UA75325C2

UA75325C2 - Antiparasitic derivatives of artemisin (endoperoxides)

Info

Publication number: UA75325C2
Application number: UA2001021049A
Authority: UA
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1998-07-14
Filing date: 1999-07-14
Publication date: 2006-04-17
Also published as: US6984640B1; EP1095042B9; EP1655302A2; KR100640113B1; KR20010071899A; SI1095042T1; HK1040709A1; HUP0102851A3; WO2000004024A1; AU765860B2; CN1122035C; NO20010223L; EP1095042A1; US20070021409A1; ES2257062T3; US7452915B2; EP1095042B1; HUP0102851A2; HK1040709B; YU2101A

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується використання визначених С-10-заміщених похідних артемізину в лікуванні і/або 2 профілактиці захворювань, що викликаються паразитичною інфекцією, та визначення нових С-10-заміщених похідних артемізину, способів їх одержання і фармацевтичної композиції, що містить ці С-10-заміщені похідні.

На теперішній час малярія є найбільш важливим у світі паразитичним захворюванням людини. Приблизно 270 мільйонів чоловік в усьому світі інфіковані малярією, причому щороку вмирає близько 2 мільйонів. Завдяки здатності паразитів формувати складний механізм виживання шляхом експресії різних антигенів на поверхні 70 інфікованих еритроцитів вони одержують можливість уникнути руйнівної дії імунної відповіді хазяїна на ці антигени. Крім того, збільшення рівня захворювання малярією пояснюється поширенням стійких до хлору штамів

Ріазтоаіцт ГаіІсірагит і інших штамів, стійких до ряду ліків.

В області здоров'я тварин паразитичні захворювання є основною проблемою, особливо захворювання, функціонально зв'язані з малярією. Наприклад, неоспороз - це термін, що використовується для опису 12 захворювань, що викликаються у тварин паразитами виду Меозрога, особливо Меозрога сапіпит. Інфекції, що викликаються Меогзрога, зустрічаються у собак, великої рогатої худоби, овець, коз і коней.

Кінцевий хазяїн для видів Меозрога, включаючи Меозрога сапіпит, невідомий, і, крім того, повний цикл розвитку паразита не ясний. Однак, були виявлені безстатеві фази репродукції, відомі як шизогонія, і наявність стадії одноклітинних тахізоїтів/брадізоїтів. Тахізоїти - це інфекційні одноклітинні паразитичні фази розміром близько 3-7х1-бмм, що утворюються після внутрішньоклітинної репродуктивно обумовленої ендодіогенії. Репродукція через стадію тахізоїтів відбувається переважно в таких органелах, як нервові й м'язові клітини. Патологічні симптоми, що розвиваються після інфекції, асоційовані в основному в цих тканинах. Приблизно через п'ять або шість тижнів після інфікування собаки природним шляхом, симптоми захворювання включають гіперчутливість що викликається запаленням нервових клітин, і тенденцію, що с підвищується, до надмірного витягування задніх ніг. Спостерігаються очевидні гістопатологічні поразки Ге) нервової системи, особливо в мозку і спинному мозку. Великі негнійні запалення, гліозні нарости і периваскулярні інфільтрації переважають у моноядерних клітках (макрофагах, лімфоцитах, клітках плазми), але також частково спостерігаються й в еозинофілах і нейтрофілах. У мускульній системі спостерігаються макроскопічно помітні некрози і дегенеративні зміни. Не враховуючи більш-менш розвинутої атрофії, що спостерігаються довгі бліді подовжні смуги. Ге

У Каліфорнії й Австралії інфекції, що викликаються Меозрога сапіпит, є основною причиною викиднів у великої рогатої худоби. Симптоми захворювань у худоби подібні із симптомами в собак. Спостерігаються атаксія, Шк ослаблення рефлексів у суглобах, також можуть спостерігатися парези задніх ніг або часткові парези всіх юю чотирьох ніг. Гістологічна картина; подібна до картини, що спостерігається в собак; в основному

Зо спостерігаються негнійні менінгіти й мієліти. т

Дані з активності іп мімо речовин, що підходять для боротьби з неоспорозом, зустрічаються рідко, тому, що ще мають бути розроблені адекватні іп мімо тест-системи. Сульфадіазин (що призначається з питною водою) є ефективний при лікуванні експериментально заражених мишей тільки за умови профілактичного лікування, тобто « якщо лікування було почато до зараження. У випадку собак лікування сульфадіазином і кліндаміцином є З7З 70 успішним тільки, якщо його розпочинають раніше, тобто з появою перших клінічних симптомів як результату с запалення нервових клітин. "з Кокцидіоїдоз, інфекція тонкої кишки, відносно рідко діагностується в людини, у якої вона викликається ізозрога бБеїїї. Однак, людина є кінцевим хазяїном для, принаймні, двох, що утворюють кісти, кокцидіоїдальних видів (Загсосузіїв зціпотіпіз і 5. Воміпотіпіз). Уживання сирої або неправильно приготовленої свинини або яловичини, що містить такі кісти, може привести до сильної діареї, причина якої рідко діагностується - правильно. Соссідіа (тип Арісотріеха, підзагін Еітегіпа) є однією з найбільш успішних груп паразитичних 1 найпростіших, що захопили фактично кожен клас вищих організмів. Практичне значення для людини мають 60-100 видів, що паразитують на домашніх тваринах і в деяких випадках можуть викликати значні втрати, о особливо це стосується домашнього птаха, хоча стосується також ягнят, телят, поросят, кроликів і інших тварин ко 50 (дивися таблицю А). сл і/або ізоврога ") о ко даорамо) пусакідтеегалеед 00000050 Боатео лися после кю 000 во сипісціїв) 65 коза (Сарга Пігсив) 12 (15) Е. піпакопіуакітомає, Е. агіоіпаді -Д-

(Вов їайгив) оміїейв, З. Тивітогтів, З. тигів, 5.сипісції, Тохоріазта допаійї

Більшість патогенних видів є строго специфічні по відношенню до хазяїна. Вони характеризуються складним 70 життєвим циклом із двома безстатевими фазами репродукції (шизогонія або мерогонія, і спорогонія) і фазою полового розвитку (гаметогонія). Через велику важливість кокцидіоїдозів існує ряд оглядів, наприклад, |(Оаміев еї аІ. (1963), Наттопа апа Гопод (1973); Гопд (1982 1990) і РеПегау (19743). Економічно вагомі види іноді значно розрізняються по їх чутливості до активних інгредієнтів. Чутливість різних стадій розвитку до медичних агентів також дуже сильно варіює.

Що стосується застосування ліків, профілактика є основним підходом стосовно домашнього птаха, в якого симптоми не виявляються до стадії підвищеної захворюваності, а терапія є основним способом по відношенню до ссавців (МсОоцдаїй 1982). На теперішній час для такого лікування і профілактики серед інших ліків використовують поліефірні антибіотики й сульфаміди. Однак з'явилися стійкі до дії ліків штами Еїтегіа, і стійкість до ліків являє тепер серйозну проблему. Таким чином, терміново потрібні нові ліки. У зв'язку з численністю патогенних організмів і хазяїв не існує "ідеальної моделі" для ідентифікації і тестування антикокцидіальних агентів. Наприклад, більшість із речовин, що застосовувалися для запобігання кокцидіоїдоза в домашнього птаха, є недостатньо ефективні або зовсім неефективні проти кокцидіоїдозів у ссавців |Набрегсогп апа Мипаї, 1989; Нарегсот 1996). Опубліковано багато робіт і збірників інструкцій з тестування на тваринах активних речовин для боротьби з кокцидіоїдозом, для імунізації і т.д. Одним з особливо важливих і змістовних с є огляд сучасних способів, опублікований Ескег! еї а). (1995а). о

Сполука артемізин, також відома як хінгаосу (1), являє собою тетрациклічний 1,2,4-триоксан, що зустрічається в Агіетізіа аппиа. Для лікування малярії використовували артемізин і його похідні дигідроартемізин (2), артемефір (3) і артесунат натрію (4). : Н : : о

І І : : сч -о о -о -о х х х х со о-.02 О.О» О.О 0-02 ч2 о

Ов. о) о о (8; - ів о 9 щі ОМе мот « о - с з» Артемізин 1 Дигідроартемізин2 Артемефір З Артесунат натрію 4 " Різними групами було запропоновано кілька способів, що пояснюють дію артемізину і його похідних у лікуванні малярії (Розпег еї аі., У. Ат. Спет. Бос. 1996, 118, 3537; Розпег еї аїІ., 9У. Ат. Спет. бос. 1995, - 395 117, 5885; РозпегейаІ,, У. Мей. Спет. 1995, 38, 2273). Однак, незалежно від способу дії всім поточним похідним властива низька біодоступність при пероральному застосуванні і низька стабільність |МезПпіск еї аї., 1 Рагазісіоду Тодау 1996, 12, 79), особливо це стосується ефірів "першого покоління" і складних ефірів, сю артемефіру й артесунату натрію, які одержують з дигідроартемізину. Великі хімічні дослідження артемізину і похідних виявили, що причиною нестабільності є легсе розмикання кільця триоксанової частини в самому ко 20 артемізині або в метаболіті, загальному для всіх похідних, що використовуються на теперішній час, артемефірі, сл артеефірі й артесунаті, а саме в дигідроартемізині. Розмикання кільця приводить до утворення вільного гідропероксиду, що піддається відновленню. Видалення цієї групи обумовлює порушення активності препарату, а продукти відновлення перетворюються в дезоксометаболіти. Для того щоб розмикання кільця було менш легким, атом кисню в положенні С-10 можна або видалити з утворенням 10-дезоксидигідроартемізину, або 59 замінити на інші групи, і цей спосіб забезпечив базу для так званих сполук "другого покоління", що взагалі є

ГФ) похідними 10-дезоксиартемізину. Крім того, були одержані похідні артемізину з різними замісниками в положенні 7 С-9.

Також відомі похідні артемізину, в яких атом кисню в положенні С-10 заміщений на аміногрупу. Наприклад,

УХапа еї аї. (Віогд. Мед. Спет. Гей, 1995, 5, 1791-1794) синтезували десять нових похідних артемізину, в бо яких атом кисню в положенні С-10 заміщений на групу-МНАГг, де Аг являє феніл-, З-хлорфеніл, 4-хлорфеніл,

З-бромфеніл-, 4-бромфеніл-, 4-йодфеніл-, 4-метилфеніл-, 4-метоксифеніл-, З-карбоксифеніл- або 4-карбоксифеніл- групу. Ці речовини тестували на іп мімо активність проти штаму К173 Ріазтоадіт бБегнеїі, і було виявлено, що вони активні.

Хоча поточні похідні артемізину є вдалі, існують проблеми, зв'язані зі стабільністю, біодоступністю і 65 потенційною нейротоксичністю. Також існує потреба в похідних артемізину, що будуть мати широкий спектр дії проти різних паразитів.

На теперішній час виявлено, що визначені С-10-заміщені похідні артемізину ефективні в лікуванні захворювань, що викликаються інфікуванням паразитом. Такі сполуки особливо ефективні при лікуванні захворювань, що викликаються інфікуванням паразитом роду Ріазтодійт, Меозрога або Еїітегіа, особливо

Ріазтодішт ТаІсірагит, Меозрога сапіпит і Еітегіа (епеМйа, що викликають малярію, неоспороз і кокцидіоїдоз відповідно. Даний винахід надає сполуки загальної формули сн

З

Е

-

Н С вий о

З о 8! І () о, СН

З у с або їхні солі, о де

У означає атом галогену, необов'язково заміщену циклоалкіл-, арил-, С-зв'язану гетероарил- або гетероциклоалкіл- групу або групу -МЕ'В7; де Б! означає атом водню або необов'язково заміщену алкіл-, алкеніл- або алкініл- групу; Б? означає необов'язково заміщену алкіл-, алкеніл-, алкініл-, циклоалкіл-, арил- о або аралкіл- групу; сч або

В ї В2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщену гетероциклічну о групу або аміногрупу, одержану з необов'язково заміщеного ефіру амінокислоти; ю для використання в лікуванні і/або профілактиці захворювань, що викликаються інфікуванням паразитом відмінним від роду Ріазтоаіт. -

Придатні солі включають солі приєднання кислот, що можуть бути одержані взаємодією відповідної сполуки формули І із придатною кислотою, такою як органічна або мінеральна кислота. Перевагу мають солі, одержані взаємодією з мінеральною кислотою, особливо солі, що утворюються взаємодією з хлористоводневою або « дю бромистоводневою кислотою. Сполуки формули |, де У - група -МЕ'"В?, де В! і В? відповідають визначенню з вище, особливо підходять для утворення таких солей. с Будь-яка алкільна, алкенільна або алкінільна група, якщо не визначено інакше, може бути лінійною або :з» розгалуженою і може містити до 12, переважним чином до 6, а найкраще - до 4 атомів вуглецю. Перевагу мають такі алкільні групи як метил, етил, пропіл і бутил. Краще, щоб будь-яка алкенільна або алкінільна група не 15 була алк-1-еніл-або алк-1-інільною групою, іншими словами, краще, щоб була принаймні одна метиленова -1 -СНо- група або подібний зрО-гібридизований центр між атомом вуглецю, що утворює частину подвійного або потрійного С-С зв'язку й атомом азоту, з яким зв'язана група. 1 Перевагу мають алкенільні й алкінільні групи, що включають пропеніл, бутеніл, пропініл і бутиніл. Якщо о алкільна частина утворює частину іншої групи, наприклад, алкільну частину аралкільної групи, краще, щоб вона містила до 6, найкраще - до 4 атомів вуглецю. Кращими алкільними фрагментами є метил і етил. іме) Арильна група може бути будь-якою ароматичною вуглеводневою групою і може містити від б до 24, «п переважним чином від б до 18, найкраще - від б до 14 атомів вуглецю. Перевагу мають арильні групи, що включають феніл-, нафтиніл-, антрил-, фенантрил- і пірил- групи, краще феніл- або нафтил-, найкраще - феніл - групу. Якщо арильна група утворює частину іншої групи, наприклад арильну частину аралкільної групи, краще, щоб це була феніл-, нафтил-, антрил-, фенантрил- або пірил-, найкраще феніл- або нафтил-, найкращим чином - фенільна група. (Ф. Аралкільна група може бути будь-якою алкільною групою, заміщеною арильною групою. Переважним чином

ГІ аралкільна група містить від 7 до З0, краще від 7 до 24, найкращим чином - від 7 до 18 атомів вуглецю, краще, щоб це були бензил-, нафтилметил-, антрилметил-, фенантрилметил- і пірилметильні групи. Перевагу має во бензильна група.

Циклоалкільна група може бути будь-якою насиченою циклічною вуглеводневою групою, вона може містити від З до 12, переважним чином від З до 8, найкращим чином - від З до 6 атомів вуглецю. Перевагу мають циклопропіл-, циклопентил- і циклогексильні групи.

Гетероарильна група може бути будь-якою ароматичною моноциклічною або поліциклічною кільцевою бе бистемою, що містить, принаймні, один гетероатом. Переважним чином гетероарильна група є 5-18-ч-ленною, краще 5-14--ленною і найкращим чином - 5-10--ленною ароматичною кільцевою системою, що містить,

принаймні, один гетероатом, обраний з ряду, що включає атоми кисню, сірки й азоту. Перевагу мають гетероарильні групи, що включають піридил-, пірилій-, тіопірилій-, піроліл-, фурил-, тієніл-, індолініл-, ізоіндолініл-, індолізініл-, імідазоліл-, піридоніл-, піримідиніл-, піразиніл-, оксазоліл-, тіазоліл-, пуриніл-, хінолініл-, ізохінолініл-, хіноксалініл-, піридазиніл-, бензофураніл-, бензоксазоліл- і акридинільні групи. Таким чином, С-зв'язана гетероарильна група - це гетероарильна група, що відповідає вищенаведеному опису, що зв'язана з тетрациклічним 1,2,4- триоксановим фрагментом сполуки загальної формули І через атом вуглецю в гетероароматичній кільцевій системі.

Гетероциклічна група може бути будь-якою моноциклічною або поліциклічною кільцевою системою, що 7/0 Містить, принаймні, один гетероатом, вона може бути ненасиченою або частково або цілком насиченою. Термін "гетероциклічна" таким чином, включає як гетероарильні групи, описані вище, так і неароматичні гетероциклічні групи. Переважним чином необхідно, щоб гетероциклічна група була 3-18--ленною, краще 3-14-ч-ленною, найкращим чином - 5-10--ленною, кільцева система повинна містити, принаймні, один гетероатом, обраний з ряду, що включає кисень, сірку й азот. Перевагу мають гетероциклічні групи, що включають специфічні гетероарильні групи, вказані вище, а також піраніл-, піперидиніл-, піролідиніл-, діоксаніл-, піперазиніл-, морфолініл-, тіоморфолініл-, морфолінізосульфоніл-, тетрагідроізохінолініл- і тетрагідрофуранільні групи.

Гетероциклілалкільна група може бути будь-якою алкільною групою, заміщеною гетероциклічною групою.

Краще, щоб гетероциклічна частина була 3-18-ч-ленною, найкраще 3-14--ленною, найкращим чином - 5-10--ленною, щоб гетероциклічна група відповідала вищенаведеному опису, а алкільна частина являла С 14.6 2о аплкільну, переважним чином С. .далкільну, краще - метильну групу.

Амінокислота може бути будь-якою о-амінокислотою, такою як гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, серин, треонін, цистеїн, цистин, метіонін, аспарагінова кислота, глутамінова кислота, аспарагін, глутамін, лізин, гідроксилізин, аргінін, гістидин, фенілаланін, тирозин, триптофан, пролін, гідроксипролін або фенілгліцин, показана в І- або Ю-конфігурації. Ефір амінокислоти може бути будь-яким ефіром такої кислоти, с причому перевагу мають алкілові ефіри, особливо С. .далкілові ефіри.

