CN103896960A - 一种高效、绿色的青蒿砜制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高效、绿色的青蒿砜制备方法。其特征是该制备方法分两步反应完成：第一步，在一定温度、一定溶剂、一定催化剂下，双氢青蒿素与硫代吗啉反应生成双氢青蒿素-硫代吗啉；第二步，在一定温度下，以双氧水为氧化剂，金属化合物为催化剂，一定的酮类溶剂下，双氢青蒿素-硫代吗啉氧化生成青蒿砜。该方法的主要特点是第二步反应没有使用一些昂贵的稀有金属催化剂，过渡金属氧化剂或者有机过氧化合物，而只采用双氧水等一系列廉价环保的原料就能实现双氢青蒿素-硫代吗啉的氧化，该方法具有氧化率高、选择性好，反应条件温和，实验操作简便等特点，并且原料廉价易得、清洁环保，具有很高的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种高效、绿色的将双氢青蒿素制备生成青蒿砜的方法。
背景技术
双氢青蒿素是青蒿素的一个重要衍生物，它不仅是青蒿素类药物体内主要活性代谢产物，而且还是合成其它青蒿素类衍生物的重要中间体。现代药理学研究表明，该类化合物具有广谱生物活性，包括抗疟、抗肿瘤等作用，但是这类化合物普遍存在着水溶性差，对神经的毒副作用多等缺点，因此，开发一种水溶性好，毒副作用小的新型青蒿素类衍生物具有潜在的应用价值。
青蒿砜就是其中一种尚未上市的潜在药物，其表现出来的药理活性日益成为人们关注的焦点。国内外关于青蒿砜的合成的报道，我们已经见过很多了，但是这些报道都存在很大的缺陷，主要表现在双氢青蒿素-硫代吗啉氧化成青蒿砜这一步，这些报道一般采用较为昂贵的氧化剂和催化剂，反应条件剧烈，处理繁琐，选择性氧化率不高，因此开发一种高效绿色的青蒿砜制备方法不仅具有重要的经济效益，而且还具有良好的环境效益。
发明内容
本发明的目的是提供一种在温和的条件下就能将双氢青蒿素制备生成青蒿砜的方法。该制备方法分两步反应完成：步骤一，以双氢青蒿素与硫代吗啉为原料，在温度为：0℃～50℃的条件下，以甲苯、对二甲苯、二氯甲烷、乙腈、氯仿、四氢呋喃中的一种或他们不同比例的混合物作为反应溶剂，加入催化剂A反应生成双氢青蒿素-硫代吗啉；步骤二，以步骤一中得到双氢青蒿素-硫代吗啉为原料，在温度为：10℃～80℃的条件下，使用酮类溶剂作为反应溶剂，以双氧水为氧化剂，加入催化剂B，将双氢青蒿素-硫代吗啉氧化生成青蒿砜；
其中，催化剂A 为：DMSO，草酰氯，三甲基氯硅烷，溴化钠，溴化钾，叔丁基二甲基氯硅烷中的一种或者他们不同比例的混合物；催化剂B为：二水合钨酸钠、硫酸镁，三氯化铁、硫酸铁、氯化锌中的一种或他们不同比例的混合物。
优选地，步骤二中使用的氧化剂是浓度为10%-50%的H2O2水溶液。
优选地，步骤二中使用的酮类溶剂是丙酮、丁酮、环己酮、戊酮、二异丁基酮中的一种或他们不同比例的混合物。
优选地，步骤一中反应的时间是0.5小时至7小时，步骤二中反应的时间是1小时至6小时。
优选地，步骤一中双氢青蒿素与硫代吗啉的摩尔比是1：1至1：10，步骤二中双氢青蒿素-硫代吗啉与双氧水的摩尔比是1：1至1：10。
本发明与其他的青蒿砜制备方法相比具有以下优点：反应条件温和，反应时间简短；实验操作简便，降低了能耗；反应所需的原料廉价易得；反应使用的溶剂和氧化剂清洁，对环境友好无公害；具有更高的底物转化率和选择性；
具体实施方式
青蒿砜的制备：
第一步反应：在100ml的三口圆底烧瓶中，加入一定量的甲苯（同时也可以加入对二甲苯、二氯甲烷、乙腈、氯仿、四氢呋喃等其他溶剂），一定量的DMSO(同时也可以加入草酰氯，三甲基氯硅烷，溴化钠，溴化钾，叔丁基二甲基氯硅烷等其他催化剂)，2g（7mmol）的双氢青蒿素，3.53g（35mmol）的硫代吗啉，温度控制在0℃～50℃，最好控制在30℃，搅拌反应0.5h～7h，最好4h后停止反应。后续处理如下：1.用饱和碳酸钠洗涤两次，分出有机相；2.水相用乙酸乙酯萃取两次，分出有机相；3.合并两次的有机相，用饱和氯化钠洗涤两次，分出有机相；4.有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸干得粗品；5.通过硅胶层析柱对反应粗品进行分离纯化，得到淡黄色粘稠固体1.95g，产率大于75%。
