ES2257062T4 - Derivados de artemisinina antiparasitarios (endoperoxidos). - Google Patents

Derivados de artemisinina antiparasitarios (endoperoxidos). Download PDF

Info

Publication number
ES2257062T4
ES2257062T4 ES99933043T ES99933043T ES2257062T4 ES 2257062 T4 ES2257062 T4 ES 2257062T4 ES 99933043 T ES99933043 T ES 99933043T ES 99933043 T ES99933043 T ES 99933043T ES 2257062 T4 ES2257062 T4 ES 2257062T4
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
general formula
group
genus
dihydroartemisinin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99933043T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2257062T3 (es
Inventor
Richard Kingston Haynes
Ho-Wai Chan
Wai-Lun Lam
Hing-Wo Tsang
Man-Ki Cheung
Gisela Greif
Gabriele Schmuck
Arnd Voerste
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2257062T3 publication Critical patent/ES2257062T3/es
Publication of ES2257062T4 publication Critical patent/ES2257062T4/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/452—Piperidinium derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/18—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Un compuesto de fórmula general I (Ver fórmula) o una sal del mismo; en el que Y representa un grupo -NR1R2; en el que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno interyacente representan un grupo heterocíclico de 6 elementos completamente saturado, siendo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-4, haloalquilo C1-4. alcoxicarbonilo C1-6, fenilo, halofenilo, alquilfenilo C1-4, haloalquilfenilo C1-4, alcoxifenilo C1-4, bencilo, piridilo y pirimidinilo.

Description

Derivados de artemisinina antiparasitarios (endoperóxidos).
La presente invención se refiere al uso de ciertos derivados C-10 sustituidos de artemisinina en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades provocadas por la infección por un parásito, ciertos derivados novedosos C-10 sustituidos de artemisinina, procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que contienen tales derivados C-10 sustituidos.
La malaria es la enfermedad parasitaria humana más importante en el mundo actualmente. Aproximadamente 270 millones de personas de todo el mundo se encuentran infectadas por la malaria, con alrededor de dos millones de muertos al año. La capacidad de los parásitos para producir un complejo mecanismo de supervivencia expresando antígenos variantes en la superficie de eritrocitos infectados hace posible que los parásitos eludan la acción destructiva de la respuesta inmunitaria humana contra estos antígenos. Además, el incremento del índice de infección de malaria se debe a la propagación de cepas resistentes a la cloroquina de Plasmodium falciparum y las otras cepas multirresistentes a fármacos.
En el campo de la sanidad animal, las enfermedades parasitarias constituyen un problema grave, especialmente las enfermedades relacionadas funcionalmente con la malaria. Por ejemplo, "neosporosis" es un término utilizado para describir las enfermedades causadas por parásitos de la especie Neospora, especialmente, Neospora caninum, en animales. Se sabe que las infecciones de Neospora tienen lugar en perros, ganado vacuno, ovejas, cabras y caballos.
El huésped final para las spp. de Neospora, incluida la Neospora caninum, es desconocido y, además, no se comprende el ciclo completo de desarrollo del parásito. No obstante, se han aclarado las fases de reproducción asexual, conocidas como esquizogonia, y el comportamiento de la etapa unicelular taquizoito/bradizoito. Los taquizoitos son los estadios de un parásito unicelular infeccioso con un tamaño de aproximadamente 3 a 7 x 1 a 5 mm formados tras la reproducción intracelular denominada endodiogenia. La reproducción a través de taquizoitos tiene lugar preferentemente en orgánulos tales como células musculares o nerviosas. Los síntomas patológicos que aparecen tras una infección están relacionados principalmente con esos tejidos. Entre cinco y seis semanas después de la infección natural en un perro, los síntomas de la enfermedad consisten en hipersensibilidad provocada por la inflamación de células neuronales y la creciente tendencia a la hiperextensión de las patas traseras. Se manifiestan lesiones histopatológicas en el sistema nervioso, preferentemente en el cerebro y en la médula espinal. Predominan unas extensas inflamaciones no supurantes, excrecencias gliales e infiltraciones perivasculares de células mononucleares (macrófagos, linfocitos, células plasmáticas), y también se manifiestan parcialmente en eosinófilos y neutrófilos. En el sistema muscular aparecen necrosis y alteraciones degenerativas observables macroscópicamente. Aparte de la atrofia desarrollada con más o menos intensidad, aparecen claramente unas bandas largas pálidas longitudinales.
En California y en Australia, las infecciones por Neospora caninum parecen ser la causa principal de abortos en el ganado. Los síntomas de la enfermedad en el ganado son similares a los que presenta en el perro. Se manifiesta ataxia, se debilitan los reflejos en las articulaciones y se pueden observar paresias en las patas traseras, parcialmente en las cuatro patas. La situación histológica es similar a la del perro; principalmente meningitis no supurativa y mielitis.
Los datos de la actividad in vivo de los compuestos apropiados contra la neosporosis son muy escasos, debido a que aún se deben desarrollar sistemas de ensayo in vivo adecuados. La sulfadiazina (administrada a través del agua de la bebida) sólo resulta eficaz en ratones infectados experimentalmente si el tratamiento es profiláctico, es decir, si el tratamiento comenzó antes de la infección. En los perros, el tratamiento con sulfadiazina y clindamicina sólo tiene éxito si se comienza de forma temprana, es decir, al aparecer los primeros síntomas clínicos provocados por la inflamación neuronal.
La coccidiosis, una infección del intestino delgado, se diagnóstica con poca frecuencia en humanos, en los que la provoca la Isospora belli. Sin embargo, los humanos también son los huéspedes finales de al menos dos especies de coccidios formadoras de quistes (Sarcocystis suihominis y S. bovihominis). El consumo de carne porcina o vacuna cruda o cocinada de forma inadecuada que contenga tales quistes puede dar lugar a una diarrea severa, cuya causa, probablemente, rara vez se diagnostica correctamente. Uno de los grupos con más éxito de entre los protozoos parasitarios es el de los coccidios (phylum Apicomplexa, suborden Eimeriina), habiendo conquistado prácticamente todas las clases de metazoos. Las que revisten una importancia particular para el hombre son las 60-80 especies que parasitan animales domésticos y que en algunos casos puede provocar pérdidas muy graves, especialmente en las aves de corral, aunque también en corderos, terneros, lechones, conejos y otros animales (véase la tabla A).
TABLA A Causantes de la coccidiosis intestinal en animales domésticos
1
La mayor parte de las especies patógenas son estrictamente específicas del huésped. Poseen un ciclo vital complejo con dos fases de reproducción asexual (esquizogonia o merogonia, y esporogonia) y una fase de desarrollo sexual (gametogonia). En vista de la enorme importancia de la coccidiosis, existen numerosos informes disponibles, por ejemplo, por Davies y col. (1963), Hammond y Long (1973), Long (1982, 1990), y Pellerdy (1974). A veces, las especies económicamente relevantes se diferencian de forma muy considerable por su sensibilidad a los ingredientes activos medicinales. La sensibilidad de los diferentes estadios de desarrollo a los agentes medicinales también varía enormemente.
En lo que concierne al uso de fármacos, el enfoque principal para las aves de corral, en las que los síntomas no aparecen hasta la fase de aumento de morbilidad, consiste en la profilaxis, y la terapia es la estrategia principal en los mamíferos (McDougald 1982). Actualmente se usan antibióticos de tipo poliéter y sulfonamidas, entre otros fármacos, para tal tratamiento y tal profilaxis. Sin embargo, han surgido cepas de Eimeria resistentes a los fármacos, y la resistencia a los fármacos constituye en estos momentos un problema grave. Por lo tanto, se precisan nuevos fármacos urgentemente. Debido a la gran variedad de patógenos y huéspedes, no existe un "modelo ideal" para identificar y analizar los agentes anticoccidianos. Por ejemplo, la mayor parte de las muchas substancias usadas para prevenir la coccidiosis en las aves de corral resulta insuficientemente eficaz o incluso completamente ineficaz contra las coccidias de mamíferos (Haberkorn y Mundt; 1989; Haberkorn 1996). Se han publicado numerosas obras y conjuntos de instrucciones acerca de los ensayos sobre la eficacia anticoccidiana, la inmunización, etc., de los ingredientes activos. Un ejemplo particularmente importante y completo es el estudio de los procedimientos actuales de Eckert y col. (1995a).
El compuesto artemisinina, también conocido como qinghaosu (1), es un 1,2,4-trioxano tetracíclico que se da en la Artemisia annua. La artemisinina y sus derivados dihidroartemisinina (2), artemeter (3) y artesunato sódico (4) se han usado para el tratamiento de la malaria.
