ES2257062T3 - Derivados de artemisinina antiparasitarios (endoperoxidos). - Google Patents

Derivados de artemisinina antiparasitarios (endoperoxidos).

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Abstract

Un compuesto de fórmula general I o una sal del mismo; en el que Y representa un grupo ¿NR1R2; en el que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno interyacente representan un grupo heterocíclico de 6 elementos completamente saturado, siendo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-4, haloalquilo C1-4. alcoxicarbonilo C1-6, fenilo, halofenilo, alquilfenilo C1-4, haloalquilfenilo C1-4, alcoxifenilo C1-4, bencilo, piridilo y pirimidinilo.

Description

Derivados de artemisinina antiparasitarios (endoperóxidos).
La presente invención se refiere al uso de ciertos derivados C-10 sustituidos de artemisinina en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades provocadas por la infección por un parásito, ciertos derivados novedosos C-10 sustituidos de artemisinina, procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que contienen tales derivados C-10 sustituidos.
La malaria es la enfermedad parasitaria humana más importante en el mundo actualmente. Aproximadamente 270 millones de personas de todo el mundo se encuentran infectadas por la malaria, con alrededor de dos millones de muertos al año. La capacidad de los parásitos para producir un complejo mecanismo de supervivencia expresando antígenos variantes en la superficie de eritrocitos infectados hace posible que los parásitos eludan la acción destructiva de la respuesta inmunitaria humana contra estos antígenos. Además, el incremento del índice de infección de malaria se debe a la propagación de cepas resistentes a la cloroquina de Plasmodium falciparum y las otras cepas multirresistentes a fármacos.
En el campo de la sanidad animal, las enfermedades parasitarias constituyen un problema grave, especialmente las enfermedades relacionadas funcionalmente con la malaria. Por ejemplo, "neosporosis" es un término utilizado para describir las enfermedades causadas por parásitos de la especie Neospora, especialmente, Neospora caninum, en animales. Se sabe que las infecciones de Neospora tienen lugar en perros, ganado vacuno, ovejas, cabras y caballos.
El huésped final para las spp. de Neospora, incluida la Neospora caninum, es desconocido y, además, no se comprende el ciclo completo de desarrollo del parásito. No obstante, se han aclarado las fases de reproducción asexual, conocidas como esquizogonia, y el comportamiento de la etapa taquizoito/bradizoito. Los taquizoitos son las etapas de un parásito unicelular infeccioso con un tamaño de aproximadamente 3 a 7 x 1 a 5 mm formadas tras la reproducción intracelular denominada endodiogenia. La reproducción a través de taquizoitos tiene lugar preferentemente en orgánulos tales como células musculares o nerviosas. Los síntomas patológicos que aparecen tras una infección están relacionados principalmente con esos tejidos. Entre cinco y seis semanas después de la infección natural en un perro, los síntomas de la enfermedad consisten en hipersensibilidad provocada por la inflamación de células neuronales y la creciente tendencia a la hiperextensión de las patas traseras. Se manifiestan lesiones histopatológicas en el sistema nervioso, preferentemente en el cerebro y en la médula espinal. Predominan unas extensas inflamaciones no supurantes, excrecencias gliales e infiltraciones perivasculares de células mononucleares (macrófagos, linfocitos, células plasmáticas), y también se manifiestan parcialmente en eosinófilos y neutrófilos. En el sistema muscular aparecen necrosis y alteraciones degenerativas observables macroscópicamente. Aparte de la atrofia desarrollada con más o menos intensidad, aparecen claramente unas bandas largas pálidas longitudinales.
En California y en Australia, las infecciones por Neospora caninum parecen ser la causa principal de abortos en el ganado. Los síntomas de la enfermedad en el ganado son similares a los que presenta en el perro. Se manifiesta ataxia, se debilitan los reflejos en las articulaciones y se pueden observar paresias en las patas traseras, parcialmente en las cuatro patas. La situación histológica es similar a la del perro; principalmente meningitis no supurativa y mielitis.
Los datos de la actividad in vivo de los compuestos apropiados contra la neosporosis son muy escasos, debido a que aún no se han desarrollado sistemas de ensayo in vivo adecuados. La sulfadiazina (administrada a través del agua de la bebida) sólo resulta eficaz en ratones infectados experimentalmente si el tratamiento es profiláctico, es decir, si el tratamiento comenzó antes de la infección. En los perros, el tratamiento con sulfadiazina y clindamicina sólo tiene éxito si se comienza de forma temprana, es decir, al aparecer los primeros síntomas clínicos provocados por la inflamación neuronal.
La coccidiosis, una infección del intestino delgado, se diagnóstica con poca frecuencia en humanos, en los que la provoca la Isospora belli. Sin embargo, los humanos también son los huéspedes finales de al menos dos especies formadoras de quistes (Sarcocystis suihominis y S. bovihominis). El consumo de carne porcina o vacuna cruda o cocinada de forma inadecuada que contenga tales quistes puede dar lugar a una diarrea severa, cuya causa, probablemente, rara vez se diagnostica correctamente. Uno de los grupos con más éxito de entre los protozoos parasitarios es de las Coccidias (phylum Apicomplexa, suborden Eimeriina), y ha conquistado prácticamente todas las clases de metazoos. Las que revisten una importancia particular para el hombre son las especies de 60 a 100 que parasitan animales domésticos y que en algunos casos puede provocar pérdidas muy graves, especialmente en las aves de corral, aunque también en corderos, terneros, lechones, conejos y otros animales (véase la tabla A).
TABLA A Causantes de la coccidiosis intestinal en animales domésticos
Animal Número de especies Especies más patógenas y muy comunes
Eimeria y/o Isospora * (E= Eimeria, I= Isospora)
Pollo (Gallus gallus) 7 E. tenella, E. necatrix, E. maxima,
E. acervulina
Pavo (Meleagris gallopavo) 7 E. meleagrimitis, E. adenoides
Ganso (Anser Anser) 6 E. anseris, E. truncata, E. nocens, E. kotlani
Pato (Anas platyrhynchos) 3 Tyzzeria perniciosa, E. anatis
Paloma (Columba livia) 2 E. columbarum, E. labbeanea
Conejo (Oryctolagus cuniculus) 11 (12) E. intestinalis, E. flavescens, E. stiedai,
E. magna, E. perforans
Oveja (ovis aries) 11 (16) E. ovinoidalis, E. ashata, E. ovina
Cabra (Capra hircus) 12 (15) E. ninakohlyakimovae, E. arloingi
Ganado vacuno (Bos taurus) 12 (15) E. zuernii, E. bovis, E. auburnensis
Cerdo (Sus scofra) 7 (14) I. suis, E. debliecki, E. scabra
Perro (Canis familiaris) 5 I. canis, I. (Cystisospora) burrowsi
Gato (Felis catus) 2 + 6 I. felis, I rivolta
como huésped final:
Sarcocystis bovifelis, S.ovifelis, S.fusiformis,
S. muris, S. cuniculi, Toxoplasma gondii
* Según Pellerdy (1974), Eckert y col., (1995b, Levine e Ivens [1970] y Mehlhorn 1988)
La mayor parte de las especies patógenas son estrictamente específicas del huésped. Poseen un ciclo vital complejo con dos fases de reproducción asexual (esquizogonia o merogonia, y esporogonia) y una fase de desarrollo sexual (gametogonia). En vista de la enorme importancia de la coccidiosis, existen numerosos informes disponibles, por ejemplo, por Davies y col. (1963), Hammond y Long (1973), Long (1982, 1990), y Pellerdy (1974). A veces, las especies económicamente relevantes se diferencian de forma muy considerable por su sensibilidad a los ingredientes activos medicinales. La sensibilidad a las diferentes etapas de desarrollo a los agentes medicinales también varía enormemente.
En lo que concierne al uso de fármacos, el enfoque principal para las aves de corral, en las que los síntomas no aparecen hasta la fase de aumento de morbilidad, consiste en la profilaxis, y la terapia es la estrategia principal en los mamíferos (McDougald 1982). Actualmente se usan antibióticos de tipo poliéter y sulfonamidas, entre otros fármacos, para tal tratamiento y tal profilaxis. Sin embargo, han surgido cepas de Eimeria resistentes a los fármacos, y la resistencia a los fármacos constituye en estos momentos un problema grave. Por lo tanto, se precisan nuevos fármacos urgentemente. Debido a la gran variedad de patógenos y huéspedes, no existe un "modelo ideal" para identificar y analizar los agentes anticoccidianos. Por ejemplo, la mayor parte de las muchas substancias usadas para prevenir la coccidiosis en las aves de corral resulta insuficientemente eficaz o incluso completamente ineficaz contra las coccidias de mamíferos (Haberkorn y Mundt; 1989; Haberkorn 1996). Se han publicado numerosas obras y conjuntos de instrucciones acerca de los ensayos sobre la eficacia anticoccidiana, la inmunización, etc., de los ingredientes activos. Un ejemplo particularmente importante y completo es el estudio de los procedimientos actuales de Eckert y col. (1995a).
El compuesto artemisinina, también conocido como qinghaosu (1), es un 1,2,4-trioxano tetracíclico que se da en la Artemisia annua. La artemisinina y sus derivados dihidroartemisinina (2), artemeter (3) y artesunato sódico (4) se han usado para el tratamiento de la malaria.
1
Varios grupos han propuesto diferentes modos de acción para explicar la acción de la artemisinina y sus derivados en el tratamiento de la malaria (Posner y col., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 3537; Posner y col., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5885; Posner y col., J. Med. Chem. 1995, 38, 2273). No obstante, sin tomar en consideración el verdadero modo de acción, todos los derivados actuales adolecen de una escasa biodisponibilidad oral y una escasa estabilidad (Meshnick y col., Parasitology Today 1996, 12, 79), especialmente los ésteres y ésteres de "primera generación" artemeter y artesunato sódico obtenidos a partir de la dihidroartemisinina. Unos estudios químicos exhaustivos llevados a cabo con la artemisinina y sus derivados indican que una causa de la inestabilidad es la fácil apertura de la fracción de trioxano en la propia artemisinina, o en el metabolito común a todos lo derivados usados actualmente: arteméter, arteéter y artesunato; concretamente dihidroartemisinina. La apertura del anillo proporcionará el hidroperóxido libre, que es susceptible de reducirse. La eliminación de este grupo garantiza la destrucción de la actividad del fármaco transformándose los productos de reacción en metabolitos desoxo. Con el fin de hacer más fácil la apertura del anillo, el átomo de oxígeno en C-10 puede eliminarse para proporcionar 10-desoxidihidroartemisinina, o puede sustituirse por otros grupos, y esto ha proporcionado la base para los denominados compuestos de "segunda generación" que son generalmente derivados de la 10-desoxiartemisinina. Además, los derivados de la artemisinina también se han preparado con diversos sustituyentes en C-9.
También se conocen derivados de la artemisinina en los que se ha sustituido el átomo de oxígeno en C-10 por un grupo amino. Por ejemplo, Yang y col. (Biorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 1791 a 1794) sintetizaron diez nuevos derivados de la artemisinina en los que se sustituyó el átomo de oxígeno en C-10 por un grupo -NHAr en el que Ar representa un grupo fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-yodofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-carboxifenilo o 4-carboxifenilo. Se analizó la actividad in vivo de estos compuestos contra la cepa K173 del Plasmodium berghei y se descubrió que eran activos. Además, en el documento CN-A-1 122 806 (22 de mayo de 1996) se describen ciertos derivados de la artemisinina que están sustituidos en C-10 con grupos heterocíclicos insaturados.
Aunque los actuales derivados de la artemisinina son eficaces, existen problemas relacionados con la estabilidad, la biotoxicidad y la neurotoxicidad potencial. También existe la necesidad de obtener derivados de la artemisinina que presenten un amplio espectro de actividad contra diversos parásitos.