У випадку необов'язкового заміщення група-замісник може бути будь-якою із груп, що використовуються о звичайно в розробці і/або модифікації фармацевтичних сполук із метою зміни їхньої структури/активності, стабільності, біодоступності або інших властивостей. Специфічні приклади таких замісників включають, наприклад, галогенові атоми, нітро-, ціано-, гідроксил-, циклоалкіл-, алкіл-, алкеніл-, галоалкіл-, алкокси-, ою зо галоалкокси-, аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-. форміл-, алкоксикарбоніл-, карбоксил-, алканоіл-, алкілтіо-, алкілсульфініл-, алкілсульфоніл-, алкілсульфонато-, арилсульфініл-, арилсульфоніл-, с арилсульфонато-, карбамоїл-, алкіламідо-, арил-, аралкіл-, необов'язково заміщений арил-, гетероциклічні й со алкіл- або арил- заміщені гетероциклічні групи. У випадку, якщо замісник являє собою або містить алкільну або алкенільну групу, що заміщує, вона може бути лінійною або розгалуженою і може містити до 12, переважним о

З5 ЧИНОМ До 6, краще - до 4 атомів вуглецю. Циклоалкільна група може містити від З до 8, переважним чином відЗ р. до 6 атомів вуглецю. Арильна група або фрагмент може містити від 6 до 10 атомів вуглецю, причому перевагу мають фенільні групи. Гетероциклічна група або фрагмент може бути 5-10--ленною кільцевою системою, що описана вище. Атом галогену може бути атомом фтору, хлору, брому або йоду, і будь-яка група, що містить галофрагмент, така як галоалкільна група, може таким чином містити будь-який один або більш цих галогенових « атомів. шщ с В іншому аспекті, краще, коли У являє собою атом галогену, зокрема, атом або фтору брому, і особливо атом й фтору. «» В іншому аспекті, якому надається перевага, ХУ може являти собою С з.8циклоалкільну групу, Св.1варильну групу, 5-10-ч-ленну С-зв'язану гетероарильну групу або 5-10--ленну гетероцикліл-С 4 валкільну групу, причому

Кожна група може бути необов'язково заміщена одним або більш замісниками з групи, що містить галогенові -і атоми, сгідроксил-, Сідалкіл-, Содалкеніл-, Су лгалоалкіл, Сі далкокси-, аміно-, С..4алкіламіно-, ди(Сі-лалкіл)аміно-, карбоксил-, Свелоарил, 5-10--ленну гетероциклічну і С.іалкіл- або феніл-заміщені іні 5-10-членні гетероциклічні групи. Зокрема, М може являти собою С 5.1варильну групу, необов'язково заміщену

Ге) одним або більш замісниками з групи, що містить галогенові атоми, гідроксил-, С..4алкіл-, С» лалкеніл-,

Сі-лдгалоалкіл-, С.далкокси-, С.і.лгалоалкокси-, аміно-, С.і.алкіламіно-, ди(С..алкіл)аміно- і карбоксильні де групи. Краще, щоб М являв собою феніл-, нафтил-, антрил- або фенантрил- групу, причому кожна група 4 необов'язково заміщена одним або більш замісниками з групи, що містить галогенові атоми і гідроксил-, метил, вініл-, Сі4.далкокси- і карбоксильні групи.

У підгрупі сполук, якій надається перевага, ХМ являє собою феніл-, фторфеніл-, хлорфеніл-, бромфеніл-, триметилфеніл-, вінілфеніл-, метоксифеніл-, диметоксифеніл-, триметоксифеніл-, карбоксилфеніл-, нафтил-, гідроксинафтил-, метоксинафтил-, антрил-або фенантрильну групу. Особлива перевага надається сполукам, в іФ) яких У-феніл або триметоксифеніл. ко У наступному аспекті, якому надається перевага, У може являти собою групу -МАЕ "В, де ВК! - атом водню або С. валкільна група, а К2 - С. валкіл-, Сз вциклоалкіл-, Св чоарил- або С; і6баралкіл-група, або К' і В? разом з 60 атомом азоту, до якого вони приєднані, являють 5-10--ленну гетероциклічну групу або аміногрупу, що утворилася з С. валкілового ефіру амінокислоти, причому кожна група необов'язково заміщена одним або більш замісниками з групи, що містить галогенові атоми, С..лалкіл-, С..галоалкіл-, С. валкоксикарбоніл-, феніл-, галофеніл-, С..алкілфеніл-, С..галоалкілфеніл-, С. лалкоксифеніл-, бензил-, піридил- і піримидинільну групи.

Зокрема, ХУ може являти собою групу -МК 182, де КЕ! - атом водню або С. лалкільна група, а 2 - С. лалкіл-, бо С. вциклоалкіл-, феніл- або бензил-група, або В її 22 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, являють

6-10--ленну гетероциклічну групу або аміногрупу, що утворилася із С..алкілового ефіру амінокислоти, причому кожна група необов'язково заміщена одним або більш замісниками з групи, що містить галогенові атоми,

Су дгалоалкіл-, С. лалкоксикарбоніл-, феніл-, галофеніл-, С. лалкілфеніл-, С. лдгалоалкілфеніл-,

С. лалкоксифеніл-, бензил-, піридил- і піримидинільну групи.

У підгрупі цих сполук, якій надається перевага, У являє собою пропіламіно-, циклопентиламіно-, циклогексиламіно-, феніламіно-. фторфеніламіно-, хлорфеніламіно- бромфеніламіно-, йодфеніламіно-, метоксикарбонілфеніламіно-, біфеніламіно-, бензиламіно-, фторбензиламіно-, біс(трифторметил)бензиламіно-, фенілетиламіно-, фенілметоксикарбонілметиламіно-, діетиламіно-, морфолініл-, тіоморфолініл-, 7/0 Мморфоліносульфоніл-, індолініл-, тетрагідроізохінолініл-, фенілпіперазиніл-, фторфенілпіперазиніл-, хлорфенілпіперазиніл-, метилфенілпіперазиніл-, трифторметилфенілпіперазиніл-, метоксифенілпіперазиніл-, бензилпіперазиніл-, піридилпіперазиніл- і піримідинілпіперазинільну групу. Перевагу мають сполуки, в яких У - пропіламіно-, феніламіно-, бромфеніламіно-, йодфеніламіно-, біфеніламіно-, бензиламіно-,біс(трифторметил)бензиламіно-, фенілетиламіно-, феніл-метоксикарбонілметиламіно- або 7/5 Мморфолінільна група.

Переважним чином, паразит являє собою організм роду Меозрога або роду Еїтегіа.

Даний винахід описує також використання сполуки загальної формули І, що відповідає вищенаведеним визначенням, для виробництва ліків для лікування і/або профілактики захворювань, що викликаються інфікуванням паразитом відмінним від роду Ріазтодіцт. Переважним чином паразит являє собою організм роду

Меозрога або роду Еітегіа.

Визначені сполуки загальної формули | є новими, і винахід далі описує сполуку загальної формули І, що відповідає вищенаведеним визначенням, за умови, що якщо У являє собою групу -МЕ "82 і К2 являють собою феніл-, З-хлорфеніл-, 4-хлорфеніл-, З-бромфеніл-, 4-бромфеніл-, 4-йодфеніл-, 4-метилфеніл-, 4-метоксифеніл-, 3-карбоксифеніл- або 4-карбоксифенільну групу, то В - необов'язково заміщена алкільна група. с

Також слід враховувати те, що сполуки загальної формули І можуть існувати у вигляді різних геометричних і о оптичних ізомерів. Таким чином, даний винахід включає як індивідуальні ізомери, так і суміші ізомерів.

Даний винахід описує також спосіб одержання нової сполуки загальної формули І, що описана на абзац вище, який включає взаємодію сполуки загальної формули ЇЇ сн й 7 : З с я со не ме, о

З х - о. о, (1 « в) - - сн 2» З - о - де СО - атом водню або триметилсилільна група, з придатним галогенувальним агентом з утворенням сполуки с загальної формули І, в якій У - атом галогену; і при необхідності взаємодію одержаної таким чином сполуки загальної формули І! з реактивом Грін'яра загальної формули УМОХ, де У - необов'язково заміщена циклоалкіл-, о арил-, С-зв'язана гетероарил або гетероциклоалкільна група, а Х - атом галогену, з утворенням сполуки ко 20 загальної формули І, в якій У - необов'язково заміщена циклоалкіл-, арил-, С-зв'язана гетероарил або гетероциклоалкільна група; або з аміном загальної формули НМЕ'В2, де В і В? відповідають вищенаведеним с визначенням, з утворенням сполуки загальної формули І, в якій У - МЕ "Б"-група, де Б'Її В? відповідають вищенаведеним визначенням.

Галогенувальні агенти для одержання сполук загальної формули І, в яких М - атом галогену, включають діетиламіносульфотрифторид, хлортриметилсилан, бромтриметилсилан і йодтриметилсилан. Зокрема, сполуки

ГФ) загальної формули І, в яких У - атом хлору, брому або йоду, можуть бути одержані взаємодією сполуки загальної 7 формули ІІ, де О-триметилсилільна група, з придатним хлорувальним, бромувальним або йодувальним агентом відповідно, наприклад, хлортриметилсиланом, бромтриметилсиланом або йодтриметилсиланом відповідно. Цю во реакцію зручно проводити в присутності розчинника. Придатні розчинники включають галогеновані вуглеводні, особливо хлоровані вуглеводні, такі як дихлорметан. Реакцію переважним чином проводять при температурі від -302С; до -102С, краще від -59С до ї592С, причому найкраще при 02С.

Сполуки загальної формули І, де У - атом фтору, зручно одержувати взаємодією сполуки загальної формули

ІП, де О - атом водню, з придатним фторуючим агентом, таким як діетиламіносульфотрифторид. Цю реакцію зручно проводити в присутності розчинника, причому придатні розчинники включають галогеновані вуглеводні, б5 особливо хлоровані вуглеводні, такі як дихлорметан. Реакцію переважним чином проводять при температурі від

-БеС до кімнатної, тобто від -59С до З309С. Реакцію також можна проводити в атмосфері інертного газу, наприклад, азоту.

Реактиви Грін'яра, що придатні для одержання сполук загальної формули І, в яких МУ - необов'язково Заміщена циклоалкіл-, арил-, С-зв'язана гетероарил- або гетероциклоалкільна група, включають сполуки загальної формули МОХ, де Х - атом хлору, брому або йоду. Однак найкраще, щоб Х являв атом брому.

Взаємодію сполуки загальної формули І, де У - атом галогену, переважним чином брому, з реактивом Грін'яра зручно проводити в присутності розчинника. Придатні розчинники включають ефіри, такі як діетиловий ефір.

Реакцію переважним чином проводять в атмосфері інертного газу, наприклад, азоту, при температурі від -590 70 до 5еС, причому найкраще при 02С. При застосуванні цього способу виходить один чистий ізомер кінцевого продукту.

Взаємодію аміну з сполукою загальної формули І, де У - атом галогену, переважним чином брому, для утворення сполуки загальної формули І, де У - група -МЕ "В, де БК" і БК? відповідають вищенаведеним визначенням, зручно проводити в присутності розчинника. Придатні розчинники включають галогеновані 75 вуглеводні, переважним чином хлоровані вуглеводні, такі як дихлорметан, і ефіри, такі як тетрагідрофуран.

Реакцію переважним чином проводять при температурі від -52С до 4592С, причому найкраще при 020.

У випадку, коли сполука загальної формули І, де М - атом брому, буде далі введений до взаємодії з реактивом Грін'яра або аміном для одержання сполуки загальної формули І, де У - необов'язково заміщена циклоалкіл-, арил-, С-зв'язана гетероарил- або гетероциклоалкільна група або група -МВ "В, де В! і В? відповідають вищенаведеним визначенням, краще, щоб сполука загальної формули І, де У - атом брому, була одержана іп 85йи взаємодією сполуки загальної формули і де 0) - триметилсилільна група, з бромтриметилсиланом.

Сполуку загальної формули І де 0 - триметилсилільна група можна одержати взаємодією дигідроартемізину, тобто сполуки загальної формули ІІ, де ОО - атом водню, з хлортриметилсиланом у с 29 присутності основи, такої як піридин або триєетиламін. Реакцію переважним чином проводять при кімнатній ге) температурі, тобто від 159 до 359С, найкраще від 202 до 3020.

Дигідроартемізин, тобто сполука загальної формули ІІ, де С - атом водню, є відомою сполукою і може бути одержана відомими способами.

Сполуки загальної формули І, де У - необов'язково заміщена циклоалкіл-, арил-, С-зв'язана гетероарил- або юю гетероциклоалкільна група, можна також одержати взаємодією 9,10-ангідроартемізину з сполукою загальної СУ формули ХУ-Н, де У відповідає вищенаведеному визначенню, в присутності придатної кислоти Льюіса. При застосуванні цього способу в кінцевому продукті одержують суміш ізомерів. о

Придатні кислоти Льюїса включають трифтордіефірат бору і трифторметансульфонову кислоту. Реакцію зручно проводити в присутності розчинника. Придатні розчинники включають галогеновані вуглеводні, перевага надається хлорованим вуглеводням, наприклад, дихлорметану. Реакцію переважним чином проводять в - атмосфері інертного газу, наприклад, азоту, при кімнатній температурі, тобто від 159С до 359С, найкраще від 209С до 30260. 9,10-ангідроартемізин зручно одержувати взаємодією дигідроартемізину з трифтороцтовим ангідридом. « дю Реакцію зручно проводити в присутності розчинника, переважним чином галогенованого вуглеводню, найкраще з хлорованого вуглеводню, такого як дихлорметан. Краще, щоб реакція проводилася в присутності основи, с наприклад, піридину, або його похідного, наприклад, диметиламінопіридину. Реакцію переважним чином :з» проводять в атмосфері інертного газу, наприклад, азоту, при температурі від -52С до 59, найкраще при 02С, потім реакційну суміш слід залишити для нагрівання до кімнатної температури, тобто 15 20-359С, краще 2020-3096. -І Сполуки загальної формули І, в яких У - необов'язково заміщена арил- або С-зв'язана гетероарильна група, можна також одержати взаємодією 10-трихлорацетімідоїл-10-дезоксоартемізину із сполукою загальної формули 1 У-Н, де М відповідає вищенаведеному визначенню, в присутності придатної кислоти Льюіса, такої як 2) трифтордіетилефірат бору. Краще, щоб 10-трихлорацетімідоїл-10-дезоксоартемізин був одержаний іп віш 5о взаємодією сполуки загальної формули Ії, де С) - атом водню, з трихлорацетонітрилом у присутності придатної ю основи, такої як 1, 8-діазабіцикло, 8-діазабіцикло|5.4.0)ундекан. Краще, щоб реакція одержання сп 10-трихлорацетімідоїл-10-дезоксоартемізину проводилася при кімнатній температурі, тобто від 1592 до 3590, найкраще від 209С до 3092С. Реакцію зручно проводити в присутності розчинника. Придатні розчинники включають галогеновані вуглеводні, переважним чином хлоровані вуглеводні, наприклад, дихлорметан.

Наступну частину реакції переважним чином проводять в атмосфері інертного газу, наприклад, азоту. Цю частину реакції краще проводити при температурі від -602С до 202С, найкраще від -5592С до -302С, найкращим і) чином від -4092; до -5090, їмо) Сполуки загальної формули І, де М - необов'язково заміщена арил- або С-зв'язана гетероарильна група, можна також одержати взаємодією 10-ациклоартемізину, сполуки, в якій ациклокси-група має вигляд А(С-О)-О-, бо де А - необов'язково заміщена алкіл-, циклоалкіл-, арил-, аралкіл-, гетероциклічна або поліциклічна група, з сполукою загальної формули У-Н, де М відповідає вищенаведеним визначенням, у присутності придатної кислоти Льюіса. Придатні кислоти Льюіса включають трифтордіетилефірат бору, хлорид олова (ІМ), трифторметансульфонат міді (ІІ) ії трифторметансульфонову кислоту. Переважним чином кислотою Льюіса є трифтордіетилефірат бору. 65 У випадку, якщо А - необов'язково заміщена алкільна група, то, якщо не визначено інакше, вона може бути лінійною або розгалуженою і може містити до 12, переважним чином до 6, найкраще до 4 атомів вуглецю.

Перевагу мають метилі-, етил-, пропіл- і бутильна групи.

У випадку, якщо А - необов'язково заміщена арильна група, вона може бути будь-якою ароматичною вуглеводневою групою і може містити від 6 до 24, переважним чином від 6 до 18, краще від 6 до 16 і найкращим чином від б до 14 атомів вуглецю. Переважним чином арильні групи включають феніл-, нафтил-, антрил, фенантрил і пірил- групи, особливо феніл-, нафтил- і антрил- групи. Якщо арильний фрагмент утворює частина іншої групи, наприклад, арильний фрагмент аралкільної групи, краще, щоб він являв собою феніл-, нафтиля, антрил-, фенантрил- або пірил-, найкраще феніл- або нафтил-, а найкращим чином фенільний фрагмент.

У випадку, якщо А - необов'язково заміщена аралкільна група, вона може бути будь-якою алкільною групою, /о заміщеною арильною групою. Переважним чином аралкільна група містить від 7 до ЗО, краще від 7 до 24, найкраще від 7 до 18, а найкращим чином від 7 до 10 атомів вуглецю, причому кращими аралкіл ьними групами є бензил-, нафтил метил-, антрилметил-, фенантрилметил- і пірилметильна групи, найкраще бензильна група.

У випадку, якщо А - необов'язково заміщена циклоалкільна група, вона може бути будь-якою насиченою або частково ненасиченою циклічною вуглеводневою групою і може містити від З до 12, переважним чином від З до 8 5! найкраще від З до б атомів вуглецю. Кращими циклоалкільними групами є циклопропіл-, циклопентил- і циклогексильна групи. У випадку, якщо А - необов'язково заміщена поліциклічна група, вона може бути будь-якою насиченою або частково ненасиченою вуглеводневою групою, що містить більш однієї кільцевої системи. Такі кільцеві системи можуть бути "злитими", тобто кільця, які прилягають, мають два загальних атоми вуглецю, що прилягають, або "місточковими", тобто кільця характеризуються, принаймні, двома загальними 2о атомами вуглецю ("кінцями містка") і, принаймні, трьома ациклічними ланцюгами ("містками"), що з'єднують загальні вуглецеві атоми, або "спіро" з'єднаннями, тобто кільця, що прилягають, зв'язані одним загальним атомом вуглецю. Враховується також варіант, коли поліциклічна група може містити більш одного типу цих кільцевих систем. Перевага надається поліциклічним групам, що містять від 4 до ЗО, краще від 4 до 26 і найкраще від б до 18 атомів вуглецю. Найбільша перевага надається біцикличним, трициклічним і сч об Ттетрациклічним групам. Перевага надається біциклічним групам, що містять від 4 до 14, переважним чином від 6 до 10 вуглецевих атомів. Перевага надається трициклічним групам, що містять від 5 до 20, переважним чином і) від 6 до 14 атомів вуглецю, причому найбільша перевага надається антрахіноновим групам. Перевага надається тетрациклічним групам, що містять від Є до 26, переважним чином від Є до 18 атомів вуглецю.

Необов'язкові замісники групи А можуть бути будь-якими з описаних вище, придатних до даного випадку. ю зо Реакцію зручно проводити в присутності розчинника. Придатні розчинники включають галогеновані вуглеводні, особливо хлоровані вуглеводні, такі як дихлорметан. Реакцію переважним чином проводять в с атмосфері інертного газу, наприклад, азоту. Перевагу має температура реакції, що знаходиться в діапазоні від с -602С до -202С, краще від -552С до -302С, найкращим чином від -402С до -5026.

