UA75325C2 - Antiparasitic derivatives of artemisin (endoperoxides) - Google Patents
Antiparasitic derivatives of artemisin (endoperoxides) Download PDFInfo
- Publication number
- UA75325C2 UA75325C2 UA2001021049A UA2001021049A UA75325C2 UA 75325 C2 UA75325 C2 UA 75325C2 UA 2001021049 A UA2001021049 A UA 2001021049A UA 2001021049 A UA2001021049 A UA 2001021049A UA 75325 C2 UA75325 C2 UA 75325C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compound
- dihydroartemisinin
- compounds
- Prior art date
Links
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 title claims description 3
- BLUAFEHZUWYNDE-XRNKLDBLSA-N chembl77 Chemical class C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4C31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-XRNKLDBLSA-N 0.000 title description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 C-56 alkoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 103
- 229960002521 artenimol Drugs 0.000 claims description 58
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WOJATDXXHKRDIF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)propan-1-one;dihydrochloride Chemical group Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC(=O)C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)CC1 WOJATDXXHKRDIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 27
- 244000045947 parasite Species 0.000 abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 20
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 16
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical class C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 12
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N artenimol Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N 0.000 description 37
- 229930016266 dihydroartemisinin Natural products 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 17
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 14
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 8
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 7
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 7
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 210000000059 tachyzoite Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- UKXCIQFCSITOCY-VLDCTWHGSA-N anhydrodihydroartemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC=C4C UKXCIQFCSITOCY-VLDCTWHGSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 5
- ZISJLHQNEVGTIU-RFEYTNPVSA-M sodium 4-oxo-4-[[(1R,4S,5R,8S,9R,10S,12R,13R)-1,5,9-trimethyl-11,14,15,16-tetraoxatetracyclo[10.3.1.04,13.08,13]hexadecan-10-yl]oxy]butanoate Chemical compound [Na+].C[C@@H]1CC[C@H]2[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CCC([O-])=O)O[C@@H]3O[C@@]4(C)CC[C@@H]1[C@@]23OO4 ZISJLHQNEVGTIU-RFEYTNPVSA-M 0.000 description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 4
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 4
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 4
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000468053 Obodhiang virus Species 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006616 biphenylamine group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 210000001563 schizont Anatomy 0.000 description 3
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 2
- FQERLIOIVXPZKH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trioxane Chemical compound C1COOCO1 FQERLIOIVXPZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1 DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N Folic acid Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 2
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017259 schizogony Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 2
- 125000006169 tetracyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RWENYVRYDPMMRO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,9,10,10a-decahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCNC21 RWENYVRYDPMMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical group C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTVIKZXZYLEVOL-DGKWVBSXSA-N 2-hydroxy-2-phenylacetic acid [(1R,5S)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] ester Chemical group C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ZTVIKZXZYLEVOL-DGKWVBSXSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNHLFULJDXJKR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-sulfanylethyl)-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCS)C(=O)NC2=C1 GRNHLFULJDXJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanoic acid Chemical compound CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 9,10-anthraquinone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXABPEFHTDVSNN-UHFFFAOYSA-N 9-[4-aminobutyl(ethyl)amino]-2,3-dihydrobenzo[f]phthalazine-1,4-dione Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C1=CC(N(CCCCN)CC)=CC=C1C=C2 YXABPEFHTDVSNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001519451 Abramis brama Species 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 240000004246 Agave americana Species 0.000 description 1
- 235000008754 Agave americana Nutrition 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241000408923 Appia Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 101100162210 Aspergillus parasiticus (strain ATCC 56775 / NRRL 5862 / SRRC 143 / SU-1) aflM gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 101100102500 Caenorhabditis elegans ver-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 244000045195 Cicer arietinum Species 0.000 description 1
- 235000010523 Cicer arietinum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 235000013175 Crataegus laevigata Nutrition 0.000 description 1
- 240000000171 Crataegus monogyna Species 0.000 description 1
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- 235000017788 Cydonia oblonga Nutrition 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101100291267 Drosophila melanogaster Miga gene Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 101100379080 Emericella variicolor andB gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 235000002918 Fraxinus excelsior Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 241000825469 Haemulon vittatum Species 0.000 description 1
- 101000637249 Homo sapiens Nexilin Proteins 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000155250 Iole Species 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 description 1
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001602876 Nata Species 0.000 description 1
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 1
- 102100031801 Nexilin Human genes 0.000 description 1
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101800001776 Nuclear inclusion protein B Proteins 0.000 description 1
- 241000283965 Ochotona princeps Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000283903 Ovis aries Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 241000514450 Podocarpus latifolius Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102100029831 Reticulon-4 Human genes 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 241000956335 Rysops Species 0.000 description 1
- 241001191185 Sarga Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSPPKDPQLUUTND-NBVRZTHBSA-N Sethoxydim Chemical compound CCO\N=C(/CCC)C1=C(O)CC(CC(C)SCC)CC1=O CSPPKDPQLUUTND-NBVRZTHBSA-N 0.000 description 1
- 241000269319 Squalius cephalus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000375392 Tana Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000838698 Togo Species 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037236 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Human genes 0.000 description 1
- 101150100931 VI gene Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 241000750042 Vini Species 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- WBXQXRXMGCOVHA-UHFFFAOYSA-N [methyl(nitroso)amino]methyl acetate Chemical compound O=NN(C)COC(C)=O WBXQXRXMGCOVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124536 anticoccidial agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002956 ash Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000061 bradyzoite Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Natural products O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 239000003224 coccidiostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000003740 cowpox Diseases 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 235000001159 dosh Nutrition 0.000 description 1
- 244000245171 dosh Species 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000005005 gametogony Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000007387 gliosis Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000005001 merogony Effects 0.000 description 1
- 210000003936 merozoite Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N monocrotophos Chemical compound CNC(=O)\C=C(/C)OP(=O)(OC)OC KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 101150061766 ninB gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 230000036281 parasite infection Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 231100000316 potential neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005494 pyridonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000036301 sexual development Effects 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940061368 sonata Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 230000005002 sporogony Effects 0.000 description 1
- 210000003046 sporozoite Anatomy 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 231100000009 visible necrosis Toxicity 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001614 vomer Anatomy 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
- A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/452—Piperidinium derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/18—Bridged systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується використання визначених С-10-заміщених похідних артемізину в лікуванні і/або 2 профілактиці захворювань, що викликаються паразитичною інфекцією, та визначення нових С-10-заміщених похідних артемізину, способів їх одержання і фармацевтичної композиції, що містить ці С-10-заміщені похідні.
На теперішній час малярія є найбільш важливим у світі паразитичним захворюванням людини. Приблизно 270 мільйонів чоловік в усьому світі інфіковані малярією, причому щороку вмирає близько 2 мільйонів. Завдяки здатності паразитів формувати складний механізм виживання шляхом експресії різних антигенів на поверхні 70 інфікованих еритроцитів вони одержують можливість уникнути руйнівної дії імунної відповіді хазяїна на ці антигени. Крім того, збільшення рівня захворювання малярією пояснюється поширенням стійких до хлору штамів
Ріазтоаіцт ГаіІсірагит і інших штамів, стійких до ряду ліків.
В області здоров'я тварин паразитичні захворювання є основною проблемою, особливо захворювання, функціонально зв'язані з малярією. Наприклад, неоспороз - це термін, що використовується для опису 12 захворювань, що викликаються у тварин паразитами виду Меозрога, особливо Меозрога сапіпит. Інфекції, що викликаються Меогзрога, зустрічаються у собак, великої рогатої худоби, овець, коз і коней.
Кінцевий хазяїн для видів Меозрога, включаючи Меозрога сапіпит, невідомий, і, крім того, повний цикл розвитку паразита не ясний. Однак, були виявлені безстатеві фази репродукції, відомі як шизогонія, і наявність стадії одноклітинних тахізоїтів/брадізоїтів. Тахізоїти - це інфекційні одноклітинні паразитичні фази розміром близько 3-7х1-бмм, що утворюються після внутрішньоклітинної репродуктивно обумовленої ендодіогенії. Репродукція через стадію тахізоїтів відбувається переважно в таких органелах, як нервові й м'язові клітини. Патологічні симптоми, що розвиваються після інфекції, асоційовані в основному в цих тканинах. Приблизно через п'ять або шість тижнів після інфікування собаки природним шляхом, симптоми захворювання включають гіперчутливість що викликається запаленням нервових клітин, і тенденцію, що с підвищується, до надмірного витягування задніх ніг. Спостерігаються очевидні гістопатологічні поразки Ге) нервової системи, особливо в мозку і спинному мозку. Великі негнійні запалення, гліозні нарости і периваскулярні інфільтрації переважають у моноядерних клітках (макрофагах, лімфоцитах, клітках плазми), але також частково спостерігаються й в еозинофілах і нейтрофілах. У мускульній системі спостерігаються макроскопічно помітні некрози і дегенеративні зміни. Не враховуючи більш-менш розвинутої атрофії, що спостерігаються довгі бліді подовжні смуги. Ге
У Каліфорнії й Австралії інфекції, що викликаються Меозрога сапіпит, є основною причиною викиднів у великої рогатої худоби. Симптоми захворювань у худоби подібні із симптомами в собак. Спостерігаються атаксія, Шк ослаблення рефлексів у суглобах, також можуть спостерігатися парези задніх ніг або часткові парези всіх юю чотирьох ніг. Гістологічна картина; подібна до картини, що спостерігається в собак; в основному
Зо спостерігаються негнійні менінгіти й мієліти. т
Дані з активності іп мімо речовин, що підходять для боротьби з неоспорозом, зустрічаються рідко, тому, що ще мають бути розроблені адекватні іп мімо тест-системи. Сульфадіазин (що призначається з питною водою) є ефективний при лікуванні експериментально заражених мишей тільки за умови профілактичного лікування, тобто « якщо лікування було почато до зараження. У випадку собак лікування сульфадіазином і кліндаміцином є З7З 70 успішним тільки, якщо його розпочинають раніше, тобто з появою перших клінічних симптомів як результату с запалення нервових клітин. "з Кокцидіоїдоз, інфекція тонкої кишки, відносно рідко діагностується в людини, у якої вона викликається ізозрога бБеїїї. Однак, людина є кінцевим хазяїном для, принаймні, двох, що утворюють кісти, кокцидіоїдальних видів (Загсосузіїв зціпотіпіз і 5. Воміпотіпіз). Уживання сирої або неправильно приготовленої свинини або яловичини, що містить такі кісти, може привести до сильної діареї, причина якої рідко діагностується - правильно. Соссідіа (тип Арісотріеха, підзагін Еітегіпа) є однією з найбільш успішних груп паразитичних 1 найпростіших, що захопили фактично кожен клас вищих організмів. Практичне значення для людини мають 60-100 видів, що паразитують на домашніх тваринах і в деяких випадках можуть викликати значні втрати, о особливо це стосується домашнього птаха, хоча стосується також ягнят, телят, поросят, кроликів і інших тварин ко 50 (дивися таблицю А). сл і/або ізоврога ") о ко даорамо) пусакідтеегалеед 00000050 Боатео лися после кю 000 во сипісціїв) 65 коза (Сарга Пігсив) 12 (15) Е. піпакопіуакітомає, Е. агіоіпаді -Д-
(Вов їайгив) оміїейв, З. Тивітогтів, З. тигів, 5.сипісції, Тохоріазта допаійї
Більшість патогенних видів є строго специфічні по відношенню до хазяїна. Вони характеризуються складним 70 життєвим циклом із двома безстатевими фазами репродукції (шизогонія або мерогонія, і спорогонія) і фазою полового розвитку (гаметогонія). Через велику важливість кокцидіоїдозів існує ряд оглядів, наприклад, |(Оаміев еї аІ. (1963), Наттопа апа Гопод (1973); Гопд (1982 1990) і РеПегау (19743). Економічно вагомі види іноді значно розрізняються по їх чутливості до активних інгредієнтів. Чутливість різних стадій розвитку до медичних агентів також дуже сильно варіює.
Що стосується застосування ліків, профілактика є основним підходом стосовно домашнього птаха, в якого симптоми не виявляються до стадії підвищеної захворюваності, а терапія є основним способом по відношенню до ссавців (МсОоцдаїй 1982). На теперішній час для такого лікування і профілактики серед інших ліків використовують поліефірні антибіотики й сульфаміди. Однак з'явилися стійкі до дії ліків штами Еїтегіа, і стійкість до ліків являє тепер серйозну проблему. Таким чином, терміново потрібні нові ліки. У зв'язку з численністю патогенних організмів і хазяїв не існує "ідеальної моделі" для ідентифікації і тестування антикокцидіальних агентів. Наприклад, більшість із речовин, що застосовувалися для запобігання кокцидіоїдоза в домашнього птаха, є недостатньо ефективні або зовсім неефективні проти кокцидіоїдозів у ссавців |Набрегсогп апа Мипаї, 1989; Нарегсот 1996). Опубліковано багато робіт і збірників інструкцій з тестування на тваринах активних речовин для боротьби з кокцидіоїдозом, для імунізації і т.д. Одним з особливо важливих і змістовних с є огляд сучасних способів, опублікований Ескег! еї а). (1995а). о
Сполука артемізин, також відома як хінгаосу (1), являє собою тетрациклічний 1,2,4-триоксан, що зустрічається в Агіетізіа аппиа. Для лікування малярії використовували артемізин і його похідні дигідроартемізин (2), артемефір (3) і артесунат натрію (4). : Н : : о
І І : : сч -о о -о -о х х х х со о-.02 О.О» О.О 0-02 ч2 о
Ов. о) о о (8; - ів о 9 щі ОМе мот « о - с з» Артемізин 1 Дигідроартемізин2 Артемефір З Артесунат натрію 4 " Різними групами було запропоновано кілька способів, що пояснюють дію артемізину і його похідних у лікуванні малярії (Розпег еї аі., У. Ат. Спет. Бос. 1996, 118, 3537; Розпег еї аїІ., 9У. Ат. Спет. бос. 1995, - 395 117, 5885; РозпегейаІ,, У. Мей. Спет. 1995, 38, 2273). Однак, незалежно від способу дії всім поточним похідним властива низька біодоступність при пероральному застосуванні і низька стабільність |МезПпіск еї аї., 1 Рагазісіоду Тодау 1996, 12, 79), особливо це стосується ефірів "першого покоління" і складних ефірів, сю артемефіру й артесунату натрію, які одержують з дигідроартемізину. Великі хімічні дослідження артемізину і похідних виявили, що причиною нестабільності є легсе розмикання кільця триоксанової частини в самому ко 20 артемізині або в метаболіті, загальному для всіх похідних, що використовуються на теперішній час, артемефірі, сл артеефірі й артесунаті, а саме в дигідроартемізині. Розмикання кільця приводить до утворення вільного гідропероксиду, що піддається відновленню. Видалення цієї групи обумовлює порушення активності препарату, а продукти відновлення перетворюються в дезоксометаболіти. Для того щоб розмикання кільця було менш легким, атом кисню в положенні С-10 можна або видалити з утворенням 10-дезоксидигідроартемізину, або 59 замінити на інші групи, і цей спосіб забезпечив базу для так званих сполук "другого покоління", що взагалі є
ГФ) похідними 10-дезоксиартемізину. Крім того, були одержані похідні артемізину з різними замісниками в положенні 7 С-9.
Також відомі похідні артемізину, в яких атом кисню в положенні С-10 заміщений на аміногрупу. Наприклад,
УХапа еї аї. (Віогд. Мед. Спет. Гей, 1995, 5, 1791-1794) синтезували десять нових похідних артемізину, в бо яких атом кисню в положенні С-10 заміщений на групу-МНАГг, де Аг являє феніл-, З-хлорфеніл, 4-хлорфеніл,
З-бромфеніл-, 4-бромфеніл-, 4-йодфеніл-, 4-метилфеніл-, 4-метоксифеніл-, З-карбоксифеніл- або 4-карбоксифеніл- групу. Ці речовини тестували на іп мімо активність проти штаму К173 Ріазтоадіт бБегнеїі, і було виявлено, що вони активні.
Хоча поточні похідні артемізину є вдалі, існують проблеми, зв'язані зі стабільністю, біодоступністю і 65 потенційною нейротоксичністю. Також існує потреба в похідних артемізину, що будуть мати широкий спектр дії проти різних паразитів.
На теперішній час виявлено, що визначені С-10-заміщені похідні артемізину ефективні в лікуванні захворювань, що викликаються інфікуванням паразитом. Такі сполуки особливо ефективні при лікуванні захворювань, що викликаються інфікуванням паразитом роду Ріазтодійт, Меозрога або Еїітегіа, особливо
Ріазтодішт ТаІсірагит, Меозрога сапіпит і Еітегіа (епеМйа, що викликають малярію, неоспороз і кокцидіоїдоз відповідно. Даний винахід надає сполуки загальної формули сн
З
Е
-
Н С вий о
З о 8! І () о, СН
З у с або їхні солі, о де
У означає атом галогену, необов'язково заміщену циклоалкіл-, арил-, С-зв'язану гетероарил- або гетероциклоалкіл- групу або групу -МЕ'В7; де Б! означає атом водню або необов'язково заміщену алкіл-, алкеніл- або алкініл- групу; Б? означає необов'язково заміщену алкіл-, алкеніл-, алкініл-, циклоалкіл-, арил- о або аралкіл- групу; сч або
В ї В2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщену гетероциклічну о групу або аміногрупу, одержану з необов'язково заміщеного ефіру амінокислоти; ю для використання в лікуванні і/або профілактиці захворювань, що викликаються інфікуванням паразитом відмінним від роду Ріазтоаіт. -
Придатні солі включають солі приєднання кислот, що можуть бути одержані взаємодією відповідної сполуки формули І із придатною кислотою, такою як органічна або мінеральна кислота. Перевагу мають солі, одержані взаємодією з мінеральною кислотою, особливо солі, що утворюються взаємодією з хлористоводневою або « дю бромистоводневою кислотою. Сполуки формули |, де У - група -МЕ'"В?, де В! і В? відповідають визначенню з вище, особливо підходять для утворення таких солей. с Будь-яка алкільна, алкенільна або алкінільна група, якщо не визначено інакше, може бути лінійною або :з» розгалуженою і може містити до 12, переважним чином до 6, а найкраще - до 4 атомів вуглецю. Перевагу мають такі алкільні групи як метил, етил, пропіл і бутил. Краще, щоб будь-яка алкенільна або алкінільна група не 15 була алк-1-еніл-або алк-1-інільною групою, іншими словами, краще, щоб була принаймні одна метиленова -1 -СНо- група або подібний зрО-гібридизований центр між атомом вуглецю, що утворює частину подвійного або потрійного С-С зв'язку й атомом азоту, з яким зв'язана група. 1 Перевагу мають алкенільні й алкінільні групи, що включають пропеніл, бутеніл, пропініл і бутиніл. Якщо о алкільна частина утворює частину іншої групи, наприклад, алкільну частину аралкільної групи, краще, щоб вона містила до 6, найкраще - до 4 атомів вуглецю. Кращими алкільними фрагментами є метил і етил. іме) Арильна група може бути будь-якою ароматичною вуглеводневою групою і може містити від б до 24, «п переважним чином від б до 18, найкраще - від б до 14 атомів вуглецю. Перевагу мають арильні групи, що включають феніл-, нафтиніл-, антрил-, фенантрил- і пірил- групи, краще феніл- або нафтил-, найкраще - феніл - групу. Якщо арильна група утворює частину іншої групи, наприклад арильну частину аралкільної групи, краще, щоб це була феніл-, нафтил-, антрил-, фенантрил- або пірил-, найкраще феніл- або нафтил-, найкращим чином - фенільна група. (Ф. Аралкільна група може бути будь-якою алкільною групою, заміщеною арильною групою. Переважним чином
ГІ аралкільна група містить від 7 до З0, краще від 7 до 24, найкращим чином - від 7 до 18 атомів вуглецю, краще, щоб це були бензил-, нафтилметил-, антрилметил-, фенантрилметил- і пірилметильні групи. Перевагу має во бензильна група.
Циклоалкільна група може бути будь-якою насиченою циклічною вуглеводневою групою, вона може містити від З до 12, переважним чином від З до 8, найкращим чином - від З до 6 атомів вуглецю. Перевагу мають циклопропіл-, циклопентил- і циклогексильні групи.
Гетероарильна група може бути будь-якою ароматичною моноциклічною або поліциклічною кільцевою бе бистемою, що містить, принаймні, один гетероатом. Переважним чином гетероарильна група є 5-18-ч-ленною, краще 5-14--ленною і найкращим чином - 5-10--ленною ароматичною кільцевою системою, що містить,
принаймні, один гетероатом, обраний з ряду, що включає атоми кисню, сірки й азоту. Перевагу мають гетероарильні групи, що включають піридил-, пірилій-, тіопірилій-, піроліл-, фурил-, тієніл-, індолініл-, ізоіндолініл-, індолізініл-, імідазоліл-, піридоніл-, піримідиніл-, піразиніл-, оксазоліл-, тіазоліл-, пуриніл-, хінолініл-, ізохінолініл-, хіноксалініл-, піридазиніл-, бензофураніл-, бензоксазоліл- і акридинільні групи. Таким чином, С-зв'язана гетероарильна група - це гетероарильна група, що відповідає вищенаведеному опису, що зв'язана з тетрациклічним 1,2,4- триоксановим фрагментом сполуки загальної формули І через атом вуглецю в гетероароматичній кільцевій системі.