2
Varios grupos han propuesto diferentes modos de acción para explicar la acción de la artemisinina y sus derivados en el tratamiento de la malaria (Posner y col., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 3537; Posner y col., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5885; Posner y col., J. Med. Chem. 1995, 38, 2273). No obstante, sin tomar en consideración el verdadero modo de acción, todos los derivados actuales adolecen de una escasa biodisponibilidad oral y una escasa estabilidad (Meshnick y col., Parasitology Today 1996, 12, 79), especialmente los éteres y ésteres de "primera generación" artemeter y artesunato sódico obtenidos a partir de la dihidroartemisinina. Unos estudios químicos exhaustivos llevados a cabo con la artemisinina y sus derivados indican que una causa de la inestabilidad es la fácil apertura de la fracción de trioxano en la propia artemisinina, o en el metabolito común a todos lo derivados usados actualmente: arteméter, arteéter y artesunato; concretamente dihidroartemisinina. La apertura del anillo proporcionará el hidroperóxido libre, que es susceptible de reducirse. La eliminación de este grupo garantiza la destrucción de la actividad del fármaco transformándose los productos de reducción en metabolitos desoxo. Con el fin de hacer menos fácil la apertura del anillo, el átomo de oxígeno en C-10 puede eliminarse para proporcionar 10-desoxidihidroartemisinina, o puede sustituirse por otros grupos, y esto ha proporcionado la base para los denominados compuestos de "segunda generación" que son generalmente derivados de la 10-desoxiartemisinina. Además, los derivados de la artemisinina también se han preparado con diversos sustituyentes en C-9.
También se conocen derivados de la artemisinina en los que se ha sustituido el átomo de oxígeno en C-10 por un grupo amino. Por ejemplo, Yang y col. (Biorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 1791 a 1794) sintetizaron diez nuevos derivados de la artemisinina en los que se sustituyó el átomo de oxígeno en C-10 por un grupo -NHAr en el que Ar representa un grupo fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-yodofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-carboxifenilo o 4-carboxifenilo. Se analizó la actividad in vivo de estos compuestos contra la cepa K173 del Plasmodium berghei y se descubrió que eran activos. Además, en el documento CN-A-1 122 806 (22 de mayo de 1996) se describen ciertos derivados de la artemisinina que están sustituidos en C-10 con grupos heterocíclicos insaturados.
Aunque los actuales derivados de la artemisinina son eficaces, existen problemas relacionados con la estabilidad, la biodisponibilidad y la neurotoxicidad potencial. También existe una necesidad de derivados de la artemisinina que presenten un amplio espectro de actividad contra diversos parásitos.
Ahora se ha descubierto que ciertos derivados C-10 sustituidos de la artemisinina resultan eficaces en el tratamiento de enfermedades provocadas por la infección con un parásito. Estos compuestos resultan particularmente eficaces en el tratamiento de enfermedades provocadas por la infección con un parásito de los géneros Plasmodium, Neospora o Eimeria, especialmente Plasmodium falciparum, Neospora caninum y Eimeria tenella que provocan la malaria, la neosporosis y la coccidiosis respectivamente. De acuerdo con la presente descripción, se proporciona por tanto un compuesto de fórmula general I
3
o una sal del mismo;
en el que
Y representa un grupo -NR^{1}R^{2}; en el que
R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno interyacente, representan un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad provocada por la infección con un parásito que no sea un organismo del género Plasmodium.
Entre las sales adecuadas se incluyen las sales de adición de ácido y éstas pueden estar formadas por la reacción de un compuesto adecuado de fórmula I con un ácido adecuado, tal como un ácido orgánico o un ácido mineral. Se prefieren especialmente las sales de adición de ácido formadas por la reacción con un ácido mineral, especialmente las sales formadas por la reacción con ácido clorhídrico o bromhídrico. Los compuestos de fórmula I en los que Y representa un grupo -NR^{1}R^{2}, en los que R^{1} y R^{2} son tal como se definen anteriormente, resultan particularmente adecuados para la formación de tales sales de adición de ácido.
Cualquier grupo alquilo, a menos que se especifique lo contrario, puede ser lineal o ramificado y puede contener hasta 12, preferentemente hasta 6, y especialmente hasta 4, átomos de carbono. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo y butilo. Los restos alquilo preferidos son metilo y etilo.
Un grupo heterocíclico puede ser cualquier sistema anular monocíclico o policíclico que contenga al menos un heteroátomo y puede estar insaturado o saturado parcial o totalmente. Así, el término "heterocíclico" incluye grupos heteroarilo tal como se definen anteriormente, así como grupos heterocíclicos no aromáticos. Preferentemente, un grupo heterocíclico es un sistema anular de 3 a 18 elementos, particularmente de 3 a 14 elementos, y especialmente de 5 a 10 elementos, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre los átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno. Entre los grupos heterocíclicos preferidos se incluyen los grupos heteroarilo específicos nombrados anteriormente así como los grupos: piranilo, piperidinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, morfolinosulfonilo, tetrahidroisoquinolinilo y tetrahidrofuranilo.
Cuando cualquiera de los anteriores sustituyentes se señala como opcionalmente sustituido, los grupos sustituyentes que se encuentran opcionalmente presentes pueden ser uno cualquiera o más de los que se emplean normalmente en el desarrollo de compuestos farmacéuticos y/o la modificación de tales compuestos para influir en su estructura/actividad, estabilidad, biodisponibilidad u otra propiedad. Entre los ejemplos específicos de tales sustituyentes se incluyen, por ejemplo, átomos halógenos, grupos nitro, ciano, hidroxilo, cicloalquilo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonato, arilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfonato, carbamoilo, alquilamido, arilo, aralquilo, arilo opcionalmente sustituido, heterocíclicos y heterocíclicos arilo- o alquilo-sustituidos. Cuando cualquiera de los anteriores sustituyentes representa o contiene un grupo sustituyente alquilo o alquenilo, éste puede ser lineal o ramificado y puede contener hasta 12, preferentemente hasta 6, y especialmente hasta 4, átomos de carbono. Un grupo cicloalquilo puede contener de 3 a 8, preferentemente de 3 a 6, átomos de carbono. Un grupo o fracción arilo puede contener de 6 a 10 átomos de carbono, prefiriéndose especialmente los grupos fenilo. Un grupo o fracción heterocíclica puede ser un sistema anular de 5 a 10 elementos tal como se define anteriormente. Un átomo halógeno puede ser un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, y cualquier grupo que contiene una fracción halo, tal como un grupo haloalquilo, puede contener así uno cualquiera o más de estos átomos halógenos.
En otro aspecto preferido, Y puede representar un grupo -NR^{1}R^{2} en el que R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno interyacente representa un grupo heterocíclico de 6 elementos siendo cada grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por átomos halógenos, grupos alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, fenilo, halofenilo, alquilfenilo C_{1-4}, haloalquilfenilo C_{1-4}, alcoxifenilo C_{1-4}, bencilo, piridilo y pirimidinilo. En particular, Y puede representar un grupo -NR^{1}R^{2} en el que R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno interyacente representa un grupo heterocíclico de 6 elementos siendo cada grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por átomos halógenos, grupos haloalquilo C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, fenilo, halofenilo, alquilfenilo C_{1-4}, haloalquilfenilo C_{1-4}, alcoxifenilo C_{1-4}, bencilo, piridilo y pirimidinilo.
En un subgrupo de compuestos particularmente preferido, Y representa un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, morfolinosulfonilo, fenilpiperazinilo, fluorofenilpiperazinilo, clorofenilpiperazinilo, metilfenilpiperazinilo, trifluorometilpiperazinilo, metoxifenilpiperazinilo, bencilpiperazinilo, piridilpiperazinilo y pirimidinilpiperazinilo. Se prefieren especialmente los compuestos en los que Y representa un grupo morfolinilo.
Preferentemente, el parásito es un organismo del genero Neospora o del género Eimeria.
Ciertos compuestos de fórmula general I son novedosos y por lo tanto la invención proporciona un compuesto de fórmula general I según se define anteriormente.
Debería observarse que los compuestos de fórmula general I pueden existir como diferentes isómeros geométricos y ópticos. La presente invención incluye así tanto los isómeros individuales como las mezclas de tales isómeros.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula general I según se define anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad provocada por una infección con un parásito que no sea un organismo del género Plasmodium. Preferentemente, el parásito es un organismo del género Neospora o del género Eimeria.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un nuevo compuesto de fórmula general I según se define en el párrafo anterior al precedente que comprende la reacción de un compuesto de fórmula general II.
4
en la que Q representa un átomo de hidrógeno o un grupo trimetilsililo, con un agente halogenante adecuado para formar un compuesto de fórmula general I en el que Y representa un átomo halógeno; y hacer reaccionar el compuesto de fórmula general I formado de este modo con una amina de fórmula general HNR^{1}R^{2} en la que R^{1} y R^{2} son tal como se definen anteriormente para formar un compuesto de fórmula general I en el que Y representa un grupo -NR^{1}R^{2} en el que R^{1} y R^{2} son tal como se definen anteriormente.