Сполуки загальної формули І, в яких У - заміщена арильна група, де принаймні один із замісників - о гідроксильна група, можна одержати також перегрупуванням відповідного С-10 ефірного похідного артемізину ї- таким чином, що атом кисню ефірного зв'язку стає атомом кисню гідроксильної групи в заміщеній арильній групі необхідного продукту. Таке перегрупування може досягатися взаємодією відповідного С-10 ефірного похідного артемізину з кислотою Льюіса, такою як трифтордіефірат бору. Реакцію зручно проводити в присутності розчинника, такого як дихлорметан, при температурі від -59С до «592, переважним чином при 020. «

Визначені сполуки загальної формули | можна одержати також перетворенням іншої сполуки загальної - с формули І. Наприклад, 10-(4-вінілфеніл)-дигідроартемізин можна перевести в ц 10-(4-карбоксифеніл)дигідроартемізин взаємодією з агентом, що окислює, таким як перманганат калію. Також "» сполуки загальної формули І, що містять гетероциклічний фрагмент, що містить принаймні один атом сірки в кільцевій системі, можуть бути окислені до сполук загальної формули І, в яких єдиний або кожен атом сірки перетворений у сульфініл- або сульфоніл- групу, взаємодією з придатним агентом, що окислює. Придатні агенти, -І що окислюють, включають М-оксид 4-метилморфоліну (ММО), перутенат тетрапропіламонію (ТРАР) і їхньої суміші. Реакцію зручно проводити в присутності розчинника, причому придатні розчинники включають

Мн галогеновані вуглеводні, особливо хлоровані вуглеводні, такі як дихлорметан. Реакцію переважним чином о проводять при кімнатній температурі, тобто від 159 до 352С, краще від 202С до 302С. Реакцію можна проводити кю 50 також в атмосфері інертного газу, наприклад, азоту.

Винахід описує також фармацевтичну композицію, що включає носій і нову сполуку загальної формули І, що сл відповідає вищенаведеним визначенням, як діючий агент.

Фармацевтично прийнятний носій може бути будь-яким матеріалом, що сприяє введенню діючого агенту.

Носій може бути твердим або рідким, включаючи матеріали, газоподібні за нормальних умов, але стиснуті до утворення рідини, може застосовуватися будь-який носій, який звичайно використовують для створення фармацевтичних композицій. Відповідно до даного винаходу перевагу мають фармацевтичні композиції, що і) містять діючу речовину в кількості від 0,5 до 9595 маси. іме) Сполуки загальної формули | можуть входити до складу таблеток, капсул, супозиторіїв або розчинів. Ці склади можна одержати відомими способами при використанні придатних твердих носіїв, наприклад, лактози, 60 крохмалю або тальку, або рідких носіїв, наприклад, води, жирових масел або рідких парафинів. Інші можливі носії включають матеріали, що одержуються з тваринних або рослинних протеїнів, наприклад, желатини, декстрини й сою, протеїни з насінин пшениці і РезуПішт; смоли, такі як акацієва, гуарова, агар і ксантан; полісахариди; альгінати; карбоксиметилцелюлози; карагенани; декстрани; пектини; синтетичні полімери, такі як полівінилпіролідон; поліпептидні/білкові або полісахаридні комплекси, такі як комплекси желатин - акація; 65 цукри, такі як манітол, декстроза, галактоза і трегалоза; циклічні цукри, такі як циклодекстрин; неорганічні солі, такі як фосфат натрію, хлорид натрію і силікати алюмінію; і амінокислоти, що містять від 2 до 12 атомів вуглецю, такі як гліцин, І-аланін, І-аспарагінова кислота, І-глутамінова кислота, І -гідроксипролін,

І-ізолейцин, І -лейцин і І -фенілаланін.

У композицію можуть бути також включені допоміжні компоненти, такі як дезінтегратори, солюбілізатори,

Консерванти, антиоксиданти, поверхнево-активні речовини, речовини, що підвищують в'язкість, барвники, коригенти органолептичних властивостей, рН модифікатори, підсолоджуючі або маскуючи смак агенти. Придатні барвники включають червоний, чорний і жовтий оксиди заліза і РО 85. С барвники, такі як РО 8 С синій Мо2 і БО 8

С червоний Мо40, що доступні від ЕП 5 Емегага. Придатні коригенти органолептичних властивостей включають м'ятний, малиновий, лакричний, апельсиновий, лимонний, грейпфрутовий, карамельний, ванільний, вишневий і 70 виноградний коригенти органолептичних властивостей і їх комбінації. Придатні рН модифікатори включають лимонну кислоту, винну кислоту, фосфорну кислоту, соляну кислоту і малеїнову кислоту. Придатні подсолодувачі включають аспартам, ацесульфам К і тауматин. Придатні маскуючі смак агенти включають гідрокарбонат натрію, іон-обмінні смоли, сполуки, що включають циклодекстрин, адсорбати або мікроінкапсульовані активні добавки.

Для лікування або профілактики кокцидіоїдозів і захворювань, зв'язаних з паразитами, наприклад, у птахівництві, особливо в курчат, качок, гусей і індичок, слід змішати від 0,1 до 100чнм (частин на мільйон), переважно від 0,5 до 100чнм активної речовини з придатним їстівним матеріалом, наприклад, з комбікормом.

При бажанні можна збільшити кількість діючої речовини, особливо якщо вона добре переноситься реципієнтом.

Діючу речовину можна давати також з питною водою.

При лікуванні однієї тварини, наприклад при лікуванні кокцидіоїдоза або токсоплазмози в ссавців, для одержання кращого результату призначають щодня від 0,5 до 100мг діючої речовини/кг ваги. Однак іноді потрібно відступити від згаданих дозувань у залежності від ваги експериментальної тварини, способу введення, виду тварини і н індивідуальної реакції на речовину або склад або час і інтервал введення ліків. У деяких випадках може бути достатньо використати кількість, меншу зазначеного мінімуму, тоді як в інших випадках с об Можна перевищити максимальну дозу. У випадку застосування більшої дози слід розділити її на декілька менших. і)

Винахід включає також нову сполуку загальної формули І, визначену вище, що застосовується для лікування і/або профілактики захворювання, що викликається інфікуванням паразитом роду Ріазтодіт і використання нової сполуки загальної формули І, визначеної вище, у виробництві ліків для лікування і/або профілактики ю зо захворювання, що викликається інфікуванням паразитом роду Ріазтодіцт. У цьому аспекті перевага надається сполукам, що включають сполуки загальної формули І, в яких МУ - атом фтору, У - феніл-, диметоксифеніл- або с триметоксифенільна група або У - пропіламіно-, фторфеніламіно-, біфеніламіно-, бензиламіно-, фенілетиламіно-, с фенілметоксикарбонілметиламіно- або діетиламінова група.

Винахід також описує спосіб лікування захворювання, що викликається інфікуванням паразитом відмінним від о зв ВОДУ Ріазтодіцт, що включає призначення хазяїну, який потребує лікування, терапевтично ефективної кількості ї- сполуки загальної формули І, що відповідає першому вищенаведеному визначенню. Переважним чином, паразитами є організми роду Меозоога або роду ЕїЇтегіа. Також описується спосіб лікування захворювання, що викликається інфікуванням паразитом роду Ріазтодішт, що включає призначення хазяїну, який потребує лікування, терапевтично ефективної кількості нової сполуки загальної формули ), визначеної вище. «

Винахід ілюструється наступними прикладами. з с Приклад 1

Одержання 10рД-фтор-10-дезоксо-10-дигідоо-аотемізину (10р-фтор-10-дезоксодигідооаотемізину) (Формула І: ;» У-в)

Розчин дигідроартемізину (1,13бм, 4ммоль) у дихлорметані (24мл) охолоджували до 02С в атмосфері азоту і додавали до нього діетиламіносульфотрифторид (ОАБТ) (0,бмл, 4,8ммоль). Реакційну суміш залишали для -І нагрівання до кімнатної температури і потім перемішували в атмосфері азоту протягом 24 годин. Жовтий розчин сл знову охолоджували до 02С, додавали до нього розчин Ма»СО»з (595, 20мл) і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин при кімнатній температурі. Потім розділяли дві фази й органічний шар промивали 1М НС, 590 (95) МансСоз і водою і сушили над Мо95О). Відразу після випарювання розчинника залишок двічі очищали т 50 флеш-хроматографією на колонці (1095 етилацетат/гексан), з наступною перекристалізацією з гексану (289мг, 50,5965); "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): 5 мч, 0,97 (4, Ув-ме, 6-6,1Гц, ЗН, 6-СН»), 1,00 (й, де-ме, 86-7,4Гц, ЗН, 9-СН»), сл 1,13-1,47 (т, ЗН), 1,44(5, ЗН, 3-СН»), 1,47-1,72 (т, 4Н), 1,82-1,96 (т, 2Н), 2,05 (дада, 9-14,6Гц, 9У-4,9ГцЦ, у-8,ОГц, 1Н), 2,39 (а, 9У-13,5Гу, У-4,0Гц, 1Н), 2,64 (ат, де, є-36,1Гу, 1Н, Н-9), 5,60 (ад, У10-є-54,4Гц, 9У10,9-2,4Гу, 1Н, Н-10), 5,56 (а, 9-1,83Гц, ІН, Н-12); "Е ЯМР (282МГЦц, СОСІв): 5 (м.ч.) - -136,43 (ад, Ув, 10541, 59 У, а-736,0Гщ); МО (СІ, МН»): т/2 (96) - 304 ІМ'АМН, І (18), 286 ІМ), 284 (304 - НЕ) (100), 267 (64), 256 (28), (Ф. 239 (16), 221 (12), 163 (8), 52 (28).

ГІ Приклад 2

Одержання 10 Д-феніл-10-дезоксо-10-дигідро-артемізину (10рД-(феніл)-дигідроаотемізину) (Формула (І: во Уафеніл) (а) Одержання 10-(триметилсилокси)дигідроаотемізину (Формула ІІ: 0--5І(СН 3)3)

Спосіб 1

До розчину дигідроартемізину (1,51м, 5,32ммоль) у піридині (2Омл) при 02С в атмосфері азоту додавали по краплях хлортриметилсилан (5,20мл, ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі ще 1 годину і б5 Вливали в суміш води й льоду. Розчин екстрагували діетиловим ефіром (Зхі5мл), сушили (МозО») і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (5іО5; 595 етилацетат/гексани) з виходом

100-(триметилсилокси)дигідроартемізину у вигляді твердої білої речовини (1,47м, 7890). бн 9,49 (1Н, в, Н-12), 5,19 (1Н, а, 9У-3,05ГЦ, Н-10), 2,52-2,62 (1Н, т, Н-9), 2,39 (1ІН, аадй, 9-17,5, 13,4, 4,01Гц), 2,04 (1Н, ааа, 4-14,5, 4,84, 3,05ГЦ), 1,20-1,97 (9Н, т), 1,45 (ЗН, 85, Н-14), 0,97 (ЗН, а, 9-6,24Гц, Н-16), 0,87 (ЗН, а, 8597 ,29Гц, Н-15), 0,17 (9Н, в, (СНаз)ззі).

Спосіб 2

Одержання 10у-(триметилсилокси)дигідроартемізину) (Формула ІІ: 0--5(СН3)з3)

До розчину дигідроартемізину (1,51г, 5,32ммоль) у дихлорметані (40мл) при 02С в атмосфері азоту додавали по краплях триетиламін (0,94мл, 6б,б5ммоль) і хлортриметилсилан (0,84мл, 6,б5ммоль). Реакційну суміш 70 перемішували при кімнатній температурі протягом ще 1 години і потім вливали в суміш води і льоду. Водяний шар екстрагували дихлорметаном (2х20мл). Органічні шари об'єднували, сушили (Мо95О,) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (5іО5; 595 етилацетат/гексани) з виходом 100-(триметилсилокси)дигідроартемізину у вигляді білої твердої речовини (1,48г, 7890). 5н 95,32 (1Н, в, Н-12), 4,76 (1Н, а, 9-9,00Гц, Н-10), 2,25-2,45 (2Н,т, Н-8, Н-9), 2,01 (ІН, т, Н-4), 1,89 (ІН, т, Н-5), 1,18-1,79 75. (ВН, т, Н-2а, Н-2Б6, Н-За, Н-3Б, Н-ба, Н-6бБ, Н-7а, Н-7Б), 1,31 (ЗН, в, 1-СНа»), 0,95 (ЗН, а, 9У-5,83Гц, 9-СНу), 0,86 (ЗН, а, 9-7,14Гц, 5-СН»), 0,20 (9Н, в, Мезв5і) м.ч. (в) Одержання 10-бром-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (10-бромартемізину) (Формула І: У-Вг)

До розчину 10о-(триметилсилокси)дигідроартемізину (372мг, 1,04ммоль), одержаного як описано вище в (а)

Способі 2, у дихлорметані (бмл) при 02С додали по краплях бромтриметилсилан (14Омкл, 1,0бммоль). Реакційну суміш перемішували при 02С ще протягом 30 хвилин з одержанням 10-бромартемізину іп зйи. (с) Одержання 10 р-феніл-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (10рД-(феніл)дигідроаотемізину) (Формула І:

Уафеніл)

Розчин, одержаний у (б), концентрували у вакуумі. Залишок розчинили в діетиловому ефірі (5мл). До цього розчину додавали фенілмагнійбромід (1,40мл, 2,3в8ммоль, 1,7М) при 09С в атмосфері азоту. Реакційну суміш сч перемішували при 02С і потім залишали на ніч для досягнення кімнатної температури. Розчин потім обробляли (о) насиченим розчином хлориду амонію, сушили (Мо9505) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (510»; 890 етилацетат/гексани) з одержанням 10рд-феніл-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (10р-(феніл)дигідроартемізину) (159мг, 4590) у вигляді білої твердої речовини. Після перекристалізації із ю зо суміші ефір/гексан одержували безбарвний кристал прямокутної форми. Т. пл. 122 2; (0529 - 36,02 (с 0,47/СНСІУ); утлах (плівка) 2938, 2874, 1494, 1452, 1376, 1208, 1112, 1076, 1058, 1038, 1010, 954, 944, 904, с 882, 852, 820, 740, 700; 5н 7,19-7,34 (БН, т, Аг-Н), 5,75 (1ІН, а, У-6,70Гц, Н-10), 5,60 (ІН, 8, Н-12),, (0 2,711-2,84(1Н, т, Н-9), 2,31-2,42 (1Н, т), 1,65-2,12 (5Н, т), 1,28-1,60 (5Н, т), 1,41 (ЗН, 5, Н-14), 1,01 (1Н, ю а, 9-5,77Гц, Н-16), 0,54 (1Н, а, У-7,68Гц, Н-15); 55 141,03, 127,67, 126,24, 126,09, 102,22, 90,82, 81,10, 72,99, 32 51в, 43,45, 37,46, 36,64, 34,16, 32,08, 25,68, 24,88, 24,71, 19,85, 13,62; т/2 (СІ, СН.) 345 (М'-1,1496), 327 (14), т 299 (100); Дані аналізу, обчисл. для С24НовОу: С, 73,26; Н, 8,14; знайдені С, 73,58; Н, 8,32.

Дослідження відмінностей ядерного ефекту Оверхаузера: енергія дублетного сигналу Н-10 при 5 5,75 дає 10956 збільшення мультиплетного сигналу Н-9У при 5 2,75; Це вказує на те, що стереохімічно Н-10 і Н-9 « знаходяться в син-положенні по відношенню один до одного. - 70 Приклад З с Одержання 10 оа-(42-Фторбензиламіно)-10-дезоксо-10-дигідроартемізину ;» (109-(4-фторбензиламіно)дигідроартемізину) (Формула І: У--МА "82; В'-Н, к2-4-Р-бензил) (а) Одержання 105у-(триметилсилокси)дигідроартемізину (Формула ІІ: 0--5(СНз)з)

До розчину дигідроартемізину (1,51г, 5,32ммоль) у дихлорметані (40мл) при 02С в атмосфері азоту додавали -І по краплях триетиламін (0,94мл, 6,65ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі ще 1 годину і вливали в суміш води й льоду. Водяний розчин екстрагували дихлорметаном (2 х20мл), сушили (Мо5О),) і й концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (5іО5; 595 етилацетат/гексани) з виходом (95) 100-(триметилсилокси)дигідро-артемізину у вигляді твердої білої речовини (1,48г, 7890). бн 9,32 (1Н, в, Н-12), т 20 4,16 (1Н, а, у 9,00ГгЦц, Н-10), 2,25-2,45 (2Н, т, Н-8, Н-9), 2,01 (ІН, т, Н-4), 1,89 (ІН, т, Н-5), 1,18-1,79 (8Н, т, Н-г2а, Н-2Б, Н-За, Н-ЗБ, Н-ба, Н-6Б, Н-7а, Н-7Б), 1,31 (ЗН, в, 1-СН»), 0,95 (ЗН, а, У 5,88Гц, 9-СН»), 0,86 сл (ЗН, а, 97 7,14Гц, 5-СН»), 0,20 (9Н, в, Меззі) м.ч. (в) Одержання 10 о-(4-фторбензиламіно)-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (109-(4-фторбензиламіно)дигідроартемізину) (Формула І: У--МА"В2; В'-Н, К2-4-Е-бензил) 29 До розчину 10у-(триметилсилокси)дигідроартемізину (214мг, О,60Оммоль), одержаного як описано вище в (а),

ГФ) у дихлорметані (бмл) при 09С додали по краплях бромтриметилсилан (8Омкл, 0,60О0ммоль). Реакційну суміш 7 перемішували при 09С ще протягом 30 хвилин і потім через канюлю внесли в розчин 4-фторбензиламіну (14Омкл, 1,20ммоль) у тетрагідрофурані (5мл) при 02С. Реакційну суміш перемішували при 02С і потім залишали вона ніч для досягнення кімнатної температури. Суспензію промивали насиченим розчином Мансо з, сушили (М95О,) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (5іО»; 1595 етилацетат/гексани) з виходом /10а-(4-фторбензиламіно)дигідроартемізину (76б,9мг, 3390) і 9,10-ангідро-10-дезоксо-артемізину (9,10-ангідродегідроартемізину) (84,7мг, 53965) у вигляді твердих білих речовин. Т. пл. 45,2-46,32С; (910579 - 18,29 (с 0,055 СНІ); бно 7,32-7,37 (2Н, т, А-Н), 6,95-7,02 (2Н, т, А-Н), 5,29 (ІН, 8, Н-12), 410 (1Н, а, 65 9у-13,8ГцЦ, Н-1), 4,08 (1Н, а, 9У-9,76ГЦц, Н-10), 3,91 (ІН, а, 9-13,8ГЦц, Н-1У, 2,33-2,42 (2Н, т), 1,85-2,07 (ЗН, т), 1,65-1,77 (2Н, т), 1,03-1,75 (5Н,т), 1,46 (ЗН, в, Н-14), 0,96 (ЗН, а, 9У-6,02Гц, Н-16), 0,93 (ЗН, а,

У-7,19Гц, Н-15); бр; 136,42 (а, 9-3,10Гу), 129,30 (а, 9-7,97ГцЦ), 114,75 (а, 9-21,1Гц), 103,90, 91,35, 85,47, 80,60, 51,66, 47,50, 45,82, 37,23, 36,26, 34,03, 32,72, 26,03, 24,61, 21,70, 20,15, 14,06; бр - 118; т/2 (СІ, СНа) 392 (М'Я1, 9095), 374 (54), 346 (100), 328 (20), 267 (16), 209 (16), 165 (26), 109 (18). Дані аналізу, обчисл. для

СОоНаоМО,Е: С, 67,50; Н, 7,72; М, 3,58; знайдені: С, 67,51;Н, 7,77; М, 3,49.

