención con referencia a composiciones, teorías o eficacias particulares y similares, será evidente para los expertos en la técnica que no está previsto que la invención esté limitada por estas realizaciones o mecanismos ilustrativos, y que se pueden hacer modificaciones sin apartarse del alcance o las características generales de la invención, como se define en las reivindicaciones anejas. Está previsto que todas estas modificaciones y variaciones obvias estén incluidas dentro del alcance de la presente invención como se define en las reivindicaciones anejas. Las reivindicaciones están destinadas a abarcar los componentes y etapas reivindicados en cualquier secuencia que sea eficaz para cumplir los objetivos para los que están destinados, salvo que el contexto indique específicamente lo contrario.
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Claims (25)

1. Un diespiro-1,2,4-trioxolano, que tiene la siguiente estructura:
36
en la que R_{1} y R_{2} tomados conjuntamente son espiroadamantano y R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente son un anillo de espirociclohexilo que está sustituido en la posición 4.
2. Un diespiro-1,2,4-trioxolano según la reivindicación 1, en el que el anillo de espirociclohexilo está interrumpido con uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
3. Un diespiro-1,2,4-trioxolano según la reivindicación 1, en el que el anillo de espirociclohexilo está funcionalizado con un sustituyente sustituido o sin sustituir seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo lineal o ramificado, cetona, ácido, alcohol, amino, amido, sulfonamido, guanidino, éter, éster, oxima, urea, oxima-éter, sulfona, lactona, carbamato, semicarbazona, fenilo, heterocíclico y alicíclico.
4. Un diespiro-1,2,4-trioxolano según la reivindicación 1, en el que R_{3} y R_{4} son anillos fenilo o heterocíclicos sustituidos o sin sustituir.
5. Un diespiro-1,2,4-trioxolano según la reivindicación 1, en el que el 1,2,4-trioxolano se selecciona entre el grupo que consiste en: OZ05, OZ11, OZ25, OZ27, OZ61, OZ71, OZ78, OZ127, OZ145, OZ156, OZ163, OZ175, OZ177, OZ179, OZ181, OZ189, OZ205, OZ207, OZ209, OZ210, OZ219, OZ227, OZ229, OZ235, OZ255, OZ256, OZ257, OZ263, OZ264, OZ265, OZ266, OZ267, OZ268, OZ269 y OZ270.
6. Una composición farmacéutica para la profilaxis y tratamiento de la malaria, que comprende: una cantidad eficaz para la profilaxis de la malaria o el tratamiento de la malaria de un espiro- o diespiro-1,2,4-trioxolano, y sus isómeros ópticos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en que dicho trioxolano tiene un impedimento estérico en al menos una lado del heterociclo de trioxolano.
7. Una composición según la reivindicación 6, en la que el espiro- o diespiro-1,2,4-trioxolano tiene la siguiente estructura:
37
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes, y se seleccionan entre el grupo que consiste en grupos alquilo lineal o ramificado, arilo y alcarilo sustituidos o sin sustituir, grupos alicíclicos sustituidos o sin sustituir que pueden estar interrumpidos con uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, y grupos aromáticos o heterocíclicos sustituidos o sin sustituir, en que ninguno de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} puede ser hidrógeno; y con la condición adicional de que R_{1} y R_{2} tomados conjuntamente y/o R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente pueden formar un grupo alicíclico sustituido o sin sustituir que está opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
8. Una composición según la reivindicación 7, en la que R_{1} y R_{2} tomados conjuntamente y/o R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente son un grupo espirocíclico de C_{5}-C_{12} mono- o di-sustituido que está opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, en que dichos átomos de azufre o nitrógeno están opcionalmente sustituidos.
9. Una composición según la reivindicación 8, en la que R_{1} y R_{2} tomados conjuntamente y/o R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente son espiroadamantano.
10. Una composición según la reivindicación 9, en la que R_{1} y R_{2} tomados conjuntamente son espiroadamantano y R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente son un anillo de espirociclohexilo que está sustituido en la posición 4.