第二步反应：在50 ml的烧瓶中，分别加入800mg（2.16 mmol）双氢青蒿素-硫代吗啉，20 ml丙酮试剂（同时也可以加入丁酮、环己酮、戊酮等其他酮类试剂），一定量的二水合钨酸钠（同时也可以加入硫酸镁，三氯化铁、硫酸铁、氯化锌等其他金属催化剂），再逐滴加入1.12ml（10.8 mmol）的双氧水，并在10℃～80℃，最好在50℃下回流1h～6h，最好5h。反应结束后，先用旋转蒸发仪除去大部分溶剂，再加入50ml乙酸乙酯进行稀释，后经饱和硫代硫酸钠洗涤，饱和食盐水洗涤，再经无水MgSO4干燥后，过滤，最后减压蒸馏下除去溶剂得到粗品。粗品通过硅胶柱分离纯化，得到白色固体化合物610mg，产率大于70%。
Claims (5)
1.一种高效、绿色的青蒿砜制备方法，其特征在于该制备方法分两步反应完成：
步骤一，以双氢青蒿素与硫代吗啉为原料，在温度为：0℃～50℃的条件下，以甲苯、对二甲苯、二氯甲烷、乙腈、氯仿、四氢呋喃中的一种或他们不同比例的混合物作为反应溶剂，加入催化剂A反应生成双氢青蒿素-硫代吗啉；
步骤二，以步骤一中得到双氢青蒿素-硫代吗啉为原料，在温度为：10℃～80℃的条件下，使用酮类溶剂作为反应溶剂，以双氧水为氧化剂，加入催化剂B，将双氢青蒿素-硫代吗啉氧化生成青蒿砜；
其中，催化剂A 为：DMSO，草酰氯，三甲基氯硅烷，溴化钠，溴化钾，叔丁基二甲基氯硅烷中的一种或者他们不同比例的混合物；催化剂B为：二水合钨酸钠、硫酸镁，三氯化铁、硫酸铁、氯化锌中的一种或他们不同比例的混合物。
2.如权利要求1所述的高效、绿色的青蒿砜制备方法，其特征在于步骤二中使用的氧化剂是浓度为10%-50%的H2O2水溶液。
3.如权利要求1所述的高效、绿色的青蒿砜制备方法，其特征在于步骤二中使用的酮类溶剂是丙酮、丁酮、环己酮、戊酮、二异丁基酮中的一种或他们不同比例的混合物。
4.如权利要求1所述的高效、绿色的青蒿砜制备方法，其特征在于步骤一中反应的时间是0.5小时至7小时，步骤二中反应的时间是1小时至6小时。
5.如权利要求1所述的高效、绿色的青蒿砜制备方法，其特征在于步骤一中双氢青蒿素与硫代吗啉的摩尔比是1：1至1：10，步骤二中双氢青蒿素-硫代吗啉与双氧水的摩尔比是1：1至1：10。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000004026A1 (en) * | 1998-07-14 | 2000-01-27 | The Hong Kong University Of Science & Technology | Trioxane derivatives |
| CN1317006A (zh) * | 1998-07-14 | 2001-10-10 | 拜尔公司 | 抗寄生虫青蒿素衍生物(内过氧化物) |
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2014
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000004026A1 (en) * | 1998-07-14 | 2000-01-27 | The Hong Kong University Of Science & Technology | Trioxane derivatives |
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