Приклад 4

Одержання 10-(2'4-диметоксифеніл)-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (10-(2'4"-диметоксифеніл)дигідосартемізину) (Формула І: у-2,4-диметоксифеніл) (а) Одержання 9,10-ангідро-10-дезоксоартемізину (9,10-ангідроартемізину)

До розчину дигідроартемізину (500мг, 1,8бммоль) у дихлорметані (28мл) при 02С в атмосфері азоту додали 4-(М,М-диметиламіно)піридин (37мг) і трифтороцтовий ангідрид (0,79мл, 5,58ммоль). Реакційну суміш залишили для досягнення кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Потім розчин концентрували у вакуумі.

Залишок очищали флеш-хроматографією (5іОо; ефіргексан від 0,5:9,5 до 1,5:8,5) з виходом 9,10-ангідро-10-дезоксоартемізину (9,10-ангідроартемізину) (180мг, 2590) у вигляді твердої білої речовини. Т. 715 пл. 1002С; Ір ж 155,74 (с 0,0101 в СНО»); Утах (плівка): 2948, 2922, 2862, 2850, 1684, 1432, 1372, 1334, 1198, 1178, 1158, 1142, 1114, 1078, 1028, 1016, 992, 954, 944, 904, 880, 828, 812; 5: 6,18 (1ТН, 8, Н-10), 5,54 (ІН, 8, Н-12), 2,40 (1Н, адча, 9-17,1, 13,2, 4,14Гц, Н-9), 2,00-2,09 (2Н,т), 1,88-1,95 (1Н,т), 1,07-1,73 (ВН,т), 1,58(ЗН, а, 9-1,37Гц, Н-16), 1,42 (ЗН, в, Н-14), 0,98 (ЗН, а, 9У-5,98Гц, Н-15); т/2 (ЕЇ): 380 (М); Дані аналізу, обчисл. для С45НогОу: С, 67,67; Н, 8,27; знайдені: С, 67,63; Н, 8,51. (в) Одержання 10-(2'4-диметоксифеніл)-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (10-(2'4"-диметоксифеніл)дигідроартемізину) (Формула І: у-2,4-диметоксифеніл)

До розчину 9,10-ангідро-10-дезоксоартемізину (9,10-ангідроартемізину) (191мг, 0,71ммоль), одержаного як описано вище в (а), і 1,3-диметоксибензолу (13Омкл, 1,00ммоль) у дихлорметані (1Омл) при кімнатній сч температурі в атмосфері азоту додали трифтордіетилефірат бору (2 краплі). Розчин перемішували ще протягом 1 години і потім обробили 2095 розчином соляної кислоти (бмл). Суміш екстрагували діетиловим ефіром (о) (Зх20мл), ефірні екстракти сушили (МозО),) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (5іО5; 1595 етилацетат/гексани) з виходом /10-(2'4"-диметоксифеніл)-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (10-(2'4-диметоксифеніл)дигідроартемізину) (89,5, 4495) у вигляді твердої білої речовини. бу 7,56 (ІН, шс, («3 98,4АГЦ, Аг-Н), 6,40-6,58 (2Н, т, А-Н), 543 (1Н,85, Н-12), 5542 (ІН, в, Н-123, 5,16 (ІН, а, У-10,8Гц,

Н-10), 4,96 (1Н, а, 9-10,3ГЦ, Н-10), 3,82, 3,78 (ОМе), 2,37-2,48 (2Н, т), 1,05-2,07 (ТОН, т), 1,63 (ЗН 5, с

Н-14), 1,34 (ЗН,5, Н-14У, 1,00 (ЗН, а, 9-622Гц, Н-16), 0,90-0,93 (ЗН, т, Н-15 і Н-16), 0,59 (ЗН, 4, с 9У7,22Гц, Н-15); т/:2 (СІ, МНу) 422 (МАМН,", 2690), 406 (84), 405 (М'--1, 54), 389 (80), 359 (100), 330 (30), 317 (40), 300 (14). Дані аналізу, обчисл. для СозНазоОв: С, 68,29; Н, 7,9790; знайдені: С, 68,34; Н, 8,09. о

Приклад 5 М.

Одержання 10у-(2-гідрокси-1-нафтил)дигідроартемізину (Формула І: У-2-ОН нафтил) (а) Одержання 10р-(2--нафтокси)-дигідроартемізину

До розчину дигідроартемізину (568мг, 2,00ммоль) і 2-нафтолу (288мг, 2,00ммоль) у тетрагідрофурані (1Омл) « додали трифенілфосфін (524мг, 4,0Оммоль) і діетилазодикарбоксилат (З3ЗОмкл, 2,00ммоль) при 02С в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім жовтий розчин о) с концентрували у вакуумі і залишок очищали флеш-хроматографією (5іО»; 595 етилацетат/гексани) з виходом з» 108-(2'-нафтилокси)дигідроартемізину (185мг, 2390) у вигляді твердої білої речовини. (в) Одержання10а-(2-гідрокси-1-нафтил)дигідроартемізину

До розчину 10р-(2'-нафтокси)дигідроартемізину (232мг, 0,564ммоль), одержаного як описано вище в (а), у - 15 дихлорметані (1Омл) додали трифтордіефірат бору (220мкл) при 02С. Реакційну суміш залишили для досягнення кімнатної температури і перемішували протягом ще 30 хвилин. Розчин промивали 1095 розчином гідрокарбонату 1 натрію (2х5мл), сушили (М95О),) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (5іО»; 1090 с етилацетат/гексани) з виходом 105-(2-гідрокси-1--нафтил)дигідроартемізину у вигляді твердої білої речовини (Т2.їмг). бн 8,91 (ІН, 8, ОН), 7,28-7,91 (6Н, т, АН), 5,57 (1Н, 8, Н-12), 3,11-3,19 (1Н, т), 1,28-2,55 (11Н, ді т), 1,51 (ЗН, в, Н-14), 1,04 (ЗН, а, 2-5,96Гц, Н-16), 0,63 (ЗН, а, 9-7,23Гц, Н-16). сл Приклад 6

Одержання 10 о-(4-тіоморфоліно-1'-іл)-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (109-(тіоморфоліно)дигідроартемізину) (Формула І: М-тіоморфоліно)

У результаті реакції броміду, одержаного з 105-(триметилсилокси)дигідроартемізину (З356бмг, 1,00ммоль) як о описано вище в Прикладі З (Б), з тіоморфоліном (З0Омкл, З,0Оммоль), після флеш-хроматографії (890 етилацетат/гексани) одержали 109-(тіоморфоліно)дигідроартемізин (24Змг, 6695) у вигляді твердої білої о речовини. Т. пл. 147,0-147,69С; |(ддр0 ж 172 (с 0,021/СНСІв); улах (плівка) 2924, 2872, 1454, 1418, 1376, 1326, 1278, 1226, 1198, 1184,1154, 1130, 1100, 1056, 1038, 1018, 988, 940, 926, 880, 850, 828, 756; 5н 5,23 (1Н, в, 60 Н-12), 3,93 (ІН, а, 9-10,21Гц, Н-10), 3,20-3,28 (2Н, т), 2,85-2,93 (2Н, т), 2,53-2,68 (БН, т), 2,25-2,36 (1Н, т), 1,93-2,01 (1Н, т), 1,78-1,86 (1Н, т), 1,63-1,70 (2Н, т), 1,14-1,52 (5Н, т), 1,36 (ЗН, 5, Н-14), 0,90-1,04 (ІН, т), 0,91 (ЗН, а, У-6,14Гу, Н-16), 0,76 (ЗН, а, 9У-7,18Гу, Н-15); бр: 103,70, 92,28, 91,42, 80,11, 51,54, 50,39, 45,66, 37,19, 36,14, 34,12, 28,15, 25,84, 24,59, 21,44, 20,15, 13,41; т/2 (СІ, МНа) 370 (М'-1, 100), 324 (70), 310 ве (10); Дані аналізу, обчисл. для Сл9НазіМО, 5: С, 61,76; Н, 8,46; М, 3,799; знайдені: С, 62,04; Н, 8,39; М, 3,65.

Приклад 7

Одержання 10 а-(4-(5,5-діксотіоморфолін-1'-іл)-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (109-(4-морфоліносульфоніл)дигідроартемізину) (Формула І: а -(5,5-діоксотіоморфолін-1"-іл) (4-морфоліносульфоніл)

До розчину 104-(4-тіоморфоліно)-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (10о-(тіоморфоліно)дигідроартемізину) (386мг, 1,05ммоль), одержаного як описано вище в Прикладі 6, у дихлорметані (1Омл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту додали ММО (З36боОмг, 3,15ммоль), молекулярне сито у вигляді порошку (525мг, 4 А) і ТРАР (18,5мг, кат.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого фільтрували через шар 510» і залишок промивали етилацетатом (Зх15мл). Фільтрат концентрували у вакуумі. Потім залишок 70 очищали флеш-хроматографією (5іО»; 3590 етилацетат/гексани) з виходом 109-(42-(5,5-діоксотіоморфолін-1'-іл)-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (105-(4-морфоліносульфоніл)дигідроартемізину) у вигляді твердої білої речовини (421мг, 100905). Т. пл. 152,3-152,72С; (91079 ж 139 (с 0,03Б/СНСЇІз); удах (плівка) 2928, 2872, 1454, 1378, 1308, 1270, 1228, 1198, 1124, 1040, 1018, 976, 940, 878, 846, 826, 752, 704, 666; бно: 5,27 (1ІН, 8, Н-12), 4,21 (1Н, а, 9У-10,30Гц, Н-10), то 3,18-3,46 (8Н, т), 2,54-2,62 (1Н, т), 2,28-2,36 (1ІН, т), 1,20-2,02 (9Н, т), 1,35 (ЗН, 5, Н-14), 0,92-1,06 (ІН, т), 0,93 (ЗН, а, 9-5,99Гц, Н-15), 0,78 (ЗН, 9-7,13Гц, Н-16); бо: 174,20, 104,09, 91,92, 90,84, 90,04, 51,74, 51,27, 46,88, 45,46, 37,29, 36,02, 34,04, 28,91, 25,76, 24,66, 21,45, 20,10, 13,31; т/2 (СІ, МНа) 402 (М'Я-1, 100), 373 (30), 356 (64), 342 (16), 356 (20); Дані аналізу, обчисл. для С 49Н34МОБ55 : С, 56,84; Н, 7,78; М, 3,49; знайдені: С, 56,83; Н, 7,82; М, 3,37.

Приклад 8

Одержання 10 о-(4-бензилпіперазин-1'-іл)-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (105-(4-морфоліносульфоніл)дигідроартемізину) (Формула І: У-4"-бензил-1'-піперазиніл)

У результаті взаємодії броміду, одержаного з 10р-(триметилсилокси)-дигідроартемізину (35бмг, 1,00ммоль) с як описано вище в Прикладі З (Б), з 1-бензилпіперазином (212,1мкл, 1,22ммоль), після флеш-хроматографії (4090 етилацетат/гексан) одержали 109-(4-бензилпіперазин-1'-іл)-10-дезоксо-10-дигідроартемізин (144,Змг, 4095). у о вигляді твердої білої речовини. Т. пл. 1005-1062; Іо? т 10,32 (с, 0,909 СНО»); угдах (плівка) 2954, 2920, 2860, 2802, 1494, 1454,1376, 1344, 1294, 1270, 1204, 1132, 1114, 1062, 1042, 1016, 986, 942, 924, 880, 852, 824, 738, б94см""; "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) бно 7,43-7,30 (5Н, т, Аг-Н), 5,35 (1Н, в, Н-12), 4,10 (1Н, а, -102Гц, юю

Н-10), 3,62 (1Н, а, 9У-13,1ГЦ, Н бензилу), 3,55 (1Н, а, 9-13,1ГуЦ, Н бензилу), 3,11-3,06(2Н, т), 2,80-2,070 (2Н,..Ц СМ т), 2,70-2,30 (7Н, т), 2,15-2,02 (1Н, т), 2,02-1,85 (1Н, т), 1,85-1,70 (2Н,т), 1,70-1,20 (9Н, т), 1,20-1,00 (4Н, т), 0,88 (ЗН, а, 9-7,2Гц, б-метил) м.ч.; С ЯМР (76МГц, СОСІз) бо 138,3, 129,13, 128,1, 126,9, 103,8, о 91,6, 90,4, 80,3, 63,1, 53,5, 51,7, 45,9, 37,4, 36,3, 34,3, 28,5, 26,0, 24,8, 21,6, 20,3, 13,4 м.д.; МС (СІ, СН.) т/е 443. М) (М'1, 10). Дані аналізу, обчисл. для СовНавМоОу: С, 70,56, Н, 8,65, М, 6,33; знайдені: С, 70,24, Н, 8,67, М, 6,28. ч-

Приклад 9

Одержання 105-(2'--фурил)-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (Формула І: М-2'-фурил)

Спосіб 1:

До розчину дигідроартемізину (284мг, 1,0ммоль) у дихлорметані (1Омл) при 2023 додали трихлорацетонітрил « (2,О0мл, 20,О0ммоль) і одну краплю 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундекану. Реакційну суміш перемішували при 202С - с протягом 2 годин, після чого концентрували у вакуумі при 2020. Потім залишок піднімали в дихлорметані (1Омл) ч при 09 і охолоджували до -409С. Розчин послідовно обробляли фураном (1,09мл, 15,О0ммоль) і и? . . . . . трифтордіетилефіратом бору (123мкл, 1,0ммоль), і одержану суміш перемішували при -409С протягом ще 30 хвилин. Реакційну суміш обробляли насиченим розчином Мансо з і екстрагували дихлорметаном (2х1О0мл).

Екстракти сушили (М950,) і концентрували в вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографіею (5105; 1590

Ше етилацетат/гексани) з виходом заголовної сполуки (11,О0мг, 3.395) у вигляді безбарвного масла. Аналітичний «сл зразок одержували перекристалізацією з гексанів.

Спосіб 2: о (а) Одержання 10р-бензоілокси-10-дигідооаотемізину (10р-дигідроаотемізиніл бензоату) ка 20 До розчину дигідроартемізину (568мг, 2,00ммоль) і бензойної кислоти (244мг, 2,00ммоль) у тетрагідрофурані при 02 в атмосфері азоту додали трифенілфосфін (524мг, 2,00ммоль) і діетилазодикарбоксилат (мл). Реакційну сл суміш залишили нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Розчин концентрували у вакуумі. Після флеш-хроматографії (5іО»; 1096 етилацетат/гексани) одержали 10р-дигідроартемізинілбензоат у вигляді твердої білої речовини (419мг, 5396). Т. пл. 151,4-53,02С; (41079 ж- 1199 (с 0,19/СНС); Уутах (Плівка) 2942, 2872, 1724, 1452, 1378, 1268, 1176, 1114, 1064, 1024, 976, 902, 858, 832, 754, 712; бу 7,43-8,03 (5Н, т, Аг-Н, іФ) 6,52 (1Н, а, 2-3,43ГЦ, Н-10), 5,58 (ІН, 8, Н-12), 2,91-3,01 (1ІН, т, Н-9), 2,42 (1Н, ада, .-17,4, 13,3, ко З,91Гц), 1,33-2,10 (ТОН, т), 1,45 (ЗН,5, Н-14), 1,02 (ЗН, а, 9У-6,11Гц, Н-15), 0,98 (ЗН, а, 9У-7,35Гц, Н-14); бр: 165,31, 133,03, 129,96, 129,48, 128,39, 104,30, 95,29, 88,66, 88,63, 80,42, 52,27, 43,84, 37,44, 36,10, бо 34,АЗ, 29,98, 25,78, 24,50, 24,25, 20,14, 12,50; т/з: (ЕЇ): 388 (М). (в) Одержання 109у-(2'-фурил)-10-дезоксо-10-дигідосартемізину (Формула І: У-2-фурил)

Розчин 10р-бензоілокси-10-дигідроартемізину (193мг, О0,5О0ммоль) у дихлорметані (5мл) при -459С; послідовно обробили фураном (542мкл, 7,5ммоль) і трифтордіетилефіратом бору (12З3мкл, 1,0ммоль). Одержану суміш перемішували при -459С протягом 1 години. Суміш обробляли насиченим розчином Мансо »з і екстрагували бо дихлорметаном (Зх1Омл). Екстракти висушували (М95О)5) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (51025; 15905 етилацетат/гексани) з виходом заголовної сполуки (53,7мг, 3290) у вигляді безбарвного масла. Т. пл. 96-9790; ІН яЯМР (ЗО0МГц, СОСІв) бн 7,38 (ІН, т, Н-5), 6,34-6,30 (2Н, т, Н-З і

Н-2), 5,38 (ІН, в, Н-12), 446 (1Н, а, 9-10,9ГЦ, Н-10), 2,84 (1Н, т), 2,60-2,20 (2Н, т), 2,20-1,20 (9Н, т), 1,20-0,80 (6Н, т), 0,62 (ЗН.а-7,2Гц, б-метил) м.ч.; С ЯМР (76МГц, СОСІ») бо 153,2, 142,0, 110,0, 108,3, 104,2, 92,2, 80,4, 76,6, 71,1, 52,0, 45,7, 37,4, 36,3, 34,1, 31,5, 26,1, 24,7, 21,3, 20,3, 13,7 м.ч.; МО (СІ, СН.) т/е 335 (М"Н1,43).

Приклад 10

Одержання 109-(пірол-2'-іл)-10-дезоксо-10-лигідосартемізину (Формула І: У-2-піроліл) 70 Розчин 10р-бензоілокси-10-дезоксоартемізину (700,8мг, 1,80ммоль), одержаного як описано в Прикладі 9,

Способі 2(а), у дихлорметані (ЗОмл) при -5092С послідовно обробили піролом (624мкл, 9,0Оммоль) і трифтордіетилефіратом бору (332мкл, 2,70ммоль) і потім перемішували при -502С протягом 1 години. Реакційну суміш обробляли насиченим розчином Мансо» і екстрагували дихлорметаном (Зх1Омл). Екстракти сушили (Мо50),) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (5іО»; 30905 діетиловий ефір/гексани) з виходом заголовної сполуки (486,бмг, 8195) у вигляді безбарвного масла. | 01029 ж- 198,72 (с 0,105 СНСЇІ5); удах (плівка) 2924, 2854, 1460, 1376, 1066, 1024, 722см7; "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІв) он 8,80 (1Н, шс 8, МН), 6,71 (ІН, т, Н-5), 6,04 (2Н, т, Н-3 її Н-4), 5,39 (1Н, 8, Н-12), 4,47 (1Н, а, 2-10,8Гц), 2,58 (1Н, т), 2,50-2,10(2Н, т), 2,10-1,95 (ІН, т), 1,93 (ІН, т), 1,80-1,68 (2Н, т), 1,68-1,15 (7Н, т), 1,15-0,80 (4Н, т), 0,93 (ЗН, а, 9-7,1Гц, б-метил) м.ч.; С ЯМР (76МГц, СОСІв) бо 129,9, 117,6,107,2, 106,7,104,1, 91,9, 80,5, 71,9, 60,2, 51,8, 45,7, 37,2, 36,2, 34,0, 32,9, 25,9, 24,6, 21,2, 20,1, 14,0, 13,9 м.ч.; МО (СІ, бутан) т/е 334 (М, 100). Дані аналізу, обчисл. для С49Но7МО,: С, 68,44, Н, 8,16, М, 4,20; знайдені: С, 68,77, Н, 8,56, М, 3,85.