Ahora se ha descubierto que ciertos derivados de la artemisinina C-10 sustituidos resultan eficaces en el tratamiento de enfermedades provocadas por la infección con un parásito. Estos compuestos resultan particularmente eficaces en el tratamiento de enfermedades provocadas por la infección con un parásito de los géneros Plasmodium, Neospora o Eimeria, especialmente Plasmodium falciparum, Neospora caninum y Eimeria tenella que provocan la malaria, la neosporosis y la coccidiosis respectivamente. De acuerdo con la presente descripción, se proporciona por tanto un compuesto de fórmula general I
2
o una sal del mismo;
en el que
Y representa un átomo halógeno, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo C-enlazado, o un grupo -NR^{1}R^{2}; en la que R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; R^{2} representa un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo opcionalmente sustituido; o
R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno interyacente, representan un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o un grupo amino derivado de un éster de aminoácido opcionalmente sustituido;
para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad provocada por la infección con un parásito que no sea un organismo del género Plasmodium.
Entre las sales adecuadas se incluyen las sales de adición de ácido y las formadas por la reacción de un compuesto adecuado de fórmula I con un ácido adecuado, tal como un ácido orgánico o un ácido mineral. Se prefieren especialmente las sales de adición de ácido formadas por la reacción con un ácido mineral, especialmente las sales formadas por la reacción con ácido clorhídrico o bromhídrico. Los compuestos de fórmula I en los que Y representa un grupo -NR^{1}R^{2}, en los que R^{1} y R^{2} son tal como se definen anteriormente, resultan particularmente adecuados para la formación de tales sales de adición de ácidos.
Cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, a menos que se especifique lo contrario, puede ser lineal o ramificado y puede contener hasta 12, preferentemente hasta 6, y especialmente hasta 4, átomos de carbono. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo y butilo. Se prefiere que cualquier grupo alquenilo o alquinilo no sea un grupo alqu-1-enilo o alqu-1-inilo. En otras palabras, debería haber preferentemente al menos un grupo metileno -CH_{2}- o un centro hibridado sp^{3} similar entre un átomo de carbono que forma parte del doble o triple enlace C-C y el átomo de nitrógeno al que está unido el grupo. Entre los grupos alquenilo y alquinilo preferidos se incluyen propenilo, butenilo, propinilo y butinilo. Cuando una fracción alquilo forma parte de otro grupo, por ejemplo la fracción alquilo de un grupo aralquilo, se prefiere que contenga hasta 6, especialmente hasta 4, átomos de carbono. Las fracciones alquilo preferidas son metilo y etilo.
Un grupo arilo puede ser cualquier grupo hidrocarburo aromático y puede contener de 6 a 24, preferentemente de 6 a 18, más preferentemente de 6 a 16, y especialmente de 6 a 14, átomos de carbono. Entre los grupos arilo preferidos se incluyen los grupos fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo y pirilo, especialmente un grupo fenilo o naftilo, y particularmente un grupo fenilo. Cuando una fracción arilo forma parte de otro grupo, por ejemplo la fracción arilo de un grupo aralquilo, se prefiere que sea una fracción fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o pirilo, especialmente fenilo o naftilo, y particularmente fenilo.
Un grupo aralquilo puede ser un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo. Un grupo aralquilo preferido contiene de 7 a 30, particularmente de 7 a 24 y especialmente de 7 a 18, átomos de carbono, siendo bencilo, naftilmetilo, antrilmetilo, fenantrilmetilo y pirilmetilo los grupos aralquilo particularmente preferidos. Un grupo aralquilo particularmente preferido es el grupo bencilo.
Un grupo cicloalquilo puede ser cualquier grupo hidrocarburo cíclico saturado y puede contener de 3 a 12, preferentemente de 3 a 8, y especialmente de 3 a 6, átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo preferidos son los grupos ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Un grupo heteroarilo puede ser cualquier sistema anular aromático monocíclico o policíclico que contenga al menos un heteroátomo. Preferentemente, un grupo heteroarilo es un sistema anular aromático de 5 a 18 elementos, particularmente de 5 a 14 elementos, y especialmente de 5 a 10 elementos, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre los átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno. Entre los grupos heteroarilo preferidos se incluyen los grupos: piridilo, pirilo, tiopirilo, pirrolilo, furilo, tienilo, indolinilo, isoindolinilo, indolizinilo, imidazolilo, piridonilo, pironilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, piridazinilo, benzofuranilo, benzoxazolilo y acridinilo. Un grupo heteroarilo C sustituido es por tanto un grupo heteroarilo tal como se define anteriormente y que está unido a la fracción tetracíclica de 1,2,4-trioxano de un compuesto de fórmula general I a través de un átomo de carbono en el sistema anular heteroaromático.
Un grupo heterocíclico puede ser cualquier sistema anular aromático monocíclico o policíclico que contenga al menos un heteroátomo y puede estar insaturado o saturado parcial o totalmente. Así, el término "heterocíclico" incluye grupos heteroarilo tal como se definen anteriormente, así como grupos heterocíclicos no aromáticos. Preferentemente, un grupo heterocíclico es un sistema anular de 3 a 18 elementos, particularmente de 3 a 14 elementos, y especialmente de 5 a 10 elementos, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre los átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno. Entre los grupos heterocíclicos preferidos se incluyen los grupos heteroarilo específicos nombrados anteriormente así como los grupos: piranilo, piperidinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, morfolinosulfonilo, tetrahidroisoquinolinilo y tetrahidrofuranilo.
Un grupo heterocicloalquilo puede ser cualquier grupo alquilo sustituido por un grupo heterocíclico. Preferentemente, la fracción heterocíclica es un grupo heterocíclico tal como se define anteriormente de 3 a 18 elementos, particularmente de 3 a 14 elementos, y especialmente de 5 a 10 elementos, y la fracción alquilo es un grupo alquilo C_{1-6}, preferentemente alquilo C_{1-4}, y especialmente metilo.
Un aminoácido puede ser cualquier alfa-aminoácido, tal como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácido aspártico, ácido glutámico, asparagina, glutamina, lisina, hidroxilisina, arginina, histidina, fenilalanina, tirosina, triptófano, prolina, hidroxiprolina o fenilglicina, e incluye tanto configuraciones D como L. Un éster de aminoácido puede ser cualquier éster de tal aminoácido, prefiriéndose especialmente alquilésteres, particularmente alquilésteres C_{1-4}.
Cuando cualquiera de los anteriores sustituyentes se señala como opcionalmente sustituido, los grupos sustituyentes que se encuentran opcionalmente presentes pueden ser uno cualquiera o más de los que se emplean normalmente en el desarrollo de compuestos farmacéuticos y/o la modificación de tales compuestos para influir en su estructura/actividad, estabilidad, biodisponibilidad u otras propiedades. Entre los ejemplos específicos de tales sustituyentes se incluyen, por ejemplo, átomos halógenos, grupos nitro, ciano, hidroxilo, cicloalquilo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonato, arilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfonato, carbamoilo, alquilamido, arilo, aralquilo, arilo opcionalmente sustituido, heterocíclicos y heterocíclicos arilo- o alquilo-sustituidos. Cuando cualquiera de los anteriores sustituyentes representa o contiene un grupo sustituyente alquilo o alquenilo, éste puede ser lineal o ramificado y puede contener hasta 12, preferentemente hasta 6, y especialmente hasta 4, átomos de carbono. Un grupo cicloalquilo puede contener de 3 a 8 átomos de carbono, preferentemente de 3 a 6, átomos de carbono. Un grupo o fracción arilo puede contener de 6 a 10 átomos de carbono, prefiriéndose especialmente los grupos fenilo. Un grupo o fracción heterocíclica puede ser un sistema anular de 5 a 10 elementos tal como se define anteriormente. Un átomo halógeno puede ser un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, y cualquier grupo que contiene una fracción halo, tal como un grupo haloalquilo, puede contener así uno cualquiera o más de estos átomos halógenos.
En un aspecto, se prefiere que Y represente un átomo halógeno, particularmente un átomo de flúor o bromo, especialmente de flúor.
En otro aspecto preferido, Y puede representar un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo arilo C_{6-18}, un grupo heteroarilo C-enlazado de 5 a 10 elementos o un grupo alquilo C_{1-6} heterocíclico de 5 a 10 elementos, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por átomos halógenos, grupos hidroxilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, di (C_{1-4} alquilo) amino, carboxilo, arilo C_{6-10}, heterocíclicos de 5 a 10 elementos y heterocíclicos de 5 a 10 elementos alquil C_{1-4} o fenil-sustituidos. Preferentemente, Y representa un grupo arilo C_{6-18} sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por átomos halógenos, grupos hidroxilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, di (C_{1-4} alquilo) amino y carboxilo. En particular, Y puede representar un grupo fenilo, naftilo, antrilo o fenantrilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por átomos halógenos y grupos hidroxilo, metilo, vinilo, alcoxi C_{1-4} y carboxilo.
En un subgrupo de compuestos particularmente preferido, Y representa un grupo fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, trimetilfenilo, vinilfenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, trimetoxifenilo, carboxifenilo, naftilo, hidroxinaftilo, metoxinaftilo, antrilo o fenantrilo. Se prefieren especialmente los compuestos en los que Y representa un grupo fenilo o trimetoxifenilo.
En otro aspecto preferido, Y puede representar un grupo -NR^{1}R^{2} en el que R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} y R^{2} representa un grupo alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{6-10} o aralquilo C_{7-16}, o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno interyacente representan un grupo heterocíclico de 5 a 10 elementos o un grupo amino derivado de un éster de alquilo C_{1-6} de un aminoácido, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por átomos halógenos, grupos alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}. alcoxicarbonilo C_{1-6}, fenilo, halofenilo, alquilfenilo C_{1-4}, haloalquilfenilo C_{1-4}, alcoxifenilo C_{1-4}, bencilo, piridilo y pirimidinilo. En particular, Y puede representar un grupo -NR^{1}R^{2} en el que R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} y R^{2} representa un grupo alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo o bencilo, o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno interyacente representan un grupo heterocíclico de 6 a 10 elementos o un grupo amino derivado de un éster de alquilo C_{1-4} de un aminoácido, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por átomos halógenos, grupos haloalquilo C_{1-4}. alcoxicarbonilo C_{1-4}, fenilo, halofenilo, alquilfenilo C_{1-4}, haloalquilfenilo C_{1-4}, alcoxifenilo C_{1-4}, bencilo, piridilo y pirimidinilo.
En un subgrupo de estos compuestos particularmente preferido, Y representa un grupo propilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, fenilamino, fluorofenilamino, clorofenilamino, bromofenilamino, yodofenilamino, metoxicarbonilfenilamino, bifenilamino, bencilamino, fluorobencilamino, bis(trifluorometil)bencilamino, feniletilamino, fenilmetoxicarbonilmetilamino, dietilamino, morfolinilo, tiomorfolinilo, morfolinosulfonilo, indolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, fenilpiperazinilo, fluorofenilpiperazinilo, trifluorometilfenilpiperazinilo, metoxifenilpiperazinilo, bencilpiperazinilo, piridilpiperazinilo y pirimidinilpiperazinilo. Se prefieren especialmente los compuestos en los que Y representa un grupo propilamino, fenilamino, bromofenilamino, yodofenilamino, bifenilamino, bencilamino, bis(trifluorometil)bencilamino, feniletilamino, fenilmetoxicarbonilmetilamino o morfolinilo.
Preferentemente, el parásito es un organismo del genero Neospora o del género Eimeria.
Ciertos compuestos de fórmula general I son novedosos y por lo tanto la invención proporciona un compuesto de fórmula general I según se define en las reivindicaciones.
Debería observarse que los compuestos de fórmula general I pueden existir como diferentes isómeros geométricos y ópticos. La presente invención incluye así tanto los isómeros individuales como las mezclas de tales isómeros.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula general I según se define en las reivindicaciones para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad provocada por una infección con un parásito que no sea un organismo del género Plasmodium. Preferentemente, el parásito es un organismo del género Neospora o del género Eimeria.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un nuevo compuesto de fórmula general I según se define en el párrafo anterior al precedente que comprende la reacción de un compuesto de fórmula general II.
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en la que Q representa un átomo de hidrógeno o un grupo trimetilsililo, con un agente halogenante adecuado para formar un compuesto de fórmula general I en el que Y representa un átomo halógeno; y hacer reaccionar el compuesto de fórmula general I formado de este modo con una amina de fórmula general HNR^{1}R^{2} en la que R^{1} y R^{2} son tal como se definen anteriormente para formar un compuesto de fórmula general I en el que Y representa un grupo -NR^{1}R^{2} en el que R^{1} y R^{2} son tal como se definen anteriormente.