Гетероциклічна група може бути будь-якою моноциклічною або поліциклічною кільцевою системою, що 7/0 Містить, принаймні, один гетероатом, вона може бути ненасиченою або частково або цілком насиченою. Термін "гетероциклічна" таким чином, включає як гетероарильні групи, описані вище, так і неароматичні гетероциклічні групи. Переважним чином необхідно, щоб гетероциклічна група була 3-18--ленною, краще 3-14-ч-ленною, найкращим чином - 5-10--ленною, кільцева система повинна містити, принаймні, один гетероатом, обраний з ряду, що включає кисень, сірку й азот. Перевагу мають гетероциклічні групи, що включають специфічні гетероарильні групи, вказані вище, а також піраніл-, піперидиніл-, піролідиніл-, діоксаніл-, піперазиніл-, морфолініл-, тіоморфолініл-, морфолінізосульфоніл-, тетрагідроізохінолініл- і тетрагідрофуранільні групи.
Гетероциклілалкільна група може бути будь-якою алкільною групою, заміщеною гетероциклічною групою.
Краще, щоб гетероциклічна частина була 3-18-ч-ленною, найкраще 3-14--ленною, найкращим чином - 5-10--ленною, щоб гетероциклічна група відповідала вищенаведеному опису, а алкільна частина являла С 14.6 2о аплкільну, переважним чином С. .далкільну, краще - метильну групу.
Амінокислота може бути будь-якою о-амінокислотою, такою як гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, серин, треонін, цистеїн, цистин, метіонін, аспарагінова кислота, глутамінова кислота, аспарагін, глутамін, лізин, гідроксилізин, аргінін, гістидин, фенілаланін, тирозин, триптофан, пролін, гідроксипролін або фенілгліцин, показана в І- або Ю-конфігурації. Ефір амінокислоти може бути будь-яким ефіром такої кислоти, с причому перевагу мають алкілові ефіри, особливо С. .далкілові ефіри.
У випадку необов'язкового заміщення група-замісник може бути будь-якою із груп, що використовуються о звичайно в розробці і/або модифікації фармацевтичних сполук із метою зміни їхньої структури/активності, стабільності, біодоступності або інших властивостей. Специфічні приклади таких замісників включають, наприклад, галогенові атоми, нітро-, ціано-, гідроксил-, циклоалкіл-, алкіл-, алкеніл-, галоалкіл-, алкокси-, ою зо галоалкокси-, аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-. форміл-, алкоксикарбоніл-, карбоксил-, алканоіл-, алкілтіо-, алкілсульфініл-, алкілсульфоніл-, алкілсульфонато-, арилсульфініл-, арилсульфоніл-, с арилсульфонато-, карбамоїл-, алкіламідо-, арил-, аралкіл-, необов'язково заміщений арил-, гетероциклічні й со алкіл- або арил- заміщені гетероциклічні групи. У випадку, якщо замісник являє собою або містить алкільну або алкенільну групу, що заміщує, вона може бути лінійною або розгалуженою і може містити до 12, переважним о
З5 ЧИНОМ До 6, краще - до 4 атомів вуглецю. Циклоалкільна група може містити від З до 8, переважним чином відЗ р. до 6 атомів вуглецю. Арильна група або фрагмент може містити від 6 до 10 атомів вуглецю, причому перевагу мають фенільні групи. Гетероциклічна група або фрагмент може бути 5-10--ленною кільцевою системою, що описана вище. Атом галогену може бути атомом фтору, хлору, брому або йоду, і будь-яка група, що містить галофрагмент, така як галоалкільна група, може таким чином містити будь-який один або більш цих галогенових « атомів. шщ с В іншому аспекті, краще, коли У являє собою атом галогену, зокрема, атом або фтору брому, і особливо атом й фтору. «» В іншому аспекті, якому надається перевага, ХУ може являти собою С з.8циклоалкільну групу, Св.1варильну групу, 5-10-ч-ленну С-зв'язану гетероарильну групу або 5-10--ленну гетероцикліл-С 4 валкільну групу, причому
Кожна група може бути необов'язково заміщена одним або більш замісниками з групи, що містить галогенові -і атоми, сгідроксил-, Сідалкіл-, Содалкеніл-, Су лгалоалкіл, Сі далкокси-, аміно-, С..4алкіламіно-, ди(Сі-лалкіл)аміно-, карбоксил-, Свелоарил, 5-10--ленну гетероциклічну і С.іалкіл- або феніл-заміщені іні 5-10-членні гетероциклічні групи. Зокрема, М може являти собою С 5.1варильну групу, необов'язково заміщену
Ге) одним або більш замісниками з групи, що містить галогенові атоми, гідроксил-, С..4алкіл-, С» лалкеніл-,
Сі-лдгалоалкіл-, С.далкокси-, С.і.лгалоалкокси-, аміно-, С.і.алкіламіно-, ди(С..алкіл)аміно- і карбоксильні де групи. Краще, щоб М являв собою феніл-, нафтил-, антрил- або фенантрил- групу, причому кожна група 4 необов'язково заміщена одним або більш замісниками з групи, що містить галогенові атоми і гідроксил-, метил, вініл-, Сі4.далкокси- і карбоксильні групи.
У підгрупі сполук, якій надається перевага, ХМ являє собою феніл-, фторфеніл-, хлорфеніл-, бромфеніл-, триметилфеніл-, вінілфеніл-, метоксифеніл-, диметоксифеніл-, триметоксифеніл-, карбоксилфеніл-, нафтил-, гідроксинафтил-, метоксинафтил-, антрил-або фенантрильну групу. Особлива перевага надається сполукам, в іФ) яких У-феніл або триметоксифеніл. ко У наступному аспекті, якому надається перевага, У може являти собою групу -МАЕ "В, де ВК! - атом водню або С. валкільна група, а К2 - С. валкіл-, Сз вциклоалкіл-, Св чоарил- або С; і6баралкіл-група, або К' і В? разом з 60 атомом азоту, до якого вони приєднані, являють 5-10--ленну гетероциклічну групу або аміногрупу, що утворилася з С. валкілового ефіру амінокислоти, причому кожна група необов'язково заміщена одним або більш замісниками з групи, що містить галогенові атоми, С..лалкіл-, С..галоалкіл-, С. валкоксикарбоніл-, феніл-, галофеніл-, С..алкілфеніл-, С..галоалкілфеніл-, С. лалкоксифеніл-, бензил-, піридил- і піримидинільну групи.
Зокрема, ХУ може являти собою групу -МК 182, де КЕ! - атом водню або С. лалкільна група, а 2 - С. лалкіл-, бо С. вциклоалкіл-, феніл- або бензил-група, або В її 22 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, являють
6-10--ленну гетероциклічну групу або аміногрупу, що утворилася із С..алкілового ефіру амінокислоти, причому кожна група необов'язково заміщена одним або більш замісниками з групи, що містить галогенові атоми,
Су дгалоалкіл-, С. лалкоксикарбоніл-, феніл-, галофеніл-, С. лалкілфеніл-, С. лдгалоалкілфеніл-,
С. лалкоксифеніл-, бензил-, піридил- і піримидинільну групи.
У підгрупі цих сполук, якій надається перевага, У являє собою пропіламіно-, циклопентиламіно-, циклогексиламіно-, феніламіно-. фторфеніламіно-, хлорфеніламіно- бромфеніламіно-, йодфеніламіно-, метоксикарбонілфеніламіно-, біфеніламіно-, бензиламіно-, фторбензиламіно-, біс(трифторметил)бензиламіно-, фенілетиламіно-, фенілметоксикарбонілметиламіно-, діетиламіно-, морфолініл-, тіоморфолініл-, 7/0 Мморфоліносульфоніл-, індолініл-, тетрагідроізохінолініл-, фенілпіперазиніл-, фторфенілпіперазиніл-, хлорфенілпіперазиніл-, метилфенілпіперазиніл-, трифторметилфенілпіперазиніл-, метоксифенілпіперазиніл-, бензилпіперазиніл-, піридилпіперазиніл- і піримідинілпіперазинільну групу. Перевагу мають сполуки, в яких У - пропіламіно-, феніламіно-, бромфеніламіно-, йодфеніламіно-, біфеніламіно-, бензиламіно-,біс(трифторметил)бензиламіно-, фенілетиламіно-, феніл-метоксикарбонілметиламіно- або 7/5 Мморфолінільна група.
Переважним чином, паразит являє собою організм роду Меозрога або роду Еїтегіа.
Даний винахід описує також використання сполуки загальної формули І, що відповідає вищенаведеним визначенням, для виробництва ліків для лікування і/або профілактики захворювань, що викликаються інфікуванням паразитом відмінним від роду Ріазтодіцт. Переважним чином паразит являє собою організм роду
Меозрога або роду Еітегіа.
Визначені сполуки загальної формули | є новими, і винахід далі описує сполуку загальної формули І, що відповідає вищенаведеним визначенням, за умови, що якщо У являє собою групу -МЕ "82 і К2 являють собою феніл-, З-хлорфеніл-, 4-хлорфеніл-, З-бромфеніл-, 4-бромфеніл-, 4-йодфеніл-, 4-метилфеніл-, 4-метоксифеніл-, 3-карбоксифеніл- або 4-карбоксифенільну групу, то В - необов'язково заміщена алкільна група. с
Також слід враховувати те, що сполуки загальної формули І можуть існувати у вигляді різних геометричних і о оптичних ізомерів. Таким чином, даний винахід включає як індивідуальні ізомери, так і суміші ізомерів.
Даний винахід описує також спосіб одержання нової сполуки загальної формули І, що описана на абзац вище, який включає взаємодію сполуки загальної формули ЇЇ сн й 7 : З с я со не ме, о
З х - о. о, (1 « в) - - сн 2» З - о - де СО - атом водню або триметилсилільна група, з придатним галогенувальним агентом з утворенням сполуки с загальної формули І, в якій У - атом галогену; і при необхідності взаємодію одержаної таким чином сполуки загальної формули І! з реактивом Грін'яра загальної формули УМОХ, де У - необов'язково заміщена циклоалкіл-, о арил-, С-зв'язана гетероарил або гетероциклоалкільна група, а Х - атом галогену, з утворенням сполуки ко 20 загальної формули І, в якій У - необов'язково заміщена циклоалкіл-, арил-, С-зв'язана гетероарил або гетероциклоалкільна група; або з аміном загальної формули НМЕ'В2, де В і В? відповідають вищенаведеним с визначенням, з утворенням сполуки загальної формули І, в якій У - МЕ "Б"-група, де Б'Її В? відповідають вищенаведеним визначенням.
Галогенувальні агенти для одержання сполук загальної формули І, в яких М - атом галогену, включають діетиламіносульфотрифторид, хлортриметилсилан, бромтриметилсилан і йодтриметилсилан. Зокрема, сполуки
ГФ) загальної формули І, в яких У - атом хлору, брому або йоду, можуть бути одержані взаємодією сполуки загальної 7 формули ІІ, де О-триметилсилільна група, з придатним хлорувальним, бромувальним або йодувальним агентом відповідно, наприклад, хлортриметилсиланом, бромтриметилсиланом або йодтриметилсиланом відповідно. Цю во реакцію зручно проводити в присутності розчинника. Придатні розчинники включають галогеновані вуглеводні, особливо хлоровані вуглеводні, такі як дихлорметан. Реакцію переважним чином проводять при температурі від -302С; до -102С, краще від -59С до ї592С, причому найкраще при 02С.
Сполуки загальної формули І, де У - атом фтору, зручно одержувати взаємодією сполуки загальної формули
ІП, де О - атом водню, з придатним фторуючим агентом, таким як діетиламіносульфотрифторид. Цю реакцію зручно проводити в присутності розчинника, причому придатні розчинники включають галогеновані вуглеводні, б5 особливо хлоровані вуглеводні, такі як дихлорметан. Реакцію переважним чином проводять при температурі від
-БеС до кімнатної, тобто від -59С до З309С. Реакцію також можна проводити в атмосфері інертного газу, наприклад, азоту.
Реактиви Грін'яра, що придатні для одержання сполук загальної формули І, в яких МУ - необов'язково Заміщена циклоалкіл-, арил-, С-зв'язана гетероарил- або гетероциклоалкільна група, включають сполуки загальної формули МОХ, де Х - атом хлору, брому або йоду. Однак найкраще, щоб Х являв атом брому.
Взаємодію сполуки загальної формули І, де У - атом галогену, переважним чином брому, з реактивом Грін'яра зручно проводити в присутності розчинника. Придатні розчинники включають ефіри, такі як діетиловий ефір.
Реакцію переважним чином проводять в атмосфері інертного газу, наприклад, азоту, при температурі від -590 70 до 5еС, причому найкраще при 02С. При застосуванні цього способу виходить один чистий ізомер кінцевого продукту.
Взаємодію аміну з сполукою загальної формули І, де У - атом галогену, переважним чином брому, для утворення сполуки загальної формули І, де У - група -МЕ "В, де БК" і БК? відповідають вищенаведеним визначенням, зручно проводити в присутності розчинника. Придатні розчинники включають галогеновані 75 вуглеводні, переважним чином хлоровані вуглеводні, такі як дихлорметан, і ефіри, такі як тетрагідрофуран.
Реакцію переважним чином проводять при температурі від -52С до 4592С, причому найкраще при 020.
У випадку, коли сполука загальної формули І, де М - атом брому, буде далі введений до взаємодії з реактивом Грін'яра або аміном для одержання сполуки загальної формули І, де У - необов'язково заміщена циклоалкіл-, арил-, С-зв'язана гетероарил- або гетероциклоалкільна група або група -МВ "В, де В! і В? відповідають вищенаведеним визначенням, краще, щоб сполука загальної формули І, де У - атом брому, була одержана іп 85йи взаємодією сполуки загальної формули і де 0) - триметилсилільна група, з бромтриметилсиланом.
Сполуку загальної формули І де 0 - триметилсилільна група можна одержати взаємодією дигідроартемізину, тобто сполуки загальної формули ІІ, де ОО - атом водню, з хлортриметилсиланом у с 29 присутності основи, такої як піридин або триєетиламін. Реакцію переважним чином проводять при кімнатній ге) температурі, тобто від 159 до 359С, найкраще від 202 до 3020.
Дигідроартемізин, тобто сполука загальної формули ІІ, де С - атом водню, є відомою сполукою і може бути одержана відомими способами.
Сполуки загальної формули І, де У - необов'язково заміщена циклоалкіл-, арил-, С-зв'язана гетероарил- або юю гетероциклоалкільна група, можна також одержати взаємодією 9,10-ангідроартемізину з сполукою загальної СУ формули ХУ-Н, де У відповідає вищенаведеному визначенню, в присутності придатної кислоти Льюіса. При застосуванні цього способу в кінцевому продукті одержують суміш ізомерів. о
Придатні кислоти Льюїса включають трифтордіефірат бору і трифторметансульфонову кислоту. Реакцію зручно проводити в присутності розчинника. Придатні розчинники включають галогеновані вуглеводні, перевага надається хлорованим вуглеводням, наприклад, дихлорметану. Реакцію переважним чином проводять в - атмосфері інертного газу, наприклад, азоту, при кімнатній температурі, тобто від 159С до 359С, найкраще від 209С до 30260. 9,10-ангідроартемізин зручно одержувати взаємодією дигідроартемізину з трифтороцтовим ангідридом. « дю Реакцію зручно проводити в присутності розчинника, переважним чином галогенованого вуглеводню, найкраще з хлорованого вуглеводню, такого як дихлорметан. Краще, щоб реакція проводилася в присутності основи, с наприклад, піридину, або його похідного, наприклад, диметиламінопіридину. Реакцію переважним чином :з» проводять в атмосфері інертного газу, наприклад, азоту, при температурі від -52С до 59, найкраще при 02С, потім реакційну суміш слід залишити для нагрівання до кімнатної температури, тобто 15 20-359С, краще 2020-3096. -І Сполуки загальної формули І, в яких У - необов'язково заміщена арил- або С-зв'язана гетероарильна група, можна також одержати взаємодією 10-трихлорацетімідоїл-10-дезоксоартемізину із сполукою загальної формули 1 У-Н, де М відповідає вищенаведеному визначенню, в присутності придатної кислоти Льюіса, такої як 2) трифтордіетилефірат бору. Краще, щоб 10-трихлорацетімідоїл-10-дезоксоартемізин був одержаний іп віш 5о взаємодією сполуки загальної формули Ії, де С) - атом водню, з трихлорацетонітрилом у присутності придатної ю основи, такої як 1, 8-діазабіцикло, 8-діазабіцикло|5.4.0)ундекан. Краще, щоб реакція одержання сп 10-трихлорацетімідоїл-10-дезоксоартемізину проводилася при кімнатній температурі, тобто від 1592 до 3590, найкраще від 209С до 3092С. Реакцію зручно проводити в присутності розчинника. Придатні розчинники включають галогеновані вуглеводні, переважним чином хлоровані вуглеводні, наприклад, дихлорметан.
Наступну частину реакції переважним чином проводять в атмосфері інертного газу, наприклад, азоту. Цю частину реакції краще проводити при температурі від -602С до 202С, найкраще від -5592С до -302С, найкращим і) чином від -4092; до -5090, їмо) Сполуки загальної формули І, де М - необов'язково заміщена арил- або С-зв'язана гетероарильна група, можна також одержати взаємодією 10-ациклоартемізину, сполуки, в якій ациклокси-група має вигляд А(С-О)-О-, бо де А - необов'язково заміщена алкіл-, циклоалкіл-, арил-, аралкіл-, гетероциклічна або поліциклічна група, з сполукою загальної формули У-Н, де М відповідає вищенаведеним визначенням, у присутності придатної кислоти Льюіса. Придатні кислоти Льюіса включають трифтордіетилефірат бору, хлорид олова (ІМ), трифторметансульфонат міді (ІІ) ії трифторметансульфонову кислоту. Переважним чином кислотою Льюіса є трифтордіетилефірат бору. 65 У випадку, якщо А - необов'язково заміщена алкільна група, то, якщо не визначено інакше, вона може бути лінійною або розгалуженою і може містити до 12, переважним чином до 6, найкраще до 4 атомів вуглецю.
Перевагу мають метилі-, етил-, пропіл- і бутильна групи.
У випадку, якщо А - необов'язково заміщена арильна група, вона може бути будь-якою ароматичною вуглеводневою групою і може містити від 6 до 24, переважним чином від 6 до 18, краще від 6 до 16 і найкращим чином від б до 14 атомів вуглецю. Переважним чином арильні групи включають феніл-, нафтил-, антрил, фенантрил і пірил- групи, особливо феніл-, нафтил- і антрил- групи. Якщо арильний фрагмент утворює частина іншої групи, наприклад, арильний фрагмент аралкільної групи, краще, щоб він являв собою феніл-, нафтиля, антрил-, фенантрил- або пірил-, найкраще феніл- або нафтил-, а найкращим чином фенільний фрагмент.
У випадку, якщо А - необов'язково заміщена аралкільна група, вона може бути будь-якою алкільною групою, /о заміщеною арильною групою. Переважним чином аралкільна група містить від 7 до ЗО, краще від 7 до 24, найкраще від 7 до 18, а найкращим чином від 7 до 10 атомів вуглецю, причому кращими аралкіл ьними групами є бензил-, нафтил метил-, антрилметил-, фенантрилметил- і пірилметильна групи, найкраще бензильна група.
У випадку, якщо А - необов'язково заміщена циклоалкільна група, вона може бути будь-якою насиченою або частково ненасиченою циклічною вуглеводневою групою і може містити від З до 12, переважним чином від З до 8 5! найкраще від З до б атомів вуглецю. Кращими циклоалкільними групами є циклопропіл-, циклопентил- і циклогексильна групи. У випадку, якщо А - необов'язково заміщена поліциклічна група, вона може бути будь-якою насиченою або частково ненасиченою вуглеводневою групою, що містить більш однієї кільцевої системи. Такі кільцеві системи можуть бути "злитими", тобто кільця, які прилягають, мають два загальних атоми вуглецю, що прилягають, або "місточковими", тобто кільця характеризуються, принаймні, двома загальними 2о атомами вуглецю ("кінцями містка") і, принаймні, трьома ациклічними ланцюгами ("містками"), що з'єднують загальні вуглецеві атоми, або "спіро" з'єднаннями, тобто кільця, що прилягають, зв'язані одним загальним атомом вуглецю. Враховується також варіант, коли поліциклічна група може містити більш одного типу цих кільцевих систем. Перевага надається поліциклічним групам, що містять від 4 до ЗО, краще від 4 до 26 і найкраще від б до 18 атомів вуглецю. Найбільша перевага надається біцикличним, трициклічним і сч об Ттетрациклічним групам. Перевага надається біциклічним групам, що містять від 4 до 14, переважним чином від 6 до 10 вуглецевих атомів. Перевага надається трициклічним групам, що містять від 5 до 20, переважним чином і) від 6 до 14 атомів вуглецю, причому найбільша перевага надається антрахіноновим групам. Перевага надається тетрациклічним групам, що містять від Є до 26, переважним чином від Є до 18 атомів вуглецю.
Необов'язкові замісники групи А можуть бути будь-якими з описаних вище, придатних до даного випадку. ю зо Реакцію зручно проводити в присутності розчинника. Придатні розчинники включають галогеновані вуглеводні, особливо хлоровані вуглеводні, такі як дихлорметан. Реакцію переважним чином проводять в с атмосфері інертного газу, наприклад, азоту. Перевагу має температура реакції, що знаходиться в діапазоні від с -602С до -202С, краще від -552С до -302С, найкращим чином від -402С до -5026.