Приклад 11

Одержання 10 9у-(4'-бензил-4'-метилпіперазин-1'-іл)-10-дезоксо-10-дигідроартемізин йодиду (Формула І: с у -4-бензил-4'-метилпіперазин-1'-Іл) Ге)

До розчину 109-(4"-бензилпіперазин-1'-іл)-10-дезоксо-10-дигідроартемізину (272мг, 0,62ммоль), одержаного як описано вище в Прикладі 8, у суміші дихлорметану (1,8мл) і діетилового ефіру (5,4мл) в атмосфері азоту при 02С додали по краплях йодметан (36,7мкл, О0,59ммоль). Суміш струснули і залишили нагріватися до 20 С ю зр Протягом ночі. Збирали осад, промивали його діетиловим ефіром (2 хб5мл) і сушили у високому вакуумі. Далі його очищали перекристалізацією із суміші метанол/діетиловий ефір з утворенням плоских прямокутних с кристалів (87мг, 24905). Т. пл. 159-16120; ІсТю о т 18,49 (с 0,436 СНО); удах (плівка): 3448, 2928, 2196, 1457, со 1378, 1210, 1133, 1099, 1041, 982, 918, 880, 852, 828, 766, 732, 642см"!; "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІв) вн 8,00-7,60 ою (2Н, а, 9-6,2Гц, Н-2 ії Н-6), 7,60-7,35 (ЗН, т, Аг-Н), 5,32 (1Н, 8, Н-12), 5,25-5,05 (2Н, т, бензил-Н), 4,13 (1Н, а, 2-102Гц, Н-10), 3,95-3,55 (4Н, т), 3,55-2,90 (9Н, т), 2,65-2,20 (2Н, т), 2,20-1,15 (14Н, т), ї"- 1,15-0,87 (4Н, т), 0,80 (ЗН, а, У-6,9Гц, б-метил) м.ч.; С ЯМР (76МГц, СОСІв) бо 133,4, 130,6,129,1, 126,5, 104,0, 91,5, 90,1, 80,1, 67,4, 59,5, 59,3, 51,5, 45,5, 37,2, 36,1, 34,0, 28,4, 25,9, 24,5, 21,5, 20,1, 13,3 м.ч.

Приклади з 12 по 61 «

За допомогою процесів, аналогічних описаним в Прикладах з 1 по 11, були одержані подальші сполуки згідно з винаходом, як докладно зазначено нижче в Таблиці І. У цій таблиці сполуки ідентифікуються з посиланням на З с формулу І. ;» -І 1 (95) з 50 сл

Ф) іме) 60 б5 леблица! що ' ; сш ше о: В ен нн о о п ЕМ

Зенона ! , речовина): 2936; 2872, 1808; 1496; 1456, 1420, 1374, 2330; 1278, 1294; 1904, . івомеріву. : Іво, 120; 1050, 0406, Вт, 054, 530: 902, 850, 856. ВЗ4, 834, ВА, 70 сні в тн баолВчен, таодв р БВ Сіно НТ, БІВВЧ НБН, БІВ (На ! | одта ниок б? (чуб чо; Не, ЗВ, Я.В: 8.80, 8.7 (ОМ), ше і ТКЕВБ ЗМ Н, й Кава Нота); Ком ТОН, вв), Б5 ЯН, я; Н-ТЯХ; 1-48 ! ! ВН в, НТ) оо (ЯН, Я ев В Сов) ОВО ВЗ (ЗНить НА ТНК); ; Тева н; а 4 я об'ту ве; п/х (су чН Бо (МН; о ЗВИК ! 1 ! мні, 12), 418:100У, 880 (78), З47 (98), Пав аналізу, обчися. для байьои т | й стовсзе; м, тв; знайдені село: Н.Т тв ге | | Що що (Бен тверде речавина т, влю вав ТЯ квт (сю от й Цар -вомеву ї Дкпгіекау хо; 28741610, 1452; 1376, 1208; 1106, 1074, 1040; 1010, 54, 936, : : ! тавв вв В. 788. 790; бе УВО т ВВ. тов нь ТАБ тА С, : 4 ї «ВВЗ Нав ВО Гн; НЕО), БЕР СН, В; НУТУ ха Ван; Ту НВ) Я: | ! Ї вав (ІН); 0.862218 ОА ву ие ВН, вн Оа НЯ ВОВК Не,

Ї ! Ав), охвБ АН оби ес ВВ с, НАВ; Ве ТОН, ТВи ВА, Я Я ТО о; БЖ,

В 25:17, айва; А Об, ВО Ва, З би, ав, Зв, ЗАВ, ЗО ЗА5, 320, ! і бвлаквавя, ри тт 16:85, 18.65; тів (21; ОНА ЗВБ (ЛИ, ТБЯ), ЗВА (2),

Ізегиврзаввю зи (тв), зо оо) авт ов того тво де СМ пи дан п а а аа я под ро у п о

Я дова 177777 Бвоварвнє масло вд вва кво (ян, ВА ИН аа еветийО що зо речено І потоне вени. ть неон, сч : Ту тлвзезонь ау, 38 (Бр НАВ, ЯМ СН; аа БР п НВ) ОМ: г | ТИН, біт ва гі, ев вв, ЗО, лова обов ОО

І паса с в С а ВИМИ ! І Г утенвз, зайву (о Он ав (Мч; 1295); 374 (М, КВ), Заг (100у; З29И5); 35 з | І (84444), 24 (2), 18 (58), МАВ (76), 137 (503,19 (48). Данівнвлізусобнист| ОО

Ї | й | Діл сьаНаоєвс с ТОБ; НІ ООлЯНУИДеНЕся ЖОстВу м ував: І ше | «нв'ятрба- БК ОЗО700Жени 0 ІВідатверда речовина, Кл, Тан 160бЄх отв Ві Я (Вб НОк ню ; ! Ізомеру : "Цолівка) ЗЗИ8; ОБой, ЯВ72, 1604, 1502, ТАдя; 376, 314, 170; 1188, 1155, « з : | пов ов винна овали І З с і : ; ЦО; Де); богочвВИ (ВА, п А ВАВ в ВТО) Я ВБН, бля ! | ее ВІ гене Ва Нв, 1 ВВ МН), 46861, В. Но), Я.Б. ;» ! ! гав Н то; 200 0-ОЇН, пий СЛОВО, дубове вв (їн тан; ! ! , ТВ НЕТ), КОБАСТО ЕН, пі), СЯ (Знгауян БВ ГО. Н-КВІ, 095 (ВН, б де Т.В, 45 | і | гц, Не ЕБу бо ТВ ВО, 118.58; ТВО. 108, 0:70 ВОЗИ вив, - : и і ів вида: Зо т оБ БУ, вий ат тв; во ВОЮ ВНІ) 360 (М сл т І «ББОВ), ЗБ Ме: БВ) 2 (98), ЗРЯ (0), ТА СОЮ); 295 (58); 2657-50); 249 (25);

І || ! Іва 180), 163140), 1992106), 6458) Дані янанізу; обчисл дня Синя МО іо | ї і осутотену в кзувь 3,00; Знайдені; С, РОВУ, ВЗА; З та му бен ши ден нн нт Слдетнннннннннтнннння сл (Ф, іме) 60 бо жі ї

Шк ші ше ши нн Ж ТОК 1 (бали х мо, Табо, ЄВ, ва отв, ВА; Уа тов, ов; бос, но бо йВО, ! І Іван, зе, іо, тб вті «би В ОВД ИН, пі АНІ БАКИ Я НВ ї | В, ай, бю, 10 га; НВ Я За (Ні, діб, МН) бас (ІН, в, ! І ТЕЧЕ), ООН, ВО де В, АЙ ВНУ Р; 2 ОБ сн, ода, З «АВ; ЯТВ. ЗТ 1 : : І 1-06-1.57 (ОН; пі); 142 (ЗНеВ Ну; 1.00Х8Н ов ов ллє) ою. ше І ї (ВН ТВ гц. НВ): бе ян 06, ТВА, Яеейя Ру; 659 ков ! : ле пен вк В ЕЕ Ж С : ! І ізкої, 32 боса, о бос то, ов и В опи в сна Зв (МОН ак і ) ! івтт (Мен 100), ЗБВ ОК За (149; 2б (28), 221 КІВ, 169 (8, БІ (КВ), тв | | ' /- дані аналізу; обчисл. для банні бога; Нв, М, осі знайдені:

ЇЇ. 00 певеовон твого Й іш ес; нн звереній Біла терня Векіовиня, Толя; РВС ваЕ ОН 1 Чо -веквв) Н ібнівкау вав, зво, БИЙ оо, ТБлй, ЗАВ, ЯБИ, 1ВиВ іова; ев, : Ї "085, 1040, ТОВ, ОР, Ай БОБ, ВТБ. ВТ, УББ бат ВВ АН. | г ! ВІВ (РІ, тп Біда. БНО, КР (ЯН, Щі тву вн ще; : й | Му амонивя (т Не. ФО (Нью ей Я, 15 5, З ВИНО ! завад я чав ав аа г ОБОВ? (ВН, т ТЯМ (ВН св, НУ, ТОБІЗН Я, ! | Заневла галнниву в вАаН, й, Устя г; Був ТИЖ, ТОВ, ! ; 4 болів ев, Ок; ВО; БО; ОЗ Ви; ви ЗИ оввоі вав, СМ і | | Б вн в в ТО) ! ! ї Із Фох зво, вт (0) Я 16), 167 11005), 1908), Ден аналізу обчися, : й ї дик бкітністю: СКАН 7 б М, ЗіБ; Зйвійденіо, бен: ТИВ Я: зо Гр вен 0 Білалеердв речовина, Тих ТВОЄ; (ов боб (ОН м см

Сов номев ! Догівнау зано, ло; 2ву2, 1598-1514; 402, БО, 1З7В, МОВА, ОБ, Ба ; : (2; 106, 1646, 1019, 980, БОБ, ВВ; Вовк Товт ван М, ДЕН): ! ме) ! Тева б ЯН; ппхАсіНу, Бій Нв, На ВІН, діжа, вер 1 ! Ї 10; АаВ, ві тоб; ВНН), 2АБха ВН, пі НеВ)у; го; 0 ее

І ТО, Вл ВВ РІД; ОБОВ ОН, б Я (Нв нні коня 1 : | : | (БОКИ; НАУ Ве (ВК Яке Й В ПОЯВИ бо Та ТВ ЗА БВ : 1 ї. І; лова, 017, 9109, 85.05, 80,39, Бі.б7, 45.67, ВУ 29, БА ЗОВ Вод, 1 Її с в ее в ЩЕ Ше й | | | 58 (Об), ЗУБ вт (4) ої (50), 154 (34), Дені аналізу; обінстьдяй | ОЗ с щ | . | Ісеінійвичнух с, БАБА: НІ ВАЖВ; ЗВ КАВйнеНЕ С, БУВ: НМ ВІВЯ Ні, ВА,

Я І іме Ор рожавени 0 Бінвчверде речовин ільи'чбаів (оч воно); уевк(плївкоу ЗВ, ЗБЯ, ня ! ХО Ое-ізомер) | ; 152; 1510, иБа, 1878; 1288, 198, РО4О, вол, 525, ВВ, ВІВ; 754; вн. 7ДВ- ї т ! ! та Фотон ВВ БВ (ОН; АН БІ, ви Ной яв фе | Е | | теории, НЛО), 458 (Тех 10 Ру МИ ВА БЕ ОНИ НВ; їв. 4 | | ї Тбе-ков тоні А (Нови Не, ОбХЗН, яні чої Верн 5 Ї ' ! й "Івін ТВ Гу, МТВ); бо и; отв, вв, ба В, Ви веВВЯВ о : | Е Зувво, тв, иБОВ; ЗИ ВІЗБ в, ЗА.ОО, ЗВО; Б БІ. Кв еВ в : | Начетіяісї, СН АВБ Кі, «ід. «БК в) ово (10), жів обЇ. 40 (3). о й , | Зав16), 258 (20), 221 (20); Дангайвпіву. обся. ДЛ Вино В ВИиН, сл ПН НИ ННЯ с Зола АННА

Ф)

По) бо б5 тка нер виеадний ТТ

ГІВ ге бою ня ОТ АВВНАС відачвердя речовина, іо «тв. БР (в ОВНС); Мнех(плІвНЯІ ЗВ; ОБ | |бонівамері ! ! ТоБта, ба во, ЗАВ аб, 1578, БВ, ТОБ, іОВ, АБО; ОВ яви ! ; і ї МО12, бо, ОБ; БУВ; 826, 760, БУВ: бл еВ ЯН, по, АНУ. БВ2В.НИ (ОН, в ! |! Ти, Ану; ве нету ява, да ун ява ев лу, вето вон; в 1

І | 4 ав В5 па. Му 2. ВБ-а вееН, тт); 1.2 ООН, то), 144 (Знов, В), ї ; Теооуанов аеивти по, Нв), ОВ аН де ЛАТ, ше | | ; Малік 181,56, «ові вул, ово. кв тарі С ! і ї ! ТВО ВАВ, віта ЯВИ, ЗТ: ЗО; Ба, Зоя, в БВ, оБЮВ, ВИ ВВ, ! | ! оЛа, 1 Вістіс (ВОНА саваМі бу, йге об); 495449), З7В (ба ї Ї Те) овтче); 1702 Дн ананізу; бенисн. дня Сена с; тав; Ну ТІНЬ тв Ї ! | | она водних ноя Й ше и: ЖИ То 7707 баня Біпа тверда речсвина. (оо ев є ВАВ пах (пліва) ЗВАВ ВО, т ЗВбеізомеві 1 | ВТО, Бо, 1яиВ, 358, 118; 1058; 1049, 014; о, ВИ, ВО, БУВ; ВВ; 73, і ; і: ! Род бу поту вН і; АеНУ ВЗН; 8, Нога а ту (т, з вв ун : | ка (На его, НО), НИ Но, і ВЯП НА, об в АБЕН го 1 І Ї вкегван; ве КІН В НЯ, 0); УВО ОВ СЕНІ Кпдк ПОБИВ ОН, і | уху т нику ти и У АННИ

А і ож? (ВН. бі БВ Ту, НАВІКИ йе ши шо Мрій нан ний фінали іди оцінки НИ ЩЕ . Ійжоа ЗОВ, ЗА ож З2-Ил 2Б0Ж, ЗАВ 847, 30,18, МА іє (босий м А І увичн товчюд. зве (Ба, 338 аа), Зав Зв, Зов'ив оБа діву вето ОС , ; 16) Дані вналгзу обчисн. для Сина о. був; Н.В.ЗХ, М, ВВ, Е і і Ї знайдено тов; Во; М; В. ;

ШЕ ШІ Я вейння 7 овіна твер речовика; т й ЯВИ в БРВ ивісно мня ков -ізомер) | і - вза. ерри, яВТо, Ба аб, ТЯБи, 4375, 1298, 1198, 158,16, со

Ї ! ! Чове, зок, тота, БВ; ЗБ, ВУ, 820; ТВО: ВВО-И ОН, то АНІ, Б ю й Е І Длнов, вела) вая (нгагделяв гі; ту ал вИНноаеВто лен

Ї і ! зах о НВР, Не іа ВВ ОН тій; б Овен, ' І ! ІБН) о: Б8 (З; 9; З-ББ8 ПИТ) ЯН дей В ЕВ; НІВ : Е Є 1 чррова ій Го, КО в еев.ОВ ода: вА нок га), тво. ; г | Нелін обо), 105.96, 51.55, ВА-ОЗ, ВО.БО, Бі БОБ ВВ Я В Ян « ! ; ' пу, ж ев; ов вв, ВЕОВ, Зав, вм ово, РИ Те, ЗО, ТВО; бе тов | о ш- с |! ; , | ЦО; Оу Ява МН, емо) тав), ВА (100), ЗОВ (ВА)Кев (22 (дусюя «з я ЦЕ, «ББ (89); ТВА (Б, ХОБІ, Дені внагізу, вбчіной, ДЯ Сен, " і н Е 1 | ВУБО; НТ; МВВ; знайдені с. вив, Нитве; М. вия, оайосюВ' а 1 вів«ОБйхбенаня: Безбаренв меслю: Толя. БИО1БВ Я ери де бобу СНО ВН ВВІВ, 395 о: Бомер) . | "нів; А) т еВЧН, бе, ДЕН БОНН ЯН ув ВО НЕ і ; І ' але днів пд, нету ав, ау ва, Но ее. гу ' "енгно, оволов ТОН), закт ізн; НАХ бЯЕ(ЗН, о, Я Р НІВ); о ! , ; «вт (Знов Яви ГЕ; НІВ) б вало, он БОМ, В иВО:О во Ї МОВУ Ява (То як (ВВ), Зв Я, ЗРО) о (10, 30180 163420) Явні о І азвніву; обчися для банер; БВ Н, 5 Таит а 75, Знайдені Є; сл нив а ов и НН н (Ф,

Пе) 60 б5 я кв миши нки лини нини с Мн иив ння ад НА НТ я ІВійазверда речювина Тай; О6507 ЗВ мін колір перед пнавненнян);

Кібос-ізомері ! . в ВАВ об ЗОН; уп (плівко) 3804, ЗВО, 2Б2, ВТО, АЙ, ТИВ, і : | 1578, 1208, 1160, 1118, 1042, ОР Вт Во, Во, ВІВ; ВА, ВоВ, БА ВВ ! ; Е Ти нувинлау алі ня, уходу, Негої гово тя, ВО, ВІББ: ! : ей, сном ев СН; аа ан ти В.О: ВВ Гі, СНЬМІНУ, О'явоВ (т), ! ! | і тео (їн, ов, ий ва, оче по); 1.841593 (Нут), З.боні ван юю | ї ! пт Внов, НА бен, Я З еп, Нв) Вена а

І ! ! : СНО ВЗН у тВ гу, НБУ би ов ВА ВВ, БІ ВО ! 1 | ТАБВв. тег, ВТ, вену, ооо екв ов АВ ОО ВЛИВ ! ! і бе; тео сньузав (Кн, тоб), ЗОБ'ХБВ); ВО), 21 (16); ТБ В Ї 18 | Її | | Дані аналізу; обчист для СеоМоОє б. 6648КН, 860; 4.46; Знайдені Є,

ООфреевню 00357000000700770 ДБнатеввде речовина; тла о ою неон в я МИ | : (ітпінкиу 2924, РВБО, 1450, 376, 1254, 1258, 1002, и; ов яВя; і 1 в ! І Вб. НО, Вб, Во, ТЯ ВеВОВІТН, ві НЕТУ ЯН. бі ОВ Те: НЕЇ. ро І | ІА аив ин й; СКСНОг, ев зюван, МОНО Н еВ иО НВ що ше; СНІСНА о ВВ (ІН, п, НЕО), 2 бив (ІН оті), 1.06206 ОН тд вай З