Entre los agentes halogenantes adecuados para la formación de compuestos de fórmula general I en la que Y representa un átomo halógeno se incluyen trifluoruro dietilaminosulfúrico, clorotrimetilsilano, bromotrimetilsilano y yodotrimetilsilano. En particular los compuestos de fórmula general I en los que Y representa un átomo de cloro, bromo o yodo pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general II en el que Q representa un grupo trimetilsililo con un agente clorante, bromante o yodante adecuado, respectivamente, tales como clorotrimetilsilano, bromotrimetilsilano o yodotrimetilsilano, respectivamente. Esta reacción puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de un disolvente. Entre los disolventes adecuados se incluyen hidrocarburos halogenados, especialmente hidrocarburos clorados, tales como diclorometano. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de -30ºC a +10ºC, particularmente de -5ºC a +5ºC, prefiriéndose especialmente 0ºC aproximadamente.
Los compuestos de la fórmula general I en la que Y representa un átomo de flúor pueden prepararse convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general II en la que Q representa un átomo de hidrógeno con un agente fluorante adecuado, tal como trifluoruro dietilaminosulfúrico. Esta reacción puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de un disolvente, incluyéndose entre los disolventes adecuados hidrocarburos halogenados, especialmente hidrocarburos clorados, tales como diclorometano. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre -5ºC y la temperatura ambiente, es decir, de -5ºC a +35ºC, preferentemente de 0 a 30ºC. La reacción también puede llevarse a cabo bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno.
La reacción de una amina con un compuesto de fórmula general I en el que Y representa un halógeno, preferentemente un átomo de bromo para formar un compuesto de fórmula general I en el que Y representa un grupo -NR^{1}R^{2} en el que R^{1} y R^{2} son tal como se definen anteriormente, se puede llevar a cabo convenientemente en presencia de un disolvente. Entre los disolventes adecuados se incluyen hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, y éteres, tales como tetrahidrofurano. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de -5ºC a +5ºC, prefiriéndose especialmente 0ºC.
Cuando también se va a hacer reaccionar un compuesto de fórmula general I en el que Y representa un átomo de bromo, con una amina para formar un compuesto de fórmula general I en el que Y representa un grupo -NR^{1}R^{2} en el que R^{1} y R^{2} son tal como se definen anteriormente, se prefiere que el compuesto de fórmula general en el que Y representa un átomo de bromo se genere in situ haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general II en el que Q representa un grupo trimetilsililo con bromotrimetilsilano.
Puede prepararse un compuesto de fórmula general II en el que Q representa un grupo trimetilsililo haciendo reaccionar dihidroartemisinina, es decir, el compuesto de fórmula general II en el que Q representa un átomo de hidrógeno, con clorotrimetilsilano en presencia de una base, tal como piridina o trietilamina. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente, es decir de 15 a 35ºC, preferentemente de 20 a 30ºC.
La dihidroartemisinina, es decir, el compuesto de fórmula general II en el que Q representa un átomo de hidrógeno, es un compuesto conocido y puede prepararse mediante procedimientos conocidos.
También pueden prepararse compuestos de fórmula general I en la que Y representa un grupo cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo enlazado en C, opcionalmente sustituidos, haciendo reaccionar 9,10-artemisinina con un compuesto de fórmula general Y-H, en el que Y es tal como se define anteriormente, en presencia de un ácido de Lewis adecuado. Este procedimiento produce una mezcla de isómeros en el producto final.
Entre los ácidos de Lewis adecuados se incluyen dietileterato de trifluoruro de boro y ácido trifluorometanosulfónico. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de un disolvente. Entre los disolventes adecuados se incluyen hidrocarburos halogenados, especialmente hidrocarburos clorados, tales como diclorometano. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno, a temperatura ambiente, es decir, de 15 a 35ºC, preferentemente de 20 a 30ºC.
Se puede preparar convenientemente 9,10-anhidroartemisinina haciendo reaccionar dihidroartemisinina con anhídrido trifluoroacético. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de un disolvente, preferentemente un hidrocarburo halogenado, y especialmente un hidrocarburo clorado, tal como diclorometano. También se prefiere que la reacción se lleve a cabo en presencia de una base, tal como piridina o un derivado de la misma, por ejemplo, dimetilaminopiridina. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno, a una temperatura de -5ºC a +5ºC, preferentemente de 0ºC, dejándose posteriormente a la mezcla de reacción calentarse hasta la temperatura ambiente, es decir, de 15 a 35ºC, preferentemente de 20 a 30ºC.
Los compuestos de fórmula general I en el que Y representa un grupo arilo o heteroarilo enlazado en C opcionalmente sustituidos también pueden prepararse haciendo reaccionar 10-tricloroacetimidoil-10-desoxoartemisinina con un compuesto de fórmula general Y-H, en el que Y es tal como se define anteriormente, en presencia de un ácido de Lewis adecuado, tal como dietileterato de trifluoruro de boro. Se prefiere que la 10-tricloroacetimidoil-10-desoxoartemisinina se genere in situ haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general II en el que Q representa un átomo de hidrógeno, con tricloroacetonitrilo en presencia de una base adecuada, tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undecano. Preferentemente, la reacción para formar 10-tricloroacetimidoil-10-desoxoartemisinina se lleva a cabo a temperatura ambiente, es decir, de 15 a 35ºC, preferentemente de 20 a 30ºC. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de un disolvente. Entre los disolventes adecuados se incluyen hidrocarburos halogenados, especialmente hidrocarburos clorados, tales como diclorometano. Preferentemente, el resto de la reacción se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno. Preferentemente, el resto de la reacción se lleva a cabo a una temperatura de -60 a -20ºC, particularmente de -55 a -30ºC, y especialmente de -40 a -50ºC.
Los compuestos de fórmula general I en el que Y representa un grupo arilo o heteroarilo enlazado en C opcionalmente sustituidos también pueden prepararse haciendo reaccionar 10-un compuesto de 10-aciloxiartemisinina en el que el grupo aciloxilo tiene la fórmula A(C=O)-O-, en la que A representa un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocíclico o policíclico, opcionalmente sustituidos, con un compuesto de fórmula general Y-H, en el que Y es tal como se define anteriormente, en presencia de un ácido de Lewis adecuado. Entre los ácidos de Lewis adecuados se incluyen dietileterato de trifluoruro de boro, cloruro de estaño (IV), trifluorometanosulfonato de cobre (II) y ácido trifluorometanosulfónico. Se prefiere que el ácido de Lewis sea dietileterato de trifluoruro de boro.
Cuando A representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido, a menos que se especifique lo contrario, éste puede ser lineal o ramificado y puede contener hasta 12, preferentemente hasta 6, y especialmente hasta 4, átomos de carbono. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo y butilo.
Cuando A representa un grupo arilo opcionalmente sustituido, éste puede ser un grupo hidrocarburo aromático y puede contener de 6 a 24, preferentemente de 6 a 18, más preferentemente de 6 a 16, y especialmente de 6 a 14, átomos de carbono. Entre los grupos arilo preferidos se incluyen grupos fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo y pirilo, especialmente grupos fenilo, naftilo y antrilo. Cuando una fracción arílica forma parte de otro grupo, por ejemplo la fracción arílica de un grupo aralquilo, se prefiere que sea una fracción fenílica, naftílica, antrílica, fenantrílica o pirílica, especialmente fenílica o naftílica, y particularmente fenílica.
Cuando A representa un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, éste puede ser cualquier grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. El grupo aralquilo preferido contiene de 7 a 30, particularmente de 7 a 24, más particularmente de 7 a 18, y especialmente de 7 a 10, átomos de carbono, prefiriéndose particularmente como grupos aralquilo los grupos bencilo, naftilmetilo, antrilmetilo, fenantrilmetilo y pirilmetilo, prefiriéndose especialmente un grupo bencilo.
Cuando A representa un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, éste puede ser cualquier grupo hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado y puede contener de 3 a 12, preferentemente de 3 a 8, y especialmente de 3 a 6, átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo preferidos son los grupos ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Cuando A representa un grupo policíclico opcionalmente sustituido, éste puede ser cualquier grupo hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado que contenga más de un sistema anular. Tales sistemas anulares pueden estar "fusionados", es decir, los anillos adyacentes poseen dos átomos de carbono adyacentes en común, formando un "puente", es decir, los anillos están definidos por al menos dos átomos de carbono comunes (cabezas de puente) y al menos tres cadenas acíclicas (puentes) que conectan los átomos de carbono comunes, o compuestos "espiro", es decir, los anillos adyacentes están enlazados por un único átomo de carbono común. También se prevé que un grupo policíclico pueda contener más de uno de estos tipos de sistemas anulares. Los grupos policíclicos contienen preferentemente de 4 a 30, particularmente de 4 a 26, y especialmente de 6 a 18, átomos de carbono. Se prefieren particularmente los grupos bicíclicos, tricíclicos y tetracíclicos. Los grupos bicíclicos preferidos contienen de 4 a 14, especialmente de 6 a 10, átomos de carbono. Los grupos tricíclicos preferidos contienen de 5 a 20, especialmente de 6 a 14, átomos de carbono prefiriéndose especialmente los grupos antraquinona. Los grupos tetracíclicos preferidos contienen de 6 a 26, especialmente de 6 a 18, átomos de carbono.
Los sustituyentes opcionales para el sustituyente A pueden ser cualesquiera de los identificados previamente como adecuados a este respecto.
La reacción puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de un disolvente. Entre los disolventes adecuados se incluyen hidrocarburos halogenados, especialmente hidrocarburos clorados, tales como diclorometano. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de -60 a -20ºC, particularmente de -55 a -30ºC, y especialmente de -40 a
-50ºC.
Los compuestos de fórmula I en el que Y representa un grupo arilo sustituido en el que al menos uno de los sustituyentes es un grupo hidroxilo también se pueden preparar mediante la redisposición del correspondiente derivado de artemisinina enlazado con C-10 de éter de forma que el átomo de oxígeno del enlace de éter pasa a ser el átomo de oxígeno del grupo hidroxilo en el grupo arilo sustituido del producto deseado. Tal redisposición puede efectuarse haciendo reaccionar el correspondiente derivado de artemisinina enlazado con C-10 de éter con un ácido de Lewis, tal como dietileterato de trifluoruro de boro. La reacción e lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente tal como diclorometano a una temperatura de -5ºC a +5ºC, preferentemente a 0ºC.
También se pueden preparar ciertos compuestos de fórmula general I mediante la conversión de otro compuesto de fórmula general I. Por ejemplo, la 10-(4-vinilfenil)-dihidroartemisinina se puede convertir en 10-(4-carboxifenil)-dihidroartemisinina mediante la reacción con un agente oxidante, tal como permanganato potásico. Además, los compuestos de fórmula general I que contienen una fracción heterocíclica que posee al menos un átomo de azufre en el sistema anular pueden oxidarse para formar compuestos de fórmula general I en los que el átomo o cada uno de los átomos de azufre se ha convertido en un grupo sulfinilo o sulfonilo mediante la reacción con un agente oxidante adecuado. Entre los agentes oxidantes adecuados se incluyen N-oxido de 4-metilmorfolina (NMO), perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP) y mezclas de los mismos. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de un disolvente. Entre los disolventes adecuados se incluyen hidrocarburos halogenados, especialmente hidrocarburos clorados, tales como diclorometano. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente, es decir, de 15 a 35ºC, preferentemente de 20 a 30ºC. La reacción también se puede llevar a cabo bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo y, como ingrediente activo, un compuesto nuevo de fórmula general I tal como se define anteriormente.
Un vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier material con el que se formule el ingrediente activo para facilitar la administración. Un vehículo puede ser un sólido o un líquido, incluidos materiales que sean normalmente gaseosos pero que se hayan comprimido para formar un líquido, y se puede usar cualquiera de los vehículos usados normalmente en la formulación de composiciones farmacéuticas. Preferentemente, las composiciones de acuerdo con la invención contienen de 0,5 a 95% en peso de un ingrediente activo.