Сполуки загальної формули І, в яких У - заміщена арильна група, де принаймні один із замісників - о гідроксильна група, можна одержати також перегрупуванням відповідного С-10 ефірного похідного артемізину ї- таким чином, що атом кисню ефірного зв'язку стає атомом кисню гідроксильної групи в заміщеній арильній групі необхідного продукту. Таке перегрупування може досягатися взаємодією відповідного С-10 ефірного похідного артемізину з кислотою Льюіса, такою як трифтордіефірат бору. Реакцію зручно проводити в присутності розчинника, такого як дихлорметан, при температурі від -59С до «592, переважним чином при 020. «
Визначені сполуки загальної формули | можна одержати також перетворенням іншої сполуки загальної - с формули І. Наприклад, 10-(4-вінілфеніл)-дигідроартемізин можна перевести в ц 10-(4-карбоксифеніл)дигідроартемізин взаємодією з агентом, що окислює, таким як перманганат калію. Також "» сполуки загальної формули І, що містять гетероциклічний фрагмент, що містить принаймні один атом сірки в кільцевій системі, можуть бути окислені до сполук загальної формули І, в яких єдиний або кожен атом сірки перетворений у сульфініл- або сульфоніл- групу, взаємодією з придатним агентом, що окислює. Придатні агенти, -І що окислюють, включають М-оксид 4-метилморфоліну (ММО), перутенат тетрапропіламонію (ТРАР) і їхньої суміші. Реакцію зручно проводити в присутності розчинника, причому придатні розчинники включають
Мн галогеновані вуглеводні, особливо хлоровані вуглеводні, такі як дихлорметан. Реакцію переважним чином о проводять при кімнатній температурі, тобто від 159 до 352С, краще від 202С до 302С. Реакцію можна проводити кю 50 також в атмосфері інертного газу, наприклад, азоту.
Винахід описує також фармацевтичну композицію, що включає носій і нову сполуку загальної формули І, що сл відповідає вищенаведеним визначенням, як діючий агент.
Фармацевтично прийнятний носій може бути будь-яким матеріалом, що сприяє введенню діючого агенту.
Носій може бути твердим або рідким, включаючи матеріали, газоподібні за нормальних умов, але стиснуті до утворення рідини, може застосовуватися будь-який носій, який звичайно використовують для створення фармацевтичних композицій. Відповідно до даного винаходу перевагу мають фармацевтичні композиції, що і) містять діючу речовину в кількості від 0,5 до 9595 маси. іме) Сполуки загальної формули | можуть входити до складу таблеток, капсул, супозиторіїв або розчинів. Ці склади можна одержати відомими способами при використанні придатних твердих носіїв, наприклад, лактози, 60 крохмалю або тальку, або рідких носіїв, наприклад, води, жирових масел або рідких парафинів. Інші можливі носії включають матеріали, що одержуються з тваринних або рослинних протеїнів, наприклад, желатини, декстрини й сою, протеїни з насінин пшениці і РезуПішт; смоли, такі як акацієва, гуарова, агар і ксантан; полісахариди; альгінати; карбоксиметилцелюлози; карагенани; декстрани; пектини; синтетичні полімери, такі як полівінилпіролідон; поліпептидні/білкові або полісахаридні комплекси, такі як комплекси желатин - акація; 65 цукри, такі як манітол, декстроза, галактоза і трегалоза; циклічні цукри, такі як циклодекстрин; неорганічні солі, такі як фосфат натрію, хлорид натрію і силікати алюмінію; і амінокислоти, що містять від 2 до 12 атомів вуглецю, такі як гліцин, І-аланін, І-аспарагінова кислота, І-глутамінова кислота, І -гідроксипролін,
І-ізолейцин, І -лейцин і І -фенілаланін.
У композицію можуть бути також включені допоміжні компоненти, такі як дезінтегратори, солюбілізатори,
Консерванти, антиоксиданти, поверхнево-активні речовини, речовини, що підвищують в'язкість, барвники, коригенти органолептичних властивостей, рН модифікатори, підсолоджуючі або маскуючи смак агенти. Придатні барвники включають червоний, чорний і жовтий оксиди заліза і РО 85. С барвники, такі як РО 8 С синій Мо2 і БО 8
С червоний Мо40, що доступні від ЕП 5 Емегага. Придатні коригенти органолептичних властивостей включають м'ятний, малиновий, лакричний, апельсиновий, лимонний, грейпфрутовий, карамельний, ванільний, вишневий і 70 виноградний коригенти органолептичних властивостей і їх комбінації. Придатні рН модифікатори включають лимонну кислоту, винну кислоту, фосфорну кислоту, соляну кислоту і малеїнову кислоту. Придатні подсолодувачі включають аспартам, ацесульфам К і тауматин. Придатні маскуючі смак агенти включають гідрокарбонат натрію, іон-обмінні смоли, сполуки, що включають циклодекстрин, адсорбати або мікроінкапсульовані активні добавки.
Для лікування або профілактики кокцидіоїдозів і захворювань, зв'язаних з паразитами, наприклад, у птахівництві, особливо в курчат, качок, гусей і індичок, слід змішати від 0,1 до 100чнм (частин на мільйон), переважно від 0,5 до 100чнм активної речовини з придатним їстівним матеріалом, наприклад, з комбікормом.
При бажанні можна збільшити кількість діючої речовини, особливо якщо вона добре переноситься реципієнтом.
Діючу речовину можна давати також з питною водою.
При лікуванні однієї тварини, наприклад при лікуванні кокцидіоїдоза або токсоплазмози в ссавців, для одержання кращого результату призначають щодня від 0,5 до 100мг діючої речовини/кг ваги. Однак іноді потрібно відступити від згаданих дозувань у залежності від ваги експериментальної тварини, способу введення, виду тварини і н індивідуальної реакції на речовину або склад або час і інтервал введення ліків. У деяких випадках може бути достатньо використати кількість, меншу зазначеного мінімуму, тоді як в інших випадках с об Можна перевищити максимальну дозу. У випадку застосування більшої дози слід розділити її на декілька менших. і)
Винахід включає також нову сполуку загальної формули І, визначену вище, що застосовується для лікування і/або профілактики захворювання, що викликається інфікуванням паразитом роду Ріазтодіт і використання нової сполуки загальної формули І, визначеної вище, у виробництві ліків для лікування і/або профілактики ю зо захворювання, що викликається інфікуванням паразитом роду Ріазтодіцт. У цьому аспекті перевага надається сполукам, що включають сполуки загальної формули І, в яких МУ - атом фтору, У - феніл-, диметоксифеніл- або с триметоксифенільна група або У - пропіламіно-, фторфеніламіно-, біфеніламіно-, бензиламіно-, фенілетиламіно-, с фенілметоксикарбонілметиламіно- або діетиламінова група.
Винахід також описує спосіб лікування захворювання, що викликається інфікуванням паразитом відмінним від о зв ВОДУ Ріазтодіцт, що включає призначення хазяїну, який потребує лікування, терапевтично ефективної кількості ї- сполуки загальної формули І, що відповідає першому вищенаведеному визначенню. Переважним чином, паразитами є організми роду Меозоога або роду ЕїЇтегіа. Також описується спосіб лікування захворювання, що викликається інфікуванням паразитом роду Ріазтодішт, що включає призначення хазяїну, який потребує лікування, терапевтично ефективної кількості нової сполуки загальної формули ), визначеної вище. «
Винахід ілюструється наступними прикладами. з с Приклад 1
Одержання 10рД-фтор-10-дезоксо-10-дигідоо-аотемізину (10р-фтор-10-дезоксодигідооаотемізину) (Формула І: ;» У-в)
Розчин дигідроартемізину (1,13бм, 4ммоль) у дихлорметані (24мл) охолоджували до 02С в атмосфері азоту і додавали до нього діетиламіносульфотрифторид (ОАБТ) (0,бмл, 4,8ммоль). Реакційну суміш залишали для -І нагрівання до кімнатної температури і потім перемішували в атмосфері азоту протягом 24 годин. Жовтий розчин сл знову охолоджували до 02С, додавали до нього розчин Ма»СО»з (595, 20мл) і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин при кімнатній температурі. Потім розділяли дві фази й органічний шар промивали 1М НС, 590 (95) МансСоз і водою і сушили над Мо95О). Відразу після випарювання розчинника залишок двічі очищали т 50 флеш-хроматографією на колонці (1095 етилацетат/гексан), з наступною перекристалізацією з гексану (289мг, 50,5965); "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): 5 мч, 0,97 (4, Ув-ме, 6-6,1Гц, ЗН, 6-СН»), 1,00 (й, де-ме, 86-7,4Гц, ЗН, 9-СН»), сл 1,13-1,47 (т, ЗН), 1,44(5, ЗН, 3-СН»), 1,47-1,72 (т, 4Н), 1,82-1,96 (т, 2Н), 2,05 (дада, 9-14,6Гц, 9У-4,9ГцЦ, у-8,ОГц, 1Н), 2,39 (а, 9У-13,5Гу, У-4,0Гц, 1Н), 2,64 (ат, де, є-36,1Гу, 1Н, Н-9), 5,60 (ад, У10-є-54,4Гц, 9У10,9-2,4Гу, 1Н, Н-10), 5,56 (а, 9-1,83Гц, ІН, Н-12); "Е ЯМР (282МГЦц, СОСІв): 5 (м.ч.) - -136,43 (ад, Ув, 10541, 59 У, а-736,0Гщ); МО (СІ, МН»): т/2 (96) - 304 ІМ'АМН, І (18), 286 ІМ), 284 (304 - НЕ) (100), 267 (64), 256 (28), (Ф. 239 (16), 221 (12), 163 (8), 52 (28).
ГІ Приклад 2
Одержання 10 Д-феніл-10-дезоксо-10-дигідро-артемізину (10рД-(феніл)-дигідроаотемізину) (Формула (І: во Уафеніл) (а) Одержання 10-(триметилсилокси)дигідроаотемізину (Формула ІІ: 0--5І(СН 3)3)
Спосіб 1
До розчину дигідроартемізину (1,51м, 5,32ммоль) у піридині (2Омл) при 02С в атмосфері азоту додавали по краплях хлортриметилсилан (5,20мл, ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі ще 1 годину і б5 Вливали в суміш води й льоду. Розчин екстрагували діетиловим ефіром (Зхі5мл), сушили (МозО») і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (5іО5; 595 етилацетат/гексани) з виходом
100-(триметилсилокси)дигідроартемізину у вигляді твердої білої речовини (1,47м, 7890). бн 9,49 (1Н, в, Н-12), 5,19 (1Н, а, 9У-3,05ГЦ, Н-10), 2,52-2,62 (1Н, т, Н-9), 2,39 (1ІН, аадй, 9-17,5, 13,4, 4,01Гц), 2,04 (1Н, ааа, 4-14,5, 4,84, 3,05ГЦ), 1,20-1,97 (9Н, т), 1,45 (ЗН, 85, Н-14), 0,97 (ЗН, а, 9-6,24Гц, Н-16), 0,87 (ЗН, а, 8597 ,29Гц, Н-15), 0,17 (9Н, в, (СНаз)ззі).
Спосіб 2
Одержання 10у-(триметилсилокси)дигідроартемізину) (Формула ІІ: 0--5(СН3)з3)
До розчину дигідроартемізину (1,51г, 5,32ммоль) у дихлорметані (40мл) при 02С в атмосфері азоту додавали по краплях триетиламін (0,94мл, 6б,б5ммоль) і хлортриметилсилан (0,84мл, 6,б5ммоль). Реакційну суміш 70 перемішували при кімнатній температурі протягом ще 1 години і потім вливали в суміш води і льоду. Водяний шар екстрагували дихлорметаном (2х20мл). Органічні шари об'єднували, сушили (Мо95О,) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (5іО5; 595 етилацетат/гексани) з виходом 100-(триметилсилокси)дигідроартемізину у вигляді білої твердої речовини (1,48г, 7890). 5н 95,32 (1Н, в, Н-12), 4,76 (1Н, а, 9-9,00Гц, Н-10), 2,25-2,45 (2Н,т, Н-8, Н-9), 2,01 (ІН, т, Н-4), 1,89 (ІН, т, Н-5), 1,18-1,79 75. (ВН, т, Н-2а, Н-2Б6, Н-За, Н-3Б, Н-ба, Н-6бБ, Н-7а, Н-7Б), 1,31 (ЗН, в, 1-СНа»), 0,95 (ЗН, а, 9У-5,83Гц, 9-СНу), 0,86 (ЗН, а, 9-7,14Гц, 5-СН»), 0,20 (9Н, в, Мезв5і) м.ч. (в) Одержання 10-бром-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (10-бромартемізину) (Формула І: У-Вг)
До розчину 10о-(триметилсилокси)дигідроартемізину (372мг, 1,04ммоль), одержаного як описано вище в (а)
Способі 2, у дихлорметані (бмл) при 02С додали по краплях бромтриметилсилан (14Омкл, 1,0бммоль). Реакційну суміш перемішували при 02С ще протягом 30 хвилин з одержанням 10-бромартемізину іп зйи. (с) Одержання 10 р-феніл-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (10рД-(феніл)дигідроаотемізину) (Формула І:
Уафеніл)
Розчин, одержаний у (б), концентрували у вакуумі. Залишок розчинили в діетиловому ефірі (5мл). До цього розчину додавали фенілмагнійбромід (1,40мл, 2,3в8ммоль, 1,7М) при 09С в атмосфері азоту. Реакційну суміш сч перемішували при 02С і потім залишали на ніч для досягнення кімнатної температури. Розчин потім обробляли (о) насиченим розчином хлориду амонію, сушили (Мо9505) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (510»; 890 етилацетат/гексани) з одержанням 10рд-феніл-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (10р-(феніл)дигідроартемізину) (159мг, 4590) у вигляді білої твердої речовини. Після перекристалізації із ю зо суміші ефір/гексан одержували безбарвний кристал прямокутної форми. Т. пл. 122 2; (0529 - 36,02 (с 0,47/СНСІУ); утлах (плівка) 2938, 2874, 1494, 1452, 1376, 1208, 1112, 1076, 1058, 1038, 1010, 954, 944, 904, с 882, 852, 820, 740, 700; 5н 7,19-7,34 (БН, т, Аг-Н), 5,75 (1ІН, а, У-6,70Гц, Н-10), 5,60 (ІН, 8, Н-12),, (0 2,711-2,84(1Н, т, Н-9), 2,31-2,42 (1Н, т), 1,65-2,12 (5Н, т), 1,28-1,60 (5Н, т), 1,41 (ЗН, 5, Н-14), 1,01 (1Н, ю а, 9-5,77Гц, Н-16), 0,54 (1Н, а, У-7,68Гц, Н-15); 55 141,03, 127,67, 126,24, 126,09, 102,22, 90,82, 81,10, 72,99, 32 51в, 43,45, 37,46, 36,64, 34,16, 32,08, 25,68, 24,88, 24,71, 19,85, 13,62; т/2 (СІ, СН.) 345 (М'-1,1496), 327 (14), т 299 (100); Дані аналізу, обчисл. для С24НовОу: С, 73,26; Н, 8,14; знайдені С, 73,58; Н, 8,32.
Дослідження відмінностей ядерного ефекту Оверхаузера: енергія дублетного сигналу Н-10 при 5 5,75 дає 10956 збільшення мультиплетного сигналу Н-9У при 5 2,75; Це вказує на те, що стереохімічно Н-10 і Н-9 « знаходяться в син-положенні по відношенню один до одного. - 70 Приклад З с Одержання 10 оа-(42-Фторбензиламіно)-10-дезоксо-10-дигідроартемізину ;» (109-(4-фторбензиламіно)дигідроартемізину) (Формула І: У--МА "82; В'-Н, к2-4-Р-бензил) (а) Одержання 105у-(триметилсилокси)дигідроартемізину (Формула ІІ: 0--5(СНз)з)
До розчину дигідроартемізину (1,51г, 5,32ммоль) у дихлорметані (40мл) при 02С в атмосфері азоту додавали -І по краплях триетиламін (0,94мл, 6,65ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі ще 1 годину і вливали в суміш води й льоду. Водяний розчин екстрагували дихлорметаном (2 х20мл), сушили (Мо5О),) і й концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (5іО5; 595 етилацетат/гексани) з виходом (95) 100-(триметилсилокси)дигідро-артемізину у вигляді твердої білої речовини (1,48г, 7890). бн 9,32 (1Н, в, Н-12), т 20 4,16 (1Н, а, у 9,00ГгЦц, Н-10), 2,25-2,45 (2Н, т, Н-8, Н-9), 2,01 (ІН, т, Н-4), 1,89 (ІН, т, Н-5), 1,18-1,79 (8Н, т, Н-г2а, Н-2Б, Н-За, Н-ЗБ, Н-ба, Н-6Б, Н-7а, Н-7Б), 1,31 (ЗН, в, 1-СН»), 0,95 (ЗН, а, У 5,88Гц, 9-СН»), 0,86 сл (ЗН, а, 97 7,14Гц, 5-СН»), 0,20 (9Н, в, Меззі) м.ч. (в) Одержання 10 о-(4-фторбензиламіно)-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (109-(4-фторбензиламіно)дигідроартемізину) (Формула І: У--МА"В2; В'-Н, К2-4-Е-бензил) 29 До розчину 10у-(триметилсилокси)дигідроартемізину (214мг, О,60Оммоль), одержаного як описано вище в (а),
ГФ) у дихлорметані (бмл) при 09С додали по краплях бромтриметилсилан (8Омкл, 0,60О0ммоль). Реакційну суміш 7 перемішували при 09С ще протягом 30 хвилин і потім через канюлю внесли в розчин 4-фторбензиламіну (14Омкл, 1,20ммоль) у тетрагідрофурані (5мл) при 02С. Реакційну суміш перемішували при 02С і потім залишали вона ніч для досягнення кімнатної температури. Суспензію промивали насиченим розчином Мансо з, сушили (М95О,) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (5іО»; 1595 етилацетат/гексани) з виходом /10а-(4-фторбензиламіно)дигідроартемізину (76б,9мг, 3390) і 9,10-ангідро-10-дезоксо-артемізину (9,10-ангідродегідроартемізину) (84,7мг, 53965) у вигляді твердих білих речовин. Т. пл. 45,2-46,32С; (910579 - 18,29 (с 0,055 СНІ); бно 7,32-7,37 (2Н, т, А-Н), 6,95-7,02 (2Н, т, А-Н), 5,29 (ІН, 8, Н-12), 410 (1Н, а, 65 9у-13,8ГцЦ, Н-1), 4,08 (1Н, а, 9У-9,76ГЦц, Н-10), 3,91 (ІН, а, 9-13,8ГЦц, Н-1У, 2,33-2,42 (2Н, т), 1,85-2,07 (ЗН, т), 1,65-1,77 (2Н, т), 1,03-1,75 (5Н,т), 1,46 (ЗН, в, Н-14), 0,96 (ЗН, а, 9У-6,02Гц, Н-16), 0,93 (ЗН, а,
У-7,19Гц, Н-15); бр; 136,42 (а, 9-3,10Гу), 129,30 (а, 9-7,97ГцЦ), 114,75 (а, 9-21,1Гц), 103,90, 91,35, 85,47, 80,60, 51,66, 47,50, 45,82, 37,23, 36,26, 34,03, 32,72, 26,03, 24,61, 21,70, 20,15, 14,06; бр - 118; т/2 (СІ, СНа) 392 (М'Я1, 9095), 374 (54), 346 (100), 328 (20), 267 (16), 209 (16), 165 (26), 109 (18). Дані аналізу, обчисл. для
СОоНаоМО,Е: С, 67,50; Н, 7,72; М, 3,58; знайдені: С, 67,51;Н, 7,77; М, 3,49.
Приклад 4
Одержання 10-(2'4-диметоксифеніл)-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (10-(2'4"-диметоксифеніл)дигідосартемізину) (Формула І: у-2,4-диметоксифеніл) (а) Одержання 9,10-ангідро-10-дезоксоартемізину (9,10-ангідроартемізину)
До розчину дигідроартемізину (500мг, 1,8бммоль) у дихлорметані (28мл) при 02С в атмосфері азоту додали 4-(М,М-диметиламіно)піридин (37мг) і трифтороцтовий ангідрид (0,79мл, 5,58ммоль). Реакційну суміш залишили для досягнення кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Потім розчин концентрували у вакуумі.