Entre los agentes halogenantes adecuados para la formación de compuestos de fórmula general I en la que Y representa un átomo halógeno se incluyen trifluoruro dietilaminosulfúrico, clorotrimetilsilano, bromotrimetilsilano y yodotrimetilsilano. En particular los compuestos de fórmula general I en los que Y representa un átomo de cloro, bromo o yodo pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general II en el que Q representa un grupo trimetilsililo con un agente clorante, bromante o yodante adecuado, respectivamente, tales como clorotrimetilsilano, bromotrimetilsilano o yodotrimetilsilano, respectivamente. Esta reacción puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de un disolvente. Entre los disolventes adecuados se incluyen hidrocarburos halogenados, especialmente hidrocarburos clorados, tales como diclorometano. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de -30ºC a +10ºC, particularmente de -5ºC a +5ºC, prefiriéndose especialmente 0ºC aproximadamente.
Los compuestos de la fórmula general I en la que Y representa un átomo de flúor pueden prepararse convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general II en la que Q representa un átomo de hidrógeno con un agente fluorante adecuado, tal como trifluoruro dietilaminosulfúrico. Esta reacción puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de un disolvente, incluyéndose entre los disolventes adecuados hidrocarburos halogenados, especialmente hidrocarburos clorados, tales como diclorometano. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre -5ºC y la temperatura ambiente, es decir, de -5ºC a +35ºC, preferentemente de 0 a 30ºC. La reacción también puede llevarse a cabo bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno.
La reacción de una amina con un compuesto de fórmula general I en el que Y representa un halógeno, preferentemente un átomo de bromo para formar un compuesto de fórmula general I en el que Y representa un grupo -NR^{1}R^{2} en el que R^{1} y R^{2} son tal como se definen anteriormente, se puede llevar a cabo convenientemente en presencia de un disolvente. Entre los disolventes adecuados se incluyen hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, y éteres, tales como tetrahidrofurano. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de -5ºC a +5ºC, prefiriéndose especialmente 0ºC.
Cuando también se va a hacer reaccionar un compuesto de fórmula general I en el que Y representa un átomo de bromo con una amina para formar un compuesto de fórmula general I en el que Y representa un grupo -NR^{1}R^{2} en el que R^{1} y R^{2} son tal como se definen anteriormente, se prefiere que el compuesto de fórmula general I en el que Y representa un átomo de bromo se genere in situ haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general II en el que Q representa un grupo trimetilsililo con bromotrimetilsilano.
Puede prepararse un compuesto de fórmula general II en el que Q representa un grupo trimetilsililo haciendo reaccionar dihidroartemisinina, es decir, el compuesto de fórmula general II en el que Q representa un átomo de hidrógeno, con clorotrimetilsilano en presencia de una base, tal como piridina o trietilamina. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente, es decir de 15 a 35ºC, preferentemente de 20 a 30ºC.
La dihidroartemisinina, es decir, el compuesto de fórmula general II en el que Q representa un átomo de hidrógeno, es un compuesto conocido y puede prepararse mediante procedimientos conocidos.
Se puede preparar convenientemente 9,10-anhidroartemisinina haciendo reaccionar dihidroartemisinina con anhídrido trifluoroacético. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de un disolvente, preferentemente un hidrocarburo halogenado, y especialmente un hidrocarburo clorado, tal como diclorometano. También se prefiere que la reacción se lleve a cabo en presencia de una base, tal como piridina o un derivado de la misma, por ejemplo, dimetilaminopiridina. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno, a una temperatura de -5ºC a +5ºC, preferentemente de 0ºC, dejando posteriormente a la mezcla de reacción calentarse hasta la temperatura ambiente, es decir, de 15 a 35ºC, preferentemente de 20 a 30ºC.
También se pueden preparar ciertos compuestos de fórmula general I mediante la conversión de otro compuesto de fórmula general I. Los compuestos de fórmula general I que contienen una fracción heterocíclica que posee al menos un átomo de azufre en el sistema anular pueden oxidarse para formar compuestos de fórmula general I en los que el átomo o cada uno de los átomos de azufre se ha convertido en un grupo sulfinilo o sulfonilo mediante la reacción con un agente oxidante adecuado. Entre los agentes oxidantes adecuados se incluyen N-oxido de 4-metilmorfolina (NMO), perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP) y mezclas de los mismos. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de un disolvente. Entre los disolventes adecuados se incluyen hidrocarburos halogenados, especialmente hidrocarburos clorados, tales como diclorometano. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente, es decir, de 15 a 35ºC, preferentemente de 20 a 30ºC. La reacción también se puede llevar a cabo bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo y, como ingrediente activo, un compuesto nuevo de fórmula general I tal como se define anteriormente.
Un vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier material con el que se formule el ingrediente activo para facilitar la administración. Un vehículo puede ser un sólido o un líquido, incluidos materiales que sean normalmente gaseosos pero que se hayan comprimido para formar un líquido, y se puede usar cualquiera de los vehículos usados normalmente en la formulación de composiciones farmacéuticas. Preferentemente, las composiciones de acuerdo con la invención contienen de 0,5 a 95% en peso de un ingrediente activo.
Los compuestos de fórmula general I pueden formularse como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios o soluciones. Estas formulaciones pueden producirse mediante procedimientos conocidos usando vehículos sólidos convencionales tales como, por ejemplo, lactosa, almidón o talco, o vehículos líquidos tales como, por ejemplo, agua, aceites grasos o parafinas líquidas. Otros vehículos que pueden usarse incluyen materiales derivados de proteínas animales o vegetales, tales como las gelatinas, dextrinas y proteínas de semillas de soja, trigo y psyllium; gomas tales como goma arábiga, de guar, de agar y xantana; polisacáridos; alginatos; carboximetilcelulosas; carragenanos; dextranos; pectinas; polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona; complejos de polipéptido/proteína o polisacárido tales como complejos gelatina-goma arábiga; azucares tales como manitol, dextrosa, galactosa y trehalosa; azúcares cíclicos tales como ciclodextrina; sales inorgánicas tales como fosfato sódico, cloruro sódico y silicatos de aluminio; y aminoácidos que tengan de 2 a 12 átomos de carbono tales como glicina, L-alanina, ácido L-aspártico, ácido L-glutámico, L-hidroxiprolina, L-isoleucina, L-leucina y L-fenilalanina.
También se pueden incorporar a la composición componentes auxiliares tales como desintegrantes de comprimidos, solubilizantes, conservantes, antioxidantes, tensioactivos, potenciadores de la viscosidad, agentes colorantes, agentes aromatizantes, modificadores del pH, agentes edulcorantes o enmascaradores de sabores. Entre los agentes colorantes adecuados se incluyen óxidos de hierro rojo, negro y amarillo y colorantes FD&C tales como azul FD&C nº 2 y rojo FD&C nº 40 disponibles en Ellis & Everard. Entre los agentes aromatizantes adecuados se incluyen aromas de menta, frambuesa, regaliz, naranja, limón, pomelo, caramelo, vainilla, cereza y uva y combinaciones de éstos. Entre los modificadores de pH adecuados se incluyen: ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, y ácido maleíco. Entre los edulcorantes adecuados se incluyen: aspartamo, acesulfamo K y taumatina. Entre los agentes enmascaradores del sabor adecuados se incluyen bicarbonato sódico, resinas de intercambio de iones, compuestos de inclusión de ciclodextrina, adsorbatos o activos microencapsulados.
Para el tratamiento y la profilaxis contra la coccidiosis y parásitos relacionados, por ejemplo, en aves de corral, especialmente en pollos, patos, gansos y pavos, se pueden mezclar de 0,1 a 100 ppm, preferentemente de 0,5 a 100 ppm del compuesto activo en un material comestible apropiado, tal como un alimento nutritivo. Si se desea, pueden incrementarse las cantidades administradas, especialmente si el receptor tolera bien el compuesto activo. Por consiguiente, el compuesto activo puede administrarse con el agua de la bebida.
Para el tratamiento de un único animal, por ejemplo, para el tratamiento de la coccidiosis en mamíferos o toxoplasmosis, se administran preferentemente unas cantidades de 0,5 a 100 mg/kg de peso corporal de compuesto activo diariamente para obtener los resultados deseados. No obstante, puede ser necesario alejarse de vez en cuando de las cantidades mencionadas anteriormente, dependiendo del peso corporal del animal experimental, del procedimiento de administración, de la especie del animal y de su reacción individual al fármaco o al tipo de formulación o al intervalo de tiempo durante el que se administra el fármaco. En casos especiales, puede ser suficiente con usar menos de la cantidad mínima dada anteriormente, mientras que en otros casos es posible que haya que superar la dosis máxima. Para una dosis mayor, puede ser recomendable dividir la dosis en varias dosis únicas más pequeñas.