Los compuestos de fórmula general I pueden formularse como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios o soluciones. Estas formulaciones pueden producirse mediante procedimientos conocidos usando vehículos sólidos convencionales tales como, por ejemplo, lactosa, almidón o talco, o vehículos líquidos tales como, por ejemplo, agua, aceites grasos o parafinas líquidas. Otros vehículos que pueden usarse incluyen materiales derivados de proteínas animales o vegetales, tales como las gelatinas, dextrinas y proteínas de semillas de soja, trigo y psyllium; gomas tales como gomas de acacia, de guar, de agar y xantana; polisacáridos; alginatos; carboximetilcelulosas; carragenanos; dextranos; pectinas; polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona; complejos de polipéptido/proteína o polisacárido tales como complejos gelatina-goma de acacia; azucares tales como manitol, dextrosa, galactosa y trehalosa; azúcares cíclicos tales como ciclodextrina; sales inorgánicas tales como fosfato sódico, cloruro sódico y silicatos de aluminio; y aminoácidos que tengan de 2 a 12 átomos de carbono tales como glicina, L-alanina, ácido L-aspártico, ácido L-glutámico, L-hidroxiprolina, L-isoleucina, L-leucina y L-fenilalanina.
También se pueden incorporar a la composición componentes auxiliares tales como desintegrantes de comprimidos, conservantes, solubilizantes, potenciadores de la viscosidad, agentes colorantes, agentes aromatizantes, modificadores del pH, agentes edulcorantes o enmascaradores de sabores. Entre los agentes colorantes adecuados se incluyen óxidos de hierro rojo, negro y amarillo y colorantes FD&C tales como azul FD&C nº 2 y rojo FD&C nº 40 disponibles en Ellis & Everard. Entre los agentes aromatizantes adecuados se incluyen aromas de menta, frambuesa, regaliz, naranja, limón, pomelo, caramelo, vainilla, cereza y uva y combinaciones de éstos. Entre los modificadores de pH adecuados se incluyen: ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, y ácido maleíco. Entre los edulcorantes adecuados se incluyen: aspartamo, acesulfamo K y taumatina. Entre los agentes enmascaradores del sabor adecuados se incluyen: bicarbonato sódico, resinas de intercambio de iones, compuestos de inclusión de ciclodextrina, adsorbatos o activos microencapsulados.
Para el tratamiento y la profilaxis contra la coccidiosis y parásitos relacionados, por ejemplo, en aves de corral, especialmente en pollos, patos, gansos y pavos, se pueden mezclar de 0,1 a 100 ppm, preferentemente de 0,5 a 100 ppm del compuesto activo en un material comestible apropiado, tal como un alimento nutritivo. Si se desea, pueden incrementarse las cantidades administradas, especialmente si el receptor tolera bien el compuesto activo. Por consiguiente, el compuesto activo puede administrarse con el agua de la bebida.
Para el tratamiento de un único animal, por ejemplo, para el tratamiento de la coccidiosis en mamíferos o toxoplasmosis, se administran preferentemente unas cantidades de 0,5 a 100 mg/kg de peso corporal de compuesto activo diariamente para obtener los resultados deseados. No obstante, puede ser necesario alejarse de vez en cuando de las cantidades mencionadas anteriormente, dependiendo del peso corporal del animal experimental, del procedimiento de administración, de la especie del animal y de su reacción individual al fármaco o al tipo de formulación o al intervalo de tiempo durante el que se administra el fármaco. En casos especiales, puede ser suficiente con usar menos de la cantidad mínima dada anteriormente, mientras que en otros casos es posible que haya que superar la dosis máxima. Para una dosis mayor, puede ser recomendable dividir la dosis en varias dosis únicas más pequeñas.
La invención también incluye un compuesto nuevo de fórmula general I tal como se define anteriormente para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad provocada por la infección con un parásito del género Plasmodium y el uso de un compuesto nuevo de fórmula general I tal como se define anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad provocada por la infección con un parásito del género Plasmodium. Los compuestos preferidos a este respecto incluyen compuestos de fórmula general I en el que Y representa un átomo de flúor, Y representa un grupo fenilo, dimetoxifenilo o trimetoxifenilo o Y representa un grupo propilamino, fluorofenilamino, bifenilamino, bencilamino, feniletilamino, fenilmetoxicarbonilmetilamino o dietilamino.
La invención también proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad provocada por la infección con un parásito que no sea un organismo del género Plasmodium que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula general I tal como se definió anteriormente por primera vez, a un huésped que necesite tal tratamiento. El parásito es, preferentemente, un organismo del género Neospora o del género Eimeria. También se proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad provocada por la infección con un parásito del género Plasmodium que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto nuevo de fórmula general I tal como se define anteriormente, a un huésped que necesite tal tratamiento,
Los siguientes ejemplos continúan ilustrando la invención.
Ejemplo 1 Preparación de 10\beta-fluoro-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (10\beta-fluoro-10- desoxodihidroartemisinina)
(Fórmula I: Y = F)
Se enfrió una solución de dihidroartemisinina (1,136 gr, 4 mmol) en diclorometano (24 ml) a 0ºC bajo nitrógeno y se añadió trifluoruro dietilaminosulfúrico (DAST) (0,6 ml, 4,8 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta alcanzar la temperatura ambiente y después se agitó bajo nitrógeno durante 24 horas. La solución amarilla se volvió a enfriar a 0ºC y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de esto, se separaron las dos fases y la capa orgánica se lavó con HCl 1M, 5% de NaHCO_{3} y agua y se secó sobre MgSO_{4}. Inmediatamente después de evaporar el disolvente, se purificó el residuo dos veces mediante cromatografía de columna ultrarrápida (10% acetato de etilo/hexano), y a continuación se recristalizó con hexano (289 mg, 50,5%); RNM ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta ppm 0,97 (d, J_{6-Me, \ 6} = 6,1 Hz, 3H, 6-CH_{3}), 1,00 (d, J_{9-Me, \ 9}= 7,4 Hz, 3H, 9-CH_{3}), 1,13-1,47 (m, 3H), 1,44 (s, 3H, 3-CH_{3}), 1,47-1,72 (m, 4H), 1,82-1,96 (m, 2H), 2,05 (ddd, J = 14,6 Hz, J = 4,9 Hz, J = 3,0 Hz, 1H), 2,39 (td, J = 13,5 Hz, J = 4,0 Hz, 1H), 2,64 (dm, J_{9, \ F} = 36,1 Hz, 1H, H-9), 5,60 (dd, J_{10-F} = 54,4 Hz, J_{10, \ 9} = 2,4 Hz, 1H, H-10), 5,56 (d, J = 1,83 Hz, 1H, H-12); RMN ^{19}F (282 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) = -136, 43 (dd, J_{F, \ 10} = 54,1 Hz, J_{F, 9} = 36,0 Hz); EM (Cl, NH_{3}) : m/z (%) = 304 M^{+} +NH_{4}^{+}] (18), 286 [M^{+}], 284 [304 - HF] (100), 267 (64), 256 (28), 239 (16), 221 (12), 163 (8), 52 (28).
Ejemplo de referencia 2
Preparación de 10\beta-fenil-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (10\beta-(fenil)-10-dihidroartemisinina)
(Fórmula I: Y = fenilo)
(a) Preparación de 10-(trimetilsiloxi)dihidroartemisinina
(Fórmula II: O = -Si (CH_{3})_{3})
Procedimiento 1
Se añadió clorotrimetilsilano (5,20 ml, mmol) gota a gota a una solución de dihidroartemisinina (1,51 gr, 5,32 mmol) en piridina (20 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora más y se vertió en una mezcla de hielo/agua. La solución se extrajo con dietiléter (3x15 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; 5% acetato de etilo/hexanos) para dar 10-(trimetilsiloxi)dihidroartemisinina como un sólido blanco (1,47 gr, 78%). \delta_{H} 5,49 (1H, s, H-12), 5,19 (1H, d, J = 3,05 Hz, H-10), 2,52-2,62 (1H, m, H-9), 2,39 (1H, ddd, J = 17,5, 13,4, 4,01 Hz), 2,04 (1H, ddd, J = 14,5, 4,84, 3,05 Hz), 1,20-1,97 (9H, m), 1,45 (3H, s, H-14), 0,97 (3H, d, J = 6,24 Hz, H-16), 0,87 (3H, d, J = 7,29 Hz, H-15), 0,17 (9H, s, (CH_{3})_{3}Si).
Procedimiento 2
Preparación de 10\alpha-(trimetilsiloxi)dihidroartemisinina
(Fórmula II: O = -Si (CH_{3})_{3})
Se añadió trietilamina (0,94 ml, 6,65 mmol) y clorotrimetilsilano (0,84 ml, 6,65 mmol) gota a gota a una solución de dihidroartemisinina (1,51 gr, 5,32 mmol) en diclorometano (40 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora más y se vertió en una mezcla de hielo/agua. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (2x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; 5% acetato de etilo/hexanos) para dar 10\alpha-(trimetilsiloxi)dihidroartemisinina como un sólido blanco (1,48 gr, 78%). \delta_{H} 5,32 (1H, s, H-12), 4,76 (1H, d, J = 9,00 Hz, H-10), 2,25-2,45 (2H, m, H-8, H-9), 2,01 (1H, m, H-4), 1,89 (1H, m, H-5), 1,18-1,79 (8H, m, H-2a, H-2b, H-3a, H-3b, H-6a, H-6b, H-7a, H-7b), 1,31 (3H, s, 1-CH_{3}), 0,95 (3H, d, J = 5,88 Hz, 9-CH_{3}), 0,86 (3H, d, J = 7,14 Hz, 5-CH_{3}), 0,20 (9H, s, Me_{3}Si) ppm.
(b) Preparación de 10-bromo-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (10-bromoartemisinina)
(Fórmula I: Y = Br)
Se trató gota a gota con bromotrimetilsilano (140 \mul, 1,06 mmol) una solución de 10\alpha-(trimetilsiloxi)dihidroartemisinina (372 mg, 1,04 mmol) preparada tal como se describe en el procedimiento (a) 2 anterior en diclorometano (5 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos más para producir 10-bromoartemisinina in situ.
(c) Preparación de 10\beta-fenil-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (10\beta-(fenil)-10-dihidroartemisinina)
Fórmula I: Y = fenilo
La solución preparada en (b) anterior se concentró al vacío. El residuo se disolvió en dietiléter (5 ml). A esta solución se le añadió bromuro de fenilmagnesio (1,40 ml, 2,38 mmol, 1,7M) a 0ºC bajo nitrógeno. Después se agitó la mezcla a 0ºC y después se dejó que alcanzara la temperatura ambiente durante toda la noche. Después, la solución se enfrió rápidamente con una solución saturada de cloruro de amonio, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; 8% acetato de etilo/hexanos para dar 10\beta-fenil-10-desoxo-10-dihidroartemisinina) (10\beta-(fenil)-10-dihidroartemisinina) (159 mg, 45%) como un sólido blanco. La recristalización con una mezcla de éter/hexano dio un cristal rectangular incoloro. P.f. 122ºC; [\alpha]_{D}^{20} - 36,0º(c 0,47/CHCl_{3}); v_{max} (película)
2938, 2874, 1494, 1452, 1376, 1208, 1112, 1076, 1058, 1038, 1010, 954, 944, 904, 882, 852, 820, 740, 700; \delta_{H} 7,19-7,34 (5H, m, Ar-H), 5,75 (1H, d, J = 6,70 Hz, H-10), 5,60 (1H, s H-12), 2,71-2,84 (1H, m, H-9), 2,31-2,42 (1H, m), 1,65-2,12 (5H, m), 1,28-1,60 (5H, m), 1,41 (3H, s, H-14), 1,01 (1H, d, J = 5,77 Hz, H-16), 0,54 (1H, d, J = 7,68 Hz, H-15); \delta_{C} 141,03, 127,67, 126,24, 126,09, 102,22, 90,82, 81,10, 72,99, 51,46, 43,45, 37,46, 36,64, 34,16, 32,08, 25,68, 24,88, 24,71, 19,85, 13,62; m/z (Cl, CH_{4}) 345 (M^{+}+1, 14%), 327 (14), 299 (100); Anál. calc. para C_{21}H_{28}O_{4} : C, 73,26; H, 8,14; Hallado: C, 73,58; H, 8,32.