Гога завмер) й : ЦЗН, о, НИМ БОБІВ, ве ВАГИ, НАвУ ОВУ(ЗН. о ін УВС НВ; Ве ! » Товт Ві В, ОО ВІ, ОВ. 87. Б, БТ.Б МТ. Бо, ЯБВб; ТВ, ВЕ ЗИ ! ІВАН, Бя, Я, АЮ; ЗТ, ТЯ піс (Б БВ Мн Вовк, М 2 і й вом рів орвутовз сти), КО (32); «и тО0, яв (рау. Дині аналау, ббчивлі (3 і ї Аля сі, ВаБВ; НУ ВВЯ:М, БОБІВ, Знайдені, баби ВИ ! і ї 3що: шиї нини шини кни пива т пити ю зо М г : ї ов щААТ 000 ей спон 77 він тардяречовйна бе вин кни яв вна СМ і (тро -ізвнер) ; ! Іво ЯНст, НІСНЬСНОЯЬ 2 ВВР Нт БОЇ, Ви ва Я, т), ба (зе) ! ! І Ї Тан, вини, ТЕН, Вод то, 71 Ті; МСНСНУЮ МОН, ою ! , ї Да вд) ояя ХАН; вх ота; НАВ); бе оба, Б, ВТВ, Б БВ, | з : ТаБОВ, 4 АВ. оБ о, ВБР, 3в, об, СЗТ орав ВВЕ, - ї ї | (БО; пк (е ст Е ВАМИ, Бову, ові (об) ег1цев) » ! шо ин и п Біба хверда речіонин; заина; тн айв Те вв ВЗН бек. ше 4 ! Ііліана) вав, З679; ТБОЄ, 4Б8, 1482, У3В, ЛОБ, 000 ТВ; ОВО, « ! ів С й ній дав; Вед вав, ТБ; 718; Бі тВВ-тОВ (ВН пу КЕН ВВІВ ІН; - 01 ї ій | дені, Ви (Ну ви Нео), ВВ Но, Я ній су, Нео) те (Н, імевіройьЯ 5 Іов лзомері : Го вовполюВн ВІН нові ФреввЯ звана ви :з» І : | Ван, МеНЬ Фів ето ТВ; ло, НОВ) РвО ТА; фан в в, Вя; ВА пд, 209(Н, 88й, 4 ТБ, кТВся 7 ТО 75 ВАН, т, ТОБ ВВІВ; 5 і «од аВВН, в, НЕ) кооузн в, уебих по; Нео) вбауаньЯ еле гу; - | ї " Інну бебоБі- яв; (ОБОВ АБУ, 110 1В. 10747, 169.56, 916, 81-58; ! з ВООВ, ВВЕ; АБ, ЖЕ; ВМОВ, ЗО, вО БРВ, Б, о | і вві Б. ВОЛО аб: тв НІ вв (МН, 00), ВаО(БО), ово), овУ (95) | «6; Дені енанну, дбчиєнь НЯ Сонет ьввне ог, 85, і мо ! ; | о «Внайденісс; 71.45; Ну ВОж Мав» Шо сл (Ф, ко 60 65 гвннкт шин шен ше нин шк ння

Тео да 717 Бірачевердя речовина, ля, 19510660 ов (0 ВОНО чених ттехвагідвоївохінолія г ! (плівкауевея; ВУ; А5о, 170; (ОУВ; ТоОО, ва, ТАЗ, ттО0, раб, о, в іт шк ! вне, 926,58О, ВоВ, таз; бу ТИ ТВ (АН, йісАТН), БОБ НоВ Ниви ї | СГ ! (зн.аонвзпунив, ДОМ, дев гц ВОНИ, ВР М, ан)

І. рин Ї ї Гжвса Гі, Айва), Зав В: аВ(ТН, п АНСІНМ)- 2:70: ЗО (ЯН, Я; ЗВАСНІОНУМі

Іва (ЯН, аа Чак АВ, ВеВа РЦІ ВО-О ХАЙ (Нр бб ов, юю ї г! Н і! Ім 1 ВІ (ОН й), СмесвБаЕНс ву; а (ЗНоас ее това ла; ні,

ТОВ (ан он ВВ Рог НВ); В.В. і лВ а, НО; бе 185. ! | | ; Теза вм, завів, МОБІКО. ТОБ в, ТоБот тов ув отв об жо, вові.

Я є ї Е сив, б, кв ВБат ов оо, Ой 2Ю, зб Ве ОВ боб НВ, ОВ, 215 тв | шо | І Тео, баб їв (1, СНДАЮВ (М, 400), ВВ), ЗБя (БАХ МОВО, вв

Я і НАХ 162 (ля); чати: Данганалізу ббайслодня СН мОю 2 , ї 1 ВлВгН.Я Б; Знайдені; Є, 71.ОВСН, ВЕН, З 86.

Ї я ние й ї ЗНО оВіСндфенія -Білелвевда феновине, па, Бей в св това ВН, п АеНІ ВВ;

Кох зов) 4 з рн, вон ат в ге вв ти; НА РН й, еВ гц; Н-ТО), | 1 «В овів (інт ВОЗ Н; Я, 4 ЗК Я В; ЗОВ ГИ). О.І6-1.АВ ОН. т, й зв). бвх Но ди ТЦ, Нетн); бе 146.07, 198,01, ОБ вв, 1о6.Яо, 10385, . 118. 6350, 800, БО, БІР В В, ЗИ ОВ Об, ЗЗоБ ЗАЯВ ! ! ; ов оа вто в роя, каротин За (М, 10099, 370422); с | | ВІ), Я0Х (ВІ, 221010), Данганалівзу, обчисл. для. СоененОс сан (3 ! 1 о вБВрнузет акаде таня 0000000 ен нини ши нин нн й пани. йо ши ОО збНідбнуфеній ікобволчовнно тів пс вавіннв най ля юю зо Дб, Аве) | АКБ нев ем ке сот З ШЕ і | повінні нд нбалюв вні, чав знов; нені казни, явні ! ЗР, СНІ); 6.08 (ЗНЕ о ме б бу: НОВ), ОН, фі тв ЦНБ ВУ Шк

В ї Гакою ТРАВ, То7:01, 12659, 1О8:85, Таз вана во, Би товяя | ю

Е Тавюв, ву вв, Бий, За, ЗОВ, ЯБОЇ. ВА ОВ. 25 БВ Б, СО, 1 бо пе ! | еконо) зав (мкл. НооЧо, 370 (Б) За (нау ов (ЗО евт в), овзіВ ОС і ! ї | во (об) со. зі вк" ТИ А ув ордоєтофеня ввзбарене найно. ме (Нисх речовина, ЗВ (чні, Зоб НВОУ, ТРА дов; Телюмев | | Інф); 1802; 1494; ТАБ ТЗ тВ: 1246; 1198; ТБ; ЗО; 1Ои2; тота; ой; 828, | « з 1 ! ше АБ, бід, НОВ, В, 700 см: "НЯМ (300 Мгц, Об тайни | ОЗ с Ї і і АКНБЛЯ СН, Нау Я ВАН, в: Ну, Же ТК, в ВВ пан о Вб ц Ї | й Я Ібн, ОМЕусе та схіс, ВН); 235, НВ) КОБЮ (МН, Не ко ,» : . ! ! Нахарна в Ноха, НЯ х 8, НВ) (ЗН, в, ОН 090 (БН.Я ха, : ї | гпіврахр. сигнал св овів, ЗОЇ Брійк, віл» у Св а ва (Мн звес); 88. ! | Ї 40 яр (ИН), ЗВТ, о (ОВ), ХЕ). Дані аналізу, обансй: -| їй Ї Ї для бони б, ВБ:ВО; Н.Т М, ВЯ; ЗойДеНх був ВН ВАМ т, | ' | | яв : ша АН ОО р онуроосдіввих ням (ВО кг сбсьуви КО ВІБН, но ну ко» сна нав во о | Тетоге ве іюмару | і (зн; вина аву тнх «вві Гу, Н-тоу. 868 (Знов ОМ) В БІ ЯННЕ ОЇ ка 70 | ! ! с КН РАВА ИН; по Не), В.ВВОЛА ІН, т, Нех З. Неї ж. НЯ Не; НТ сл ! , 1 г вІнУ ха; нев); Из (ЗИ, паній нь (знай вл ге, ту о зоане а ни Оп НН Я зт еВ прпь пік ОМ Ява и, Во ВОДИ

Ф) ко 60 б5 тав м 4. я свванння | івковакть вус ее Й | Іеов-явонвру: і ї лінка) З3аи, 2946, 1710; БВ, 1828, 1454, 1878, 1270, ТВО; ! І | оно, ВВ, нув, Ва, ТВ: Ва БО-Е ВН т; КН) ВАН, вс Не ВОВ : І ; і ТО; ран ов ти МНу, А-ВВ'ЄТНЬ ЗВ, енВІва Гц НАТОУ, ОВО, в ОМ) еВ

І | : | ТОВ нт), о Во Но), Я ВЕ ВА ОМ; т; ЗОН НОВ ! ! Ї "ВН, о ово г; НАБУ ОА (ЗНУ бУюв ТЯ 70 | Е ї Ї Чтв те, тут, 104,30, 8121/80.49280:02, 5170 1-40, 457, ВУЗИ, г | : ! рес пні ов ев ково вав вт ол І : ! | бно ята4мин, а2уаво (б), 8т2 (106); ЗВ 22 (яву 152. (96). Дан ІЗ і ! | |Внатеу; обчист. для СХНЕМОЯ: С, БО Н.М Вб; Знайденись т 1, ИН А намічанчч вихо

Мови ян 7070 5 0 пижоопентино Біла тверда реновина бло тая оо; Тед (ев оВіЄНов мк (н-вомер); | - (плівках ВВХА, РЕ, ЗВО Янв: ВУ, ВН, ТБ, Я ОВ, БВ А; і й "ртвван, вар вов, ВБО; ВОВ; УВА ВН ВаВ ТТН; ВИНеТВІ ОВТ; ВрОИВ

І Рон вівоханво (В ли нір фювоия (2Н, п; ква (ЗУ, дав: " ! , З сви Нева ТЯ (ІН. ту. боБІ5Н, й оебтя гу, НВ ОВНС Ї ! ТАРІ, Н-ІВХ бо той, отже, вБов, Вот; Би ва, ВВЕ лвют и; " -Явло ваз, ВАЗ; ВА, ВИ ВВ Л, вЯ Я, од ва, Б ОВВ, Я та б итіе ! ет, еру ЗБ Ин, та), ЗВ (Ор Зоб), ВВ) о у 20 М, 125

Я (По); Дані аналізу, обаиельдня Себе, В8ІВЯ; Нав; М. 3.08; с "Внайдені Себе; М, бЯв М.Я о тен птртевтт Ії : т Нині ПН Нав ИН шо пити ве х з нЗ Е І фев Імнтя" золи ВУ дукролаюеня 7 Віпвтверде речовина, бу 528ЇН, в; НЕ); 417 (ІН, чі, Зк ОВ гц; НА), 2) ши і і ТВІВаКВ ОО НІ віч ета ВН, й) ВВА ОВ ВН На. сч ! : плязеевузн; й; дев гу, НеТВу ОВ ВН о, нев Гі, НВ) В ОВ я і ї | 191,36, 68:55, 80,0, 51-84, БО ВА, 4, ВУ ОБ, Зав, ЗАВ, З, ЗВ, о є З || Вагио, ово обла вит ой ой ва Ва, 2029, тав, КВУ, (С; ою г і | ; онов Мб); З48410), Зоя 100), ЗВ), 2 (4), 1998): Дані | З | І ніалізу, обійсть дих Євнимом с. евої нив, зва анаадени с, 000 я "Кметилсйсвриайне 80000000 ПКобичневуватоковка тберда речовина; т.п; МЕЧ С Те че ОБ В ! | і І Івтавчя СВОЮ); мін(Мейу рова, аву». вира; ЛаБа чив, вв ей, ОС 20 яв в мен, . ї 162; л189, 1102; ТОБИ; 114, ОВА, За ВО; ЗВО а; НЯМ (ЗОМ з с ! НН | і ТОЇ ба ав Нв о або в, 310,00 га. Н-іоу, 808 (зНот. Нв й ; І ї нев етан, вона нав ВН НЯМ, Я ВО вБО(БН. т НВ; Не г "» ї , Тв; НЯЬ нк в, Н-Б БІ ОВ Янв: МЕМе), КІВ еВ (ОН, Неба; ВфЬрНе ! й вано ня, НЯ, НАВБНТЯ о В-ТВЕ КБ ВН «оно оващан; во Ї й А ївло виро), вон вки Равоні рретевв жав; ав; Яоюя, - фіоніюєнеі боб, ВВ, 52 Зв, 4605, Я 05, ЗБ ОБ, ВАВ Ре в, РВВВ ЗБИВ Ва, сл р й й зго, кави В ОБ вМ ЗБ АНІ, 00), 21 упи-аеньяІ 2). ! (65) мо сл (Ф, ко 60 65 с их вили ск нн: потен т пиття 1.8. 4 і. й г ше ет п п по п с о тя КИ 1 «Под іномер) Її "вве, Тане; Мов, 376, 1о00, Б, ба, ото, е ой вва.

І вв, твво Вот Ні дво гі АЕН ТЯМ, я дев в гц енд во : З І " Чин васзетюв, 1090 ГЦ; вінимн), БІВВхБ яв (а її, ВІН НСТО), Б5ИН 5 : т ів На БОВЯН, о; зе ОВ цовінотну; Ра ТВ (п еВ С. ! ї | Веде та овен і), тв ета, НЕТ, оІвя-овет тв; роевуен: ; | ї МеВ гу, НВ), БЕН ий у, Нв), бе 4091, лоб;7в, 38.74, ; | : Ново часте; ТГЗ,ОВ, 1020, обва во тот Віва а ВВ яий, ОЇ ! | І "36.73, ва об еВ; ОВ; ОА ОВ; Си Аб, ТОВ; 43:75; Дині анеліву, обчиеМ. і і дія базисі ТАБ; М.КВ; Знайдені: С, 74. БВ;Ну НВ. І в Звооаафени рою БІЙКИ пі Пряоку тво, Ті; ТОВ; (ел вла вода

Пойломер | СНО; Ун(МаНО) Ба 192, АБИ, ЗА, 1119; 1008, Ол; Об; ВВ, ВАС ! з й ТВО о у Н яМРІЗООМГЦ, СО): би ТАЗ (анг ВА РІ; НІВТОН-В), ТО.

Е Я | ен, ЗАВ гц НВ НУ ОН вв, НО, БОБ, в. НЕ, ! Е ЕЙ, Нову, Ва, НАВ ТВ ТО Тов Неда; Н-а; В-ЗасА» ! аб; Не НБУ НВ НО, Нота, сив), ТОН; з, «ВНІ, ОВ (ЗН т Я БУ: ! І ці вісньу, ом (З ад ТВОРІ; Б-СНІУ ВрЕН; ті» (С СНІ ЯБІ:

І ! Кв укосів) В оби об) 46 (Мік ві, ї лову рН, БОу, «От о); О5'482), ЗБ (ВЕ), З90 (5). 9794100), ЗТ ВВ), 7 Фред ЖИ Ванід 71 ши шк НИ т ІБілйж кристал нрямекут форми, тля, вав ср осів в,3Б (о охвОвч: (КО вомері ' ! СМС; чено фивіспоу: вва, чада, ча; ТВРЯ, ТА, ЗООВ, вк», вда, Ва, 762 ї ; : СК НЯМ ЗОВ М; СВО) би паоханий, теле ня ну тан! ш. | ! | вів вт Нову БВ ІН, ямі ВО гу, Н-ІОК БВ іН. ть Не см ! : ! ! канов не) аве (тн ям, КІВ), 1елеаюв (тон, пи На Невв, ЗА ВКЗВИН» ї | . Дснев, п-ва дво тв. НЕТВ) ЗБВН з, 1-СНБ) ВН, Я БВ гу, 9. о і | | Тоні» олецвн; а; З 268 Пі БМ Вр; ву чао:вт; де овеве | ю : ! 6310, ВІби; ВІ, В ОВ, БВ, мл, ЗВОВ; 371, ВАНЯ; ЗОВ, ОВ. | ! І Б Ба; оп вЗ; ТА обспух (ФІ ОНИ 207 М гони вк о : - ! МВА вро, б), зив ДКР ву вия фм (РИ, тоб), Ве СЯ, : І і 333 (26), 162 (19); Денганаліву, обчст. для Сини с ввейн я г. "ЩІ Що 1 | но вало, Нут ов, « 20 І ІВ'антрий ро щі Твілачтверда речовина; Ян 500-995 (ТН, ит в; а міне ОО

Фо ше ровчоя ан ів Анну тота ан, тонну, ТВ ІН, Веде ПІНА), . 4 ее ї вів (Ноя Н-їО), 803 (НІ оп); 0:88 о С нн), ЗВ (Яви І ' У ! І Гуда зняв Пів Н-увІ, ОБР ЗН, водо й т В, НБН ТВА; Мб, ! : ; Гавигов, тав:вв, 28.50, М9ВТВ; Товт; ов Теж, ов 45. | і ; | Недву, чеАщО, пов рови ві о. вій; 75 ВВ Воля і, ЗВ, -і | н "вет, 3Ж53; 38:02; 95:71, 25:09, 25:00; 15:04; Т3:ВА: і о | й о Ії дов -авнвру ! сл

Ф,

Ї я |. г , | ! 558. 530, БОБ; ВАЄ; 82, 794, 748, ТОВ; би ВВА ВВ тА, ЯВНО вь С ! Зно; АН); т БУТ ЛаЧИН, тону В БОС чб виг НВ. БЖ ТЯ, ! | ї ів. НФУ, ОВЕН ту ди еВ ЯН, ті, .0098 (ЗН, ву И.В (ВН, ; ї і З Ту; Ов БО (ВН), 11 (Знов новЧаН а; вет гу; НеВІ ОВ б | ! | «ВН Янв піс лб;бе ово, МВ, Оле, ово ВВ ВН і | ! і ТеБвб. обо, 126.04; ОВТ, 129Ва, Т3БВ, оЗМ о; Рава, Товт яв ! вий; вве ві аБраасти ВУ ввів, т, Ві во, вв ов вия, і Ес Месов, тата (сь еНа ЛК (М' У од Ал4 (4001, ЗОВ), Ви АВ) Бе

І. В Е і (16); Зоб (алу, ов (6); 218 (84); 208008), 175460), еВ (ЯЮ), тав ї5 шк ! ! в ви шо

Я пбобнувнія ОТ. | 7-77 Івіда тверда реєовине, тан: во ев ТЕ ФОЯВ НОВІ; мах (плінно) я ! | 2926, 2вти, 1500, ТИ, во, ат, Товя, МИ; тво, ово 2 | ! І лото,ояк, ВВЕ; ВбЯ, та бів ВТ. ОН т Дені В ОА (Іра, ЗчБя5 ТВ, КЬ