La invención también incluye un compuesto nuevo de fórmula general I tal como se define anteriormente para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad provocada por la infección con un parásito del género Plasmodium y el uso de un compuesto nuevo de fórmula general I tal como se define anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad provocada por la infección con un parásito del género Plasmodium. Los compuestos preferidos a este respecto incluyen compuestos de fórmula general I en el que Y representa un átomo de flúor, Y representa un grupo fenilo, dimetoxifenilo o trimetoxifenilo o Y representa un grupo propilamino, fluorofenilamino, bifenilamino, bencilamino, feniletilamino, fenilmetoxicarbonilmetilamino o dietilamino.
La invención también proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad provocada por la infección con un parásito que no sea un organismo del género Plasmodium que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula general I tal como se definió anteriormente por primera vez, a un huésped que necesite tal tratamiento. El parásito es, preferentemente, un organismo del género Neospora o del género Eimeria. También se proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad provocada por la infección con un parásito del género Plasmodium que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto nuevo de fórmula general I tal como se define anteriormente, a un huésped que necesite tal tratamiento,
Los siguientes ejemplos continúan ilustrando la invención.
Ejemplo 1 Preparación de 10\beta-fluoro-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (10\beta-fluoro-10-desoxodihidroartemisinina)
(Fórmula I: Y = F)
Se enfrió una solución de dihidroartemisinina (1,136 gr, 4 mmol) en diclorometano (24 ml) a 0ºC bajo nitrógeno y se añadió trifluoruro dietilaminosulfúrico (DAST) (0,6 ml, 4,8 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta alcanzar la temperatura ambiente y después se agitó bajo nitrógeno durante 24 horas. La solución amarilla se volvió a enfriar a 0ºC, se añadió solución de Na_{2}CO_{3} (5%, 20 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de esto, se separaron las dos fases y la capa orgánica se lavó con HCl 1M, 5% de NaHCO_{3} y agua y se secó sobre MgSO_{4}. Inmediatamente después de evaporar el disolvente, se purificó el residuo dos veces mediante cromatografía de columna ultrarrápida (10% acetato de etilo/hexano), y a continuación se recristalizó con hexano (289 mg, 50,5%); RNM ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta ppm 0,97 (d, J_{6-Me, \ 6} = 6,1 Hz, 3H, 6-CH_{3}), 1,00 (d, J_{9-Me, \ 9}= 7,4 Hz, 3H, 9-CH_{3}), 1,13-1,47 (m, 3H), 1,44 (s, 3H, 3-CH_{3}), 1,47-1,72 (m, 4H), 1,82-1,96 (m, 2H), 2,05 (ddd, J = 14,6 Hz, J = 4,9 Hz, J = 3,0 Hz, 1H), 2,39 (td, J = 13,5 Hz, J = 4,0 Hz, 1H), 2,64 (dm, J_{9, \ F} = 36,1 Hz, 1H, H-9), 5,60 (dd, J_{10-F} = 54,4 Hz, J_{10, \ 9} = 2,4 Hz, 1H, H-10), 5,56 (d, J = 1,83 Hz, 1H, H-12); RMN ^{19}F (282 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) = -136, 43 (dd, J_{F, \ 10} = 54,1 Hz, J_{F, \ 9} = 36,0 Hz); EM (Cl, NH_{3}) : m/z (%) = 304 [M^{+} +NH_{4}^{+}] (18), 286 [M^{+}], 284 [304 - HF] (100), 267 (64), 256 (28), 239 (16), 221 (12), 163 (8), 52 (28).
Ejemplo 2 (a) Preparación de 10-(trimetilsiloxi)dihidroartemisinina
(Fórmula II: O = -Si (CH_{3})_{3})
Procedimiento 1
Se añadió clorotrimetilsilano (5,20 ml, mmol) gota a gota a una solución de dihidroartemisinina (1,51 gr, 5,32 mmol) en piridina (20 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora más y se vertió en una mezcla de hielo/agua. La solución se extrajo con dietiléter (3x15 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; 5% acetato de etilo/hexanos) para dar 10-(trimetilsiloxi)dihidroartemisinina como un sólido blanco (1,47 gr, 78%). \delta_{H} 5,49 (1H, s, H-12), 5,19 (1H, d, J = 3,05 Hz, H-10), 2,52-2,62 (1H, m, H-9), 2,39 (1H, ddd, J = 17,5, 13,4, 4,01 Hz), 2,04 (1H, ddd, J = 14,5, 4,84, 3,05 Hz), 1,20-1,97 (9H, m), 1,45 (3H, s, H-14), 0,97 (3H, d, J = 6,24 Hz, H-16), 0,87 (3H, d, J = 7,29 Hz, H-15), 0,17 (9H, s, (CH_{3})_{3}Si).
\newpage
Procedimiento 2
Preparación de 10\alpha-(trimetilsiloxi)dihidroartemisinina
(Fórmula II: O = -Si (CH_{3})_{3})
Se añadió trietilamina (0,94 ml, 6,65 mmol) y clorotrimetilsilano (0,84 ml, 6,65 mmol) gota a gota a una solución de dihidroartemisinina (1,51 gr, 5,32 mmol) en diclorometano (40 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora más y se vertió en una mezcla de hielo/agua. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (2x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; 5% acetato de etilo/hexanos) para dar 10\alpha-(trimetilsiloxi)dihidroartemisinina como un sólido blanco (1,48 gr, 78%). \delta_{H} 5,32 (1H, s, H-12), 4,76 (1H, d, J = 9,00 Hz, H-10), 2,25-2,45 (2H, m, H-8, H-9), 2,01 (1H, m, H-4), 1,89 (1H, m, H-5), 1,18-1,79 (8H, m, H-2a, H-2b, H-3a, H-3b, H-6a, H-6b, H-7a, H-7b), 1,31 (3H, s, 1-CH_{3}), 0,95 (3H, d, J = 5,88 Hz, 9-CH_{3}), 0,86 (3H, d, J = 7,14 Hz, 5-CH_{3}), 0,20 (9H, s, Me_{3}Si) ppm.
(b) Preparación de 10-bromo-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (10-bromoartemisinina)
(Fórmula I: Y = Br)
Se trató gota a gota con bromotrimetilsilano (140 \mul, 1,06 mmol) una solución de 10\alpha-(trimetilsiloxi)dihidroartemisinina (372 mg, 1,04 mmol) preparada tal como se describe en el procedimiento (a) 2 anterior en diclorometano (5 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos más para producir 10-bromoartemisinina in situ.
Ejemplo de referencia 3
Preparación de 10\alpha-(4'-fluorobencilamino)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (10\alpha-(4'-fluorobencilamino)dihidroartemisinina)
(Fórmula I: Y = -NR^{1}R^{2}; R^{1} = H; R^{2} = 4-F bencilo)
(a) Preparación de 10\alpha-(trimetilsiloxi)dihidroartemisinina
(Fórmula II: O = -Si(CH_{3})_{3})
Se añadió trietilamina (0,94 ml, 6,65 mmol) y clorotrimetilsilano (0,84 ml, 6,65 mmol) gota a gota a una solución de dihidroartemisinina (1,51 gr, 5,32 mmol) en diclorometano (40 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora más y se vertió en una mezcla de hielo/agua. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (2x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; 5% acetato de etilo/hexanos) para dar 10\alpha-(trimetilsiloxi)dihidroartemisinina como un sólido blanco (1,48 gr, 78%). \delta_{H} 5,32 (1H, s, H-12), 4,76 (1H, d, J = 9,00 Hz, H-10), 2,25-2,45 (2H, m, H-8, H-9), 2,01 (1H, m, H-4), 1,89 (1H, m, H-5), 1,18-1,79 (8H, m, H-2a, H-2b, H-3a, H-3b, H-6a, H-6b, H-7a, H-7b), 1,31 (3H, s, 1-CH_{3}), 0,95 (3H, d, J = 5,88 Hz, 9-CH_{3}), 0,86 (3H, d, J = 7,14 Hz, 5-CH_{3}), 0,20 (9H, s, Me_{3}Si) ppm.