Experimento de diferencia NOE: irradiación de la señal de doblete de H-10 a \delta 5,75 dio un aumento de 10% en la señal de multiplete de H-9 a \delta_{} 2,75; esto mostró que la estereoquímica de H-10 y H-9 son syn entre sí.
Ejemplo de referencia 3
Preparación de 10\alpha-(4'-fluorobencilamino)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina(10\alpha-(4'-fluorobencilamino)dihidroartemisinina)
(Fórmula I: Y = -NR^{1}R^{2}; R^{1} = H; R^{2} = 4-F bencilo)
(a) Preparación de 10\alpha-(trimetilsiloxi)dihidroartemisinina
(Fórmula II: O = -Si (CH_{3})_{3})
Se añadió trietilamina (0,94 ml, 6,65 mmol) y clorotrimetilsilano (0,84 ml, 6,65 mmol) gota a gota a una solución de dihidroartemisinina (1,51 gr, 5,32 mmol) en diclorometano (40 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora más y se vertió en una mezcla de hielo/agua. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (2x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; 5% acetato de etilo/hexanos) para dar 10\alpha-(trimetilsiloxi)dihidroartemisinina como un sólido blanco (1,48 gr, 78%). \delta_{H} 5,32 (1H, s, H-12), 4,76 (1H, d, J = 9,00 Hz, H-10), 2,25-2,45 (2H, m, H-8, H-9), 2,01 (1H, m, H-4), 1,89 (1H, m, H-5), 1,18-1,79 (8H, m, H-2a, H-2b, H-3a, H-3b, H-6a, H-6b, H-7a, H-7b), 1,31 (3H, s, 1-CH_{3}), 0,95 (3H, d, J = 5,88 Hz, 9-CH_{3}), 0,86 (3H, d, J = 7,14 Hz, 5-CH_{3}), 0,20 (9H, s, Me_{3}Si) ppm.
(b) Preparación de 10\alpha-(4'-fluorobencilamino)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (10\alpha-(4'-fluorobencilamino)dihidroartemisinina)
(Fórmula I: Y = -NR^{1}R^{2}; R^{1} = H; R^{2} = 4-F bencilo)
Se trató gota a gota con bromotrimetilsilano (80 \mul, 0,600 mmol) una solución de 10\alpha-(trimetilsiloxi)dihidroartemisinina (214 mg, 0,600 mmol) preparada tal como se describe anteriormente (a) en diclorometano (5 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos más, tras lo cual se trasladó a mediante un a cánula a una solución de 4-fluorobencilamina (140 \mul, 1,20 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC y después se dejó que alcanzara la temperatura ambiente durante toda la noche. La suspensión se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; 15% acetato de etilo/hexanos) para dar 10\alpha-(4'-fluorobencilamino)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (10\alpha-(4'-fluorobencilamino)dihidroartemisinina) (76,9 mg, 33%) y 9,10-anhidro-10-desoxiartemisinina (9,10-anhidro-10-deshidroartemisinina) (84,7 mg, 53%), ambos como sólidos blancos. P.f. 45,2 a 46,3ºC; [\alpha]_{D}^{20} -18,2º(c 0,055 CHCl_{3}); \delta_{H} 7,32-7,37 (2H, m, Ar-H), 6,95-7,02 (2H, m, Ar-H), 5,29 (1H, s, H-12), 4,10 (1H, d, J = 13,8 Hz, H-1'), 4,08 (1H, d, J = 9,76 Hz, H-10), 3,91 (1H, d, J = 13,8 Hz, H-1'), 2,33-2,42 (2H, m), 1,85-2,07 (3H, m), 1,65-1,77 (2H, m), 1,03-1,75 (5H, m), 1,46 (3H, s, H-14), 0,96 (3H, d, J = 6,02 Hz, H-16), 0,93 (3H, d, J = 7,19 Hz, H-15); \delta_{C} 136,42 (d, J = 3,10 Hz), 129,30 (d, J = 7,97 Hz), 114, 75 (d, J = 21,1 Hz),103,90, 91,35, 85,47, 80,60, 51,66, 47,50, 45,82, 37,23, 36,26, 34,03, 32,72, 26,03, 24,61, 21,70, 20,15, 14,06; \delta_{F} -118; m/z (Cl, CH_{4}) 392 (M^{+}+1, 90%), 374 (54), 346 (100), 328 (20), 267 (16), 209 (16), 165 (26), 109 (18). Anál. calc. para C_{22}H_{30}NO_{4}F : C, 67,50; H, 7,72; N, 3,58; Hallado: C, 67,51; H, 7,77; N, 3,49.
Ejemplo de referencia 4
Preparación de 10-(2',4'-dimeoxifenil)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (10-(2',4'-dimetoxifenil)dihidroartemisinina)
(Fórmula I: Y = 2,4-dimetoxifenilo)
(a) Preparación de 9,10-anhidro-10-desoxoartemisinina (9,10-anhidroartemisinina)
Se añadió 4-(N,N-dimetilamino)piridina (37 mg) y anhídrido trifluoroacético (0,79 ml, 5,58 mmol) a una solución de dihidroartemisinina (500 mg, 1,86 mmol) en diclorometano (28 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. La mezcla se dejó calentarse a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La solución se concentró después al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; éter:hexano de 0,5:9,5 a 1,5:8,5) para dar 9,10-anhidro-10-desoxiartemisinina (9,10-anhidroartemisinina) (180 mg, 25%), como un sólido blanco. P.f. 100ºC; [\alpha]_{D}^{20,5} + 155,74º (c 0,0101 en CHCl_{3}); v_{max} (película): 2948, 2922, 2862, 2850, 1684, 1432, 1372, 1334, 1198, 1178, 1158, 1142, 1114, 1078, 1028, 1016, 992, 954, 944, 904, 880, 828, 812; \delta_{H} 6,18 (1H, s, H-10), 5,54 (1H, s, H-10), 2,40 (1H, ddd, J = 17,1, 13,2, 4,14 Hz, H-9), 2,00-2,09 (2H, m), 1,88-1,95 (1H, m), 1,07-1,73 (8H, m), 1,58 (3H, d, J = 1,37 Hz, H-16), 1,42 (3H, s, H-14), 0,98 (3H, d, J = 5,98 Hz, H-15); m/z (IE) : 380 (M^{+}); Anál. calc. para C_{15}H_{22}O_{4} : C, 67,67; H, 8,27; Hallado: C, 67,63; H, 8,51.
(b) Preparación de 10-(2',4'-dimetoxifenil)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (10-(2',4'-dimetoxifenil)dihidroartemisinina)
(Fórmula I: Y = 2,4-dimetoxifenilo)
Se añadió dietileterato de trifluoruro de boro (2 gotas) a una solución de 9,10-anhidro-10-desoxiartemisinina (9,10-anhidroartemisinina) (191 mg, 0,71 mmol) preparada tal como se describe anteriormente en (a) y 1,3-dimetoxibenceno (130 \mul, 1,00 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución se agitó durante una hora más, y después se enfrió rápidamente con una solución de ácido clorhídrico al 20% (5 ml). La mezcla se extrajo con dietiléter (3x20 ml), y los extractos del éter se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; 15% acetato de etilo/hexanos) para dar 10-(2',4'-dimetoxifenil)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (10-(2',4'-dimetoxifenil) dihidroartemisinina) (89,5, 44%) como un sólido blanco. \delta_{H} 7,56 (1H, da, J = 8,4 Hz, Ar-H), 6,40-6,58 (2H, m, Ar-H), 5,43 (1H, s, H-12), 5,42 (1H, s, H-12'). 5,16 (1H, d, J = 10,8 Hz, H-10), 4,96 (1H, d, J = 10,3 Hz, H-10'), 3,82, 3,78 (OMe), 2,37-2,48 (2H, m), 1,05-2,07 (10H, m), 1,63 (3H, s, H-14), 1,34 (3H, s, H-14'), 1,00 (3H, d, J = 6,22 Hz, H-16'), 0,90-0,93 (3H, m, H-15 y H-16); 0,59 (3H, d, j = 7,22 Hz, H-15'); m/z (Cl, NH_{3}) 422 (M+NH_{4}^{+}, 26%), 406 (84), 405 (M^{+}+, 54), 389 (80), 359 (100), 330 (30), 317 (40), 300 (14). Anál. calc. para C_{23}H_{32}O_{6} : C, 68,29; H, 7,97%; Hallado: C, 68,34; H, 8,09.
\newpage
Ejemplo de referencia 5
Preparación de 10\alpha-(2'-hidroxi-1'-naftil)dihidroartemisinina
(Fórmula I: Y = 2-OH naftilo)
(a) Preparación de 10\beta-(2'-naftoxi)dihidroartemisinina
Se añadió trifenilfosfina (524 mg, 4,00 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (330 \mul, 2,00 mmol) a una solución de dihidroartemisinina (568 mg, 2,00 mmol) y 2-naftol (288 mg, 2,00 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución amarilla se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; 5% acetato de etilo/hexanos) para dar 10\beta-(2'-naftiloxi)dihidroartemisinina (185 mg, 23%) como un sólido blanco.
(b) Preparación de 10\alpha-(2'-hidroxi-1'-naftil)dihidroartemisinina
Se añadió dieterato de trifluoruro de boro (220 \mul) a 0ºC a una solución de 10\beta-(2'-naftoxi)dihidroartemisinina (232 mg, 0,564 mmol) preparada tal como se describe anteriormente en (a) en diclorometano (10 ml). Se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos más. La solución se lavó con una solución de hidrógeno carbonato de sodio (2 x 5 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; 10% acetato de etilo/hexanos) para dar 10\alpha-(2'-hidroxi-1'-naftil)dihidroartemisinina como un sólido blanco (72,7 mg). \delta_{H} 8,91 (1H, s, OH), 7,28-7,91 (6H, m, Ar-H), 5,57 (1H, s, H-12), 3,11-3,19 (1H, m), 1,28-2,55 (11H, m), 1,51 (3H, s, H-14), 1,04 (3H, d, J = 5,96 Hz, H-16), 0,63 (3H, d, j = 7,23 Hz, H-16).
Ejemplo 6 Preparación de 10\alpha-(4'-tiomorfolin-1'-il)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (10\alpha-(tiomorfolino)dihidroartemisinina)
(Fórmula I: Y = tiomorfolino)
La reacción del bromuro preparado a partir de 10\alpha-(trimetilsiloxi)dihidroartemisinina (356 mg, 1,00 mmol) tal como se describe en el ejemplo anterior 3 (b) con tiomorfolino (300 \mul, 3,00 mmol) produjo 10\alpha-(tiomorfolino)dihidroartemisinina (243 mg, 66%) como un sólido blanco tras la cromatografía ultrarrápida (8% acetato de etilo/hexanos). P.f. 147,0 a 147,6ºC; [\alpha]_{D}^{20} + 17º (c 0,021/CHCl_{3}); v_{max} (película) 2924, 2872, 1454, 1418, 1376, 1326, 1278, 1226, 1198, 1184, 1154, 1130, 1100, 1056, 1038, 1018, 988, 940, 926, 880, 850, 828, 756; \delta_{H} 5,23 (1H, s, H-12), 3,93 (1H, d, J = 10,21 Hz, H-10), 3,20-3,28 (2H, m), 2,85-2,93 (2H, m), 2,53-2,68 (5H, m), 2,25-2,36 (1H, m), 1,93-2,01 (1H, m), 1,78-1,86 (1H, m), 1,63-1,70 (2H, m), 1,14-1,52 (5H, m), 1,36 (3H, s, H-14), 0,90-1,04 (1H, m), 0,91 (3H, d, J = 6,14 Hz, H-16), 0,76 (3H, d, J = 7,18 Hz, H-15); \delta_{C}: 103,70, 92,28, 91,42, 80,11, 51,54, 50,39, 45,66, 37,19, 36,14, 34,12, 28,15, 25,84, 24,59, 21,44, 20,15, 13,41; m/z (Cl, NH_{3}) 370 (M^{+}+1, 100). 324 (70), 310 (10); Anál. calculado para C_{19}H_{31}NO_{4}S: C, 61,76; H, 8,46; N, 3,79%; hallado: C, 62,04; H, 8,39; N, 3,65.