І Гб оБ БИ Н Я, НІ ЗБ (ЗН; ОН Р Во Ва іль еВ). 2і30-ажо

Ї Е Днем, твоя (Ібн) баяцзн я НУО; він, зва; НЄ ! ? ві (ЯН, еВ т НИ Б; в бив, 1оЖоо, ов обо овЯ , н ев оце оди ТА Га ру ! 7 | Іитв льна, яоаБ; талі, СНІВ я, ле55), ЗТ, бу ЗНОВ шк Ізротиві, зт (т, зви (38), 189 (65, тав ив ат (во ат вида (ОС

Іов -івомер) ! | ЛІВОМУ; Зени(маено): 2520, 16514. 1590; БОБ, ТІба; 876; 186; 1258, 7208, г с

І аБб,ніаю, ТОЖ, тої, ВАВ, ВО, Я, УВО, бом: "Н-ЯМР(З0О Міг, со

З Ї и ен нано І

Ї з І Бе, а во гц, НВ, вва (Но в па; НО) Вб АН, вно), ! ! 1 3.80, 378 (вн, хв, ЯХОМех 2 ВІН, т, Во) З (Нива - і ! (ков, вірі га, НОВ, НеЗа; На; на. Не, Нева; нев; Нта, Ниву яви (38; ї ї | В, 15), ООН, Я, 50 ра, ВНУ бабаН, Я Б гв, бСнеу ре ес ен) ло (Мен; 15); ЗБ ЯОНЬІ, тоб); З (ву ея ов еВ. « ! ! і ; БА (22), Дані аналізу. обчиспидля Сей С ва НТР знайдені 40: а й і С; вав Ну ВН З, ват, НЯ ЗУ: З с я рив 1 | В Твеаварвни масті (ТОВ вовни (Піка ЗоЗВ ОВ, хз» | ДКвенія: ї Її Тривб, бл, їв. 406; бе, ОВК вибив НЯ. ікВ от Но) БЛООН, У «повнівомев) ' Тесс Ну н Ван; ви Нет, ЗВІІЗН, БОМ, тен; ОМЕ), ЯВИ: р ! : А бі; оовехва СН, п); лот-охв ОН); Вб ЯН п); фобісви ще | І Й ЧіВН ділу, он нем) бівания вні тов уаноа ов тзпнив,

Н н Іоле (вн ік ТО гц, Н-Твустйх КВ СН иВе (Ми 10); Як (В)у 389 (100), о | ши Ла ОО, 22 ВУ Даніаналізу, обчисл. дня Сан с с | о твбля; Нове, знайдене с, Ве.БяСН, 804 | Я му о сл

Ф) хо) 60 б5

Прифвд 5 пиши шишка т 7 фійннідані 0 ни ши в о вн А п в ОВ

ОВ Ззомер). | ЗіаБе, 1378, РО, ТТО6; ТО76, 1008958, 92; ВО; ВО, ВІВ, 780, 75В, ТРАВІ ; | БВ (ОН весну, В.Б Нет ву пу, НЕО), БББУН. в. пер ет ая 1 й і і ДИН тп, Ме) его ИНнт 232 зН 5, Ме) аг (ЗН, У Мо); ! ! Твсончес я (оті, ТВ БО (АН ти), 4-РЯнА БО (ЗН, пд; БА (ЯН. я: НАЙ), 1 ! | | ї сова юним моз (зн арія ГфоНеВу ОБЖ асан Ви; НВ: ! щі ! брів 22; 135 5В, 551, ай во; ЗОВ ТОВ, 402.30; З0С ВбКЇ ВО,

Ї і 1Б1.Ве, 48.08, 3758, ЗБ:70, ВЯ, 30-44, БТ, БО, РАВ, 28; 2070,

І | ї і Іов, е вибо раббі, СНО ВИМ, Бі 306 (в), 595150), 543100); ! І 307 (Ні. ово (В) ЗВУ (аб, вам (10), ОБ'ЄК, 4698), 93 (6); Дані айсіліву, ши ; | Добчисль для Со ес, та вВ; Н.В вт анайдені; Є; Таж; Н, ВІВ6: щі ав овйвівдвнНя реко дя пунк пав ннт нання тн (япінкар 2825, повне | , иВтй; ЗОВ, 462, В, ЧБИВ; 1020, 1002, 14НО; ІОВ, Об, Я ! ! | Мвсо отв, БАК озе, 808, 880; 82ОС БА: бу ТЗІ, АКНІУВЮ ІН, ВА» ї : й т БЕВА нтів сце НО БЖ Нв Но) СВО ОВ (1 то), вав» 1 ї Ма (неті 238 (еХУН; 5. Ме) аз, 5; Мер Я. пОеле (ВН; (в); 1 иве 00, і г І вне; аби ББ(АН т; ТАН в; МУ; ВАН, Ам : | інв Гц НЕСВ). ВВ ЯН, я нт ВВ Гі, НАВ; бе: ЗНО, ТЗ 02, 198.8, і і Глюк, ТОВ, 179; аа Ту В1О4, Вол, ЖОВ, віза, КЗ ОА БИ; ЗВУ, ' , "оз, за не ов БИ, ОБОЇ, ля ві, обо; Ябит, 8 7, 1356, тіхуо сне аву | с 29 і " ДМ, 70), ЗБ (М ау ЗБИВ), ЗА. (ВА). 296 (Б); 258 (18), 10920; 16 о з (28) 160 (1006); Ти (Б), 1595198), 121 (30); Дані аналізу; обчиспдах ! і «Синя, ТаБВЕН.ВІЯТІ Знайдені с, 465, НОб'ЯХ ! ни нн я ВИ ще жеббНяеня 100-00-00 ІБіпалтвердвречовина Іо добЯе (в ВО1ВИ СНІ мех пкінки) ЗОБА; 2876, см пове ! ТобУ0;иБАВ, про, збВВ,БІе; БУВ; БІ ів и ав | 00со ! Ті; ав, 178, 446, «бий, ТОБ6, 2040, 1012,0850, ЯБО; 954, ЗА, ОВ, ВО о ! | ! 1564, Ной, БОБ, УББ, "В, Ви В ОВО о, еВ Ру, кон), таБ(ОН. я ай

З ! | | гірАену в вати; а, ан оВ' гц Не, вон; воно влив ов ту; - ! ій | Зевьало Н; ті» 125-лЛО ВН оту 1 (ЗНеве НАХ ФВ ВН, т). і Е | Зо ан, а, авг, НБУ о Бан а ев пін ву бо 12-66, 7, 1, З ! ї голо, 19615; 102:99, 20.80, В.О, ТО: ТАВЗН, 4829, ТЯ З. « ! ! | ай, ва, вав пов, ВАТ, УВІ ви (С СН ВОМ. З м Е і ! аге(100) свя (аб) сит (20), 21-26); КИТ (ВО); То (ВА) «Дені аналізу; с ! ; | і Іобчися: дпя баНбвто; ВВО2; Н, 7. теанайден; СОТ ЯК НО : з» Соояво бере новранне | 6 йтнвівівнні тя, оксвеся сан ше ШЕ ! Девовелвожеру ! | Ірпнінкву вом, Т60Ю, «БОМ, БЕБО, 1878; 1938; 1206, 1168, 1042; ВИ, 92, Я. 415 | Е : ГРОВ, Вам: ТЯМ (30О ВКРі СТВ йо Кая Даною) ів ОН в інв ек. -І : | ТНКан-вгу вв СН ант В Пі, НРУ, БО ИН; ВЕНИ) Я ВН, Ярі бо. ї » мріє (вне (Ну а ИН), в Нет, сан м Ї і пвБанкйу. 75 (ЗН під, 470-120 (8Н, 1), 1.20-1.06 АНІ, код, 88 (ЗБ о ; І й Тте пі вемеййнну Вот ся ТИВ МНОГО) вх ТБ, еВ В, а Бор юю | | Міобе. вия ВОм, ВОЗ, БА В.Б: в,я, ЗУЖ, ОВ.З ВА ЗВ Боб В, ВАВ) і «Рв, ТВА ри: МОТО. СВ ув о (МУ і; Ву лані янасіву обчисі сл : для ові, 70.06, Н, Віт М, в. ва; знайдвн бува, Н вав

Ф) іме) бо б5 ши ши т пт в По "Віла теердаречовина: Т.пн. 458-152; ре вечннія кс ово в СНО пілоразино | Зйївкар ов, 1ББ4, 1500; 48, 1576; 1240, ТВО; 118; ТОБ; 952, 826, НО, (об -ізомер): ! твов, твачек ЯМ (зво Ме; СОСвуВу тт Вон; и, Ав) вав; ! 18: НАВ, 407 На, хо ки; НОГО ха ВЕН, в, «Маха: Зо б Ве ВН, ті); ! | Техавсаств (о; ті), 281 ТТН; у, 235 ваз о юю тн); 185 ТНК) то ! : |. ЧОН, и), 1-ВбАКЯБОН, пі, У ОБ:ОЧВОІАН пої ВАН, 2, бедетилі ВАТ:

ТМ яМРУТЕ МЕН, СОМ) Ве БРІВ. АСВ; тав ВЛ, А ОЯ я юю 1 І 91,90 ВО, 5:ВоБА.В, Бі, 45.84 Зв, ЗАЗ, ОВ БКов Он Вя я ! : : 21-Т, 20:81 ре: МОЄЇ, СНО то/в ВМ; 55). Дені внапізу обнисль ! ; для бою Вахіо, М, Ва; МеВ Знайдені б, би ТЯ, НВК, 1 ши ; тота ВН НИМ Ініпа звер Вачевина танк вав ле ав те ОТ ОСНОВ ма 1 рентене | | Тотлівкяу:ооая,овае, 1704; 4689, 654, 161; 1550; 1516; 458,81, 1,

СОбахіюмев | ! Коле,лвой, 1905, 160; 1196; А, «ОВК, ТОЖ 102, Ве; 91, ВУ, 55,

Є ; нав ват; ЯМР (вою Мгц; ТСН) б ОО ВОАН НАНУ БІО, . 1 Та небу АН о зе Ні гц), З Я в (ВН; со). 2 8 (ВН, сії, 2 БО, ! ї , пан сої, БО М т; ООН; лан оо НЯ ; Ї ї Або. (НІ, «тд; ОІВ (ВН іч? Го, івяюетия) ря: "С ЯМеУв Ми

І | | "БОС бе звБ-В ів, Мен ХЗВ ТЦ), МАВ вен й ВА ТЬ), АБ Чеке і 1 тив пор Ми, Чек ет подо в; Вова вив во йжт ; І Ї я ВУ Вова: кр. вва ОБ ів Е За рр МО СНате | СМ | Ї : : ЗРК, Во); Дані аналізу, обчисльдля Хенемо с влення (3 і 11000110 вайзнидейсяювнавтьм и шен нини ники: нн не | ! | Ї юю зо ве идфренірйдийї- І Я 7777077 Звіна творде речовина т.п тав вто Др Мбафвиова в оного сч

З вінеразино; ! ; Цолівнкау обов, ето, 1586, ба; чаВо, Зив, 188, 312; ов, ооВ. 6, ! Сб «замору ! ! То, ЗБЕ; ТОБ, ОВО, вв; ОО, БО; ВВ УА й "НЯМ (300 МІК, о

СОС) б ВТ ТН, йозі в гу; НОВ), тан, м я арза гине ю

Е й з вве ВВ (СН от НАЗВУ во, а; НО) У (ЯН, о і бук 325 : і Тнлораба-ав (ИН; НАВ ниву; вто аю5аН пд а те остан у, егив. -

Ї | | ТА Нсту Вон то), 29480 (2Н ту, 4220-1.65 (ЗН ті; 1504400 ВН пі ! З фетою дай), З (Зно то госвйетину Вр с ямедтв Мгц, 1 ї обуви: й бив в, био, вв вів ов ов ю | | і івтзлввве ота, Бя ЗАЗ о,25 ЗК, 21.6. 203, ТЗ А Вр: мот З с ї іду епі -Язо (Ач, Чо); Дей вналіяу обнися дня вил Н, . | | Е | Й ТВ, М.В; Знайдені С, БЕН, ВВ, М, 855. Шо "» Іпевівадни Я нн шин с штснетттння зв» яко» їх ; - Біла тверде речовина: Тл. ой я 0 (сб Бі в СНО чат: - і гприфторатилреніку; і Квптвкед сво, овта, ТОР, ТВ, РАВ, 1450, 142, 1З7В, «556, УВОВ, ТОБ, : аперазино: : 1 Годо, зов, б, 1102, 1100, ОБ, ВВБ, ВАВ, ЗОВ; НВО Ве, ВоВ, ТВВ, В, і-й птоввіввкер | | СВБ; ФАВ ем; НЯМ (ЗБОМЧ, СБС Ві Ва Ин п, Нови), ХВ ВОН, о є ШЕ зуп аену в во рнувуни знов нал па пі вло зо зюв (вНьт юю | і ВА (ВН лід ЗВ, тд 235 (НІ, під 2.00 СТА, хи); 65 А: кох ВО ВО

Ї Ї | З Ценетйиу, вот (ТОН, ву; вив оон; ії, ов (янове Ж пи рААт З сл Е ямі яв Міга, ЄБСТУ б 1Біси, ва, Вт, іа я лов рет, ; | | Іво во, вістю ВО. 4У бр аВіВ, Зт, ЗВ5, зи, ов я, ВВ ВАВ ОВ ВВ.

Ї ! т фев рр Че якр зва кгц; соку вва в рр; Мосс і Я ІЙ Мч БК. Дані анятізу. обчисподня Сеанс; ваве ний г о нини ШИ о іКеконвидені оувава нати новвв. | : іме) бо 65 т пивних ши шини и по ту т пп ово феверня 1-Ї і она ввід рваний; Тепл; 33 АЗК сх ав В5.68Р (е був, ОНСВВ о нн: ШИ І ТВ ОО (пен лу гово, ВЗ; 1604; 7510, 145, 1376; Тора, 1119, 100, ї ; г Тебто сон, во; 62; вав, тваийнет авта; т РН ТОВ, ! ; ТРА), 579 ИН, б НО, еВ 7О Ср 555 ІН, я НТ), Ди я В Нет), ВЯВ- 3

Ї ї : саван візи алтонвх (2Н, п), 190-ва Пи ив ква (ану; я ! | і ! ДНИВН, дк 0.98, 46 Ме, «ін-т ГЦ ОВ (Нв, вМе, ант В пава 1 ! МБО, РЕ, ев ГОХ 157 ло (Я Р, Мона ОВ г), (5850 (РК, і ! | ант ви году БА, Зерна Гу), орга, В вбита в, БОс0Ю, і : і Ак оБ авіа; ЗО, дув, ов ІБ, 5, БУ, ОБО, БОБИ ТЯ О.М (ОС

І позитив. МН) пе: ЗОМ ж о, Ав; ВА (МНЕ в ов ВО : з Іоинін; одн. ВіЮ; ЗВ МІЯ", ОЗ): ДЕК еніаліву бані. ря, Сеінеюве Є ряди 060007 З тр пня 3 й

ШЕ: ур еаівнніднік» 107707 Твіатверда речовина Топ, 145 ВР; оо на вен вав; СНОМ 1 Днерязино | | ДКВС, лек вве; 2970, АВ, ОВТ; 2570; ББА БВ; ТБАВ; 1502; ЗБ, ЗВ, р. ІЇ (об вомер ' ! Таз, ЗБ Вив, аб, зобв, 11, 11ВО, За; Тіт, ов обо ! | ї 1082,950, 940,28. 880, ВБО. ВВ, 798, 742, ВВА овібсви во (Не З

Я й почав ен в, авт, ван, в, Новина НВ ! | | і ТіеАДЯ ГУ 867 те (ЯН от, 2ХМСНА, З0850112Н, тав а вача,

Ї 1 декнсно гав от НВ, Фюв св (ВН, Киян ва Ся | су ра | ТЕН, пі ова (ЗА і б-мі, 6.1 Під; 0:85 (З очі; хіет В ГЦ бо: 16289;

Іван, чо зовн, вва, ві ло, Вова, вола тов ввів ва г | ; |з7.09, жов, 29:20; 2655, об, заз, Ф0Ол; лася МО (с сно хана : ! і емни. Мо; БИ), 454 (МАК, 5590); Дані аналізу; обчист. для бениНис : | Івелвсн тов м ла; знайдено во; НВО, М ВВ, Г ю зо | Б пбфмелоршентє ж -00007 Чвідалверда речовина; тай; 10 тав а в вки ув от юневчі сч

Ініверавине | КВ ун» ОВТЕ. ТОН ОНА; ВАХ, 282, бі, 606; А БОВ, тва, 1ЗЯВ ізо;

Іов інемер) ; 1 ДТВА6; 1286; 1948, 1008, 1184; 1460; 1136, 1108, 1050; 3048; 1096, ВББ; В; | о ! з ї 592, 652, 86, 598, ВББ, БІВИВ ТОН РА, 9 цу; 685; о РИ; ІС); " й Гінвоегиу воїн; я. НО) ОВ НН, 4, НВ; іні0З гай, зоба (вн, мн | га їх ажнонд, гав зовн, ту ов ЗН; мі дво гі,о вен я| ОО ! І є и риварніеси В дво 150.08, Т29Мо, ТОВ; 1 КУВЗ, МБТ, 1; є веб; ве ав, болів тя ав, ЗВОВ, ЗБ БВ ЗВ, ВЕЖ, ; ; . ваз ИВЮНО ТА АЕ МО КС позитив СВ тйлк ин, т, шеву, ЯБА « до і Е | умо, дав, «ВУХ МН БІ) Дані аналізу вбниса для Сонату ;з» -І 1 (65) во сл

Ф) ко 60 65

Понтадни 0 1007000вванідая 000 шк казани 77007070 вілалаврда речовина. Тло, 157 ВВС од нів (оз ова, СНО

Ініверавино | Ї ПЧ (КВ) мас ЧУВ; ВАВ, СВ, 2876; РОБИ, ЗНЯВ, 2ОБ, 158; БВ; ТІВ,

ІТ ібогізомер, | і ляща, 1430, 1412, 1878, ЗВО, Т928, 1312, това. ей, 1004; Тра ТО0б, : і ТАвА ТВ, 118, 116; 3402, ОБО, ТОВ, Тоов; ОВ, ВАЗ, Бо, НВО; ВВА В,

Ї Е тва, ВВ; Бк ТВО (ІН. ей Ру БВ ТЗН ть РИ), БВ (вин 1 Її тер: бау вк, Нею ер), Вб еіен, трах Мена ва у оно; нен; ев КН, вд; ЗАКО СІНе ті 2.5 ов ТЗН, в), 06 70 | Ї ! «зна века нінБ ов гі); :ВА- (НІ; вро-ме; ЗА? су; бе ТБВСЗВ, ТЗБІБИ; : ! | : 30 БВ;ЯВВ, 185, 1,50, 104, ВЕ ЗА ВІВ: ОБ, БО ЯВИ