(b) Preparación de 10\alpha-(4'-fluorobencilamino)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (10\alpha-(4'-fluorobencilamino)dihidroartemisinina)
(Fórmula I: Y = -NR^{1}R^{2}; R^{1} = H; R^{2} = 4-F bencilo)
Se trató gota a gota con bromotrimetilsilano (80 \mul, 0,600 mmol) una solución de 10\alpha-(trimetilsiloxi)dihidroartemisinina (214 mg, 0,600 mmol) preparada tal como se describe anteriormente (a) en diclorometano (5 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos más, tras lo cual se trasladó mediante una cánula a una solución de 4-fluorobencilamina (140 \mul, 1,20 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC y después se dejó que alcanzara la temperatura ambiente durante toda la noche. La suspensión se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; 15% acetato de etilo/hexanos) para dar 10\alpha-(4'-fluorobencilamino)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (10\alpha-(4'-fluorobencilamino)dihidroartemisinina) (76,9 mg, 33%) y 9,10-anhidro-10-desoxiartemisinina (9,10-anhidro-10-deshidroartemisinina) (84,7 mg, 53%), ambos como sólidos blancos. P.f. 45,2 a 46,3ºC; [\alpha]_{D}^{20} -18,2º(c 0,055 CHCl_{3}); \delta_{H} 7,32-7,37 (2H, m, Ar-H), 6,95-7,02 (2H, m, Ar-H), 5,29 (1H, s, H-12), 4,10 (1H, d, J = 13,8 Hz, H-1'), 4,08 (1H, d, J = 9,76 Hz, H-10), 3,91 (1H, d, J = 13,8 Hz, H-1'), 2,33-2,42 (2H, m), 1,85-2,07 (3H, m), 1,65-1,77 (2H, m), 1,03-1,75 (5H, m), 1,46 (3H, s, H-14), 0,96 (3H, d, J = 6,02 Hz, H-16), 0,93 (3H, d, J = 7,19 Hz, H-15); \delta_{C} 136,42 (d, J = 3,10 Hz), 129,30 (d, J = 7,97 Hz), 114, 75 (d, J = 21,1 Hz),103,90, 91,35, 85,47, 80,60, 51,66, 47,50, 45,82, 37,23, 36,26, 34,03, 32,72, 26,03, 24,61, 21,70, 20,15, 14,06; \delta_{F} -118; m/z (Cl, CH_{4}) 392 (M^{+}+1, 90%), 374 (54), 346 (100), 328 (20), 267 (16), 209 (16), 165 (26), 109 (18). Anál. calc. para C_{22}H_{30}NO_{4}F : C, 67,50; H, 7,72; N, 3,58; Hallado: C, 67,51; H, 7,77; N, 3,49.
Ejemplo 4 Preparación de 10\alpha-(4'-tiomorfolin-1'-il)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (10\alpha-(tiomorfolino)dihidroartemisinina)
(Fórmula I: Y = tiomorfolino)
La reacción del bromuro preparado a partir de 10\alpha-(trimetilsiloxi)dihidroartemisinina (356 mg, 1,00 mmol) tal como se describe en el ejemplo anterior 3 (b) con tiomorfolino (300 \mul, 3,00 mmol) produjo 10\alpha-(tiomorfolino)dihidroartemisinina (243 mg, 66%) como un sólido blanco tras la cromatografía ultrarrápida (8% acetato de etilo/hexanos). P.f. 147,0 a 147,6ºC; [\alpha]_{D}^{20} + 17º (c 0,021/CHCl_{3}); \nu_{max} (película) 2924, 2872, 1454, 1418, 1376, 1326, 1278, 1226, 1198, 1184, 1154, 1130, 1100, 1056, 1038, 1018, 988, 940, 926, 880, 850, 828, 756; \delta_{H} 5,23 (1H, s, H-12), 3,93 (1H, d, J = 10,21 Hz, H-10), 3,20-3,28 (2H, m), 2,85-2,93 (2H, m), 2,53-2,68 (5H, m), 2,25-2,36 (1H, m), 1,93-2,01 (1H, m), 1,78-1,86 (1H, m), 1,63-1,70 (2H, m), 1,14-1,52 (5H, m), 1,36 (3H, s, H-14), 0,90-1,04 (1H, m), 0,91 (3H, d, J = 6,14 Hz, H-16), 0,76 (3H, d, J = 7,18 Hz, H-15); \delta_{C}: 103,70, 92,28, 91,42, 80,11, 51,54, 50,39, 45,66, 37,19, 36,14, 34,12, 28,15, 25,84, 24,59, 21,44, 20,15, 13,41; m/z (Cl, NH_{3}) 370 (M^{+}+1, 100). 324 (70), 310 (10); Anál. calculado para C_{19}H_{31}NO_{4}S: C, 61,76; H, 8,46; N, 3,79%; hallado: C, 62,04; H, 8,39; N, 3,65.
Ejemplo 5 Preparación de 10\alpha-(4'-(S,S-dioxotiomorfolin-1'-il)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (10\alpha-(4'-morfolinosulfonil)dihidroartemisinina)
(Fórmula I: Y = 4'-(S,S-dioxotiomorfolin-1'-il)(4-morfolinosulfonilo)
Se añadió NMO (369 mg, 3,15 mmol), tamiz molecular pulverizado (525 mg, 4 \ring{A}), y TPAP (18,5 mg, cat.) a una solución de 10\alpha-(4'-tiomorfolino)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (10\alpha-(tiomorfolino)dihidroartemisinina) (388 mg, 1,05 mmol) preparada tal como se describe anteriormente en el ejemplo 4 en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, tras lo cual se filtró a través de un bloque de SiO_{2} y el residuo se lavó con acetato de etilo (3 x 15 ml). El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; 35% acetato de etilo/hexanos) para dar 10\alpha-(4'-(S,S-dioxotiomorfolin-1'-il)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (10\alpha-(4'-morfolinosulfonil)dihidroartemisinina) como un sólido blanco (421 mg, 100%). P.f. 152,3 a 152,7ºC; [\alpha]_{D}^{20} + 13º (c 0,035/CHCl_{3}); \nu_{max} (película) 2928, 2872, 1454, 1378, 1308, 1270, 1228, 1198, 1124, 1040, 1018, 976, 940, 878, 846, 826, 752, 7,04, 666; \delta_{H} 5,27 (1H, s, H-12), 4,21 (1H, d, J = 10,30 Hz, H-10), 3,18-3,46 (8H, m), 2,54-2,62 (1H, m), 2,28-2,36 (1H, m), 1,20-2,02 (9H, m), 1,35 (3H, s, H-14), 0,92-1,06 (1H, m), 0,93 (3H, d, J = 5,99 Hz, H-15), 0,78 (3H, J = 7,13 Hz, H-16); \delta_{C}: 174,20, 104,09, 91,92, 90,84, 90,04, 51,74, 51,27, 46,88, 45,46, 37,29, 36,02, 34,04, 28,91, 25,75, 24,66, 21,45, 20,10, 13,31; m/z (Cl, NH_{3}) 402 (M^{+}+1, 100), 373 (30), 356 (64), 342 (16), 356 (20); Anál. calculado para C_{19}H_{31}NO_{6}S: C, 56,84; H, 7,78; N, 3,49%; hallado: C, 56,83; H, 7,82; N, 3,37.
Ejemplo 6 Preparación de 10\alpha-(4'-bencilpiperacin-1'-il)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina
(Fórmula I: Y = 4'-bencil-1'-piperacinilo)
La reacción del bromuro preparado a partir de 10\beta-(trimetilsiloxi)dihidroartemisinina (356 mg, 1,00 mmol) tal como se describe en el ejemplo anterior 3 (b) con 1-bencilpiperacina (212,1 \mul, 1,22 mmol) produjo 10\alpha-(4'bencilpipera-
cin-1'-il)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (144,3 mg, 40%) como un sólido blanco tras la cromatografía ultrarrápida (40% acetato de etilo/hexanos). P.f. 105 a 106ºC; [\alpha]_{D}^{20} + 10,3º (c 0,909 CHCl_{3}); \nu_{max} (película) 2954, 2920, 2860, 2802, 1494, 1454, 1376, 1344, 1294, 1270, 1204, 1132, 1114, 1062, 1042, 1016, 986, 942, 880, 852, 824, 738, 694 cm^{-1}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 7,43-7,30 (5H, m, Ar-H), 5,35 (1H, s, H-12), 4,10 (1H, d, J = 10,2 Hz, H-10), 3,62 (1H, d, J = 13,1 Hz, H bencílico), 3,55 (1H, d, J = 13,1 Hz, H bencílico), 3,11-3,06 (2H, m), 2,80-2,70 (2H, m), 2,70-2,30 (7H, m), 2,15-2,02 (1H, m), 2,02-1,85 (1H, m), 1,85-1,70 (2H, m), 1,70-1,20 (9H, m), 1,20-1,00 (4H, m), 0,88 (3H, d, J = 7,2 Hz, 6-metilo) ppm; ^{13}C RMN (76 MHz, CDCl_{3}) \delta_{c} 138,3, 129,13, 128,1, 126,9, 103,8, 91,6, 90,4, 80,3, 63,1, 53,5, 51,7, 45,9, 37,4, 36,3, 34,3, 28,5, 26,0, 24,8, 21,6, 20,3, 13,4 ppm; EM (Cl, CH_{4}) m/e 443 (M^{+}+1, 10). Anál. calc. para C_{26}H_{38}N_{2}O_{4}: C, 70,56, H, 8,65, N, 6,33; Hallado: C 70,24, H, 8,67, N, 6,28.