Ejemplo 7 Preparación de 10\alpha-(4'-(S,S-dioxotiomorfolin-1'-il)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (10\alpha-(4'-morfolinosulfonil)dihidroartemisinina)
(Fórmula I: Y = 4'-(S,S-dioxotiomorfolin-1'-il) (4-morfolinosulfonilo)
Se añadió NMO (369 mg, 3,15 mmol), tamiz molecular pulverizado (525 mg, 4 \ring{A}), y TPAP (18,5 mg, cat.) a una solución de 10\alpha-(4'-tiomorfolino)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (10\alpha-(tiomorfolino)dihidroartemisinina) (388 mg, 1,05 mmol) preparada tal como se describe anteriormente en el ejemplo 6 en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, tras lo cual se filtró a través de un bloque de SiO_{2} y el residuo se lavó con acetato de etilo (3 x 15 ml). El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; 35% acetato de etilo/hexanos) para dar 10\alpha-(4'-(S,S-dioxotiomorfolin-1'-il)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (10\alpha-(4'-morfolinosulfonil)dihidroartemisinina) como un sólido blanco(421 mg, 100%). P.f. 152,3 a 152,7ºC; [\alpha]_{D}^{20} + 13º (c 0,035/CHCl_{3}); v_{max} (película) 2928, 2872, 1454, 1378, 1308, 1270, 1228, 1198, 1124, 1040, 1018, 976, 940, 878, 846, 826, 752, 7,04, 666; \delta_{H} 5,27 (1H, s, H-12), 4,21 (1H, d, J = 10,30 Hz, H-10), 3,18-3,46 (8H, m), 2,54-2,62 (1H, m), 2,28-2,36 (1H, m), 1,20-2,02 (9H, m), 1,35 (3H, s, H-14), 0,92-1,06 (1H, m), 0,93 (3H, d, J = 5,99 Hz, H-15), 0,78 (3H, J = 7,13 Hz, H-16); \delta_{C}: 174,20, 104,09, 91,92, 90,84, 90,04, 51,74, 51,27, 46,88, 45,46, 37,29, 36,02, 34,04, 28,91, 25,75, 24,66, 21,45, 20,10, 13,31; m/z (Cl, NH_{3}) 402 (M^{+}+1, 100), 373 (30), 356 (64), 342 (16), 356 (20); Anál. calculado para C_{19}H_{31}NO_{6}S: C, 56,84; H, 7,78; N, 3,49%; hallado: C, 56,83; H, 7,82; N, 3,37.
Ejemplo 8 Preparación de 10\alpha-(4'-bencilpiperacin-1'-il)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina
(Fórmula I: Y = 4'-bencil-1'-piperacinil)
La reacción del bromuro preparado a partir de 10\beta-(trimetilsiloxi)dihidroartemisinina (356 mg, 1,00 mmol) tal como se describe en el ejemplo anterior 3 (b) con 1-bencilpiperacina (212,1 \mul, 1,22 mmol) produjo 10\alpha-(4'bencilpipera-
cin-1'-il)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (144,3 mg, 40%) como un sólido blanco tras la cromatografía ultrarrápida (40% acetato de etilo/hexanos). P.f. 105 a 106ºC; [\alpha]_{D}^{20} + 10,3º (c 0,909 CHCl_{3}); v_{max} (película) 2954, 2920, 2860, 2802, 1494, 1454, 1376, 1344, 1294, 1270, 1204, 1132, 1114, 1062, 1042, 1016, 986, 942, 880, 852, 824, 738, 694 cm^{-1}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 7,43-7,30 (5H, m, Ar-H), 5,35 (1H, s, H-12), 4,10 (1H, d, J = 10,2 Hz, H-10), 3,62 (1H, d, J = 13,1 Hz, H bencílico), 3,55 (1H, d, J = 13,1 Hz, H bencílico), 3,11-3,06 (2H, m), 2,80-2,70 (2H, m), 2,70-2,30 (7H, m), 2,15-2,02 (1H, m), 2,02-1,85 (1H, m), 1,85-1,70 (2H, m), 1,70-1,20 (9H, m), 1,20-1,00 (4H, m), 0,88 (3H, d, J = 7,2 Hz, 6-metilo) ppm; ^{13}C RMN (76 MHz, CDCl_{3}) \delta_{c} 138,3, 129,13, 128,1, 126,9, 103,8, 91,6, 90,4, 80,3, 63,1, 53,5, 51,7, 45,9, 37,4, 36,3, 34,3, 28,5, 26,0, 24,8, 21,6, 20,3, 13,4 ppm; EM (Cl, CH_{4}) m/e 443 (M^{+}+1, 10). Anál. calc. para C_{26}H_{38}N_{2}O_{4}: C, 70,56, H, 8,65, N, 6,33; Hallado: C 70,24, H, 8,67, N, 6,28.
Ejemplo de referencia 9
Preparación de 10a-(2'-furil)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (Fórmula I: Y = 2-furilo)
Procedimiento 1
Se añadió tricloroacetonitrilo (2,0 ml, 20,0 mmol) y una gota de 1m8-diazabiciclo[5.4.0]undecano a una solución de dihidroartemisinina (284 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (10 ml) a 20ºC. La mezcla se agitó a 20ºC durante 2 horas, tras lo cual se concentró al vacío a 20ºC. Después, el residuo rebajó en diclorometano (10 ml) a 0ºC y se enfrió a -40ºC. la solución se trató secuencialmente con furano (1,09 ml, 15,0 mmol) y dietileterato de trifluoruro de boro (123 \mul, 1,0 mmol), y la mezcla resultante se agitó a -40ºC durante 30 minutos más. La mezcla se enfrió rápidamente con una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; 15% acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título (11,0 mg, 3,3%) como un aceite incoloro. La muestra analítica se obtuvo a partir de la recristalización en hexanos.
Procedimiento 2
(a) Preparación de 10\beta-benzoiloxi-10-dihidroartemisinina (benzoato de 10\beta-dihidroartemisinilo)
Se añadió trifenilfosfina (524 mg, 2,00 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (ml) a una solución de dihidroartemisinina (568 mg, 2,00 mmol) y ácido benzoico (244 mg, 2,00 mmol) en tetrahidrofurano a 0ºC bajo nitrógeno. Se dejo calentar mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La solución se concentró al vacío. La cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; 10% acetato de etilo/hexanos) dio benzoato de 10\beta-dihidroartemisinina como un sólido blanco (419 mg, 53%). P.f. 151,4 a 153,0ºC; [\alpha]_{D}^{20} + 119º (c 0,19 CHCl_{3}); v_{max} (película): 2942, 2872, 1724, 1452, 1378, 1268, 1176, 1114, 1064, 1024, 976, 902, 858, 832, 754, 712; \delta_{H} 7,43-8,03 (5H, m, Ar-H), 6,52 (1H, d, J = 3,43 Hz, H-10), 5,58 (1H, S, H-12), 2,91-3,01 (1H, m, H-9), 2,42 (1H, ddd, J = 17,4, 13,3, 3,91 Hz), 1,33-2,10 (10H, m), 1,45 (3H, s, H-14), 1,02 (3H, , J = 6,11 Hz, H-15), 0,98 (3H, d, J = 7,35 Hz, H-14); \delta_{c}: 165,31, 133,03, 129,96, 129,48, 128,39, 104,30, 95,29, 88,66, 88,63, 80,42, 52,27, 43,84, 37,44, 36,10, 34,43, 29,98, 25,78, 24,50, 24,25, 20,14, 12,50; m/z (EI) : 388 (M^{+}).
(b) Preparación de 10\alpha-(2'-furil)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina
(Fórmula I : Y = 2-furilo)
Se trató secuencialmente con furano (542 \mul, 7,5 mmol) y dietileterato de trifluoruro de boro (123 \mul, 1,0 mmol) una solución de 10\beta-benzoiloxi-10-dihidroartemisinina (193 mg, 0,50 mmol) en diclorometano (5 ml) a -45ºC. La mezcla resultante se agitó a -45ºC durante 1 hora más. La mezcla se enfrió rápidamente con una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; 15% acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título (53,7 mg, 32%) como un aceite incoloro. P.f. 96 a 97ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 7,38 (1H, m, H-5'), 6,34-6,30 (2H, m, H-3' y H-4'), 5,38 (1H, s, H-12), 4,46 (1H, d, J = 10,9 Hz, H-10), 2,84 (1H, m), 2,60-2,20 (2H, m), 2,20-1,20 (9H, m), 1,20-0,80 (6H, m), 0,62 (3H, d, J = 7,2 Hz, 6-metilo) ppm; ^{13}C RMN (76 MHz, CDCl_{3}) \delta_{c} 153,2, 142,0, 110,0, 108,3, 104,2, 92,2, 80,4, 76,6, 71,1, 52,0, 45,7, 37,4, 36,3, 34,1, 31,5, 26,1, 24,7, 21,3, 20,3, 13,7 ppm; EM (Cl, CH_{4}) m/e 335 (M^{+}+1, 43).
\newpage
Ejemplo de referencia 10
Preparación de 10\alpha-(pirrol-2'-il)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina
(Fórmula I : Y = 2-pirrolilo)
Se trató secuencialmente con pirrol (642 \mul, 9,00 mmol) y dietileterato de trifluoruro de boro (332 \mul, 2,70 mmol) una solución de 10\beta-benzoiloxi-10-dihidroartemisinina (700,8 mg, 1,80 mmol) preparado tal como se describe en el ejemplo 9, procedimiento 2(a), en diclorometano (30 ml) a -50ºC, y después se agitó a -50ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió rápidamente con una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; 30% acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título (486,6 mg, 81%) como un aceite incoloro. [\alpha]_{D}^{20} + 198,7º (c 0,105 CHCl_{3}); v_{max} (película): 2924, 2854, 1460, 1376, 1066, 1024, 722 cm^{-1}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 8,80 (1H, sa, NH), 6,71 (1H, m, H-5'), 6,04 (2H, m, H-3' y H-4'), 5,39 (1H, s, H-12), 4,47 (1H, d, J = 10,8 Hz), 2,58 (1H, m), 2,50-2,10 (2H, m), 2,10-1,95 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,80-1,68 (2H, m), 1,68-1,15 (7H, m), 1,15-0,80 (4H, m), 0,93 (3H, d, J = 7,1 Hz, 6-metilo) ppm; ^{13}C RMN (76 MHz, CDCl_{3}) \delta_{c} 129,9, 117,6, 107,2, 106,7, 104,1, 91,9, 80,5, 71,9, 60,2, 51,8, 45,7, 37,2, 36,2, 34,0, 32,9, 25,9, 24,6, 21,2, 20,1, 14,0, 13,9 ppm; EM (Cl, butano) m/e 334 (M^{+}+1, 100). Anál. calc. para C_{19}H_{27}NO_{4}: C, 68,44, H, 8,16, N, 4,20; Hallado: C 68,77, H, 8,56, N, 3,85.