Залишок очищали флеш-хроматографією (5іОо; ефіргексан від 0,5:9,5 до 1,5:8,5) з виходом 9,10-ангідро-10-дезоксоартемізину (9,10-ангідроартемізину) (180мг, 2590) у вигляді твердої білої речовини. Т. 715 пл. 1002С; Ір ж 155,74 (с 0,0101 в СНО»); Утах (плівка): 2948, 2922, 2862, 2850, 1684, 1432, 1372, 1334, 1198, 1178, 1158, 1142, 1114, 1078, 1028, 1016, 992, 954, 944, 904, 880, 828, 812; 5: 6,18 (1ТН, 8, Н-10), 5,54 (ІН, 8, Н-12), 2,40 (1Н, адча, 9-17,1, 13,2, 4,14Гц, Н-9), 2,00-2,09 (2Н,т), 1,88-1,95 (1Н,т), 1,07-1,73 (ВН,т), 1,58(ЗН, а, 9-1,37Гц, Н-16), 1,42 (ЗН, в, Н-14), 0,98 (ЗН, а, 9У-5,98Гц, Н-15); т/2 (ЕЇ): 380 (М); Дані аналізу, обчисл. для С45НогОу: С, 67,67; Н, 8,27; знайдені: С, 67,63; Н, 8,51. (в) Одержання 10-(2'4-диметоксифеніл)-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (10-(2'4"-диметоксифеніл)дигідроартемізину) (Формула І: у-2,4-диметоксифеніл)
До розчину 9,10-ангідро-10-дезоксоартемізину (9,10-ангідроартемізину) (191мг, 0,71ммоль), одержаного як описано вище в (а), і 1,3-диметоксибензолу (13Омкл, 1,00ммоль) у дихлорметані (1Омл) при кімнатній сч температурі в атмосфері азоту додали трифтордіетилефірат бору (2 краплі). Розчин перемішували ще протягом 1 години і потім обробили 2095 розчином соляної кислоти (бмл). Суміш екстрагували діетиловим ефіром (о) (Зх20мл), ефірні екстракти сушили (МозО),) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (5іО5; 1595 етилацетат/гексани) з виходом /10-(2'4"-диметоксифеніл)-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (10-(2'4-диметоксифеніл)дигідроартемізину) (89,5, 4495) у вигляді твердої білої речовини. бу 7,56 (ІН, шс, («3 98,4АГЦ, Аг-Н), 6,40-6,58 (2Н, т, А-Н), 543 (1Н,85, Н-12), 5542 (ІН, в, Н-123, 5,16 (ІН, а, У-10,8Гц,
Н-10), 4,96 (1Н, а, 9-10,3ГЦ, Н-10), 3,82, 3,78 (ОМе), 2,37-2,48 (2Н, т), 1,05-2,07 (ТОН, т), 1,63 (ЗН 5, с
Н-14), 1,34 (ЗН,5, Н-14У, 1,00 (ЗН, а, 9-622Гц, Н-16), 0,90-0,93 (ЗН, т, Н-15 і Н-16), 0,59 (ЗН, 4, с 9У7,22Гц, Н-15); т/:2 (СІ, МНу) 422 (МАМН,", 2690), 406 (84), 405 (М'--1, 54), 389 (80), 359 (100), 330 (30), 317 (40), 300 (14). Дані аналізу, обчисл. для СозНазоОв: С, 68,29; Н, 7,9790; знайдені: С, 68,34; Н, 8,09. о
Приклад 5 М.
Одержання 10у-(2-гідрокси-1-нафтил)дигідроартемізину (Формула І: У-2-ОН нафтил) (а) Одержання 10р-(2--нафтокси)-дигідроартемізину
До розчину дигідроартемізину (568мг, 2,00ммоль) і 2-нафтолу (288мг, 2,00ммоль) у тетрагідрофурані (1Омл) « додали трифенілфосфін (524мг, 4,0Оммоль) і діетилазодикарбоксилат (З3ЗОмкл, 2,00ммоль) при 02С в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім жовтий розчин о) с концентрували у вакуумі і залишок очищали флеш-хроматографією (5іО»; 595 етилацетат/гексани) з виходом з» 108-(2'-нафтилокси)дигідроартемізину (185мг, 2390) у вигляді твердої білої речовини. (в) Одержання10а-(2-гідрокси-1-нафтил)дигідроартемізину
До розчину 10р-(2'-нафтокси)дигідроартемізину (232мг, 0,564ммоль), одержаного як описано вище в (а), у - 15 дихлорметані (1Омл) додали трифтордіефірат бору (220мкл) при 02С. Реакційну суміш залишили для досягнення кімнатної температури і перемішували протягом ще 30 хвилин. Розчин промивали 1095 розчином гідрокарбонату 1 натрію (2х5мл), сушили (М95О),) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (5іО»; 1090 с етилацетат/гексани) з виходом 105-(2-гідрокси-1--нафтил)дигідроартемізину у вигляді твердої білої речовини (Т2.їмг). бн 8,91 (ІН, 8, ОН), 7,28-7,91 (6Н, т, АН), 5,57 (1Н, 8, Н-12), 3,11-3,19 (1Н, т), 1,28-2,55 (11Н, ді т), 1,51 (ЗН, в, Н-14), 1,04 (ЗН, а, 2-5,96Гц, Н-16), 0,63 (ЗН, а, 9-7,23Гц, Н-16). сл Приклад 6
Одержання 10 о-(4-тіоморфоліно-1'-іл)-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (109-(тіоморфоліно)дигідроартемізину) (Формула І: М-тіоморфоліно)
У результаті реакції броміду, одержаного з 105-(триметилсилокси)дигідроартемізину (З356бмг, 1,00ммоль) як о описано вище в Прикладі З (Б), з тіоморфоліном (З0Омкл, З,0Оммоль), після флеш-хроматографії (890 етилацетат/гексани) одержали 109-(тіоморфоліно)дигідроартемізин (24Змг, 6695) у вигляді твердої білої о речовини. Т. пл. 147,0-147,69С; |(ддр0 ж 172 (с 0,021/СНСІв); улах (плівка) 2924, 2872, 1454, 1418, 1376, 1326, 1278, 1226, 1198, 1184,1154, 1130, 1100, 1056, 1038, 1018, 988, 940, 926, 880, 850, 828, 756; 5н 5,23 (1Н, в, 60 Н-12), 3,93 (ІН, а, 9-10,21Гц, Н-10), 3,20-3,28 (2Н, т), 2,85-2,93 (2Н, т), 2,53-2,68 (БН, т), 2,25-2,36 (1Н, т), 1,93-2,01 (1Н, т), 1,78-1,86 (1Н, т), 1,63-1,70 (2Н, т), 1,14-1,52 (5Н, т), 1,36 (ЗН, 5, Н-14), 0,90-1,04 (ІН, т), 0,91 (ЗН, а, У-6,14Гу, Н-16), 0,76 (ЗН, а, 9У-7,18Гу, Н-15); бр: 103,70, 92,28, 91,42, 80,11, 51,54, 50,39, 45,66, 37,19, 36,14, 34,12, 28,15, 25,84, 24,59, 21,44, 20,15, 13,41; т/2 (СІ, МНа) 370 (М'-1, 100), 324 (70), 310 ве (10); Дані аналізу, обчисл. для Сл9НазіМО, 5: С, 61,76; Н, 8,46; М, 3,799; знайдені: С, 62,04; Н, 8,39; М, 3,65.
Приклад 7
Одержання 10 а-(4-(5,5-діксотіоморфолін-1'-іл)-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (109-(4-морфоліносульфоніл)дигідроартемізину) (Формула І: а -(5,5-діоксотіоморфолін-1"-іл) (4-морфоліносульфоніл)
До розчину 104-(4-тіоморфоліно)-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (10о-(тіоморфоліно)дигідроартемізину) (386мг, 1,05ммоль), одержаного як описано вище в Прикладі 6, у дихлорметані (1Омл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту додали ММО (З36боОмг, 3,15ммоль), молекулярне сито у вигляді порошку (525мг, 4 А) і ТРАР (18,5мг, кат.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого фільтрували через шар 510» і залишок промивали етилацетатом (Зх15мл). Фільтрат концентрували у вакуумі. Потім залишок 70 очищали флеш-хроматографією (5іО»; 3590 етилацетат/гексани) з виходом 109-(42-(5,5-діоксотіоморфолін-1'-іл)-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (105-(4-морфоліносульфоніл)дигідроартемізину) у вигляді твердої білої речовини (421мг, 100905). Т. пл. 152,3-152,72С; (91079 ж 139 (с 0,03Б/СНСЇІз); удах (плівка) 2928, 2872, 1454, 1378, 1308, 1270, 1228, 1198, 1124, 1040, 1018, 976, 940, 878, 846, 826, 752, 704, 666; бно: 5,27 (1ІН, 8, Н-12), 4,21 (1Н, а, 9У-10,30Гц, Н-10), то 3,18-3,46 (8Н, т), 2,54-2,62 (1Н, т), 2,28-2,36 (1ІН, т), 1,20-2,02 (9Н, т), 1,35 (ЗН, 5, Н-14), 0,92-1,06 (ІН, т), 0,93 (ЗН, а, 9-5,99Гц, Н-15), 0,78 (ЗН, 9-7,13Гц, Н-16); бо: 174,20, 104,09, 91,92, 90,84, 90,04, 51,74, 51,27, 46,88, 45,46, 37,29, 36,02, 34,04, 28,91, 25,76, 24,66, 21,45, 20,10, 13,31; т/2 (СІ, МНа) 402 (М'Я-1, 100), 373 (30), 356 (64), 342 (16), 356 (20); Дані аналізу, обчисл. для С 49Н34МОБ55 : С, 56,84; Н, 7,78; М, 3,49; знайдені: С, 56,83; Н, 7,82; М, 3,37.
Приклад 8
Одержання 10 о-(4-бензилпіперазин-1'-іл)-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (105-(4-морфоліносульфоніл)дигідроартемізину) (Формула І: У-4"-бензил-1'-піперазиніл)
У результаті взаємодії броміду, одержаного з 10р-(триметилсилокси)-дигідроартемізину (35бмг, 1,00ммоль) с як описано вище в Прикладі З (Б), з 1-бензилпіперазином (212,1мкл, 1,22ммоль), після флеш-хроматографії (4090 етилацетат/гексан) одержали 109-(4-бензилпіперазин-1'-іл)-10-дезоксо-10-дигідроартемізин (144,Змг, 4095). у о вигляді твердої білої речовини. Т. пл. 1005-1062; Іо? т 10,32 (с, 0,909 СНО»); угдах (плівка) 2954, 2920, 2860, 2802, 1494, 1454,1376, 1344, 1294, 1270, 1204, 1132, 1114, 1062, 1042, 1016, 986, 942, 924, 880, 852, 824, 738, б94см""; "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) бно 7,43-7,30 (5Н, т, Аг-Н), 5,35 (1Н, в, Н-12), 4,10 (1Н, а, -102Гц, юю
Н-10), 3,62 (1Н, а, 9У-13,1ГЦ, Н бензилу), 3,55 (1Н, а, 9-13,1ГуЦ, Н бензилу), 3,11-3,06(2Н, т), 2,80-2,070 (2Н,..Ц СМ т), 2,70-2,30 (7Н, т), 2,15-2,02 (1Н, т), 2,02-1,85 (1Н, т), 1,85-1,70 (2Н,т), 1,70-1,20 (9Н, т), 1,20-1,00 (4Н, т), 0,88 (ЗН, а, 9-7,2Гц, б-метил) м.ч.; С ЯМР (76МГц, СОСІз) бо 138,3, 129,13, 128,1, 126,9, 103,8, о 91,6, 90,4, 80,3, 63,1, 53,5, 51,7, 45,9, 37,4, 36,3, 34,3, 28,5, 26,0, 24,8, 21,6, 20,3, 13,4 м.д.; МС (СІ, СН.) т/е 443. М) (М'1, 10). Дані аналізу, обчисл. для СовНавМоОу: С, 70,56, Н, 8,65, М, 6,33; знайдені: С, 70,24, Н, 8,67, М, 6,28. ч-
Приклад 9
Одержання 105-(2'--фурил)-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (Формула І: М-2'-фурил)
Спосіб 1:
До розчину дигідроартемізину (284мг, 1,0ммоль) у дихлорметані (1Омл) при 2023 додали трихлорацетонітрил « (2,О0мл, 20,О0ммоль) і одну краплю 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундекану. Реакційну суміш перемішували при 202С - с протягом 2 годин, після чого концентрували у вакуумі при 2020. Потім залишок піднімали в дихлорметані (1Омл) ч при 09 і охолоджували до -409С. Розчин послідовно обробляли фураном (1,09мл, 15,О0ммоль) і и? . . . . . трифтордіетилефіратом бору (123мкл, 1,0ммоль), і одержану суміш перемішували при -409С протягом ще 30 хвилин. Реакційну суміш обробляли насиченим розчином Мансо з і екстрагували дихлорметаном (2х1О0мл).
Екстракти сушили (М950,) і концентрували в вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографіею (5105; 1590
Ше етилацетат/гексани) з виходом заголовної сполуки (11,О0мг, 3.395) у вигляді безбарвного масла. Аналітичний «сл зразок одержували перекристалізацією з гексанів.
Спосіб 2: о (а) Одержання 10р-бензоілокси-10-дигідооаотемізину (10р-дигідроаотемізиніл бензоату) ка 20 До розчину дигідроартемізину (568мг, 2,00ммоль) і бензойної кислоти (244мг, 2,00ммоль) у тетрагідрофурані при 02 в атмосфері азоту додали трифенілфосфін (524мг, 2,00ммоль) і діетилазодикарбоксилат (мл). Реакційну сл суміш залишили нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Розчин концентрували у вакуумі. Після флеш-хроматографії (5іО»; 1096 етилацетат/гексани) одержали 10р-дигідроартемізинілбензоат у вигляді твердої білої речовини (419мг, 5396). Т. пл. 151,4-53,02С; (41079 ж- 1199 (с 0,19/СНС); Уутах (Плівка) 2942, 2872, 1724, 1452, 1378, 1268, 1176, 1114, 1064, 1024, 976, 902, 858, 832, 754, 712; бу 7,43-8,03 (5Н, т, Аг-Н, іФ) 6,52 (1Н, а, 2-3,43ГЦ, Н-10), 5,58 (ІН, 8, Н-12), 2,91-3,01 (1ІН, т, Н-9), 2,42 (1Н, ада, .-17,4, 13,3, ко З,91Гц), 1,33-2,10 (ТОН, т), 1,45 (ЗН,5, Н-14), 1,02 (ЗН, а, 9У-6,11Гц, Н-15), 0,98 (ЗН, а, 9У-7,35Гц, Н-14); бр: 165,31, 133,03, 129,96, 129,48, 128,39, 104,30, 95,29, 88,66, 88,63, 80,42, 52,27, 43,84, 37,44, 36,10, бо 34,АЗ, 29,98, 25,78, 24,50, 24,25, 20,14, 12,50; т/з: (ЕЇ): 388 (М). (в) Одержання 109у-(2'-фурил)-10-дезоксо-10-дигідосартемізину (Формула І: У-2-фурил)
Розчин 10р-бензоілокси-10-дигідроартемізину (193мг, О0,5О0ммоль) у дихлорметані (5мл) при -459С; послідовно обробили фураном (542мкл, 7,5ммоль) і трифтордіетилефіратом бору (12З3мкл, 1,0ммоль). Одержану суміш перемішували при -459С протягом 1 години. Суміш обробляли насиченим розчином Мансо »з і екстрагували бо дихлорметаном (Зх1Омл). Екстракти висушували (М95О)5) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (51025; 15905 етилацетат/гексани) з виходом заголовної сполуки (53,7мг, 3290) у вигляді безбарвного масла. Т. пл. 96-9790; ІН яЯМР (ЗО0МГц, СОСІв) бн 7,38 (ІН, т, Н-5), 6,34-6,30 (2Н, т, Н-З і
Н-2), 5,38 (ІН, в, Н-12), 446 (1Н, а, 9-10,9ГЦ, Н-10), 2,84 (1Н, т), 2,60-2,20 (2Н, т), 2,20-1,20 (9Н, т), 1,20-0,80 (6Н, т), 0,62 (ЗН.а-7,2Гц, б-метил) м.ч.; С ЯМР (76МГц, СОСІ») бо 153,2, 142,0, 110,0, 108,3, 104,2, 92,2, 80,4, 76,6, 71,1, 52,0, 45,7, 37,4, 36,3, 34,1, 31,5, 26,1, 24,7, 21,3, 20,3, 13,7 м.ч.; МО (СІ, СН.) т/е 335 (М"Н1,43).
Приклад 10
Одержання 109-(пірол-2'-іл)-10-дезоксо-10-лигідосартемізину (Формула І: У-2-піроліл) 70 Розчин 10р-бензоілокси-10-дезоксоартемізину (700,8мг, 1,80ммоль), одержаного як описано в Прикладі 9,
Способі 2(а), у дихлорметані (ЗОмл) при -5092С послідовно обробили піролом (624мкл, 9,0Оммоль) і трифтордіетилефіратом бору (332мкл, 2,70ммоль) і потім перемішували при -502С протягом 1 години. Реакційну суміш обробляли насиченим розчином Мансо» і екстрагували дихлорметаном (Зх1Омл). Екстракти сушили (Мо50),) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (5іО»; 30905 діетиловий ефір/гексани) з виходом заголовної сполуки (486,бмг, 8195) у вигляді безбарвного масла. | 01029 ж- 198,72 (с 0,105 СНСЇІ5); удах (плівка) 2924, 2854, 1460, 1376, 1066, 1024, 722см7; "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІв) он 8,80 (1Н, шс 8, МН), 6,71 (ІН, т, Н-5), 6,04 (2Н, т, Н-3 її Н-4), 5,39 (1Н, 8, Н-12), 4,47 (1Н, а, 2-10,8Гц), 2,58 (1Н, т), 2,50-2,10(2Н, т), 2,10-1,95 (ІН, т), 1,93 (ІН, т), 1,80-1,68 (2Н, т), 1,68-1,15 (7Н, т), 1,15-0,80 (4Н, т), 0,93 (ЗН, а, 9-7,1Гц, б-метил) м.ч.; С ЯМР (76МГц, СОСІв) бо 129,9, 117,6,107,2, 106,7,104,1, 91,9, 80,5, 71,9, 60,2, 51,8, 45,7, 37,2, 36,2, 34,0, 32,9, 25,9, 24,6, 21,2, 20,1, 14,0, 13,9 м.ч.; МО (СІ, бутан) т/е 334 (М, 100). Дані аналізу, обчисл. для С49Но7МО,: С, 68,44, Н, 8,16, М, 4,20; знайдені: С, 68,77, Н, 8,56, М, 3,85.
Приклад 11
Одержання 10 9у-(4'-бензил-4'-метилпіперазин-1'-іл)-10-дезоксо-10-дигідроартемізин йодиду (Формула І: с у -4-бензил-4'-метилпіперазин-1'-Іл) Ге)
До розчину 109-(4"-бензилпіперазин-1'-іл)-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (272мг, 0,62ммоль), одержаного як описано вище в Прикладі 8, у суміші дихлорметану (1,8мл) і діетилового ефіру (5,4мл) в атмосфері азоту при 02С додали по краплях йодметан (36,7мкл, О0,59ммоль). Суміш струснули і залишили нагріватися до 20 С ю зр Протягом ночі. Збирали осад, промивали його діетиловим ефіром (2 хб5мл) і сушили у високому вакуумі. Далі його очищали перекристалізацією із суміші метанол/діетиловий ефір з утворенням плоских прямокутних с кристалів (87мг, 24905). Т. пл. 159-16120; ІсТю о т 18,49 (с 0,436 СНО); удах (плівка): 3448, 2928, 2196, 1457, со 1378, 1210, 1133, 1099, 1041, 982, 918, 880, 852, 828, 766, 732, 642см"!; "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІв) вн 8,00-7,60 ою (2Н, а, 9-6,2Гц, Н-2 ії Н-6), 7,60-7,35 (ЗН, т, Аг-Н), 5,32 (1Н, 8, Н-12), 5,25-5,05 (2Н, т, бензил-Н), 4,13 (1Н, а, 2-102Гц, Н-10), 3,95-3,55 (4Н, т), 3,55-2,90 (9Н, т), 2,65-2,20 (2Н, т), 2,20-1,15 (14Н, т), ї"- 1,15-0,87 (4Н, т), 0,80 (ЗН, а, У-6,9Гц, б-метил) м.ч.; С ЯМР (76МГц, СОСІв) бо 133,4, 130,6,129,1, 126,5, 104,0, 91,5, 90,1, 80,1, 67,4, 59,5, 59,3, 51,5, 45,5, 37,2, 36,1, 34,0, 28,4, 25,9, 24,5, 21,5, 20,1, 13,3 м.ч.