Ejemplo de referencia 7
Preparación de sal yoduro de 10\alpha-(4'-bencil-4'metilpiperazina-1'-il)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina
(Fórmula I : Y = 4'-bencil-4'metilpiperacina-1'-ilo)
Se trató gota a gota con yodometano (36,7 \mul, 0,59 mmol) una solución de 10\alpha-(4'-bencilpiperacin-1'-il)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina (272 mg, 0,62 mmol) preparado tal como se describe en el anterior ejemplo 6, en una mezcla de diclorometano (1,8 ml) y dietiléter (5,4 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0ºC. La mezcla se agitó y se dejó calentar a 20ºC gradualmente durante toda la noche. El precipitado se recogió y se lavó con dietiléter (2 x 5 ml) y se secó a alto vacío. Se purificó aún más mediante la recristalización en metanol/dietiléter para producir unos cristales rectangulares en forma de placas (87 mg, 24%). P.f. 159 a 161ºC; [\alpha]_{D}^{20} + 18,4º (c 0,436 CHCl_{3}); \nu_{max} (película): 3448, 2928, 2196, 1457, 1378, 1210, 1133, 1099, 1041, 982, 918, 880, 852, 828, 766, 732, 642 cm^{-1}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 8,80-7,60 (2H, d, J = 6,2 Hz, H-2'' y H-6''), 7,60-7,35 (3H, m, Ar-H), 5,32 (1H, s, H-12), 5,25-5,05 (2H, m, H bencílico), 4,13 (1H, d, J = 10,2 Hz, H-10), 3,95-3,55 (4H, m), 3,55-2,90 (9H, m), 2,65-2,20 (2H, m), 2,20-1,15 (14H, m), 1,15-0,87 (4H, m), 0,80 (3H, d, J = 6,9 Hz, 6-metilo) ppm; ^{13}C RMN (76 MHz, CDCl_{3}) \delta_{c} 133,4, 130,6, 129,1, 126,5, 104,0, 91,5, 90,1, 80,1, 67,4, 59,5, 59,3, 51,5, 45,5, 37,2, 36,1, 34,0, 28,4, 25,9, 24,5, 21,5, 20,1, 13,3 ppm
Ejemplos 8 a 21
Mediante procedimientos similares a los descritos en los anteriores ejemplos 1 a 7, se prepararon más compuestos de acuerdo con la descripción según se detalla en la siguiente tabla I. En esta tabla, los compuestos se identifican haciendo referencia a la fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
5
6
7
8
9
10
11
Ejemplo 22
La actividad parasiticida de los compuestos de la invención se investigó por medio de los siguientes ensayos.
Abreviaturas usadas en los ejemplos:
CO_{2} = dióxido de carbono
DMSO = dimetilsulfóxido
ED = línea celular dérmica de caballo
EDTA = ácido etilendiaminotetraacético
FCS = suero fetal bovino
RPMI = medio de crecimiento para cultivos celulares
rpm = revoluciones por minuto
VERO = línea celular de mono verde africano
\vskip1.000000\baselineskip
(a) Selección de compuestos contra cultivos celulares in vitro de Neospora Caninum
La selección se llevó a cabo en placas de 96 pocillos (Falcon 3872). Se colocó una monocapa de células huésped (VERO o ED) sobre una placa de cultivo celular. Se cultivaron monocapas de células no infectadas en dos botellas de cultivo de tejidos de 50 ml (área de cultivo celular de 50 cm^{3}). La capa celular se separó con tripsina-EDTA (5 ml. Gibco 45300-019) en un incubador de CO_{2} a 37ºC. Después de 10 minutos se separaron la mayoría de las células. Las células se trasladaron con una pipeta de 5 ml a un tubo centrífugo de 50 ml (Greiner, B769331) que contenía aproximadamente 1 ml de suero fetal bovino calentado. Tras el centrifugado durante 5 minutos a 1500 rpm (Varifuge 3,0, Heraeus), se eliminó el líquido y el sedimento celular se suspendió en un medio RPMI (100 ml, 95% RPMI 1640, 2% FCS, 1% L-glutamina, 1% hidrógeno carbonato de sodio, 1% penicilina/estreptomicina). La suspensión de células se pipeteó en seis placas de 96 pocillos a 150 \mul por pocillo. Las placas de cultivo celular recubiertas se colocaron en un incubador a 37ºC bajo 5% de CO_{2} durante 24 horas. Las células se infectaron después con taquizoitos de Neospora caninum a una concentración de 48.000 taquizoitos por pocillo. A continuación se incubó a 37ºC bajo 5% de CO_{2} durante 24 horas.
Los compuestos del ensayo (0,5 a 1,5 mg) se pesaron en recipientes Eppendorf de 1,5 ml y se disolvieron en 1 ml de dimetilsulfóxido, que corresponde a una dilución de aproximadamente 1 x 10^{-3} gr ml^{-1}. El medio usado para la siguiente dilución consistió en 87% de RPMI 1640, 10% de FCS, 1% de L-glutamina, 1% de hidrógeno carbonato de sodio, 1% de penicilina/estreptomicina. En la primera selección se usaron concentraciones de 10^{-5}, 10^{-6} y 10^{-7} g ml^{-1}. Las preparaciones diluidas se trasladaron después a las placas de cultivo de células a un volumen de 150 \mul por pocillo tras una infección de 24 horas con Neospora caninum. Para la primera fila se usó un medio sin tratar; esta fila contenía células infectadas y no infectadas como controles. La placa de células se incubó a 37ºC bajo 5% de CO_{2} durante 5 días. Se efectuó una evaluación microscópica 4 días después del tratamiento y 5 días después de la infección, a un aumento de 25 x 10 en un microscopio inverso, de acuerdo con el siguiente esquema de evaluación.
\vskip1.000000\baselineskip
\underbar{Evaluación}
\underbar{Efecto observable}
0 = sin efecto
monocapa completamente destruida
1 = efecto débil
monocapa parcialmente destruida, se pueden observar aglutinaciones de parásitos
2 = efecto pleno
monocapa intacta, no se observan taquizoitos
T = citotóxico
las células están muertas, lisadas
\newpage
Los resultados se exponen en la siguiente tabla II
TABLA II
Ejemplo nº Dosis (g/ml)
10^{-5} 10^{-6} 10^{-7} 10^{-8}
8 T/1 1 1 0
Artemisinina 0 - - -
(b) Selección de compuestos contra cultivos in vitro de células de Eimeria Tenella
Se cultivan como monocapas células de riñones de pollo de 19 días como monocapas en placas de 96 pocillos (Falcon 3872) en un medio de hidrolizado lactoalbumina en solución de Hanks, 5% de suero fetal bovino, 1% glutamina y 1% de aminoácidos no esenciales. Tras dos días a 42ºC bajo 5% de CO_{2}, el cultivo se infectó con esporozoitos extraídos de Eimeria tenella a aproximadamente 30,00 por pocillo. Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO y se diluyeron con medio de cultivo hasta una concentración máxima de 10 \mug ml^{-1}. Los pasos de dilución fueron 1:10. Al quinto día de la infección, los cultivos se evaluaron bajo un microscopio con un aumento de 100X y se determinó el estado de las células huésped y la cantidad de esquizontes intactos y merozoitos libres. La eficacia se calificó del siguiente modo:
\underbar{Evaluación}
\underbar{Efecto observable}
3 = muy activo
ningún parásito intacto por pocillo
2 = activo
de 1 a 6 parásitos intactos por pocillo
1 = débilmente activo
hasta 1 esquizonte intacto/campo óptico de visión
0 = inactivo
>1 esquizontes intactos/campo óptico de visión
T = citotóxico
las células huésped están muertas
Los resultados se exponen en la siguiente tabla III:
TABLA III
Ejemplo nº Dosis (g/ml)
10^{-5} 10^{-6} 10^{-7} 10^{-8}
8 2 1 1 0
Artemisinina 2 1 0 -
(c) Selección in vitro de compuestos contra Plasmodium Falciparum
Se usaron dos cepas parasitarias, W2, resistente a la cloroquina, y D6, sensible a la cloroquina pero resistente a la mefloquina. En la siguiente tabla IV, los mejores compuestos no deben presentar resistencia cruzada entre las dos cepas.