Ejemplo de referencia 11
Preparación de sal yoduro de 10\alpha-(4'-bencil-4'metilpiperazina-1'-il)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina
(Fórmula I : Y = 4'-bencil-4'metilpiperazina-1'-il)
Se trató gota a gota con yodometano (36,7 \mul, 0,59 mmol) una solución de 10\alpha-(4'-bencilpiperacin-1'-il)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (272 mg, 0,62 mmol) preparado tal como se describe en el anterior ejemplo 8, en una mezcla de diclorometano (1,8 ml) y dietiléter (5,4 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0ºC. La mezcla se agitó y se dejó calentar a 20ºC gradualmente durante toda la noche. El precipitado se recogió y se lavó con dietiléter (2 x 5 ml) y se secó a alto vacío. Se purificó aún más mediante la recristalización en metanol/dietiléter para producir unos cristales rectangulares en forma de placas (87 mg, 24%). P.f. 159 a 161ºC; [\alpha]_{D}^{20} + 18,4º (c 0,436 CHCl_{3}); v_{max} (película): 3448, 2928, 2196, 1457, 1378, 1210, 1133, 1099, 1041, 982, 918, 880, 852, 828, 766, 732, 642 cm^{-1}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 8,80-7,60 (2H, d, J = 6,2 Hz, H-2'' y H-6''), 7,60-7,35 (3H, m, Ar-H), 5,32 (1H, s, H-12), 5,25-5,05 (2H, m, H bencílico), 4,13 (1H, d, J = 10,2 Hz, H-10), 3,95-3,55 (4H, m), 3,55-2,90 (9H, m), 2,65-2,20 (2H, m), 2,20-1,15 (14H, m), 1,15-0,87 (4H, m), 0,80 (3H, d, J = 6,9 Hz, 6-metilo) ppm; ^{13}C RMN (76 MHz, CDCl_{3}) \delta_{c} 133,4, 130,6, 129,1, 126,5, 104,0, 91,5, 90,1, 80,1, 67,4, 59,5, 59,3, 51,5, 45,5, 37,2, 36,1, 34,0, 28,4, 25,9, 24,5, 21,5, 20,1, 13,3 ppm
Ejemplos 12 a 61
Mediante procedimientos similares a los descritos en los anteriores ejemplos 1 a 11, se prepararon más compuestos de acuerdo con la descripción según se detalla en la siguiente tabla I. En esta tabla, los compuestos se identifican haciendo referencia a la fórmula I.
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Ejemplo 62
La actividad parasiticida de los compuestos de la invención se investigó por medio de los siguientes ensayos.
Abreviaturas usadas en los ejemplos:
CO_{2} = dióxido de carbono
DMSO = dimetilsulfóxido
ED = línea celular dérmica de caballo
EDTA = ácido etilendiaminotetraacético
FCS = suero fetal bovino
RPMI = medio de crecimiento para cultivos celulares
rpm = revoluciones por minuto
VERO = línea celular de mono verde africano
(a) Selección de compuestos contra cultivos celulares in vitro de Neospora Caninum.
La selección se llevó a cabo en placas de 96 pocillos (Falcon 3872). Se colocó una monocapa de células huésped (VERO o ED) sobre una placa de cultivo celular. Se cultivaron monocapas de células no infectadas en dos botellas de cultivo de tejidos de 50 ml (área de cultivo celular de 50 cm^{3}). La capa celular se separó con tripsina-EDTA (5 ml. Gibco 45300-019) en un incubador de CO_{2} a 37ºC. Después de 10 minutos se separaron la mayoría de las células. Las células se trasladaron con una pipeta de 5 ml a un tubo centrífugo de 50 ml (Greiner, B769331) que contenía aproximadamente 1 ml de suero fetal bovino calentado. Tras el centrifugado durante 5 minutos a 1500 rpm (Varifuge 3,0, Heraeus), se eliminó el líquido y el sedimento celular se suspendió en un medio RPMI (100 ml, 95% RPMI 1640, 2% FCS, 1% L-glutamina, 1% hidrógeno carbonato de sodio, 1% penicilina/estreptomicina). La suspensión de células se pipeteó en seis placas de 96 pocillos a 150 \mul por pocillo. Las placas de cultivo celular recubiertas se colocaron en un incubador a 37ºC bajo 5% de CO_{2} durante 24 horas. Las células se infectaron después con taquizoitos de Neospora caninum a una concentración de 48.000 taquizoitos por pocillo. A continuación se incubó a 37ºC bajo 5% de CO_{2} durante 24 horas.
Los compuestos del ensayo (0,5 a 1,5 mg) se pesaron en recipientes Eppendorf de 1,5 ml y se disolvieron en 1 ml de dimetilsulfóxido, que corresponde a una dilución de aproximadamente 1 x 10^{-3} gr ml^{-1}. El medio usado para la siguiente dilución consistió en 87% de RPMI 1640, 10% de FCS, 1% de L-glutamina, 15 de hidrógeno carbonato de sodio, 1% de penicilina/estreptomicina. En la primera selección se usaron concentraciones de 10^{-5}, 10^{-6} y 10^{-7} gr ml^{-1}. Las preparaciones diluidas se trasladaron después a las placas de cultivo de células a un volumen de 150 \mul por pocillo tras una infección de 24 horas con Neospora caninum. Para la primera fila se usó un medio sin tratar; esta fila contenía células infectadas y no infectadas como controles. La placa de células se incubó a 37ºC bajo CO_{2} durante 5 días. Se efectuó una evaluación microscópica 4 días después del tratamiento y 5 días después de la infección, a un aumento de 25 x 10 en un microscopio inverso, de acuerdo con el siguiente esquema de evaluación.
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Evaluación \hskip2cm Efecto observable
0 = sin efecto monocapa completamente destruida
1 = efecto débil monocapa parcialmente destruida, se pueden observar aglutinaciones de parásitos
2 = efecto pleno monocapa intacta, no se observan taquizoitos
T = citotóxico las células están muertas, lisadas 
\newpage
Los resultados se exponen en la siguiente tabla II:
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TABLA II
Ejemplo nº Dosis (g/ml)
10^{-5} 10^{-6} 10^{-7} 10^{-8}
2 1 1 0 -
15 T/1 1 1 0
18 2 1 0 -
19 T 0 - -
20 T/1 1 1 0
21 2 0 - -
23 T/2 0 - -
24 1 0 - -
25 T/1 1 1 0
30 1 0 - -
31 2 1 0 -
32 2 0 - -
Artemisinina 0 - - - 
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Selección de compuestos contra cultivos in vitro de células de Eimeria Tenella
Se cultivan como monocapas células de riñones de pollo de 19 días como monocapas en placas de 96 pocillos (Falcon 3872) en un medio de hidrolizado lactoalbumina en solución de Hanks, 5% de suero fetal bovino, 1% glutamina y 1% de aminoácidos no esenciales. Tras dos días a 42ºC bajo 5% de CO_{2}, el cultivo se infectó con esporozoitos extraídos de Eimeria tenella a aproximadamente 30,00 por pocillo. Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO y se diluyeron con medio de cultivo hasta una concentración máxima de 10 \mug ml^{-1}. Los pasos de dilución fueron 1:10. Al quinto día de la infección, los cultivos se evaluaron bajo un microscopio con un aumento de 100X y el estado de las células huésped y se determinó la cantidad de esquizontes intactos y merozoitos libres. La eficacia se calificó del siguiente modo:
\vskip1.000000\baselineskip
Evaluación Efecto observable
3 = muy activo ningún parásito intacto por pocillo
2 = activo de 1 a 6 parásitos intactos por pocillo
1 = actividad débil hasta 1 esquizonte intacto/campo óptico de visión
0 = inactivo >1 esquizontes intactos/campo óptico de visión
T = citotóxico las células huésped están muertas 
\newpage
Los resultados se exponen en la siguiente tabla III:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA III
Ejemplo nº Dosis (g/ml)
10^{-5} 10^{-6} 10^{-7} 10^{-8}
2 2 2 1 0
15 2 2 1 0
18 T T 1 0
19 T T 1 0
20 T T/2 0 -
21 T/2 0 - -
23 T T/2 0 -
24 2 1 0 -
25 2 1 1 0
30 T 2 0 -
31 T 1 0 -
32 T 2 0 -
Artemisinina 2 1 0 - 
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Selección in vitro de compuestos contra Plasmodium Falciparum
Se usaron dos cepas parasitarias, W2, resistente a la cloroquina, y D6, sensible a la cloroquina pero resistente a la mefloquina. En la siguiente tabla IV, los mejores compuestos no deben presentar resistencia cruzada entre las dos cepas.
El ensayo depende de la incorporación de hipoxantina radiomarcada por parte del parásito y la inhibición de la incorporación se atribuye a la actividad de conocidos fármacos contra la malaria o candidatos a serlo. Para cada ensayo, se usaron como controles agentes antimalaria demostrados tales como cloroquina, mefloquina, quinina, artemisinina y pirimetamina. El periodo de incubación fue de 66 horas, y la parasitemia inicial fue 0,2% con un hematocrito de 1%. El medio fu un cultivo RPMI-1640 sin folato ni ácido p-aminobenzoico. Se usó Albumax en lugar de 10% de plasma humano normal inactivado térmicamente, ya que con el Albumax se observa menos unión de proteínas, y los compuestos obtienen actividades ligeramente mayores en este modelo. Si se sometió un compuesto sin conocimiento previo de su actividad, éste se disolvió directamente en dimetilsulfóxido (DMSO), y se diluyó por 400 con medio de cultivo completo. El compuesto desconocido partió de una concentración máxima de 50.000 ng ml^{-1} y se diluyó secuencialmente por dos 11 veces para dar un intervalo de concentración de 1048 veces. Estas diluciones se realizaron automáticamente mediante un sistema de manejo de líquidos Biomek 1000 en placas de 96 pocillos microtiter. Los fármacos diluidos se trasladaron después a unas placas de ensayo, se añadieron 200 \mul de eritrocitos parasitados, y se incubó a 37ºC en un entorno controlado de 5% de CO_{2}, 5% de O_{2} y 90% de N_{2}. Tras 24 horas, se añadieron 25 \mul de ^{3}H-hipoxantina, y las placas se incubaron durante 24 horas más. Tras 66 horas, las placas se congelaron a -70ºC para lisar los hematíes, y después se descongelaron y se cosecharon sobre unos filtros de fibra de vidrio en un cosechador de 96 pocillos. Después se contaron los filtros se en un contador de centelleo. Para cada fármaco se determinó el perfil de respuesta de la concentración y se determinaron concentraciones inhibidoras de 50%, 90% y 10% (Cl_{50}, Cl_{90} y Cl_{10}) mediante un programa no lineal de análisis logístico de la respuesta a la dosis.
Se puede usar un formato de preselección en el que se puede usar un ensayo de 3-dilución para determinar la actividad en concentraciones altas, medias o bajas. Las concentraciones se seleccionaron como 50.000, 500 y 50 ng ml^{-1}. Estos se realizaron por duplicado en un formato de una placa de 96 pocillos con 14 compuestos de ensayo y un compuesto conocido (estándar) por placa. El sistema se automatizó con un diluidor Biomek para mezclar y diluir los fármacos, y para añadir fármacos y parásitos a una placa de ensayo. En el formato de preselección, si el CAMPO de ANÁLISIS (CA) tiene un "<", entonces el compuesto fue "muy activo" y lo más probable es que los valores de Cl se encuentren por debajo del valor de la última dilución (en nanogramos/ml), que figura junto al CA. En la mayor parte de los casos, estos compuestos, se volvió a una concentración de partida menor para determinar el verdadero valor de Cl. Si el CA tiene un ">", entonces el valor Cl es mayor que el valor de dilución de preselección; así, "CA>250" significa que el valor de Cl es mayor de 250 ng ml^{-1} y no se lleva a cabo ninguna selección más. En tales casos se introducen valores de 0,00 para los valores de Cl.