11. Una composición según la reivindicación 9, en la que R_{1} y R_{2} tomados conjuntamente son espiroadamantano y R_{3} y R_{4} son anillos de fenilo o heterocíclicos sustituidos o sin sustituir.
12. Una composición según la reivindicación 10, en la que el anillo de espirociclohexilo está interrumpido con uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
13. Una composición según la reivindicación 12, en la que el anillo de espirociclohexilo ha sido sustituido con un piperidilo N-sustituido.
14. Una composición según la reivindicación 9, en la que el anillo de espirociclohexilo está funcionalizado con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un sustituyente sustituido o sin sustituir seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo lineal o ramificado, cetona, ácido, alcohol, amino, amido, sulfonamido, guanidino, éter, éster, oxima, urea, oxima-éter, sulfona, lactona, carbamato, semicarbazona, fenilo, heterocíclico y alicíclico.
15. Una composición según la reivindicación 9, en la que el 1,2,4-trioxolano se selecciona entre el grupo que consiste en: OZ03, OZ05, OZ11, OZ25, OZ27, OZ61, OZ71, OZ78, OZ127, OZ145, OZ156, OZ163, OZ175, OZ177, OZ179, OZ181, OZ189, OZ205, OZ207, OZ209, OZ210, OZ219, OZ227, OZ229, OZ235, OZ255, OZ256, OZ257, OZ263, OZ264, OZ265, OZ266, OZ267, OZ268, OZ269 y OZ270.
16. Un método para elaborar una composición para la profilaxis y el tratamiento de la malaria, que comprende: mezclar una cantidad eficaz para la profilaxis de la malaria o el tratamiento de la malaria de un espiro- o diespiro-1,2,4-trioxolano, y sus isómeros ópticos, con un vehículo farmacéuticamente aceptable, en que dicho trioxolano tiene un impedimento estérico en al menos un lado del heterociclo de trioxolano.
17. Una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer, que comprende: una cantidad eficaz para el tratamiento del cáncer de un espiro- o diespiro-1,2,4-trioxolano, y sus isómeros ópticos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en que dicho trioxolano tiene un impedimento estérico en al menos un lado del heterociclo de trioxolano.
18. Una composición farmacéutica para la profilaxis o el tratamiento de la esquistosomiasis, que comprende: una cantidad eficaz para la profilaxis o el tratamiento de la esquistosomiasis de un espiro- o diespiro-1,2,4-trioxolano, y sus isómeros ópticos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en que dicho trioxolano tiene un impedimento estérico en al menos un lado del heterociclo de trioxolano.
19. Un diespiro-1,2,4-trioxolano, que tiene la siguiente estructura:
38
en la que R_{1} y R_{2} tomados conjuntamente son espiroadamantano y R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente son un anillo de espirociclohexilo que está sustituido en la posición 4 con un puente de alquilo, en que dicho anillo de espirociclohexilo puede estar interrumpido con uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
20. El diespiro-1,2,4-trioxolano de la reivindicación 19, en el que el puente de alquilo es metilo o etilo.
21. El diespiro-1,2,4-trioxolano de la reivindicación 19, en el que el punte de alquilo está funcionalizado con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo lineal o ramificado, cetona, ácido, ácido, alcohol, amino, amido, sulfonamido, guanidino, éter, éster, oxima, urea, oxima-éter, sulfona, lactona, carbamato, semicarbazona, fenilo, heterocíclico y alicíclico.
22. El diespiro-1,2,4-trioxolano de la reivindicación 19, en el que el puente de alquilo está funcionalizado con un sustituyente que es una base débil.
23. El diespiro-1,2,4-trioxolano de la reivindicación 22, en el que la base débil comprende una amida.
24. El diespiro-1,2,4-trioxolano de la reivindicación 19, en el que el puente de alquilo es metilo.
25. Un método para sintetizar un diespiro-1,2,4-trioxolano, que comprende: tratar un trioxolano que tiene un grupo funcional seleccionado entre el grupo que consiste en una cetona, un aldehído, un éster y una ftalimida con un reactivo para formar un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en lactona, alcohol, oxima-éter, hidrazona, cetal, acetal, amina y ácido.
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