El ensayo depende de la incorporación de hipoxantina radiomarcada por parte del parásito y la inhibición de la incorporación se atribuye a la actividad de conocidos fármacos contra la malaria o candidatos a serlo. Para cada ensayo, se usaron como controles agentes antimalaria demostrados tales como cloroquina, mefloquina, quinina, artemisinina y pirimetamina. El periodo de incubación fue de 66 horas, y la parasitemia inicial fue 0,2% con un hematocrito de 1%. El medio fue un cultivo RPMI-1640 sin folato ni ácido p-aminobenzoico. Se usó Albumax en lugar de 10% de plasma humano normal inactivado térmicamente, ya que con el Albumax se observa menos unión de proteínas, y los compuestos obtienen actividades ligeramente mayores en este modelo. Si se sometió un compuesto sin conocimiento previo de su actividad, éste se disolvió directamente en dimetilsulfóxido (DMSO), y se diluyó por 400 con medio de cultivo completo. El compuesto desconocido partió de una concentración máxima de 50.000 ng ml^{-1} y se diluyó secuencialmente por dos 11 veces para dar un intervalo de concentración de 1048 veces. Estas diluciones se realizaron automáticamente mediante un sistema de manejo de líquidos Biomek 1000 en placas de 96 pocillos microtiter. Los fármacos diluidos se trasladaron después a unas placas de ensayo, se añadieron 200 \mul de eritrocitos parasitados, y se incubó a 37ºC en un entorno controlado de 5% de CO_{2}, 5% de O_{2} y 90% de N_{2}. Tras 24 horas, se añadieron 25 \mul de ^{3}H-hipoxantina, y las placas se incubaron durante 24 horas más. Tras 66 horas, las placas se congelaron a -70ºC para lisar los hematíes, y después se descongelaron y se cosecharon sobre unos filtros de fibra de vidrio en un cosechador de 96 pocillos. Después se contaron los filtros en un contador de centelleo. Para cada fármaco se determinó el perfil de respuesta de la concentración y se determinaron concentraciones inhibidoras de 50%, 90% y 10% (CI_{50}, CI_{90} y CI_{10}) mediante un programa no lineal de análisis logístico de la respuesta a la dosis.
Se puede usar un formato de preselección en el que se puede usar un ensayo de 3-dilución para determinar la actividad en concentraciones altas, medias o bajas. Las concentraciones se seleccionaron como 50.000, 500 y 50 ng ml^{-1}. Estos se realizaron por duplicado en un formato de una placa de 96 pocillos con 14 compuestos de ensayo y un compuesto conocido (estándar) por placa. El sistema se automatizó con un diluidor Biomek para mezclar y diluir los fármacos, y para añadir fármacos y parásitos a una placa de ensayo. En el formato de preselección, si el CAMPO de ANÁLISIS (CA) tiene un "<", entonces el compuesto fue "muy activo" y lo más probable es que los valores de CI se encuentren por debajo del valor de la última dilución (en nanogramos/ml), que figura junto al CA. En la mayor parte de los casos, se llevó a estos compuestos a una concentración de partida menor para determinar el verdadero valor de CI. Si el CA tiene un ">", entonces el valor CI es mayor que el valor de dilución de preselección; así, "CA>250" significa que el valor de CI es mayor de 250 ng ml^{-1} y no se lleva a cabo ninguna selección más. En tales casos se introducen valores de 0,00 para los valores de CI.
Los resultados se exponen en la siguiente tabla IV:
Ejemplo nº Actividad in vitro: CI50; CI90; (CI10) ng/ml
Cepa W2 (resistente a cloroquina) Cepa W2 (sensible a cloroquina)
1A (isómero 10\alpha) 0,69; 0,97 0,64; 1,24
1B (isómero 10\beta) 0,69; 0,98 0,74; 1,36
8 0,11; 0,17; (0,07) 0,09; 0,35; (0,02)
9 0,26; 0,61; (0,11) 0,38; 0,77; (0,19)

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula general I
12
o una sal del mismo;
en el que
Y representa un grupo -NR^{1}R^{2}; en el que
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno interyacente representan un grupo heterocíclico de 6 elementos completamente saturado, siendo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}. alcoxicarbonilo C_{1-6}, fenilo, halofenilo, alquilfenilo C_{1-4}, haloalquilfenilo C_{1-4}, alcoxifenilo C_{1-4}, bencilo, piridilo y pirimidinilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y representa un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, morfolinosulfonilo, fenilpiperazinilo, fluorofenilpiperazinilo, clorofenilpiperazinilo, metilfenilpiperazinilo, trifluorometilfenilpiperazinilo, metoxifenilpiperazinilo, bencilpiperazinilo, piridilpiperazinilo y pirimidinilpiperazinilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 10\alpha-(4'-(S,S-dioxotiomorfolin-1'-il)-10-desoxo-10-dihidroartemisinina.
4. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general II
13
en la que Q representa un átomo de hidrógeno o un grupo trimetilsililo, con un agente halogenante adecuado para formar un compuesto de fórmula general Ia en el que Y representa un átomo halógeno; y hacer reaccionar el compuesto de fórmula general Ia formado de este modo con una amina de fórmula general HNR^{1}R^{2} en la que R^{1} y R^{2} son tal como se definen en la reivindicación 1 para formar un compuesto de fórmula general I en el que Y representa un grupo -NR^{1}R^{2} en el que R^{1} y R^{2} son tal como se definen en la reivindicación 1.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4 en el que se genera in situ un compuesto de fórmula general I en el que Y representa un átomo de bromo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general II en el que Q representa un grupo trimetilsililo con bromotrimetilsilano.
6. Un compuesto de fórmula general I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad provocada por la infección con un parásito del género Plasmodium, del género Neospora o del género Eimeria.
7. El uso de un compuesto de fórmula general I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad provocada por la infección con un parásito del género Plasmodium, del género Neospora o del género Eimeria.
8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo y, como ingrediente activo, un compuesto de fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad provocada por la infección con un parásito del género Plasmodium, del género Neospora o del género Eimeria.
ES99933043T 1998-07-14 1999-07-14 Derivados de artemisinina antiparasitarios (endoperoxidos). Expired - Lifetime ES2257062T4 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98305596 1998-07-14
EP98305596 1998-07-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2257062T3 ES2257062T3 (es) 2006-07-16
ES2257062T4 true ES2257062T4 (es) 2007-03-16

Family

ID=8234942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99933043T Expired - Lifetime ES2257062T4 (es) 1998-07-14 1999-07-14 Derivados de artemisinina antiparasitarios (endoperoxidos).

Country Status (27)

Country Link
US (4) US6984640B1 (es)
EP (2) EP1095042B9 (es)
JP (1) JP2002520416A (es)
KR (1) KR100640113B1 (es)
CN (1) CN1122035C (es)
AT (1) ATE314373T1 (es)
AU (1) AU765860B2 (es)
BG (1) BG105137A (es)
BR (1) BR9912810A (es)
CA (1) CA2337119A1 (es)
DE (1) DE69929203T2 (es)
DK (1) DK1095042T5 (es)
ES (1) ES2257062T4 (es)
HK (1) HK1040709B (es)
HU (1) HUP0102851A3 (es)
IL (1) IL140402A0 (es)
NO (1) NO20010223L (es)
NZ (1) NZ509324A (es)
PL (1) PL345503A1 (es)
PT (1) PT1095042E (es)
RU (1) RU2236413C2 (es)
SI (1) SI1095042T1 (es)
SK (1) SK542001A3 (es)
TR (1) TR200100073T2 (es)
UA (1) UA75325C2 (es)
WO (1) WO2000004024A1 (es)
YU (1) YU2101A (es)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1095042B9 (en) * 1998-07-14 2006-07-05 Bayer HealthCare AG Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides)
US20050119232A1 (en) * 2002-03-08 2005-06-02 Haynes Richard K. Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides)
DE102004027871B3 (de) * 2004-06-08 2006-03-16 Lanxess Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von 10α-[4'-(S,S-Dioxothiomorpholin-1'-yl)]-10-desoxo-10-dihydroartemisinin
EP1714967A1 (en) * 2005-04-22 2006-10-25 Bayer HealthCare AG Antiparasitic artemisinin derivatives
WO2008127381A2 (en) * 2006-10-20 2008-10-23 Johns Hopkins University Artemisinin derivatives
US8193376B2 (en) 2007-01-01 2012-06-05 Bioderm Research Artemisinin derivatives with natural amino acids, peptides, and amino sugars for the treatment of infection and topical condition in mammals