Los resultados se exponen en la siguiente tabla IV:
Ejemplo nº Actividad in vitro: Cl50; Cl90; (Cl10) ng/ml
Cepa W2 (resistente a cloroquina) Cepa W2 (sensible a cloroquina)
1A (isómero 10\alpha) 0,69; 0,97 0,64; 1,24
1A (isómero 10\beta) 0,69; 0,98 0,74; 1,36
2 0,31; 0,52; (0,19) 0,73; 0,99; (0,53)
4 0,84; 1,74; (0,40) 1,05; 2,10; (0,52)
12 0,78; 1,32; (0,47) 0,77; 1,70;
15 0,66; 0,84; (0,52) 0,61; 0,78; (0,48)
16 0,64; 0,84; (0,49) 0,61; 0,78; (0,48)
18 0,23; 0,33; (0,17) 0,28; 0,82; (0,09)
19 0,33; 0,43; (0,25) 0,39; 0,80; (0,19)
20 5,81; 12,77; (2,64) 9,40; 12,93; (6,84)
21 0,00; 0,00; 250CA<0 1,77; 3,96; (0,79)
23 0,00; 0,00; CA>250 0,00; 0,00; CA>250
24 0,77; 1,30; (0,46) 1,17; 2,10; (0,65)
25 0,11; 0,17; (0,07) 0,09; 0,35; (0,02)
26 0,00; 0,00; CA<4 9,05; 16,24; (5,05)
30 0,00; 0,00; 250CA<0 11,20; 18,61; (6,74)
31 0,29; 0,68; (0,12) 1,35; 2,42; (0,75)
32 0,45; 0,92; (0,22) 2,45; 3,97; (1,51)
36 0,26; 0,61; (0,11) 0,38; 0,77; (0,19)
38 1,23; 2,76; (0,55) 0,90; 3,69; (0,22)
41 0,73; 1,7; (0,30) 1,53; 2,04; (1,16)
44 0,331; 0,8168; (0,13) 0,69; 1,67; (0,29)

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo;
en el que
Y representa un grupo -NR^{1}R^{2}; en el que
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno interyacente representan un grupo heterocíclico de 6 elementos completamente saturado, siendo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}. alcoxicarbonilo C_{1-6}, fenilo, halofenilo, alquilfenilo C_{1-4}, haloalquilfenilo C_{1-4}, alcoxifenilo C_{1-4}, bencilo, piridilo y pirimidinilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y representa un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, morfolinosulfonilo, fenilpiperazinilo, fluorofenilpiperazinilo, clorofenilpiperazinilo, metilfenilpiperazinilo, trifluorometilfenilpiperazinilo, metoxifenilpiperazinilo, bencilpiperazinilo, piridilpiperazinilo y pirimidinilpiperazinilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 10\alpha-(4'-(S,S-dioxotiomorfolin-1'-il)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina.
4. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general II
36
en la que Q representa un átomo de hidrógeno o un grupo trimetilsililo, con un agente halogenante adecuado para formar un compuesto de fórmula general Ia en el que Y representa un átomo halógeno; y hacer reaccionar el compuesto de fórmula general Ia formado de este modo con una amina de fórmula general NR^{1}R^{2} en la que R^{1} y R^{2} son tal como se definen en la reivindicación 1 para formar un compuesto de fórmula general I en el que Y representa un grupo -NR^{1}R^{2} en el que R^{1} y R^{2} son tal como se definen en la reivindicación 1.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4 en el que se genera in situ un compuesto de fórmula general I en el que Y representa un átomo de bromo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general II en el que Q representa un grupo trimetilsililo con bromotrimetilsilano.
6. Un compuesto de fórmula general I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad provocada por la infección con un parásito del género Plasmodium, del género Neospora o del género Eimeria.
7. El uso de un compuesto de fórmula general I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad provocada por la infección con un parásito del género Plasmodium, del género Neospora o del género Eimeria.
8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo y, como ingrediente activo, un compuesto de fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad provocada por la infección con un parásito del género Plasmodium, del género Neospora o del género Eimeria.
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YU (1) YU2101A (es)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1095042T1 (sl) * 1998-07-14 2006-04-30 Bayer Healthcare Ag Antiparazitski artemizininski derivati
RU2004130284A (ru) * 2002-03-08 2005-05-10 Байер Бизнес Сервисес ГмбХ (DE) Антипаразитарные производные артемизинина (эндопероксиды)
DE102004027871B3 (de) 2004-06-08 2006-03-16 Lanxess Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von 10α-[4'-(S,S-Dioxothiomorpholin-1'-yl)]-10-desoxo-10-dihydroartemisinin
EP1714967A1 (en) * 2005-04-22 2006-10-25 Bayer HealthCare AG Antiparasitic artemisinin derivatives
US8431611B2 (en) 2006-10-20 2013-04-30 Johns Hopkins University Artemisinin derivatives
US8193376B2 (en) 2007-01-01 2012-06-05 Bioderm Research Artemisinin derivatives with natural amino acids, peptides, and amino sugars for the treatment of infection and topical condition in mammals
GB0720967D0 (en) * 2007-10-25 2007-12-05 Protophama Ltd Anti-material pharmaceutical composition
JP5438098B2 (ja) * 2008-04-29 2014-03-12 ノバルティス アーゲー 寄生虫性疾患の処置のためのスピロ−インドール誘導体
EP2424523B1 (en) * 2009-04-23 2012-06-27 Londonpharma Ltd. Sublingual spray formulation comprising dihydroartemesinin
US8815942B2 (en) 2010-10-20 2014-08-26 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Combination therapy and uses thereof for treatment and prevention of parasitic infection and disease
RU2466133C1 (ru) * 2011-06-24 2012-11-10 ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИОХ РАН) Трициклические органические монопероксиды и способ их получения
EP2770985A4 (en) 2011-10-25 2015-01-21 U S Phytotherapy Inc ARTEMISININE AND BERBERINE COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US9358261B2 (en) 2011-10-25 2016-06-07 U.S. Phytotherapy, Inc. Additional artemisinin and berberine compositions and methods of making
US9675582B2 (en) 2011-10-25 2017-06-13 U.S. Phytotherapy, Inc. Alternative ACT with natural botanical active GRAS ingredients for treatment and prevention of the Zika virus
BR112014026158A2 (pt) * 2012-04-18 2017-06-27 Hadasit Med Res Service métodos e composições para o tratamento de infecções virais
JP5994059B2 (ja) * 2012-09-05 2016-09-21 国立大学法人東京農工大学 抗マラリア活性を有するアザアルテミシニン誘導体及びその製造方法
EP3450549B1 (en) 2012-10-29 2020-09-30 University Of Rochester Artemisinin derivatives, methods for their preparation and their use as antimalarial agents
WO2015041723A1 (en) 2013-09-17 2015-03-26 Kryptonite Group, Ltd Artemisinin-based combination therapy for treating viral mediated disease
USD730736S1 (en) 2013-10-03 2015-06-02 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD729631S1 (en) 2013-10-03 2015-05-19 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD729632S1 (en) 2013-10-03 2015-05-19 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD726543S1 (en) 2013-11-04 2015-04-14 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD726544S1 (en) 2013-11-04 2015-04-14 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD727160S1 (en) 2013-11-04 2015-04-21 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD726545S1 (en) 2013-11-04 2015-04-14 Gk Packaging, Inc. Bottle
CN103664982A (zh) * 2013-12-06 2014-03-26 湖南科源生物制品有限公司 青蒿素类似物及其制备方法
CN103896960A (zh) * 2014-01-14 2014-07-02 李学强 一种高效、绿色的青蒿砜制备方法
USD740125S1 (en) 2014-03-26 2015-10-06 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD740677S1 (en) 2014-03-26 2015-10-13 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD742748S1 (en) 2014-06-13 2015-11-10 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD753502S1 (en) 2014-09-25 2016-04-12 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD753503S1 (en) 2014-09-25 2016-04-12 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD746145S1 (en) 2014-12-04 2015-12-29 GK Packaging, Inc Bottle
USD784820S1 (en) 2015-02-05 2017-04-25 Gk Packaging, Inc. Bottle
CN105198898A (zh) * 2015-09-23 2015-12-30 山东大学（威海） 一种用于预防和/或治疗癌症的化合物
USD807190S1 (en) 2015-10-13 2018-01-09 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD774914S1 (en) 2015-10-13 2016-12-27 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD784821S1 (en) 2015-10-13 2017-04-25 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD806555S1 (en) 2017-03-15 2018-01-02 Gk Packaging, Inc. Bottle
ES2966369T3 (es) 2017-03-20 2024-04-22 Broad Inst Inc Compuestos y métodos para el tratamiento de enfermedades parasitarias
USD825342S1 (en) 2017-06-02 2018-08-14 Gk Packaging, Inc. Bottle
EP3768273A4 (en) * 2018-03-22 2022-02-16 Hadasit Medical Research Services and Development Ltd. SYNERGIC METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
USD908011S1 (en) 2019-04-30 2021-01-19 Gk Packaging, Inc. Bottle
CN110448552B (zh) * 2019-08-23 2023-05-12 西南大学 二氢青蒿素衍生物在制备抗疟药物中的应用
CN110483547B (zh) * 2019-08-28 2022-08-16 西南大学 二氢青蒿素的简单酚类偶联物、合成方法及应用
CN110642869B (zh) * 2019-09-26 2022-03-15 西南大学 二氢青蒿素的硫醚、亚砜与砜衍生物及其应用
USD883798S1 (en) 2019-09-30 2020-05-12 Gk Packaging, Inc. Bottle
CN114276365B (zh) * 2021-12-30 2023-06-13 威胜生物医药(苏州)股份有限公司 一种蒿甲醚杂质脱水双氢青蒿素的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0362730A1 (en) 1988-10-04 1990-04-11 Hoechst Aktiengesellschaft Artemisinin derivatives, processes for their preparation and their use as antiprotozoal agents
US5225427A (en) 1988-10-04 1993-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 10-substituted ether derivatives of dihydroartemisinin, process for their preparation and their use as antiprotozoal agents
CN1028294C (zh) 1989-12-21 1995-04-26 中国科学院上海药物研究所 一类含氮青蒿素衍生物的合成
TW198722B (es) 1990-05-07 1993-01-21 Hoechst Ag
US5225562A (en) * 1990-08-10 1993-07-06 Mcchesney James D Method of preparing (+)-deoxoartemisinin and selected analogues of (+)-deoxoartemisinin
JPH07500325A (ja) * 1991-10-14 1995-01-12 ザ ユニバーシティ オブ シドニー 環状パーオキシアセタール化合物
JPH05203550A (ja) * 1992-01-24 1993-08-10 Shimadzu Corp 界面強度測定方法及びその測定装置
CN1049435C (zh) 1994-11-09 2000-02-16 中国科学院上海药物研究所 含苯基和杂环基的青蒿素衍生物及其制备方法
JPH11512096A (ja) * 1995-08-24 1999-10-19 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド イミダゾリルマクロライド免疫抑制剤の製造方法
US6160004A (en) * 1997-12-30 2000-12-12 Hauser, Inc. C-10 carbon-substituted artemisinin-like trioxane compounds having antimalarial, antiproliferative and antitumor activities
SI1095042T1 (sl) * 1998-07-14 2006-04-30 Bayer Healthcare Ag Antiparazitski artemizininski derivati
US6649647B1 (en) 1998-07-14 2003-11-18 Richard Haynes Trioxane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0102851A2 (hu) 2001-11-28
EP1095042B9 (en) 2006-07-05
AU4921899A (en) 2000-02-07
RU2236413C2 (ru) 2004-09-20
WO2000004024A1 (en) 2000-01-27
CA2337119A1 (en) 2000-01-27
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CN1122035C (zh) 2003-09-24
ES2257062T4 (es) 2007-03-16
US20060287305A1 (en) 2006-12-21
IL140402A0 (en) 2002-02-10
ATE314373T1 (de) 2006-01-15
NZ509324A (en) 2003-07-25
DE69929203D1 (de) 2006-02-02
BG105137A (en) 2001-08-31
DE69929203T2 (de) 2006-08-31
NO20010223L (no) 2001-03-12
PT1095042E (pt) 2006-05-31
DK1095042T3 (da) 2006-04-18
US7452915B2 (en) 2008-11-18
YU2101A (sh) 2005-06-10
EP1655302A3 (en) 2006-08-23
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KR100640113B1 (ko) 2006-10-31
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US20070021409A1 (en) 2007-01-25
EP1095042A1 (en) 2001-05-02
US7439238B2 (en) 2008-10-21
KR20010071899A (ko) 2001-07-31
BR9912810A (pt) 2001-05-02
US6984640B1 (en) 2006-01-10
UA75325C2 (en) 2006-04-17
JP2002520416A (ja) 2002-07-09
AU765860B2 (en) 2003-10-02
TR200100073T2 (tr) 2001-05-21
HK1040709A1 (en) 2002-06-21
HK1040709B (zh) 2004-06-25
SK542001A3 (en) 2001-08-06
HUP0102851A3 (en) 2003-03-28
US20070191354A1 (en) 2007-08-16
SI1095042T1 (sl) 2006-04-30
EP1655302A2 (en) 2006-05-10
PL345503A1 (en) 2001-12-17
NO20010223D0 (no) 2001-01-12

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