Приклади з 12 по 61 «
За допомогою процесів, аналогічних описаним в Прикладах з 1 по 11, були одержані подальші сполуки згідно з винаходом, як докладно зазначено нижче в Таблиці І. У цій таблиці сполуки ідентифікуються з посиланням на З с формулу І. ;» -І 1 (95) з 50 сл
Ф) іме) 60 б5 леблица! що ' ; сш ше о: В ен нн о о п ЕМ
Зенона ! , речовина): 2936; 2872, 1808; 1496; 1456, 1420, 1374, 2330; 1278, 1294; 1904, . івомеріву. : Іво, 120; 1050, 0406, Вт, 054, 530: 902, 850, 856. ВЗ4, 834, ВА, 70 сні в тн баолВчен, таодв р БВ Сіно НТ, БІВВЧ НБН, БІВ (На ! | одта ниок б? (чуб чо; Не, ЗВ, Я.В: 8.80, 8.7 (ОМ), ше і ТКЕВБ ЗМ Н, й Кава Нота); Ком ТОН, вв), Б5 ЯН, я; Н-ТЯХ; 1-48 ! ! ВН в, НТ) оо (ЯН, Я ев В Сов) ОВО ВЗ (ЗНить НА ТНК); ; Тева н; а 4 я об'ту ве; п/х (су чН Бо (МН; о ЗВИК ! 1 ! мні, 12), 418:100У, 880 (78), З47 (98), Пав аналізу, обчися. для байьои т | й стовсзе; м, тв; знайдені село: Н.Т тв ге | | Що що (Бен тверде речавина т, влю вав ТЯ квт (сю от й Цар -вомеву ї Дкпгіекау хо; 28741610, 1452; 1376, 1208; 1106, 1074, 1040; 1010, 54, 936, : : ! тавв вв В. 788. 790; бе УВО т ВВ. тов нь ТАБ тА С, : 4 ї «ВВЗ Нав ВО Гн; НЕО), БЕР СН, В; НУТУ ха Ван; Ту НВ) Я: | ! Ї вав (ІН); 0.862218 ОА ву ие ВН, вн Оа НЯ ВОВК Не,
Ї ! Ав), охвБ АН оби ес ВВ с, НАВ; Ве ТОН, ТВи ВА, Я Я ТО о; БЖ,
В 25:17, айва; А Об, ВО Ва, З би, ав, Зв, ЗАВ, ЗО ЗА5, 320, ! і бвлаквавя, ри тт 16:85, 18.65; тів (21; ОНА ЗВБ (ЛИ, ТБЯ), ЗВА (2),
Ізегиврзаввю зи (тв), зо оо) авт ов того тво де СМ пи дан п а а аа я под ро у п о
Я дова 177777 Бвоварвнє масло вд вва кво (ян, ВА ИН аа еветийО що зо речено І потоне вени. ть неон, сч : Ту тлвзезонь ау, 38 (Бр НАВ, ЯМ СН; аа БР п НВ) ОМ: г | ТИН, біт ва гі, ев вв, ЗО, лова обов ОО
І паса с в С а ВИМИ ! І Г утенвз, зайву (о Он ав (Мч; 1295); 374 (М, КВ), Заг (100у; З29И5); 35 з | І (84444), 24 (2), 18 (58), МАВ (76), 137 (503,19 (48). Данівнвлізусобнист| ОО
Ї | й | Діл сьаНаоєвс с ТОБ; НІ ООлЯНУИДеНЕся ЖОстВу м ував: І ше | «нв'ятрба- БК ОЗО700Жени 0 ІВідатверда речовина, Кл, Тан 160бЄх отв Ві Я (Вб НОк ню ; ! Ізомеру : "Цолівка) ЗЗИ8; ОБой, ЯВ72, 1604, 1502, ТАдя; 376, 314, 170; 1188, 1155, « з : | пов ов винна овали І З с і : ; ЦО; Де); богочвВИ (ВА, п А ВАВ в ВТО) Я ВБН, бля ! | ее ВІ гене Ва Нв, 1 ВВ МН), 46861, В. Но), Я.Б. ;» ! ! гав Н то; 200 0-ОЇН, пий СЛОВО, дубове вв (їн тан; ! ! , ТВ НЕТ), КОБАСТО ЕН, пі), СЯ (Знгауян БВ ГО. Н-КВІ, 095 (ВН, б де Т.В, 45 | і | гц, Не ЕБу бо ТВ ВО, 118.58; ТВО. 108, 0:70 ВОЗИ вив, - : и і ів вида: Зо т оБ БУ, вий ат тв; во ВОЮ ВНІ) 360 (М сл т І «ББОВ), ЗБ Ме: БВ) 2 (98), ЗРЯ (0), ТА СОЮ); 295 (58); 2657-50); 249 (25);
І || ! Іва 180), 163140), 1992106), 6458) Дані янанізу; обчисл дня Синя МО іо | ї і осутотену в кзувь 3,00; Знайдені; С, РОВУ, ВЗА; З та му бен ши ден нн нт Слдетнннннннннтнннння сл (Ф, іме) 60 бо жі ї
Шк ші ше ши нн Ж ТОК 1 (бали х мо, Табо, ЄВ, ва отв, ВА; Уа тов, ов; бос, но бо йВО, ! І Іван, зе, іо, тб вті «би В ОВД ИН, пі АНІ БАКИ Я НВ ї | В, ай, бю, 10 га; НВ Я За (Ні, діб, МН) бас (ІН, в, ! І ТЕЧЕ), ООН, ВО де В, АЙ ВНУ Р; 2 ОБ сн, ода, З «АВ; ЯТВ. ЗТ 1 : : І 1-06-1.57 (ОН; пі); 142 (ЗНеВ Ну; 1.00Х8Н ов ов ллє) ою. ше І ї (ВН ТВ гц. НВ): бе ян 06, ТВА, Яеейя Ру; 659 ков ! : ле пен вк В ЕЕ Ж С : ! І ізкої, 32 боса, о бос то, ов и В опи в сна Зв (МОН ак і ) ! івтт (Мен 100), ЗБВ ОК За (149; 2б (28), 221 КІВ, 169 (8, БІ (КВ), тв | | ' /- дані аналізу; обчисл. для банні бога; Нв, М, осі знайдені:
ЇЇ. 00 певеовон твого Й іш ес; нн звереній Біла терня Векіовиня, Толя; РВС ваЕ ОН 1 Чо -веквв) Н ібнівкау вав, зво, БИЙ оо, ТБлй, ЗАВ, ЯБИ, 1ВиВ іова; ев, : Ї "085, 1040, ТОВ, ОР, Ай БОБ, ВТБ. ВТ, УББ бат ВВ АН. | г ! ВІВ (РІ, тп Біда. БНО, КР (ЯН, Щі тву вн ще; : й | Му амонивя (т Не. ФО (Нью ей Я, 15 5, З ВИНО ! завад я чав ав аа г ОБОВ? (ВН, т ТЯМ (ВН св, НУ, ТОБІЗН Я, ! | Заневла галнниву в вАаН, й, Устя г; Був ТИЖ, ТОВ, ! ; 4 болів ев, Ок; ВО; БО; ОЗ Ви; ви ЗИ оввоі вав, СМ і | | Б вн в в ТО) ! ! ї Із Фох зво, вт (0) Я 16), 167 11005), 1908), Ден аналізу обчися, : й ї дик бкітністю: СКАН 7 б М, ЗіБ; Зйвійденіо, бен: ТИВ Я: зо Гр вен 0 Білалеердв речовина, Тих ТВОЄ; (ов боб (ОН м см
Сов номев ! Догівнау зано, ло; 2ву2, 1598-1514; 402, БО, 1З7В, МОВА, ОБ, Ба ; : (2; 106, 1646, 1019, 980, БОБ, ВВ; Вовк Товт ван М, ДЕН): ! ме) ! Тева б ЯН; ппхАсіНу, Бій Нв, На ВІН, діжа, вер 1 ! Ї 10; АаВ, ві тоб; ВНН), 2АБха ВН, пі НеВ)у; го; 0 ее
І ТО, Вл ВВ РІД; ОБОВ ОН, б Я (Нв нні коня 1 : | : | (БОКИ; НАУ Ве (ВК Яке Й В ПОЯВИ бо Та ТВ ЗА БВ : 1 ї. І; лова, 017, 9109, 85.05, 80,39, Бі.б7, 45.67, ВУ 29, БА ЗОВ Вод, 1 Її с в ее в ЩЕ Ше й | | | 58 (Об), ЗУБ вт (4) ої (50), 154 (34), Дені аналізу; обінстьдяй | ОЗ с щ | . | Ісеінійвичнух с, БАБА: НІ ВАЖВ; ЗВ КАВйнеНЕ С, БУВ: НМ ВІВЯ Ні, ВА,
Я І іме Ор рожавени 0 Бінвчверде речовин ільи'чбаів (оч воно); уевк(плївкоу ЗВ, ЗБЯ, ня ! ХО Ое-ізомер) | ; 152; 1510, иБа, 1878; 1288, 198, РО4О, вол, 525, ВВ, ВІВ; 754; вн. 7ДВ- ї т ! ! та Фотон ВВ БВ (ОН; АН БІ, ви Ной яв фе | Е | | теории, НЛО), 458 (Тех 10 Ру МИ ВА БЕ ОНИ НВ; їв. 4 | | ї Тбе-ков тоні А (Нови Не, ОбХЗН, яні чої Верн 5 Ї ' ! й "Івін ТВ Гу, МТВ); бо и; отв, вв, ба В, Ви веВВЯВ о : | Е Зувво, тв, иБОВ; ЗИ ВІЗБ в, ЗА.ОО, ЗВО; Б БІ. Кв еВ в : | Начетіяісї, СН АВБ Кі, «ід. «БК в) ово (10), жів обЇ. 40 (3). о й , | Зав16), 258 (20), 221 (20); Дангайвпіву. обся. ДЛ Вино В ВИиН, сл ПН НИ ННЯ с Зола АННА
Ф)
По) бо б5 тка нер виеадний ТТ
ГІВ ге бою ня ОТ АВВНАС відачвердя речовина, іо «тв. БР (в ОВНС); Мнех(плІвНЯІ ЗВ; ОБ | |бонівамері ! ! ТоБта, ба во, ЗАВ аб, 1578, БВ, ТОБ, іОВ, АБО; ОВ яви ! ; і ї МО12, бо, ОБ; БУВ; 826, 760, БУВ: бл еВ ЯН, по, АНУ. БВ2В.НИ (ОН, в ! |! Ти, Ану; ве нету ява, да ун ява ев лу, вето вон; в 1
І | 4 ав В5 па. Му 2. ВБ-а вееН, тт); 1.2 ООН, то), 144 (Знов, В), ї ; Теооуанов аеивти по, Нв), ОВ аН де ЛАТ, ше | | ; Малік 181,56, «ові вул, ово. кв тарі С ! і ї ! ТВО ВАВ, віта ЯВИ, ЗТ: ЗО; Ба, Зоя, в БВ, оБЮВ, ВИ ВВ, ! | ! оЛа, 1 Вістіс (ВОНА саваМі бу, йге об); 495449), З7В (ба ї Ї Те) овтче); 1702 Дн ананізу; бенисн. дня Сена с; тав; Ну ТІНЬ тв Ї ! | | она водних ноя Й ше и: ЖИ То 7707 баня Біпа тверда речсвина. (оо ев є ВАВ пах (пліва) ЗВАВ ВО, т ЗВбеізомеві 1 | ВТО, Бо, 1яиВ, 358, 118; 1058; 1049, 014; о, ВИ, ВО, БУВ; ВВ; 73, і ; і: ! Род бу поту вН і; АеНУ ВЗН; 8, Нога а ту (т, з вв ун : | ка (На его, НО), НИ Но, і ВЯП НА, об в АБЕН го 1 І Ї вкегван; ве КІН В НЯ, 0); УВО ОВ СЕНІ Кпдк ПОБИВ ОН, і | уху т нику ти и У АННИ
А і ож? (ВН. бі БВ Ту, НАВІКИ йе ши шо Мрій нан ний фінали іди оцінки НИ ЩЕ . Ійжоа ЗОВ, ЗА ож З2-Ил 2Б0Ж, ЗАВ 847, 30,18, МА іє (босий м А І увичн товчюд. зве (Ба, 338 аа), Зав Зв, Зов'ив оБа діву вето ОС , ; 16) Дані вналгзу обчисн. для Сина о. був; Н.В.ЗХ, М, ВВ, Е і і Ї знайдено тов; Во; М; В. ;
ШЕ ШІ Я вейння 7 овіна твер речовика; т й ЯВИ в БРВ ивісно мня ков -ізомер) | і - вза. ерри, яВТо, Ба аб, ТЯБи, 4375, 1298, 1198, 158,16, со
Ї ! ! Чове, зок, тота, БВ; ЗБ, ВУ, 820; ТВО: ВВО-И ОН, то АНІ, Б ю й Е І Длнов, вела) вая (нгагделяв гі; ту ал вИНноаеВто лен
Ї і ! зах о НВР, Не іа ВВ ОН тій; б Овен, ' І ! ІБН) о: Б8 (З; 9; З-ББ8 ПИТ) ЯН дей В ЕВ; НІВ : Е Є 1 чррова ій Го, КО в еев.ОВ ода: вА нок га), тво. ; г | Нелін обо), 105.96, 51.55, ВА-ОЗ, ВО.БО, Бі БОБ ВВ Я В Ян « ! ; ' пу, ж ев; ов вв, ВЕОВ, Зав, вм ово, РИ Те, ЗО, ТВО; бе тов | о ш- с |! ; , | ЦО; Оу Ява МН, емо) тав), ВА (100), ЗОВ (ВА)Кев (22 (дусюя «з я ЦЕ, «ББ (89); ТВА (Б, ХОБІ, Дені внагізу, вбчіной, ДЯ Сен, " і н Е 1 | ВУБО; НТ; МВВ; знайдені с. вив, Нитве; М. вия, оайосюВ' а 1 вів«ОБйхбенаня: Безбаренв меслю: Толя. БИО1БВ Я ери де бобу СНО ВН ВВІВ, 395 о: Бомер) . | "нів; А) т еВЧН, бе, ДЕН БОНН ЯН ув ВО НЕ і ; І ' але днів пд, нету ав, ау ва, Но ее. гу ' "енгно, оволов ТОН), закт ізн; НАХ бЯЕ(ЗН, о, Я Р НІВ); о ! , ; «вт (Знов Яви ГЕ; НІВ) б вало, он БОМ, В иВО:О во Ї МОВУ Ява (То як (ВВ), Зв Я, ЗРО) о (10, 30180 163420) Явні о І азвніву; обчися для банер; БВ Н, 5 Таит а 75, Знайдені Є; сл нив а ов и НН н (Ф,
Пе) 60 б5 я кв миши нки лини нини с Мн иив ння ад НА НТ я ІВійазверда речювина Тай; О6507 ЗВ мін колір перед пнавненнян);
Кібос-ізомері ! . в ВАВ об ЗОН; уп (плівко) 3804, ЗВО, 2Б2, ВТО, АЙ, ТИВ, і : | 1578, 1208, 1160, 1118, 1042, ОР Вт Во, Во, ВІВ; ВА, ВоВ, БА ВВ ! ; Е Ти нувинлау алі ня, уходу, Негої гово тя, ВО, ВІББ: ! : ей, сном ев СН; аа ан ти В.О: ВВ Гі, СНЬМІНУ, О'явоВ (т), ! ! | і тео (їн, ов, ий ва, оче по); 1.841593 (Нут), З.боні ван юю | ї ! пт Внов, НА бен, Я З еп, Нв) Вена а
І ! ! : СНО ВЗН у тВ гу, НБУ би ов ВА ВВ, БІ ВО ! 1 | ТАБВв. тег, ВТ, вену, ооо екв ов АВ ОО ВЛИВ ! ! і бе; тео сньузав (Кн, тоб), ЗОБ'ХБВ); ВО), 21 (16); ТБ В Ї 18 | Її | | Дані аналізу; обчист для СеоМоОє б. 6648КН, 860; 4.46; Знайдені Є,
ООфреевню 00357000000700770 ДБнатеввде речовина; тла о ою неон в я МИ | : (ітпінкиу 2924, РВБО, 1450, 376, 1254, 1258, 1002, и; ов яВя; і 1 в ! І Вб. НО, Вб, Во, ТЯ ВеВОВІТН, ві НЕТУ ЯН. бі ОВ Те: НЕЇ. ро І | ІА аив ин й; СКСНОг, ев зюван, МОНО Н еВ иО НВ що ше; СНІСНА о ВВ (ІН, п, НЕО), 2 бив (ІН оті), 1.06206 ОН тд вай З
Гога завмер) й : ЦЗН, о, НИМ БОБІВ, ве ВАГИ, НАвУ ОВУ(ЗН. о ін УВС НВ; Ве ! » Товт Ві В, ОО ВІ, ОВ. 87. Б, БТ.Б МТ. Бо, ЯБВб; ТВ, ВЕ ЗИ ! ІВАН, Бя, Я, АЮ; ЗТ, ТЯ піс (Б БВ Мн Вовк, М 2 і й вом рів орвутовз сти), КО (32); «и тО0, яв (рау. Дині аналау, ббчивлі (3 і ї Аля сі, ВаБВ; НУ ВВЯ:М, БОБІВ, Знайдені, баби ВИ ! і ї 3що: шиї нини шини кни пива т пити ю зо М г : ї ов щААТ 000 ей спон 77 він тардяречовйна бе вин кни яв вна СМ і (тро -ізвнер) ; ! Іво ЯНст, НІСНЬСНОЯЬ 2 ВВР Нт БОЇ, Ви ва Я, т), ба (зе) ! ! І Ї Тан, вини, ТЕН, Вод то, 71 Ті; МСНСНУЮ МОН, ою ! , ї Да вд) ояя ХАН; вх ота; НАВ); бе оба, Б, ВТВ, Б БВ, | з : ТаБОВ, 4 АВ. оБ о, ВБР, 3в, об, СЗТ орав ВВЕ, - ї ї | (БО; пк (е ст Е ВАМИ, Бову, ові (об) ег1цев) » ! шо ин и п Біба хверда речіонин; заина; тн айв Те вв ВЗН бек. ше 4 ! Ііліана) вав, З679; ТБОЄ, 4Б8, 1482, У3В, ЛОБ, 000 ТВ; ОВО, « ! ів С й ній дав; Вед вав, ТБ; 718; Бі тВВ-тОВ (ВН пу КЕН ВВІВ ІН; - 01 ї ій | дені, Ви (Ну ви Нео), ВВ Но, Я ній су, Нео) те (Н, імевіройьЯ 5 Іов лзомері : Го вовполюВн ВІН нові ФреввЯ звана ви :з» І : | Ван, МеНЬ Фів ето ТВ; ло, НОВ) РвО ТА; фан в в, Вя; ВА пд, 209(Н, 88й, 4 ТБ, кТВся 7 ТО 75 ВАН, т, ТОБ ВВІВ; 5 і «од аВВН, в, НЕ) кооузн в, уебих по; Нео) вбауаньЯ еле гу; - | ї " Інну бебоБі- яв; (ОБОВ АБУ, 110 1В. 10747, 169.56, 916, 81-58; ! з ВООВ, ВВЕ; АБ, ЖЕ; ВМОВ, ЗО, вО БРВ, Б, о | і вві Б. ВОЛО аб: тв НІ вв (МН, 00), ВаО(БО), ово), овУ (95) | «6; Дені енанну, дбчиєнь НЯ Сонет ьввне ог, 85, і мо ! ; | о «Внайденісс; 71.45; Ну ВОж Мав» Шо сл (Ф, ко 60 65 гвннкт шин шен ше нин шк ння
Тео да 717 Бірачевердя речовина, ля, 19510660 ов (0 ВОНО чених ттехвагідвоївохінолія г ! (плівкауевея; ВУ; А5о, 170; (ОУВ; ТоОО, ва, ТАЗ, ттО0, раб, о, в іт шк ! вне, 926,58О, ВоВ, таз; бу ТИ ТВ (АН, йісАТН), БОБ НоВ Ниви ї | СГ ! (зн.аонвзпунив, ДОМ, дев гц ВОНИ, ВР М, ан)
І. рин Ї ї Гжвса Гі, Айва), Зав В: аВ(ТН, п АНСІНМ)- 2:70: ЗО (ЯН, Я; ЗВАСНІОНУМі
Іва (ЯН, аа Чак АВ, ВеВа РЦІ ВО-О ХАЙ (Нр бб ов, юю ї г! Н і! Ім 1 ВІ (ОН й), СмесвБаЕНс ву; а (ЗНоас ее това ла; ні,
ТОВ (ан он ВВ Рог НВ); В.В. і лВ а, НО; бе 185. ! | | ; Теза вм, завів, МОБІКО. ТОБ в, ТоБот тов ув отв об жо, вові.
Я є ї Е сив, б, кв ВБат ов оо, Ой 2Ю, зб Ве ОВ боб НВ, ОВ, 215 тв | шо | І Тео, баб їв (1, СНДАЮВ (М, 400), ВВ), ЗБя (БАХ МОВО, вв
Я і НАХ 162 (ля); чати: Данганалізу ббайслодня СН мОю 2 , ї 1 ВлВгН.Я Б; Знайдені; Є, 71.ОВСН, ВЕН, З 86.