GB0720967D0 (en) * 2007-10-25 2007-12-05 Protophama Ltd Anti-material pharmaceutical composition
SI2285808T1 (sl) * 2008-04-29 2014-03-31 Novartis Ag Spiro-indolni derivati za zdravljenje parazitskih bolezni
CN102395362B (zh) * 2009-04-23 2014-07-02 伦敦制药有限公司 含二氢青蒿素的舌下喷雾制剂
US8815942B2 (en) 2010-10-20 2014-08-26 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Combination therapy and uses thereof for treatment and prevention of parasitic infection and disease
RU2466133C1 (ru) * 2011-06-24 2012-11-10 ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИОХ РАН) Трициклические органические монопероксиды и способ их получения
US9675582B2 (en) 2011-10-25 2017-06-13 U.S. Phytotherapy, Inc. Alternative ACT with natural botanical active GRAS ingredients for treatment and prevention of the Zika virus
US9358261B2 (en) 2011-10-25 2016-06-07 U.S. Phytotherapy, Inc. Additional artemisinin and berberine compositions and methods of making
CA2853701A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 U.S. Phytotherapy, Inc. Artemisinin and berberine compositions and methods of making
CN104379587A (zh) * 2012-04-18 2015-02-25 香港科技大学 用于治疗病毒感染的方法和组合物
JP5994059B2 (ja) * 2012-09-05 2016-09-21 国立大学法人東京農工大学 抗マラリア活性を有するアザアルテミシニン誘導体及びその製造方法
US9663532B2 (en) 2012-10-29 2017-05-30 University Of Rochester Artemisinin derivatives, methods for their preparation and their use as antimalarial agents
WO2015041723A1 (en) 2013-09-17 2015-03-26 Kryptonite Group, Ltd Artemisinin-based combination therapy for treating viral mediated disease
USD729632S1 (en) 2013-10-03 2015-05-19 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD729631S1 (en) 2013-10-03 2015-05-19 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD730736S1 (en) 2013-10-03 2015-06-02 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD726545S1 (en) 2013-11-04 2015-04-14 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD727160S1 (en) 2013-11-04 2015-04-21 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD726544S1 (en) 2013-11-04 2015-04-14 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD726543S1 (en) 2013-11-04 2015-04-14 Gk Packaging, Inc. Bottle
CN103664982A (zh) * 2013-12-06 2014-03-26 湖南科源生物制品有限公司 青蒿素类似物及其制备方法
CN103896960A (zh) * 2014-01-14 2014-07-02 李学强 一种高效、绿色的青蒿砜制备方法
USD740125S1 (en) 2014-03-26 2015-10-06 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD740677S1 (en) 2014-03-26 2015-10-13 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD742748S1 (en) 2014-06-13 2015-11-10 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD753502S1 (en) 2014-09-25 2016-04-12 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD753503S1 (en) 2014-09-25 2016-04-12 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD746145S1 (en) 2014-12-04 2015-12-29 GK Packaging, Inc Bottle
USD784820S1 (en) 2015-02-05 2017-04-25 Gk Packaging, Inc. Bottle
CN105198898A (zh) * 2015-09-23 2015-12-30 山东大学（威海） 一种用于预防和/或治疗癌症的化合物
USD784821S1 (en) 2015-10-13 2017-04-25 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD774914S1 (en) 2015-10-13 2016-12-27 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD807190S1 (en) 2015-10-13 2018-01-09 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD806555S1 (en) 2017-03-15 2018-01-02 Gk Packaging, Inc. Bottle
US11174260B2 (en) 2017-03-20 2021-11-16 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods for the treatment of parasitic diseases
USD825342S1 (en) 2017-06-02 2018-08-14 Gk Packaging, Inc. Bottle
WO2019180708A1 (en) * 2018-03-22 2019-09-26 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Methods and synergic compositions for treating viral infections
USD908011S1 (en) 2019-04-30 2021-01-19 Gk Packaging, Inc. Bottle
CN110448552B (zh) * 2019-08-23 2023-05-12 西南大学 二氢青蒿素衍生物在制备抗疟药物中的应用
CN110483547B (zh) * 2019-08-28 2022-08-16 西南大学 二氢青蒿素的简单酚类偶联物、合成方法及应用
CN110642869B (zh) * 2019-09-26 2022-03-15 西南大学 二氢青蒿素的硫醚、亚砜与砜衍生物及其应用
USD883798S1 (en) 2019-09-30 2020-05-12 Gk Packaging, Inc. Bottle
CN114276365B (zh) * 2021-12-30 2023-06-13 威胜生物医药(苏州)股份有限公司 一种蒿甲醚杂质脱水双氢青蒿素的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5225427A (en) 1988-10-04 1993-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 10-substituted ether derivatives of dihydroartemisinin, process for their preparation and their use as antiprotozoal agents
CN1041595A (zh) * 1988-10-04 1990-04-25 赫彻斯特股份公司 新蒿属素衍生物，其制法及其作为抗原虫剂的应用，
CN1028294C (zh) 1989-12-21 1995-04-26 中国科学院上海药物研究所 一类含氮青蒿素衍生物的合成
TW198722B (es) 1990-05-07 1993-01-21 Hoechst Ag
US5225562A (en) * 1990-08-10 1993-07-06 Mcchesney James D Method of preparing (+)-deoxoartemisinin and selected analogues of (+)-deoxoartemisinin
JPH07500325A (ja) * 1991-10-14 1995-01-12 ザ ユニバーシティ オブ シドニー 環状パーオキシアセタール化合物
JPH05203550A (ja) * 1992-01-24 1993-08-10 Shimadzu Corp 界面強度測定方法及びその測定装置
CN1049435C (zh) * 1994-11-09 2000-02-16 中国科学院上海药物研究所 含苯基和杂环基的青蒿素衍生物及其制备方法
CA2229718A1 (en) * 1995-08-24 1997-03-06 David J. Mathre Process for the preparation of imidazolyl macrolide immunosuppressants
US6160004A (en) 1997-12-30 2000-12-12 Hauser, Inc. C-10 carbon-substituted artemisinin-like trioxane compounds having antimalarial, antiproliferative and antitumor activities
EP1095043A1 (en) 1998-07-14 2001-05-02 The Hong Kong University of Science &amp; Technology Trioxane derivatives
EP1095042B9 (en) * 1998-07-14 2006-07-05 Bayer HealthCare AG Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides)

Also Published As

Publication number Publication date
DK1095042T3 (da) 2006-04-18
SI1095042T1 (sl) 2006-04-30
JP2002520416A (ja) 2002-07-09
PT1095042E (pt) 2006-05-31
TR200100073T2 (tr) 2001-05-21
US20060287305A1 (en) 2006-12-21
US20070021409A1 (en) 2007-01-25
ATE314373T1 (de) 2006-01-15
AU765860B2 (en) 2003-10-02
NO20010223L (no) 2001-03-12
US20070191354A1 (en) 2007-08-16
CA2337119A1 (en) 2000-01-27
HUP0102851A2 (hu) 2001-11-28
EP1655302A3 (en) 2006-08-23
US7452915B2 (en) 2008-11-18
EP1095042B1 (en) 2005-12-28
KR20010071899A (ko) 2001-07-31
HUP0102851A3 (en) 2003-03-28
DK1095042T5 (da) 2006-11-06
WO2000004024A1 (en) 2000-01-27
AU4921899A (en) 2000-02-07
US6984640B1 (en) 2006-01-10
RU2236413C2 (ru) 2004-09-20
BG105137A (en) 2001-08-31
NZ509324A (en) 2003-07-25
NO20010223D0 (no) 2001-01-12
PL345503A1 (en) 2001-12-17
HK1040709B (zh) 2004-06-25
ES2257062T3 (es) 2006-07-16
BR9912810A (pt) 2001-05-02
CN1317006A (zh) 2001-10-10
EP1095042B9 (en) 2006-07-05
HK1040709A1 (en) 2002-06-21
DE69929203T2 (de) 2006-08-31
SK542001A3 (en) 2001-08-06
US7439238B2 (en) 2008-10-21
EP1095042A1 (en) 2001-05-02
UA75325C2 (en) 2006-04-17
DE69929203D1 (de) 2006-02-02
CN1122035C (zh) 2003-09-24
KR100640113B1 (ko) 2006-10-31
EP1655302A2 (en) 2006-05-10
YU2101A (sh) 2005-06-10
IL140402A0 (en) 2002-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2257062T4 (es) Derivados de artemisinina antiparasitarios (endoperoxidos).
ES2271323T3 (es) Agentes antimalaria a base de 1,2,4-trioxolano.
JP2020073532A (ja) 抗寄生生物活性を有するアゼパニル（ａｚｅｐａｎｙｌ）誘導体およびそれを含む医薬組成物
CN1321641C (zh) 取代的吡唑在制备用于治疗变态反应的药物中的应用
EP0828743A1 (en) Water soluble camptothecin analogs
EP1485389B1 (en) Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides)
ES2243323T3 (es) Compuestos de triazinona para el tratamiento de enfermedades debidas al ataque por protozoos parasitarios.
EP0974594A1 (en) Artemisinin derivatives as anti-infective agent
EP0974354A1 (en) Artemisinin derivatives
ES2291960T3 (es) Uso de 1-tia-dibenzo-e,h-azulenos para la fabricacion de formulaciones farmaceuticas para el tratamiento y la prevencion de enfermedades y trrantorno del sistema nervioso central.
MXPA01000396A (es) Derivados de artemisinina antiparasiticos (endoperoxidos)
ES2290774T3 (es) Uso de 1,3-diaza-dibenzo(e,h)azulenos para la fabricacion de formulaciones farmaceuticas para el tratamiento y prevencion de enfermades y transtornos del sistema nervioso central.
ES2320229T3 (es) Uso de 1,2-diaza-dibenzo(e,h)azulenos para la fabricacion de formulaciones farmaceuticas para el tratamiento y la prevencion de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central.
ES2320000T3 (es) Uso de 1-oxadibenzo(e,h)azulenos para la fabricacion de formulaciones farmaceuticas para el tratamiento y la prevencion de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central.
EP0974593A1 (en) Artemisinin derivatives as antiparasitic agents
CZ2001165A3 (cs) Deriváty (endoperoxidy) artemisininu s antiparazitickými účinky