І ! Геттв; авіББ; ЗВІТІ, ЗУ; ЗБОЮ, 29:25 ОБІВ7 ОБЛ; ов ов ВО; АВМ: : Е Ь з ПЕВ жтан во (МН С, 109); 484 (МН, р, Богу (МН, 10055): Дає во ! ' ! Іанантву, обчивя для Сан вАВе; Нлрв Мов Вайда ! . і зав нзаНвюю шИ

ТОБ о пеб'ююфенй 0-0 : "Біпа-твердалечовина; Толя ТИВ Є осів че еВ, СНСВІЯ (пеаб У ! Іпісерааино й мене ЗОБ2, РВ2В, ОБУ; З38О, БВ, ТВО, 1480, 750, 1055 ОВ, ТО; 1040, ! І : овасоре; ВНО, Во; 762, БВ; Ба ЗУБИ й РН БАН Е На 20. ' ї ЯДа ан Нв іно г). За ДБ(ВН м МОНУ, 2.бусо во, й, нев ваи ВН пі ви ов ЗА и); О.БВ'Н, й бемі, З- БИ Ох, 85 Н, в Вма інте гц), врі БО; ТВ, То БО, ТВА, 124,00, та0о8,

В ЯОЖ 65, 8240, 81 В ВІ ав. БО ЗВ. БІ. 380.37, Ве вВ яв,

Й звлегов ат Ра Зв Во ти МО ЕВ позитиву кує ен род СМ 25. | ВАМИ, о, ту ібн 1000). Дані аналізу, обчися: дя | ге) ; ану о вивв нт ЗА бЮБ анВИДеНе о биюа; Нв зо ! в Гнечетюкння |. : | г дош тіло: ат вліво ер чено дов; СНІ Інь

Я-піпвразнно | | (КО) Зеше ОВ, БОР оВав, ОВТ; Віа яв, Ада, іо атв аво, аа, : ше вто; лов, РА; вив, 1906, ТІВ 110 4, 3108, 10ВЄ, 1060, 1098, со 1 І ; логв, ото, оВЯ, 942, 626; ЗВО ВЕЯ во; В'НІ; БО0: Вк: БВ ВАН; й РН) , Е | : БНО (Нева) А ОВ НОТ; 151020 г), 578,5; Ме» 8205804 юю 35 ї р (ен; тв,аж нон, ее, вотен; «в; НН ВЕв'а ва нт Фан ОО ї і ї Де, БОБ ВН оп) ОВО, бек, «б. бВ цу ов (ЗА са, бек; ЗВ ! ше рве твкав пакт, ЧАвт, нію, Но свт Ов В ВВ, і ТБа-лО БІЛО, ит ея, ИВ.БИ, З8.О7; 37:00; ЗАЯВ; 29:во: об ЖИ; вв ев ОЇ « ! | ! Іроов, ла зи (Еб позитив) тісно (МН; 1005), 458 (М, КВЧ) Дані 40 ! кенапіву бе. Дня Єна вев вте; НЗВ вл янвидннк свиня! ОО

І» во ее | хо й Біля хверйе Бечізвина, Тло Я БОГА ВВС; Та рйчніеннве (с 102, ОНСВЧ вірно вва зі Вот, З0ет, обоБ, АЖ, 2360, ХБОВ, 1492; ЗАВ; ТНБ, КАоВ, ТВОБ бе ізомер 1 рова, ївав, Яебб, ВО, кт5Є, КО, 11181056, 1040; 1028; 982; ЗБ, Об, - ІЙ 1 1885. Ной, ВРВ, 762, ТЯй, ООВЕ Вл ВИ (ВН, тор); кова ен, т РВу ї " ї "БОЗ ИН; вино ато, в, Не, о Ти г) В о а ант, МОВА і-й Ї БР ОТВІВН, ох в'х МОНО Ялті? ВОК, т Неоу а (ЯН т), 2 (вНев, з І г РАМ); ЯВИ ТУЯ), ОВУ (З. а, бі, ВГ б. во | , (вн,веме, ето Пі) Ву: л7аов. 15280; 133.43, ЗВ, Тео В я й «та БА, БАНІ, 045, ВІ. ЗВ, 83 Ов, БИ ВИ,ВОИВ ів вв, ЗА, 07. 37.06, ЗБ, сл ; Е вові ОВИВ; й Б, Зо ЗВ ЯКО Таке МО ОГО МН. ! : пе; Блек «ав, сво) иа ІМ, 7.60), Дані вналізу, обчиєть для:

І Сомайов с тов НВББ МО ясна ства Ева

Ф) ко бо б5 б ббнанлпійеридиню -» і - ІБіла тверда: речавина. Т-плх У ВтаВ ою (я рн іовоо (в ов, СНО: той звамер: Ї ( Повні) лив А сЯВИЮ; ТЯ, 876, 1206; 1152, 1098, 1056. ВТО, 6; ВО; г Е Е вовче; 200; бно ВАН т; Ра) И ЛО Кент Р), 525 Тв Не

НЕ Ї | | Завувоотн, б; Нео, о ТОВ ГЦ, 00-26 (Нм), ВІВаЖоя (ВНУ, БО. ї : | ДА (ОВ, ті), ХВ Зсмі; 4-ВВНІ ло Аве), МеВ ОР ноя : |. т ! ДВІ, о бек, Ше ГЦ ОВ, ОА, лет В СО бе 14 ВО ВН), бив З ! Ї І «Ді; зов у(РН), 1овгвР); Мой, еп, вивів, вив тю | ; і пав аа бі, Б/В ван. 37. бо, вибо ВЗ В, а ій вв, ЕВ, : є і "адідо, оікят , та.ео; МОСС Возитив, МНоу тля вла (Ме ах о; зебуниз. 1.

І і ї | «ПКлН, с, АбБу ака (МН, ЗВУ, ЯМ, З; Деві анапізу,обнисл дня З

І | Я ї | Іериимох Сивий, НВО, М' 3-17; ЗаБИДені с 5.95; НЕЯ.ВБ М Я й

ОВО обнетованюфня | - Твяттаттон; то РН) 7-Б8-МББ ПН; РЕ) ТЯ ВкАЛ ОН ак РН, ОЇ "оше: Г1ОВ ізомери | г Тана, нео; ато ба гц) ЗВ (вною, ОМ), 2т2-евБ ИН, варом НН,

І | і Тиях Вл ОчвЮв (тн, п, МОВБИ ні), КВАС НН; п), ВВА ЯН, т) ї і І ! АБаН, в, ЗаМе), ТАЙ. В(ВН т), 1-13 ОВ (ІН, т), о ов, а; БМ, Я | : : МеВ вігчї ВВ ЗНа, В-Ме; де гід» ве: З5В-В, ЗБИВ, ТЯБ Й, 1808, ! ' | Т29.08, 127.65; 21, Т2б.Яб, ТВА, ТОБ; 1О42, 2.76, 81.50, 7915,

Д з : 5.83, 5270 4в. В, ЗВО, ат о5, ЗА ВЗ, ДА Боббі рови ! пи ТВО; МО (ЕВ позитив пі: 42а (Мо) Ве тат Р ІЗН, т РНК ТЗВ; ї ї ' т.аБ (ННЯ; РН) УВА я я ОН, ВІРА); БАБІ Н-ТО; ЗТ ЕЦу ВБЕ см щі ї | Сенсв, НА), Я ВІ (ЗН, в, ОМеї. .ВБ-ЯЯВ (ІН ті) 80-53 (Ай, 2.06 о і | | т.вв ВН и); Тева ДАМ тн) го р, б Б-МЕ, фнбоБВ РІВНО ВВ ТК г В. Й еп)х оба ВН Фр -Ме; ат ГцХ бе: 16787 ВИ те, Зав, 1301, 18539; / Е кекс ВЛ в ке СИ А зо. Е 52.29, Д4:2В; 38.29, ЗУБ, ЗИ, Зв; ОБ, ОТО. 2557; 207, БР МЕ ' | ЦО позитив. На їм ОБІМНИ, о, он аоБ ОН". ВОБІ, аїМ, у; сч

Приклад 62 о

Антипаразитична активність сполук, заявлених у винаході, досліджувалася за допомогою наступних тестів. ІС)

Скорочення, що використані в прикладах:

М м.

СО» - діоксид вуглецю

ОМСО (ДМСО) - диметилсульфоксид

ЕО «- лінія дермальних клітин коня

ЕОТА (ЕДТУ) - етилендіамінтетраоцтова кислота «

ЕСЗ - ембріональна теляча сироватка з

Шк й

КРМІ - середовище для росту клітинних культур с грт (об/хв) - оберти в хвилину :з» МЕКО : лінія клітин нирки африканської зеленої мавпи (а) Добір сполук проти клітинних культур Меозрога Сапіпит іп мйго

Скринінг проводили в 9б-лункових планшетах (Баїсоп 3872). Моношар клітин хазяїна (МЕКО або ЕВ) - 15 поміщали на планшет для клітинних культур. Неінфіковані моношари культивували в двох флаконах для культур клітин (площа поверхні культури 5ОсмУ). Клітинний шар відокремлювали за допомогою трипсин-ЕОТА (5мл, 1 Сірсо 45300-019) при 372С у культуральному СО5-інкубаторі. Після закінчення 10 хвилин більшість клітин со відшаровувалася. Клітини за допомогою 5-мл піпетки переносили в 50-мл пробірку для центрифугування, що містила близько мл підігрітої ембріональної телячої сироватки. Після центрифугування протягом 5 хвилин при де 1500об/хв (Магігтиде 3.0, Негаеиз) видаляли рідину, а осад клітин ресуспендували в середовищі КРМІ (10Омл, с 95956 КРМІ 1640, 295 ЕС5, 1905 І -глутаміну, 195 гідрокарбонату натрію, 195 пеніциліну/стрептоміцину). Суспензію клітин піпетували в шість 9б-лункових планшетів по 150мкл у лунку. Планшети поміщали в інкубатор при 372С і 596 СО» на 24 години. Потім клітини інфікували тахізоїтами Меозрога Сапіпит у концентрації 48,000 тахізоїтів в на лунку. Потім інкубували при 372С і 596 СО» протягом 24 годин.

Сполуки, що досліджувалися (0,5-1,5мг) навішували в 1,5-мл пробірки Еппендорф і розчиняли в мл о диметилсульфоксиду, що відповідало розведенню приблизно 1х107г мл". Середовище, що використовували ко для подальшого розведення, складалося з 8795 КРМІ 1640, 1095 ЕС, 195 І -глутаміну, 195 гідрокарбонату натрію. 195 пеніциліну/стрептоміцину. У першому скринінгу використовували концентрації 107, 1079 ї 10777 мл". 60 Розведені препарати переносили в планшети з культурами клітин в обсязі 15О0мкл на лунку після 24-годинного інкубування з Меозрога Сапіпит. Для першого ряду використовували необроблене середовище; цей ряд містив інфіковані і неінфіковані клітини в якості контролю. Планшет інкубували при 372 і 595 СО» протягом 5 днів.

Оцінку за допомогою мікроскопа проводили через 4 дні після обробки і через 5 днів після інфекції при збільшенні 25Х10 в інвертованому мікроскопі відповідно до наступної схеми оцінки. бо Оцінка Ефект, що спостерігається

О - відсутність ефекту моношар цілком зруйнований 1 - слабкий ефект моношар зруйнований частково, можна спостерігати скупчення паразитів 2 х повний ефект неушкоджений моношар, не спостерігається тахізоїтів

Т 2 цитотоксичність клітини загинули, лізовані

Результати наведені нижче в Таблиці ІІ:

Приклад Мо, Доза(мл) ою зоровою ши Енн ин 5 м ло ва в рт тіло м ато те о м 1101 во | ло сю 1101 1 шин ва 210 (Артемінн/ 0-1. |. с (5) Добір сполук проти клітинних культур Еітегіа Тепеїйа іп міго

Клітини з нирок 19-денних курчат культивували як моношари в 9б-лункових планшетах (Раїсоп 3872) у і) середовищі гідролізату лактальбуміну Напкв, 595 ембріональної телячої сироватки, 195 глутаміну і 196 замінних амінокислот. Після двох днів інкубування при 42 2С і 596 СО». культури інфікували спорозоїтами, виділеними з

Еіїітегіа (епеїІа, у кількості близько 30,00 на лунку. Сполуки, що тестувалися, розчиняли в ДМСО і розводили юю культуральним середовищем до максимальної кінцевої концентрації 1Омкг мл"! із кроком розведення 1:10. На 5 сч день після інфекції культури оцінювали під мікроскопом при 100-кратному збільшенні і визначали стан клітин хазяїна і кількість неушкоджених шизонтів і вільних мерозоїтів. Ефективність оцінювали в такий спосіб: со

Оцінка Ефект, що спостерігається ю

З - висока активність відсутність неушкоджених паразитів у лунці 2 х активність 1-6 паразитів на лунку - 1 5 низька активність до 1 неушкодженого шизонту в полі зору

О - відсутність активності 21 неушкодженого шизонту в полі зору

Т 2 цитотоксичність клітини хазяїна загинули «

Результати наведені нижче в Таблиці ІІ:

Таблиця ПІ ші - Приляд че Дозатни) що 221211 5 12 21110 7 вті о т в тот тво о моло ма 70 во |тотто м ато о 5 12 11 сю та ши леЕши ян 59 вата о детемсин 21110 де (с) Побір сполук проти Ріазтодішт Раїсірагит іп мйго

Використовували два штами паразитів - МУ2, стійкий до хлорохіну, і Об, чутливий до хлорохіну, але стійкий 60 до мефлохіну. У наведеній нижче таблиці ІМ, переважним чином сполуки не повинні мати перехресну стійкість між двома штамами.

Дослідження грунтується на включенні паразитами радіоактивно міченого гіпоксантину, і інгібування включення визначається активністю відомих або тих, що тестуються антималярійних препаратів. У кожнім дослідженні в якості контролю використовували препарати з доказаною антималярійною активністю, такі як бо хлорохін, мефлохін, хінін, артемізин і піриметамін. Час інкубації складав 6б годин, а початкова паразитемія була 0,296 при гематокриті 195. Використовували середовище КРМНбБ4О без фолієвої або п-амінобензойної кислоти. Замість 10950 інактивованої нагріванням плазми людини використовували АІрбитах, тому що при використанні АІбритах спостерігається менше зв'язування білків, а сполуки при цій моделі демонструють більш високу активність. Якщо досліджували сполуки з попередньо невідомою активністю, їх розчиняли в диметилсульфоксиді (ДМСО) і розводили в 400 разів повним культуральним середовищем. Невідомі сполуки починали досліджувати при максимальній концентрації 50,00Онг мл" і 11 разів послідовно розводили вдвічі до кінцевого розведення в 1048 разів. Ці розведення проводили в 9б-лункових планшетах за допомогою системи

Віотек 1000 І ідціа Напаїїпуд Зузіет. Розведені препарати переносили в планшети для дослідження, додавали по 200мкл заражених паразитами еритроцитів і інкубували при 372С у середовищі, що містить 595 СО», 5905 О» і 70...9095 Мо. Через 42 години додавали 25мкл ЗН-гіпоксантину і планшети інкубували ще 24 години. Після закінчення 66 годин планшети заморожували при -709С для лізису еритроцитів, потім розморожували і збирали на фільтруючі пластини зі скловолокна в 9б-лунковому приладі. Фільтруючі пластини потім враховували в сцинтиляційному лічильнику. Для кожного препарату визначали профіль відповіді на концентрації і за допомогою програми нелінійного логістичного аналізу відповіді на дози визначали концентрації 5095, 9095 і 1095 інгібування (ІКьо, ІКео та ІК.о).

Можна застосовувати попередній скринінг, при якому проводиться дослідження З розведень для визначення активності при високій, середній або низькій концентраціях. Були обрані концентрації 50,000, 500 і Бонг мл 7.

Дослідження проводили в дубльованому варіанті в 9б-лункових планшетах, по 14 і одній відомій сполуці (стандарту), що тестується, на кожен планшет. Систему автоматизували за допомогою приладу Віотек для змішування, розведення препаратів і додавання препаратів і паразитів у планшет. Якщо в попередньому скринінгу в значенні "Області аналізу" (ОА) стоїть "«", то сполука була "дуже активна", і значення ІК, імовірніше всього, знаходяться в області нижче останнього разведения (в нанограмах/мл), що наведено за ОА. В більшості випадків ці сполуки досліджували знову при більш низьких початкових концентраціях для визначення істиного значення ІК. Якщо в значенні ОА стоїть "»", то значення ІК більше розведення, що використовувався в с 29 попередньому скринінгу; в такий спосіб "ОА»250" означає, що ІК більше, ніж 25Онг мл, і подальший скринінг Ге) не проводився. У таких випадках у значеннях ІК стоїть 0,00.

Результати наведені нижче в таблиці ІМ: ю сч 7 илемлув такий до хлорожну Штам 5 сутливий до хлорожку о ю з щі « 4 З с ї» 15 - і о ще сл

Ф) т

Claims

Формула винаходу во 1. Сполука загальної формули (І) б5

І) ; в, Із т «ще

Ї. й ть Н ( хи Ф, в З у; о и с Ф) о С о » | Із с со М ою м. в якій У означає групу -МА'В2; де В ії В? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють повністю насичену б-членну « 20 гетероциклічну групу, що може бути заміщена одним або більшою кількістю замісників з ряду, що включає атоми ш-в с галогенів, Сі-я алкіл, С.і-4 галоалкіл, Сі-56 алкоксикарбоніл, феніл, огалофеніл, С.-4 алкілфеніл,

С.-4 галоалкілфеніл, С.-4 алкоксифеніл, бензил, піридил і піримідиніл. :з» 2. Сполука згідно з п. 1, в якій М означає морфолініл, тіоморфолініл, морфолінсульфоніл, фенілпіперазиніл, фторфенілпіперазиніл, хлорфенілпіперазиніл, метилфенілпіперазиніл, трифторметилфенілпіперазиніл, метоксифенілпіперазиніл, бензилпіперазиніл, піридилпіперазиніл і - піримідинілпіперазиніл.

3. Сполука згідно Кк! п. 1, що являє о собою 10 Сх -(4-(5,5-діоксотіо)морфолін-1'-іл)-10-дезоксо-10-дигідроартемізин. 2) 4. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) згідно з п.1, який відрізняється тим, що сполуку Загальної формули (Ії) іме) сл Ф) іме) 60 б5 жк я- «ле чи Я З ї о , с й о о З « (зе) Фе; й і - «1 де О означає атом водню або триметилсилільну групу, « піддають взаємодії з відповідним галогенуючим агентом, з наступною взаємодією одержаної таким чином сполуки з аміном загальної формули НМ'В2В2, де В! і В? мають вказані в п.1 значення. т с 5. Спосіб згідно з п. 4, який відрізняється тим, що використовують сполуку загальної формули (ІІ), де З "з означає триметилсилільну групу, яку піддають взаємодії з бромтриметилсиланом.

" 6. Фармацевтична композиція з антипаразитарною активністю, що містить носій і, як активний інгредієнт, сполуку загальної формули (І) згідно з будь-яким з пп. 1-3. -І 1 (95) з 50 сл іме) 60 б5