Ї я ние й ї ЗНО оВіСндфенія -Білелвевда феновине, па, Бей в св това ВН, п АеНІ ВВ;
Кох зов) 4 з рн, вон ат в ге вв ти; НА РН й, еВ гц; Н-ТО), | 1 «В овів (інт ВОЗ Н; Я, 4 ЗК Я В; ЗОВ ГИ). О.І6-1.АВ ОН. т, й зв). бвх Но ди ТЦ, Нетн); бе 146.07, 198,01, ОБ вв, 1о6.Яо, 10385, . 118. 6350, 800, БО, БІР В В, ЗИ ОВ Об, ЗЗоБ ЗАЯВ ! ! ; ов оа вто в роя, каротин За (М, 10099, 370422); с | | ВІ), Я0Х (ВІ, 221010), Данганалівзу, обчисл. для. СоененОс сан (3 ! 1 о вБВрнузет акаде таня 0000000 ен нини ши нин нн й пани. йо ши ОО збНідбнуфеній ікобволчовнно тів пс вавіннв най ля юю зо Дб, Аве) | АКБ нев ем ке сот З ШЕ і | повінні нд нбалюв вні, чав знов; нені казни, явні ! ЗР, СНІ); 6.08 (ЗНЕ о ме б бу: НОВ), ОН, фі тв ЦНБ ВУ Шк
В ї Гакою ТРАВ, То7:01, 12659, 1О8:85, Таз вана во, Би товяя | ю
Е Тавюв, ву вв, Бий, За, ЗОВ, ЯБОЇ. ВА ОВ. 25 БВ Б, СО, 1 бо пе ! | еконо) зав (мкл. НооЧо, 370 (Б) За (нау ов (ЗО евт в), овзіВ ОС і ! ї | во (об) со. зі вк" ТИ А ув ордоєтофеня ввзбарене найно. ме (Нисх речовина, ЗВ (чні, Зоб НВОУ, ТРА дов; Телюмев | | Інф); 1802; 1494; ТАБ ТЗ тВ: 1246; 1198; ТБ; ЗО; 1Ои2; тота; ой; 828, | « з 1 ! ше АБ, бід, НОВ, В, 700 см: "НЯМ (300 Мгц, Об тайни | ОЗ с Ї і і АКНБЛЯ СН, Нау Я ВАН, в: Ну, Же ТК, в ВВ пан о Вб ц Ї | й Я Ібн, ОМЕусе та схіс, ВН); 235, НВ) КОБЮ (МН, Не ко ,» : . ! ! Нахарна в Ноха, НЯ х 8, НВ) (ЗН, в, ОН 090 (БН.Я ха, : ї | гпіврахр. сигнал св овів, ЗОЇ Брійк, віл» у Св а ва (Мн звес); 88. ! | Ї 40 яр (ИН), ЗВТ, о (ОВ), ХЕ). Дані аналізу, обансй: -| їй Ї Ї для бони б, ВБ:ВО; Н.Т М, ВЯ; ЗойДеНх був ВН ВАМ т, | ' | | яв : ша АН ОО р онуроосдіввих ням (ВО кг сбсьуви КО ВІБН, но ну ко» сна нав во о | Тетоге ве іюмару | і (зн; вина аву тнх «вві Гу, Н-тоу. 868 (Знов ОМ) В БІ ЯННЕ ОЇ ка 70 | ! ! с КН РАВА ИН; по Не), В.ВВОЛА ІН, т, Нех З. Неї ж. НЯ Не; НТ сл ! , 1 г вІнУ ха; нев); Из (ЗИ, паній нь (знай вл ге, ту о зоане а ни Оп НН Я зт еВ прпь пік ОМ Ява и, Во ВОДИ
Ф) ко 60 б5 тав м 4. я свванння | івковакть вус ее Й | Іеов-явонвру: і ї лінка) З3аи, 2946, 1710; БВ, 1828, 1454, 1878, 1270, ТВО; ! І | оно, ВВ, нув, Ва, ТВ: Ва БО-Е ВН т; КН) ВАН, вс Не ВОВ : І ; і ТО; ран ов ти МНу, А-ВВ'ЄТНЬ ЗВ, енВІва Гц НАТОУ, ОВО, в ОМ) еВ
І | : | ТОВ нт), о Во Но), Я ВЕ ВА ОМ; т; ЗОН НОВ ! ! Ї "ВН, о ово г; НАБУ ОА (ЗНУ бУюв ТЯ 70 | Е ї Ї Чтв те, тут, 104,30, 8121/80.49280:02, 5170 1-40, 457, ВУЗИ, г | : ! рес пні ов ев ково вав вт ол І : ! | бно ята4мин, а2уаво (б), 8т2 (106); ЗВ 22 (яву 152. (96). Дан ІЗ і ! | |Внатеу; обчист. для СХНЕМОЯ: С, БО Н.М Вб; Знайденись т 1, ИН А намічанчч вихо
Мови ян 7070 5 0 пижоопентино Біла тверда реновина бло тая оо; Тед (ев оВіЄНов мк (н-вомер); | - (плівках ВВХА, РЕ, ЗВО Янв: ВУ, ВН, ТБ, Я ОВ, БВ А; і й "ртвван, вар вов, ВБО; ВОВ; УВА ВН ВаВ ТТН; ВИНеТВІ ОВТ; ВрОИВ
І Рон вівоханво (В ли нір фювоия (2Н, п; ква (ЗУ, дав: " ! , З сви Нева ТЯ (ІН. ту. боБІ5Н, й оебтя гу, НВ ОВНС Ї ! ТАРІ, Н-ІВХ бо той, отже, вБов, Вот; Би ва, ВВЕ лвют и; " -Явло ваз, ВАЗ; ВА, ВИ ВВ Л, вЯ Я, од ва, Б ОВВ, Я та б итіе ! ет, еру ЗБ Ин, та), ЗВ (Ор Зоб), ВВ) о у 20 М, 125
Я (По); Дані аналізу, обаиельдня Себе, В8ІВЯ; Нав; М. 3.08; с "Внайдені Себе; М, бЯв М.Я о тен птртевтт Ії : т Нині ПН Нав ИН шо пити ве х з нЗ Е І фев Імнтя" золи ВУ дукролаюеня 7 Віпвтверде речовина, бу 528ЇН, в; НЕ); 417 (ІН, чі, Зк ОВ гц; НА), 2) ши і і ТВІВаКВ ОО НІ віч ета ВН, й) ВВА ОВ ВН На. сч ! : плязеевузн; й; дев гу, НеТВу ОВ ВН о, нев Гі, НВ) В ОВ я і ї | 191,36, 68:55, 80,0, 51-84, БО ВА, 4, ВУ ОБ, Зав, ЗАВ, З, ЗВ, о є З || Вагио, ово обла вит ой ой ва Ва, 2029, тав, КВУ, (С; ою г і | ; онов Мб); З48410), Зоя 100), ЗВ), 2 (4), 1998): Дані | З | І ніалізу, обійсть дих Євнимом с. евої нив, зва анаадени с, 000 я "Кметилсйсвриайне 80000000 ПКобичневуватоковка тберда речовина; т.п; МЕЧ С Те че ОБ В ! | і І Івтавчя СВОЮ); мін(Мейу рова, аву». вира; ЛаБа чив, вв ей, ОС 20 яв в мен, . ї 162; л189, 1102; ТОБИ; 114, ОВА, За ВО; ЗВО а; НЯМ (ЗОМ з с ! НН | і ТОЇ ба ав Нв о або в, 310,00 га. Н-іоу, 808 (зНот. Нв й ; І ї нев етан, вона нав ВН НЯМ, Я ВО вБО(БН. т НВ; Не г "» ї , Тв; НЯЬ нк в, Н-Б БІ ОВ Янв: МЕМе), КІВ еВ (ОН, Неба; ВфЬрНе ! й вано ня, НЯ, НАВБНТЯ о В-ТВЕ КБ ВН «оно оващан; во Ї й А ївло виро), вон вки Равоні рретевв жав; ав; Яоюя, - фіоніюєнеі боб, ВВ, 52 Зв, 4605, Я 05, ЗБ ОБ, ВАВ Ре в, РВВВ ЗБИВ Ва, сл р й й зго, кави В ОБ вМ ЗБ АНІ, 00), 21 упи-аеньяІ 2). ! (65) мо сл (Ф, ко 60 65 с их вили ск нн: потен т пиття 1.8. 4 і. й г ше ет п п по п с о тя КИ 1 «Под іномер) Її "вве, Тане; Мов, 376, 1о00, Б, ба, ото, е ой вва.
І вв, твво Вот Ні дво гі АЕН ТЯМ, я дев в гц енд во : З І " Чин васзетюв, 1090 ГЦ; вінимн), БІВВхБ яв (а її, ВІН НСТО), Б5ИН 5 : т ів На БОВЯН, о; зе ОВ цовінотну; Ра ТВ (п еВ С. ! ї | Веде та овен і), тв ета, НЕТ, оІвя-овет тв; роевуен: ; | ї МеВ гу, НВ), БЕН ий у, Нв), бе 4091, лоб;7в, 38.74, ; | : Ново часте; ТГЗ,ОВ, 1020, обва во тот Віва а ВВ яий, ОЇ ! | І "36.73, ва об еВ; ОВ; ОА ОВ; Си Аб, ТОВ; 43:75; Дині анеліву, обчиеМ. і і дія базисі ТАБ; М.КВ; Знайдені: С, 74. БВ;Ну НВ. І в Звооаафени рою БІЙКИ пі Пряоку тво, Ті; ТОВ; (ел вла вода
Пойломер | СНО; Ун(МаНО) Ба 192, АБИ, ЗА, 1119; 1008, Ол; Об; ВВ, ВАС ! з й ТВО о у Н яМРІЗООМГЦ, СО): би ТАЗ (анг ВА РІ; НІВТОН-В), ТО.
Е Я | ен, ЗАВ гц НВ НУ ОН вв, НО, БОБ, в. НЕ, ! Е ЕЙ, Нову, Ва, НАВ ТВ ТО Тов Неда; Н-а; В-ЗасА» ! аб; Не НБУ НВ НО, Нота, сив), ТОН; з, «ВНІ, ОВ (ЗН т Я БУ: ! І ці вісньу, ом (З ад ТВОРІ; Б-СНІУ ВрЕН; ті» (С СНІ ЯБІ:
І ! Кв укосів) В оби об) 46 (Мік ві, ї лову рН, БОу, «От о); О5'482), ЗБ (ВЕ), З90 (5). 9794100), ЗТ ВВ), 7 Фред ЖИ Ванід 71 ши шк НИ т ІБілйж кристал нрямекут форми, тля, вав ср осів в,3Б (о охвОвч: (КО вомері ' ! СМС; чено фивіспоу: вва, чада, ча; ТВРЯ, ТА, ЗООВ, вк», вда, Ва, 762 ї ; : СК НЯМ ЗОВ М; СВО) би паоханий, теле ня ну тан! ш. | ! | вів вт Нову БВ ІН, ямі ВО гу, Н-ІОК БВ іН. ть Не см ! : ! ! канов не) аве (тн ям, КІВ), 1елеаюв (тон, пи На Невв, ЗА ВКЗВИН» ї | . Дснев, п-ва дво тв. НЕТВ) ЗБВН з, 1-СНБ) ВН, Я БВ гу, 9. о і | | Тоні» олецвн; а; З 268 Пі БМ Вр; ву чао:вт; де овеве | ю : ! 6310, ВІби; ВІ, В ОВ, БВ, мл, ЗВОВ; 371, ВАНЯ; ЗОВ, ОВ. | ! І Б Ба; оп вЗ; ТА обспух (ФІ ОНИ 207 М гони вк о : - ! МВА вро, б), зив ДКР ву вия фм (РИ, тоб), Ве СЯ, : І і 333 (26), 162 (19); Денганаліву, обчст. для Сини с ввейн я г. "ЩІ Що 1 | но вало, Нут ов, « 20 І ІВ'антрий ро щі Твілачтверда речовина; Ян 500-995 (ТН, ит в; а міне ОО
Фо ше ровчоя ан ів Анну тота ан, тонну, ТВ ІН, Веде ПІНА), . 4 ее ї вів (Ноя Н-їО), 803 (НІ оп); 0:88 о С нн), ЗВ (Яви І ' У ! І Гуда зняв Пів Н-увІ, ОБР ЗН, водо й т В, НБН ТВА; Мб, ! : ; Гавигов, тав:вв, 28.50, М9ВТВ; Товт; ов Теж, ов 45. | і ; | Недву, чеАщО, пов рови ві о. вій; 75 ВВ Воля і, ЗВ, -і | н "вет, 3Ж53; 38:02; 95:71, 25:09, 25:00; 15:04; Т3:ВА: і о | й о Ії дов -авнвру ! сл
Ф,
По) бо б5 м | ' | Е ре т врейвнрні 7 и т ти Теілаівордя вбочовина х-як вав р еВ (вої сл | | | Е Целівка) 2502, 874, 2362, тов, АБО, 1876; 1046, (о, б; тойо; оі0,Ї
Ї я |. г , | ! 558. 530, БОБ; ВАЄ; 82, 794, 748, ТОВ; би ВВА ВВ тА, ЯВНО вь С ! Зно; АН); т БУТ ЛаЧИН, тону В БОС чб виг НВ. БЖ ТЯ, ! | ї ів. НФУ, ОВЕН ту ди еВ ЯН, ті, .0098 (ЗН, ву И.В (ВН, ; ї і З Ту; Ов БО (ВН), 11 (Знов новЧаН а; вет гу; НеВІ ОВ б | ! | «ВН Янв піс лб;бе ово, МВ, Оле, ово ВВ ВН і | ! і ТеБвб. обо, 126.04; ОВТ, 129Ва, Т3БВ, оЗМ о; Рава, Товт яв ! вий; вве ві аБраасти ВУ ввів, т, Ві во, вв ов вия, і Ес Месов, тата (сь еНа ЛК (М' У од Ал4 (4001, ЗОВ), Ви АВ) Бе
І. В Е і (16); Зоб (алу, ов (6); 218 (84); 208008), 175460), еВ (ЯЮ), тав ї5 шк ! ! в ви шо
Я пбобнувнія ОТ. | 7-77 Івіда тверда реєовине, тан: во ев ТЕ ФОЯВ НОВІ; мах (плінно) я ! | 2926, 2вти, 1500, ТИ, во, ат, Товя, МИ; тво, ово 2 | ! І лото,ояк, ВВЕ; ВбЯ, та бів ВТ. ОН т Дені В ОА (Іра, ЗчБя5 ТВ, КЬ
І Гб оБ БИ Н Я, НІ ЗБ (ЗН; ОН Р Во Ва іль еВ). 2і30-ажо
Ї Е Днем, твоя (Ібн) баяцзн я НУО; він, зва; НЄ ! ? ві (ЯН, еВ т НИ Б; в бив, 1оЖоо, ов обо овЯ , н ев оце оди ТА Га ру ! 7 | Іитв льна, яоаБ; талі, СНІВ я, ле55), ЗТ, бу ЗНОВ шк Ізротиві, зт (т, зви (38), 189 (65, тав ив ат (во ат вида (ОС
Іов -івомер) ! | ЛІВОМУ; Зени(маено): 2520, 16514. 1590; БОБ, ТІба; 876; 186; 1258, 7208, г с
І аБб,ніаю, ТОЖ, тої, ВАВ, ВО, Я, УВО, бом: "Н-ЯМР(З0О Міг, со
З Ї и ен нано І
Ї з І Бе, а во гц, НВ, вва (Но в па; НО) Вб АН, вно), ! ! 1 3.80, 378 (вн, хв, ЯХОМех 2 ВІН, т, Во) З (Нива - і ! (ков, вірі га, НОВ, НеЗа; На; на. Не, Нева; нев; Нта, Ниву яви (38; ї ї | В, 15), ООН, Я, 50 ра, ВНУ бабаН, Я Б гв, бСнеу ре ес ен) ло (Мен; 15); ЗБ ЯОНЬІ, тоб); З (ву ея ов еВ. « ! ! і ; БА (22), Дані аналізу. обчиспидля Сей С ва НТР знайдені 40: а й і С; вав Ну ВН З, ват, НЯ ЗУ: З с я рив 1 | В Твеаварвни масті (ТОВ вовни (Піка ЗоЗВ ОВ, хз» | ДКвенія: ї Її Тривб, бл, їв. 406; бе, ОВК вибив НЯ. ікВ от Но) БЛООН, У «повнівомев) ' Тесс Ну н Ван; ви Нет, ЗВІІЗН, БОМ, тен; ОМЕ), ЯВИ: р ! : А бі; оовехва СН, п); лот-охв ОН); Вб ЯН п); фобісви ще | І Й ЧіВН ділу, он нем) бівания вні тов уаноа ов тзпнив,
Н н Іоле (вн ік ТО гц, Н-Твустйх КВ СН иВе (Ми 10); Як (В)у 389 (100), о | ши Ла ОО, 22 ВУ Даніаналізу, обчисл. дня Сан с с | о твбля; Нове, знайдене с, Ве.БяСН, 804 | Я му о сл
Ф) хо) 60 б5
Прифвд 5 пиши шишка т 7 фійннідані 0 ни ши в о вн А п в ОВ
ОВ Ззомер). | ЗіаБе, 1378, РО, ТТО6; ТО76, 1008958, 92; ВО; ВО, ВІВ, 780, 75В, ТРАВІ ; | БВ (ОН весну, В.Б Нет ву пу, НЕО), БББУН. в. пер ет ая 1 й і і ДИН тп, Ме) его ИНнт 232 зН 5, Ме) аг (ЗН, У Мо); ! ! Твсончес я (оті, ТВ БО (АН ти), 4-РЯнА БО (ЗН, пд; БА (ЯН. я: НАЙ), 1 ! | | ї сова юним моз (зн арія ГфоНеВу ОБЖ асан Ви; НВ: ! щі ! брів 22; 135 5В, 551, ай во; ЗОВ ТОВ, 402.30; З0С ВбКЇ ВО,
Ї і 1Б1.Ве, 48.08, 3758, ЗБ:70, ВЯ, 30-44, БТ, БО, РАВ, 28; 2070,
І | ї і Іов, е вибо раббі, СНО ВИМ, Бі 306 (в), 595150), 543100); ! І 307 (Ні. ово (В) ЗВУ (аб, вам (10), ОБ'ЄК, 4698), 93 (6); Дані айсіліву, ши ; | Добчисль для Со ес, та вВ; Н.В вт анайдені; Є; Таж; Н, ВІВ6: щі ав овйвівдвнНя реко дя пунк пав ннт нання тн (япінкар 2825, повне | , иВтй; ЗОВ, 462, В, ЧБИВ; 1020, 1002, 14НО; ІОВ, Об, Я ! ! | Мвсо отв, БАК озе, 808, 880; 82ОС БА: бу ТЗІ, АКНІУВЮ ІН, ВА» ї : й т БЕВА нтів сце НО БЖ Нв Но) СВО ОВ (1 то), вав» 1 ї Ма (неті 238 (еХУН; 5. Ме) аз, 5; Мер Я. пОеле (ВН; (в); 1 иве 00, і г І вне; аби ББ(АН т; ТАН в; МУ; ВАН, Ам : | інв Гц НЕСВ). ВВ ЯН, я нт ВВ Гі, НАВ; бе: ЗНО, ТЗ 02, 198.8, і і Глюк, ТОВ, 179; аа Ту В1О4, Вол, ЖОВ, віза, КЗ ОА БИ; ЗВУ, ' , "оз, за не ов БИ, ОБОЇ, ля ві, обо; Ябит, 8 7, 1356, тіхуо сне аву | с 29 і " ДМ, 70), ЗБ (М ау ЗБИВ), ЗА. (ВА). 296 (Б); 258 (18), 10920; 16 о з (28) 160 (1006); Ти (Б), 1595198), 121 (30); Дані аналізу; обчиспдах ! і «Синя, ТаБВЕН.ВІЯТІ Знайдені с, 465, НОб'ЯХ ! ни нн я ВИ ще жеббНяеня 100-00-00 ІБіпалтвердвречовина Іо добЯе (в ВО1ВИ СНІ мех пкінки) ЗОБА; 2876, см пове ! ТобУ0;иБАВ, про, збВВ,БІе; БУВ; БІ ів и ав | 00со ! Ті; ав, 178, 446, «бий, ТОБ6, 2040, 1012,0850, ЯБО; 954, ЗА, ОВ, ВО о ! | ! 1564, Ной, БОБ, УББ, "В, Ви В ОВО о, еВ Ру, кон), таБ(ОН. я ай
З ! | | гірАену в вати; а, ан оВ' гц Не, вон; воно влив ов ту; - ! ій | Зевьало Н; ті» 125-лЛО ВН оту 1 (ЗНеве НАХ ФВ ВН, т). і Е | Зо ан, а, авг, НБУ о Бан а ев пін ву бо 12-66, 7, 1, З ! ї голо, 19615; 102:99, 20.80, В.О, ТО: ТАВЗН, 4829, ТЯ З. « ! ! | ай, ва, вав пов, ВАТ, УВІ ви (С СН ВОМ. З м Е і ! аге(100) свя (аб) сит (20), 21-26); КИТ (ВО); То (ВА) «Дені аналізу; с ! ; | і Іобчися: дпя баНбвто; ВВО2; Н, 7. теанайден; СОТ ЯК НО : з» Соояво бере новранне | 6 йтнвівівнні тя, оксвеся сан ше ШЕ ! Девовелвожеру ! | Ірпнінкву вом, Т60Ю, «БОМ, БЕБО, 1878; 1938; 1206, 1168, 1042; ВИ, 92, Я. 415 | Е : ГРОВ, Вам: ТЯМ (30О ВКРі СТВ йо Кая Даною) ів ОН в інв ек. -І : | ТНКан-вгу вв СН ант В Пі, НРУ, БО ИН; ВЕНИ) Я ВН, Ярі бо. ї » мріє (вне (Ну а ИН), в Нет, сан м Ї і пвБанкйу. 75 (ЗН під, 470-120 (8Н, 1), 1.20-1.06 АНІ, код, 88 (ЗБ о ; І й Тте пі вемеййнну Вот ся ТИВ МНОГО) вх ТБ, еВ В, а Бор юю | | Міобе. вия ВОм, ВОЗ, БА В.Б: в,я, ЗУЖ, ОВ.З ВА ЗВ Боб В, ВАВ) і «Рв, ТВА ри: МОТО. СВ ув о (МУ і; Ву лані янасіву обчисі сл : для ові, 70.06, Н, Віт М, в. ва; знайдвн бува, Н вав
Ф) іме) бо б5 ши ши т пт в По "Віла теердаречовина: Т.пн. 458-152; ре вечннія кс ово в СНО пілоразино | Зйївкар ов, 1ББ4, 1500; 48, 1576; 1240, ТВО; 118; ТОБ; 952, 826, НО, (об -ізомер): ! твов, твачек ЯМ (зво Ме; СОСвуВу тт Вон; и, Ав) вав; ! 18: НАВ, 407 На, хо ки; НОГО ха ВЕН, в, «Маха: Зо б Ве ВН, ті); ! | Техавсаств (о; ті), 281 ТТН; у, 235 ваз о юю тн); 185 ТНК) то ! : |. ЧОН, и), 1-ВбАКЯБОН, пі, У ОБ:ОЧВОІАН пої ВАН, 2, бедетилі ВАТ:
ТМ яМРУТЕ МЕН, СОМ) Ве БРІВ. АСВ; тав ВЛ, А ОЯ я юю 1 І 91,90 ВО, 5:ВоБА.В, Бі, 45.84 Зв, ЗАЗ, ОВ БКов Он Вя я ! : : 21-Т, 20:81 ре: МОЄЇ, СНО то/в ВМ; 55). Дені внапізу обнисль ! ; для бою Вахіо, М, Ва; МеВ Знайдені б, би ТЯ, НВК, 1 ши ; тота ВН НИМ Ініпа звер Вачевина танк вав ле ав те ОТ ОСНОВ ма 1 рентене | | Тотлівкяу:ооая,овае, 1704; 4689, 654, 161; 1550; 1516; 458,81, 1,
СОбахіюмев | ! Коле,лвой, 1905, 160; 1196; А, «ОВК, ТОЖ 102, Ве; 91, ВУ, 55,
Є ; нав ват; ЯМР (вою Мгц; ТСН) б ОО ВОАН НАНУ БІО, . 1 Та небу АН о зе Ні гц), З Я в (ВН; со). 2 8 (ВН, сії, 2 БО, ! ї , пан сої, БО М т; ООН; лан оо НЯ ; Ї ї Або. (НІ, «тд; ОІВ (ВН іч? Го, івяюетия) ря: "С ЯМеУв Ми
І | | "БОС бе звБ-В ів, Мен ХЗВ ТЦ), МАВ вен й ВА ТЬ), АБ Чеке і 1 тив пор Ми, Чек ет подо в; Вова вив во йжт ; І Ї я ВУ Вова: кр. вва ОБ ів Е За рр МО СНате | СМ | Ї : : ЗРК, Во); Дані аналізу, обчисльдля Хенемо с влення (3 і 11000110 вайзнидейсяювнавтьм и шен нини ники: нн не | ! | Ї юю зо ве идфренірйдийї- І Я 7777077 Звіна творде речовина т.п тав вто Др Мбафвиова в оного сч
З вінеразино; ! ; Цолівнкау обов, ето, 1586, ба; чаВо, Зив, 188, 312; ов, ооВ. 6, ! Сб «замору ! ! То, ЗБЕ; ТОБ, ОВО, вв; ОО, БО; ВВ УА й "НЯМ (300 МІК, о
СОС) б ВТ ТН, йозі в гу; НОВ), тан, м я арза гине ю
Е й з вве ВВ (СН от НАЗВУ во, а; НО) У (ЯН, о і бук 325 : і Тнлораба-ав (ИН; НАВ ниву; вто аю5аН пд а те остан у, егив. -
Ї | | ТА Нсту Вон то), 29480 (2Н ту, 4220-1.65 (ЗН ті; 1504400 ВН пі ! З фетою дай), З (Зно то госвйетину Вр с ямедтв Мгц, 1 ї обуви: й бив в, био, вв вів ов ов ю | | і івтзлввве ота, Бя ЗАЗ о,25 ЗК, 21.6. 203, ТЗ А Вр: мот З с ї іду епі -Язо (Ач, Чо); Дей вналіяу обнися дня вил Н, . | | Е | Й ТВ, М.В; Знайдені С, БЕН, ВВ, М, 855. Шо "» Іпевівадни Я нн шин с штснетттння зв» яко» їх ; - Біла тверде речовина: Тл. ой я 0 (сб Бі в СНО чат: - і гприфторатилреніку; і Квптвкед сво, овта, ТОР, ТВ, РАВ, 1450, 142, 1З7В, «556, УВОВ, ТОБ, : аперазино: : 1 Годо, зов, б, 1102, 1100, ОБ, ВВБ, ВАВ, ЗОВ; НВО Ве, ВоВ, ТВВ, В, і-й птоввіввкер | | СВБ; ФАВ ем; НЯМ (ЗБОМЧ, СБС Ві Ва Ин п, Нови), ХВ ВОН, о є ШЕ зуп аену в во рнувуни знов нал па пі вло зо зюв (вНьт юю | і ВА (ВН лід ЗВ, тд 235 (НІ, під 2.00 СТА, хи); 65 А: кох ВО ВО
Ї Ї | З Ценетйиу, вот (ТОН, ву; вив оон; ії, ов (янове Ж пи рААт З сл Е ямі яв Міга, ЄБСТУ б 1Біси, ва, Вт, іа я лов рет, ; | | Іво во, вістю ВО. 4У бр аВіВ, Зт, ЗВ5, зи, ов я, ВВ ВАВ ОВ ВВ.
Ї ! т фев рр Че якр зва кгц; соку вва в рр; Мосс і Я ІЙ Мч БК. Дані анятізу. обчисподня Сеанс; ваве ний г о нини ШИ о іКеконвидені оувава нати новвв. | : іме) бо 65 т пивних ши шини и по ту т пп ово феверня 1-Ї і она ввід рваний; Тепл; 33 АЗК сх ав В5.68Р (е був, ОНСВВ о нн: ШИ І ТВ ОО (пен лу гово, ВЗ; 1604; 7510, 145, 1376; Тора, 1119, 100, ї ; г Тебто сон, во; 62; вав, тваийнет авта; т РН ТОВ, ! ; ТРА), 579 ИН, б НО, еВ 7О Ср 555 ІН, я НТ), Ди я В Нет), ВЯВ- 3
Ї ї : саван візи алтонвх (2Н, п), 190-ва Пи ив ква (ану; я ! | і ! ДНИВН, дк 0.98, 46 Ме, «ін-т ГЦ ОВ (Нв, вМе, ант В пава 1 ! МБО, РЕ, ев ГОХ 157 ло (Я Р, Мона ОВ г), (5850 (РК, і ! | ант ви году БА, Зерна Гу), орга, В вбита в, БОс0Ю, і : і Ак оБ авіа; ЗО, дув, ов ІБ, 5, БУ, ОБО, БОБИ ТЯ О.М (ОС
І позитив. МН) пе: ЗОМ ж о, Ав; ВА (МНЕ в ов ВО : з Іоинін; одн. ВіЮ; ЗВ МІЯ", ОЗ): ДЕК еніаліву бані. ря, Сеінеюве Є ряди 060007 З тр пня 3 й
ШЕ: ур еаівнніднік» 107707 Твіатверда речовина Топ, 145 ВР; оо на вен вав; СНОМ 1 Днерязино | | ДКВС, лек вве; 2970, АВ, ОВТ; 2570; ББА БВ; ТБАВ; 1502; ЗБ, ЗВ, р. ІЇ (об вомер ' ! Таз, ЗБ Вив, аб, зобв, 11, 11ВО, За; Тіт, ов обо ! | ї 1082,950, 940,28. 880, ВБО. ВВ, 798, 742, ВВА овібсви во (Не З
Я й почав ен в, авт, ван, в, Новина НВ ! | | і ТіеАДЯ ГУ 867 те (ЯН от, 2ХМСНА, З0850112Н, тав а вача,
Ї 1 декнсно гав от НВ, Фюв св (ВН, Киян ва Ся | су ра | ТЕН, пі ова (ЗА і б-мі, 6.1 Під; 0:85 (З очі; хіет В ГЦ бо: 16289;
Іван, чо зовн, вва, ві ло, Вова, вола тов ввів ва г | ; |з7.09, жов, 29:20; 2655, об, заз, Ф0Ол; лася МО (с сно хана : ! і емни. Мо; БИ), 454 (МАК, 5590); Дані аналізу; обчист. для бениНис : | Івелвсн тов м ла; знайдено во; НВО, М ВВ, Г ю зо | Б пбфмелоршентє ж -00007 Чвідалверда речовина; тай; 10 тав а в вки ув от юневчі сч
Ініверавине | КВ ун» ОВТЕ. ТОН ОНА; ВАХ, 282, бі, 606; А БОВ, тва, 1ЗЯВ ізо;
Іов інемер) ; 1 ДТВА6; 1286; 1948, 1008, 1184; 1460; 1136, 1108, 1050; 3048; 1096, ВББ; В; | о ! з ї 592, 652, 86, 598, ВББ, БІВИВ ТОН РА, 9 цу; 685; о РИ; ІС); " й Гінвоегиу воїн; я. НО) ОВ НН, 4, НВ; іні0З гай, зоба (вн, мн | га їх ажнонд, гав зовн, ту ов ЗН; мі дво гі,о вен я| ОО ! І є и риварніеси В дво 150.08, Т29Мо, ТОВ; 1 КУВЗ, МБТ, 1; є веб; ве ав, болів тя ав, ЗВОВ, ЗБ БВ ЗВ, ВЕЖ, ; ; . ваз ИВЮНО ТА АЕ МО КС позитив СВ тйлк ин, т, шеву, ЯБА « до і Е | умо, дав, «ВУХ МН БІ) Дані аналізу вбниса для Сонату ;з» -І 1 (65) во сл
Ф) ко 60 65
Понтадни 0 1007000вванідая 000 шк казани 77007070 вілалаврда речовина. Тло, 157 ВВС од нів (оз ова, СНО
Ініверавино | Ї ПЧ (КВ) мас ЧУВ; ВАВ, СВ, 2876; РОБИ, ЗНЯВ, 2ОБ, 158; БВ; ТІВ,
ІТ ібогізомер, | і ляща, 1430, 1412, 1878, ЗВО, Т928, 1312, това. ей, 1004; Тра ТО0б, : і ТАвА ТВ, 118, 116; 3402, ОБО, ТОВ, Тоов; ОВ, ВАЗ, Бо, НВО; ВВА В,
Ї Е тва, ВВ; Бк ТВО (ІН. ей Ру БВ ТЗН ть РИ), БВ (вин 1 Її тер: бау вк, Нею ер), Вб еіен, трах Мена ва у оно; нен; ев КН, вд; ЗАКО СІНе ті 2.5 ов ТЗН, в), 06 70 | Ї ! «зна века нінБ ов гі); :ВА- (НІ; вро-ме; ЗА? су; бе ТБВСЗВ, ТЗБІБИ; : ! | : 30 БВ;ЯВВ, 185, 1,50, 104, ВЕ ЗА ВІВ: ОБ, БО ЯВИ
І ! Геттв; авіББ; ЗВІТІ, ЗУ; ЗБОЮ, 29:25 ОБІВ7 ОБЛ; ов ов ВО; АВМ: : Е Ь з ПЕВ жтан во (МН С, 109); 484 (МН, р, Богу (МН, 10055): Дає во ! ' ! Іанантву, обчивя для Сан вАВе; Нлрв Мов Вайда ! . і зав нзаНвюю шИ
ТОБ о пеб'ююфенй 0-0 : "Біпа-твердалечовина; Толя ТИВ Є осів че еВ, СНСВІЯ (пеаб У ! Іпісерааино й мене ЗОБ2, РВ2В, ОБУ; З38О, БВ, ТВО, 1480, 750, 1055 ОВ, ТО; 1040, ! І : овасоре; ВНО, Во; 762, БВ; Ба ЗУБИ й РН БАН Е На 20. ' ї ЯДа ан Нв іно г). За ДБ(ВН м МОНУ, 2.бусо во, й, нев ваи ВН пі ви ов ЗА и); О.БВ'Н, й бемі, З- БИ Ох, 85 Н, в Вма інте гц), врі БО; ТВ, То БО, ТВА, 124,00, та0о8,
В ЯОЖ 65, 8240, 81 В ВІ ав. БО ЗВ. БІ. 380.37, Ве вВ яв,
Й звлегов ат Ра Зв Во ти МО ЕВ позитиву кує ен род СМ 25. | ВАМИ, о, ту ібн 1000). Дані аналізу, обчися: дя | ге) ; ану о вивв нт ЗА бЮБ анВИДеНе о биюа; Нв зо ! в Гнечетюкння |. : | г дош тіло: ат вліво ер чено дов; СНІ Інь
Я-піпвразнно | | (КО) Зеше ОВ, БОР оВав, ОВТ; Віа яв, Ада, іо атв аво, аа, : ше вто; лов, РА; вив, 1906, ТІВ 110 4, 3108, 10ВЄ, 1060, 1098, со 1 І ; логв, ото, оВЯ, 942, 626; ЗВО ВЕЯ во; В'НІ; БО0: Вк: БВ ВАН; й РН) , Е | : БНО (Нева) А ОВ НОТ; 151020 г), 578,5; Ме» 8205804 юю 35 ї р (ен; тв,аж нон, ее, вотен; «в; НН ВЕв'а ва нт Фан ОО ї і ї Де, БОБ ВН оп) ОВО, бек, «б. бВ цу ов (ЗА са, бек; ЗВ ! ше рве твкав пакт, ЧАвт, нію, Но свт Ов В ВВ, і ТБа-лО БІЛО, ит ея, ИВ.БИ, З8.О7; 37:00; ЗАЯВ; 29:во: об ЖИ; вв ев ОЇ « ! | ! Іроов, ла зи (Еб позитив) тісно (МН; 1005), 458 (М, КВЧ) Дані 40 ! кенапіву бе. Дня Єна вев вте; НЗВ вл янвидннк свиня! ОО
І» во ее | хо й Біля хверйе Бечізвина, Тло Я БОГА ВВС; Та рйчніеннве (с 102, ОНСВЧ вірно вва зі Вот, З0ет, обоБ, АЖ, 2360, ХБОВ, 1492; ЗАВ; ТНБ, КАоВ, ТВОБ бе ізомер 1 рова, ївав, Яебб, ВО, кт5Є, КО, 11181056, 1040; 1028; 982; ЗБ, Об, - ІЙ 1 1885. Ной, ВРВ, 762, ТЯй, ООВЕ Вл ВИ (ВН, тор); кова ен, т РВу ї " ї "БОЗ ИН; вино ато, в, Не, о Ти г) В о а ант, МОВА і-й Ї БР ОТВІВН, ох в'х МОНО Ялті? ВОК, т Неоу а (ЯН т), 2 (вНев, з І г РАМ); ЯВИ ТУЯ), ОВУ (З. а, бі, ВГ б. во | , (вн,веме, ето Пі) Ву: л7аов. 15280; 133.43, ЗВ, Тео В я й «та БА, БАНІ, 045, ВІ. ЗВ, 83 Ов, БИ ВИ,ВОИВ ів вв, ЗА, 07. 37.06, ЗБ, сл ; Е вові ОВИВ; й Б, Зо ЗВ ЯКО Таке МО ОГО МН. ! : пе; Блек «ав, сво) иа ІМ, 7.60), Дані вналізу, обчиєть для:
І Сомайов с тов НВББ МО ясна ства Ева
Ф) ко бо б5 б ббнанлпійеридиню -» і - ІБіла тверда: речавина. Т-плх У ВтаВ ою (я рн іовоо (в ов, СНО: той звамер: Ї ( Повні) лив А сЯВИЮ; ТЯ, 876, 1206; 1152, 1098, 1056. ВТО, 6; ВО; г Е Е вовче; 200; бно ВАН т; Ра) И ЛО Кент Р), 525 Тв Не
НЕ Ї | | Завувоотн, б; Нео, о ТОВ ГЦ, 00-26 (Нм), ВІВаЖоя (ВНУ, БО. ї : | ДА (ОВ, ті), ХВ Зсмі; 4-ВВНІ ло Аве), МеВ ОР ноя : |. т ! ДВІ, о бек, Ше ГЦ ОВ, ОА, лет В СО бе 14 ВО ВН), бив З ! Ї І «Ді; зов у(РН), 1овгвР); Мой, еп, вивів, вив тю | ; і пав аа бі, Б/В ван. 37. бо, вибо ВЗ В, а ій вв, ЕВ, : є і "адідо, оікят , та.ео; МОСС Возитив, МНоу тля вла (Ме ах о; зебуниз. 1.
І і ї | «ПКлН, с, АбБу ака (МН, ЗВУ, ЯМ, З; Деві анапізу,обнисл дня З
І | Я ї | Іериимох Сивий, НВО, М' 3-17; ЗаБИДені с 5.95; НЕЯ.ВБ М Я й
ОВО обнетованюфня | - Твяттаттон; то РН) 7-Б8-МББ ПН; РЕ) ТЯ ВкАЛ ОН ак РН, ОЇ "оше: Г1ОВ ізомери | г Тана, нео; ато ба гц) ЗВ (вною, ОМ), 2т2-евБ ИН, варом НН,
І | і Тиях Вл ОчвЮв (тн, п, МОВБИ ні), КВАС НН; п), ВВА ЯН, т) ї і І ! АБаН, в, ЗаМе), ТАЙ. В(ВН т), 1-13 ОВ (ІН, т), о ов, а; БМ, Я | : : МеВ вігчї ВВ ЗНа, В-Ме; де гід» ве: З5В-В, ЗБИВ, ТЯБ Й, 1808, ! ' | Т29.08, 127.65; 21, Т2б.Яб, ТВА, ТОБ; 1О42, 2.76, 81.50, 7915,
Д з : 5.83, 5270 4в. В, ЗВО, ат о5, ЗА ВЗ, ДА Боббі рови ! пи ТВО; МО (ЕВ позитив пі: 42а (Мо) Ве тат Р ІЗН, т РНК ТЗВ; ї ї ' т.аБ (ННЯ; РН) УВА я я ОН, ВІРА); БАБІ Н-ТО; ЗТ ЕЦу ВБЕ см щі ї | Сенсв, НА), Я ВІ (ЗН, в, ОМеї. .ВБ-ЯЯВ (ІН ті) 80-53 (Ай, 2.06 о і | | т.вв ВН и); Тева ДАМ тн) го р, б Б-МЕ, фнбоБВ РІВНО ВВ ТК г В. Й еп)х оба ВН Фр -Ме; ат ГцХ бе: 16787 ВИ те, Зав, 1301, 18539; / Е кекс ВЛ в ке СИ А зо. Е 52.29, Д4:2В; 38.29, ЗУБ, ЗИ, Зв; ОБ, ОТО. 2557; 207, БР МЕ ' | ЦО позитив. На їм ОБІМНИ, о, он аоБ ОН". ВОБІ, аїМ, у; сч
Приклад 62 о
Антипаразитична активність сполук, заявлених у винаході, досліджувалася за допомогою наступних тестів. ІС)
Скорочення, що використані в прикладах:
М м.
СО» - діоксид вуглецю
ОМСО (ДМСО) - диметилсульфоксид
ЕО «- лінія дермальних клітин коня
ЕОТА (ЕДТУ) - етилендіамінтетраоцтова кислота «
ЕСЗ - ембріональна теляча сироватка з
Шк й
КРМІ - середовище для росту клітинних культур с грт (об/хв) - оберти в хвилину :з» МЕКО : лінія клітин нирки африканської зеленої мавпи (а) Добір сполук проти клітинних культур Меозрога Сапіпит іп мйго
Скринінг проводили в 9б-лункових планшетах (Баїсоп 3872). Моношар клітин хазяїна (МЕКО або ЕВ) - 15 поміщали на планшет для клітинних культур. Неінфіковані моношари культивували в двох флаконах для культур клітин (площа поверхні культури 5ОсмУ). Клітинний шар відокремлювали за допомогою трипсин-ЕОТА (5мл, 1 Сірсо 45300-019) при 372С у культуральному СО5-інкубаторі. Після закінчення 10 хвилин більшість клітин со відшаровувалася. Клітини за допомогою 5-мл піпетки переносили в 50-мл пробірку для центрифугування, що містила близько мл підігрітої ембріональної телячої сироватки. Після центрифугування протягом 5 хвилин при де 1500об/хв (Магігтиде 3.0, Негаеиз) видаляли рідину, а осад клітин ресуспендували в середовищі КРМІ (10Омл, с 95956 КРМІ 1640, 295 ЕС5, 1905 І -глутаміну, 195 гідрокарбонату натрію, 195 пеніциліну/стрептоміцину). Суспензію клітин піпетували в шість 9б-лункових планшетів по 150мкл у лунку. Планшети поміщали в інкубатор при 372С і 596 СО» на 24 години. Потім клітини інфікували тахізоїтами Меозрога Сапіпит у концентрації 48,000 тахізоїтів в на лунку. Потім інкубували при 372С і 596 СО» протягом 24 годин.
Сполуки, що досліджувалися (0,5-1,5мг) навішували в 1,5-мл пробірки Еппендорф і розчиняли в мл о диметилсульфоксиду, що відповідало розведенню приблизно 1х107г мл". Середовище, що використовували ко для подальшого розведення, складалося з 8795 КРМІ 1640, 1095 ЕС, 195 І -глутаміну, 195 гідрокарбонату натрію. 195 пеніциліну/стрептоміцину. У першому скринінгу використовували концентрації 107, 1079 ї 10777 мл". 60 Розведені препарати переносили в планшети з культурами клітин в обсязі 15О0мкл на лунку після 24-годинного інкубування з Меозрога Сапіпит. Для першого ряду використовували необроблене середовище; цей ряд містив інфіковані і неінфіковані клітини в якості контролю. Планшет інкубували при 372 і 595 СО» протягом 5 днів.
Оцінку за допомогою мікроскопа проводили через 4 дні після обробки і через 5 днів після інфекції при збільшенні 25Х10 в інвертованому мікроскопі відповідно до наступної схеми оцінки. бо Оцінка Ефект, що спостерігається
О - відсутність ефекту моношар цілком зруйнований 1 - слабкий ефект моношар зруйнований частково, можна спостерігати скупчення паразитів 2 х повний ефект неушкоджений моношар, не спостерігається тахізоїтів
Т 2 цитотоксичність клітини загинули, лізовані
Результати наведені нижче в Таблиці ІІ:
Приклад Мо, Доза(мл) ою зоровою ши Енн ин 5 м ло ва в рт тіло м ато те о м 1101 во | ло сю 1101 1 шин ва 210 (Артемінн/ 0-1. |. с (5) Добір сполук проти клітинних культур Еітегіа Тепеїйа іп міго
Клітини з нирок 19-денних курчат культивували як моношари в 9б-лункових планшетах (Раїсоп 3872) у і) середовищі гідролізату лактальбуміну Напкв, 595 ембріональної телячої сироватки, 195 глутаміну і 196 замінних амінокислот. Після двох днів інкубування при 42 2С і 596 СО». культури інфікували спорозоїтами, виділеними з
Еіїітегіа (епеїІа, у кількості близько 30,00 на лунку. Сполуки, що тестувалися, розчиняли в ДМСО і розводили юю культуральним середовищем до максимальної кінцевої концентрації 1Омкг мл"! із кроком розведення 1:10. На 5 сч день після інфекції культури оцінювали під мікроскопом при 100-кратному збільшенні і визначали стан клітин хазяїна і кількість неушкоджених шизонтів і вільних мерозоїтів. Ефективність оцінювали в такий спосіб: со
Оцінка Ефект, що спостерігається ю
З - висока активність відсутність неушкоджених паразитів у лунці 2 х активність 1-6 паразитів на лунку - 1 5 низька активність до 1 неушкодженого шизонту в полі зору
О - відсутність активності 21 неушкодженого шизонту в полі зору
Т 2 цитотоксичність клітини хазяїна загинули «
Результати наведені нижче в Таблиці ІІ:
Таблиця ПІ ші - Приляд че Дозатни) що 221211 5 12 21110 7 вті о т в тот тво о моло ма 70 во |тотто м ато о 5 12 11 сю та ши леЕши ян 59 вата о детемсин 21110 де (с) Побір сполук проти Ріазтодішт Раїсірагит іп мйго
Використовували два штами паразитів - МУ2, стійкий до хлорохіну, і Об, чутливий до хлорохіну, але стійкий 60 до мефлохіну. У наведеній нижче таблиці ІМ, переважним чином сполуки не повинні мати перехресну стійкість між двома штамами.
Дослідження грунтується на включенні паразитами радіоактивно міченого гіпоксантину, і інгібування включення визначається активністю відомих або тих, що тестуються антималярійних препаратів. У кожнім дослідженні в якості контролю використовували препарати з доказаною антималярійною активністю, такі як бо хлорохін, мефлохін, хінін, артемізин і піриметамін. Час інкубації складав 6б годин, а початкова паразитемія була 0,296 при гематокриті 195. Використовували середовище КРМНбБ4О без фолієвої або п-амінобензойної кислоти. Замість 10950 інактивованої нагріванням плазми людини використовували АІрбитах, тому що при використанні АІбритах спостерігається менше зв'язування білків, а сполуки при цій моделі демонструють більш високу активність. Якщо досліджували сполуки з попередньо невідомою активністю, їх розчиняли в диметилсульфоксиді (ДМСО) і розводили в 400 разів повним культуральним середовищем. Невідомі сполуки починали досліджувати при максимальній концентрації 50,00Онг мл" і 11 разів послідовно розводили вдвічі до кінцевого розведення в 1048 разів. Ці розведення проводили в 9б-лункових планшетах за допомогою системи
Віотек 1000 І ідціа Напаїїпуд Зузіет. Розведені препарати переносили в планшети для дослідження, додавали по 200мкл заражених паразитами еритроцитів і інкубували при 372С у середовищі, що містить 595 СО», 5905 О» і 70...9095 Мо. Через 42 години додавали 25мкл ЗН-гіпоксантину і планшети інкубували ще 24 години. Після закінчення 66 годин планшети заморожували при -709С для лізису еритроцитів, потім розморожували і збирали на фільтруючі пластини зі скловолокна в 9б-лунковому приладі. Фільтруючі пластини потім враховували в сцинтиляційному лічильнику. Для кожного препарату визначали профіль відповіді на концентрації і за допомогою програми нелінійного логістичного аналізу відповіді на дози визначали концентрації 5095, 9095 і 1095 інгібування (ІКьо, ІКео та ІК.о).
Можна застосовувати попередній скринінг, при якому проводиться дослідження З розведень для визначення активності при високій, середній або низькій концентраціях. Були обрані концентрації 50,000, 500 і Бонг мл 7.
Дослідження проводили в дубльованому варіанті в 9б-лункових планшетах, по 14 і одній відомій сполуці (стандарту), що тестується, на кожен планшет. Систему автоматизували за допомогою приладу Віотек для змішування, розведення препаратів і додавання препаратів і паразитів у планшет. Якщо в попередньому скринінгу в значенні "Області аналізу" (ОА) стоїть "«", то сполука була "дуже активна", і значення ІК, імовірніше всього, знаходяться в області нижче останнього разведения (в нанограмах/мл), що наведено за ОА. В більшості випадків ці сполуки досліджували знову при більш низьких початкових концентраціях для визначення істиного значення ІК. Якщо в значенні ОА стоїть "»", то значення ІК більше розведення, що використовувався в с 29 попередньому скринінгу; в такий спосіб "ОА»250" означає, що ІК більше, ніж 25Онг мл, і подальший скринінг Ге) не проводився. У таких випадках у значеннях ІК стоїть 0,00.
Результати наведені нижче в таблиці ІМ: ю сч 7 илемлув такий до хлорожну Штам 5 сутливий до хлорожку о ю з щі « 4 З с ї» 15 - і о ще сл
Ф) т
Claims (1)
- Формула винаходу во 1. Сполука загальної формули (І) б5І) ; в, Із т «щеЇ. й ть Н ( хи Ф, в З у; о и с Ф) о С о » | Із с со М ою м. в якій У означає групу -МА'В2; де В ії В? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють повністю насичену б-членну « 20 гетероциклічну групу, що може бути заміщена одним або більшою кількістю замісників з ряду, що включає атоми ш-в с галогенів, Сі-я алкіл, С.і-4 галоалкіл, Сі-56 алкоксикарбоніл, феніл, огалофеніл, С.-4 алкілфеніл,С.-4 галоалкілфеніл, С.-4 алкоксифеніл, бензил, піридил і піримідиніл. :з» 2. Сполука згідно з п. 1, в якій М означає морфолініл, тіоморфолініл, морфолінсульфоніл, фенілпіперазиніл, фторфенілпіперазиніл, хлорфенілпіперазиніл, метилфенілпіперазиніл, трифторметилфенілпіперазиніл, метоксифенілпіперазиніл, бензилпіперазиніл, піридилпіперазиніл і - піримідинілпіперазиніл.3. Сполука згідно Кк! п. 1, що являє о собою 10 Сх -(4-(5,5-діоксотіо)морфолін-1'-іл)-10-дезоксо-10-дигідроартемізин. 2) 4. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) згідно з п.1, який відрізняється тим, що сполуку Загальної формули (Ії) іме) сл Ф) іме) 60 б5 жк я- «ле чи Я З ї о , с й о о З « (зе) Фе; й і - «1 де О означає атом водню або триметилсилільну групу, « піддають взаємодії з відповідним галогенуючим агентом, з наступною взаємодією одержаної таким чином сполуки з аміном загальної формули НМ'В2В2, де В! і В? мають вказані в п.1 значення. т с 5. Спосіб згідно з п. 4, який відрізняється тим, що використовують сполуку загальної формули (ІІ), де З "з означає триметилсилільну групу, яку піддають взаємодії з бромтриметилсиланом." 6. Фармацевтична композиція з антипаразитарною активністю, що містить носій і, як активний інгредієнт, сполуку загальної формули (І) згідно з будь-яким з пп. 1-3. -І 1 (95) з 50 сл іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP98305596 | 1998-07-14 | ||
PCT/GB1999/002267 WO2000004024A1 (en) | 1998-07-14 | 1999-07-14 | Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides) |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA75325C2 true UA75325C2 (en) | 2006-04-17 |
Family
ID=8234942
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2001021049A UA75325C2 (en) | 1998-07-14 | 1999-07-14 | Antiparasitic derivatives of artemisin (endoperoxides) |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6984640B1 (uk) |
EP (2) | EP1655302A3 (uk) |
JP (1) | JP2002520416A (uk) |
KR (1) | KR100640113B1 (uk) |
CN (1) | CN1122035C (uk) |
AT (1) | ATE314373T1 (uk) |
AU (1) | AU765860B2 (uk) |
BG (1) | BG105137A (uk) |
BR (1) | BR9912810A (uk) |
CA (1) | CA2337119A1 (uk) |
DE (1) | DE69929203T2 (uk) |
DK (1) | DK1095042T5 (uk) |
ES (1) | ES2257062T4 (uk) |
HK (1) | HK1040709B (uk) |
HU (1) | HUP0102851A3 (uk) |
IL (1) | IL140402A0 (uk) |
NO (1) | NO20010223L (uk) |
NZ (1) | NZ509324A (uk) |
PL (1) | PL345503A1 (uk) |
PT (1) | PT1095042E (uk) |
RU (1) | RU2236413C2 (uk) |
SI (1) | SI1095042T1 (uk) |
SK (1) | SK542001A3 (uk) |
TR (1) | TR200100073T2 (uk) |
UA (1) | UA75325C2 (uk) |
WO (1) | WO2000004024A1 (uk) |
YU (1) | YU2101A (uk) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100640113B1 (ko) * | 1998-07-14 | 2006-10-31 | 바이엘 악티엔게젤샤프트 | 구충제 아르테미시닌 유도체(엔도퍼옥시드) |
KR20040104493A (ko) * | 2002-03-08 | 2004-12-10 | 바이엘 비지니스 서비시즈 게엠베하 | 구충용 아르테미시닌 유도체 (엔도퍼옥시드) |
DE102004027871B3 (de) | 2004-06-08 | 2006-03-16 | Lanxess Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 10α-[4'-(S,S-Dioxothiomorpholin-1'-yl)]-10-desoxo-10-dihydroartemisinin |
EP1714967A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-10-25 | Bayer HealthCare AG | Antiparasitic artemisinin derivatives |
WO2008127381A2 (en) * | 2006-10-20 | 2008-10-23 | Johns Hopkins University | Artemisinin derivatives |
US8193376B2 (en) | 2007-01-01 | 2012-06-05 | Bioderm Research | Artemisinin derivatives with natural amino acids, peptides, and amino sugars for the treatment of infection and topical condition in mammals |
GB0720967D0 (en) * | 2007-10-25 | 2007-12-05 | Protophama Ltd | Anti-material pharmaceutical composition |
EP2722333A1 (en) * | 2008-04-29 | 2014-04-23 | Novartis AG | Spiro-indole derivatives for the treatment of parasitic diseases. |
MY155646A (en) * | 2009-04-23 | 2015-11-13 | Londonpharma Ltd | Pharmaceutical preparation |
US8815942B2 (en) | 2010-10-20 | 2014-08-26 | The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University | Combination therapy and uses thereof for treatment and prevention of parasitic infection and disease |
RU2466133C1 (ru) * | 2011-06-24 | 2012-11-10 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИОХ РАН) | Трициклические органические монопероксиды и способ их получения |
US9358261B2 (en) | 2011-10-25 | 2016-06-07 | U.S. Phytotherapy, Inc. | Additional artemisinin and berberine compositions and methods of making |
US9675582B2 (en) | 2011-10-25 | 2017-06-13 | U.S. Phytotherapy, Inc. | Alternative ACT with natural botanical active GRAS ingredients for treatment and prevention of the Zika virus |
CA2853701A1 (en) | 2011-10-25 | 2013-05-02 | U.S. Phytotherapy, Inc. | Artemisinin and berberine compositions and methods of making |
PL2838903T3 (pl) | 2012-04-18 | 2018-04-30 | The Hong Kong University Of Science And Technology | Sposoby i kompozycje do leczenia zakażeń wirusowych |
JP5994059B2 (ja) * | 2012-09-05 | 2016-09-21 | 国立大学法人東京農工大学 | 抗マラリア活性を有するアザアルテミシニン誘導体及びその製造方法 |
EP2912169A4 (en) | 2012-10-29 | 2016-11-23 | Univ Rochester | ARTEMISININE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS ANTIMALARIAMIDAL |
WO2015041723A1 (en) | 2013-09-17 | 2015-03-26 | Kryptonite Group, Ltd | Artemisinin-based combination therapy for treating viral mediated disease |
USD729632S1 (en) | 2013-10-03 | 2015-05-19 | Gk Packaging, Inc. | Bottle |
USD729631S1 (en) | 2013-10-03 | 2015-05-19 | Gk Packaging, Inc. | Bottle |
USD730736S1 (en) | 2013-10-03 | 2015-06-02 | Gk Packaging, Inc. | Bottle |
USD726543S1 (en) | 2013-11-04 | 2015-04-14 | Gk Packaging, Inc. | Bottle |
USD726544S1 (en) | 2013-11-04 | 2015-04-14 | Gk Packaging, Inc. | Bottle |
USD726545S1 (en) | 2013-11-04 | 2015-04-14 | Gk Packaging, Inc. | Bottle |
USD727160S1 (en) | 2013-11-04 | 2015-04-21 | Gk Packaging, Inc. | Bottle |
CN103664982A (zh) * | 2013-12-06 | 2014-03-26 | 湖南科源生物制品有限公司 | 青蒿素类似物及其制备方法 |
CN103896960A (zh) * | 2014-01-14 | 2014-07-02 | 李学强 | 一种高效、绿色的青蒿砜制备方法 |
USD740125S1 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-06 | Gk Packaging, Inc. | Bottle |
USD740677S1 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-13 | Gk Packaging, Inc. | Bottle |
USD742748S1 (en) | 2014-06-13 | 2015-11-10 | Gk Packaging, Inc. | Bottle |
USD753503S1 (en) | 2014-09-25 | 2016-04-12 | Gk Packaging, Inc. | Bottle |
USD753502S1 (en) | 2014-09-25 | 2016-04-12 | Gk Packaging, Inc. | Bottle |
USD746145S1 (en) | 2014-12-04 | 2015-12-29 | GK Packaging, Inc | Bottle |
USD784820S1 (en) | 2015-02-05 | 2017-04-25 | Gk Packaging, Inc. | Bottle |
CN105198898A (zh) * | 2015-09-23 | 2015-12-30 | 山东大学(威海) | 一种用于预防和/或治疗癌症的化合物 |
USD807190S1 (en) | 2015-10-13 | 2018-01-09 | Gk Packaging, Inc. | Bottle |
USD774914S1 (en) | 2015-10-13 | 2016-12-27 | Gk Packaging, Inc. | Bottle |
USD784821S1 (en) | 2015-10-13 | 2017-04-25 | Gk Packaging, Inc. | Bottle |
USD806555S1 (en) | 2017-03-15 | 2018-01-02 | Gk Packaging, Inc. | Bottle |
JP7306997B2 (ja) | 2017-03-20 | 2023-07-11 | ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッド | 寄生虫性疾患の処置のための化合物および方法 |
USD825342S1 (en) | 2017-06-02 | 2018-08-14 | Gk Packaging, Inc. | Bottle |
EP3768273A4 (en) * | 2018-03-22 | 2022-02-16 | Hadasit Medical Research Services and Development Ltd. | SYNERGIC METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS |
USD908011S1 (en) | 2019-04-30 | 2021-01-19 | Gk Packaging, Inc. | Bottle |
CN110448552B (zh) * | 2019-08-23 | 2023-05-12 | 西南大学 | 二氢青蒿素衍生物在制备抗疟药物中的应用 |
CN110483547B (zh) * | 2019-08-28 | 2022-08-16 | 西南大学 | 二氢青蒿素的简单酚类偶联物、合成方法及应用 |
CN110642869B (zh) * | 2019-09-26 | 2022-03-15 | 西南大学 | 二氢青蒿素的硫醚、亚砜与砜衍生物及其应用 |
USD883798S1 (en) | 2019-09-30 | 2020-05-12 | Gk Packaging, Inc. | Bottle |
CN114276365B (zh) * | 2021-12-30 | 2023-06-13 | 威胜生物医药(苏州)股份有限公司 | 一种蒿甲醚杂质脱水双氢青蒿素的制备方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0362730A1 (en) * | 1988-10-04 | 1990-04-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Artemisinin derivatives, processes for their preparation and their use as antiprotozoal agents |
US5225427A (en) | 1988-10-04 | 1993-07-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | 10-substituted ether derivatives of dihydroartemisinin, process for their preparation and their use as antiprotozoal agents |
CN1028294C (zh) | 1989-12-21 | 1995-04-26 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类含氮青蒿素衍生物的合成 |
TW198722B (uk) | 1990-05-07 | 1993-01-21 | Hoechst Ag | |
US5225562A (en) * | 1990-08-10 | 1993-07-06 | Mcchesney James D | Method of preparing (+)-deoxoartemisinin and selected analogues of (+)-deoxoartemisinin |
JPH07500325A (ja) * | 1991-10-14 | 1995-01-12 | ザ ユニバーシティ オブ シドニー | 環状パーオキシアセタール化合物 |
JPH05203550A (ja) * | 1992-01-24 | 1993-08-10 | Shimadzu Corp | 界面強度測定方法及びその測定装置 |
CN1049435C (zh) | 1994-11-09 | 2000-02-16 | 中国科学院上海药物研究所 | 含苯基和杂环基的青蒿素衍生物及其制备方法 |
WO1997008182A1 (en) * | 1995-08-24 | 1997-03-06 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of imidazolyl macrolide immunosuppressants |
US6160004A (en) | 1997-12-30 | 2000-12-12 | Hauser, Inc. | C-10 carbon-substituted artemisinin-like trioxane compounds having antimalarial, antiproliferative and antitumor activities |
KR100640113B1 (ko) * | 1998-07-14 | 2006-10-31 | 바이엘 악티엔게젤샤프트 | 구충제 아르테미시닌 유도체(엔도퍼옥시드) |
WO2000004026A1 (en) | 1998-07-14 | 2000-01-27 | The Hong Kong University Of Science & Technology | Trioxane derivatives |
-
1999
- 1999-07-14 KR KR1020017000572A patent/KR100640113B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-14 US US09/743,827 patent/US6984640B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-14 WO PCT/GB1999/002267 patent/WO2000004024A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-14 AU AU49218/99A patent/AU765860B2/en not_active Ceased
- 1999-07-14 RU RU2001104417/04A patent/RU2236413C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-14 IL IL14040299A patent/IL140402A0/xx unknown
- 1999-07-14 EP EP05017342A patent/EP1655302A3/en not_active Withdrawn
- 1999-07-14 AT AT99933043T patent/ATE314373T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-14 SK SK54-2001A patent/SK542001A3/sk unknown
- 1999-07-14 BR BR9912810-1A patent/BR9912810A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-14 TR TR2001/00073T patent/TR200100073T2/xx unknown
- 1999-07-14 NZ NZ509324A patent/NZ509324A/en unknown
- 1999-07-14 CA CA002337119A patent/CA2337119A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-14 UA UA2001021049A patent/UA75325C2/uk unknown
- 1999-07-14 ES ES99933043T patent/ES2257062T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-14 PT PT99933043T patent/PT1095042E/pt unknown
- 1999-07-14 CN CN99810650A patent/CN1122035C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-14 HU HU0102851A patent/HUP0102851A3/hu unknown
- 1999-07-14 SI SI9930873T patent/SI1095042T1/sl unknown
- 1999-07-14 JP JP2000560130A patent/JP2002520416A/ja active Pending
- 1999-07-14 YU YU2101A patent/YU2101A/sh unknown
- 1999-07-14 DK DK99933043T patent/DK1095042T5/da active
- 1999-07-14 EP EP99933043A patent/EP1095042B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-14 DE DE69929203T patent/DE69929203T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-14 PL PL99345503A patent/PL345503A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-10 BG BG105137A patent/BG105137A/xx unknown
- 2001-01-12 NO NO20010223A patent/NO20010223L/no unknown
-
2002
- 2002-03-27 HK HK02102362.4A patent/HK1040709B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-09 US US11/329,275 patent/US20060287305A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-09 US US11/329,297 patent/US7452915B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-09 US US11/329,274 patent/US7439238B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA75325C2 (en) | Antiparasitic derivatives of artemisin (endoperoxides) | |
JP2011513483A5 (uk) | ||
Salama et al. | Evaluation of in vitro and in vivo inhibitory effects of fusidic acid on Babesia and Theileria parasites | |
Blagburn et al. | Inhibition of Cryptosporidium parvum in neonatal Hsd:(ICR) BR Swiss miceby polyether ionophores and aromatic amidines | |
WO2013052263A2 (en) | Antifungal compounds | |
JP2013506716A (ja) | クロフェレマーなどのプロアントシアニジンオリゴマーを用いて疾患を治療する方法 | |
Pettengill et al. | Ivermectin inhibits growth of Chlamydia trachomatis in epithelial cells | |
Giannini et al. | Exploring in vitro and in vivo Hsp90 inhibitors activity against human protozoan parasites | |
KR100294802B1 (ko) | 원충류감염의치료에유용한아토바쿠온과프로구아닐의배합물 | |
JP2019512524A (ja) | 新規使用 | |
JPH0257523B2 (uk) | ||
NL8403181A (nl) | 4-chloorfuro(3,4-c)pyridinederivaten, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die hen bevatten. | |
EP0974594A1 (en) | Artemisinin derivatives as anti-infective agent | |
CN102291991A (zh) | 用于治疗分枝杆菌的多重耐药和广泛耐药菌株的抗菌分子 | |
Shrestha et al. | Reduced treatment frequencies with bumped kinase inhibitor 1369 are effective against porcine cystoisosporosis | |
US9880154B2 (en) | Method for screening drugs and animal model for same | |
KR20200102762A (ko) | 황색포도상구균 및 결핵균에 대한 항균 조성물 | |
Trager | Effect of drugs on the folic and folinic acid contents of erythrocytes infected with malaria parasites | |
US20210292293A1 (en) | Novel compound based on valerolactone and medicine | |
MXPA01000396A (en) | Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides) | |
EP0974354A1 (en) | Artemisinin derivatives | |
CN110604733A (zh) | 青蒿素类药物与其它药物联用在制备抗疟疾药物中的应用 | |
JP2001278787A (ja) | 新規マラリア予防・治療薬 | |
JPH06321798A (ja) | 抗レトロウイルス剤 |