SK542001A3 - Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides) - Google Patents

Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides) Download PDF

Info

Publication number
SK542001A3
SK542001A3 SK54-2001A SK542001A SK542001A3 SK 542001 A3 SK542001 A3 SK 542001A3 SK 542001 A SK542001 A SK 542001A SK 542001 A3 SK542001 A3 SK 542001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
compound
formula
alkyl
Prior art date
Application number
SK54-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Haynes
Ho-Wai Chan
Wai-Lun Lam
Hing-Wo Tsang
Man-Ki Cheung
Arnd Voerste
Gabriele Schmuck
Gisela Greif
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK542001A3 publication Critical patent/SK542001A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/452—Piperidinium derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/18—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Predmetný vynález sa týka použitia niektorých derivátov artemizinínu substituovaných v polohe C-10 pri liečení a/alebo prevencii chorôb spôsobených infekciou parazitmi, niektorých nových derivátov artemizinínu substituovaných v polohe C-10, spôsobov ich prípravy a farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto deriváty artemizinínu substituované v polohe C10.
Doterajší stav techniky
Malária je dnes na svete najzávažnejšie ľudské ochorenie, ktoré je spôsobené parazitmi. Každý rok sa touto chorobou nakazí na celom svete približne 270 miliónov ľudí, pričom v približne 2 miliónoch prípadov končí toto ochorenie smrťou. Schopnosť parazitov vytvárať komplexný mechanizmus pre ich prežitie exprimovaním rôznych antigénov na povrchu infikovaných erytrocytov umožňuje týmto parazitom vyhnúť sa deštruktívnym účinkom imunologickej odozvy hostiteľa voči týmto antigénom. Ďalej je zvyšujúci sa počet ochorení maláriou spôsobený rozšírením kmeňov Plasmodium falciparum, ktoré sú rezistentné k chlórchínu a ďalších kmeňov rezistentných k mnohým liečivám.
V oblasti veterinárnej medicíny sú parazitické choroby závažným problémom, najmä také choroby, ktoré sú funkcionálne príbuzné s maláriou. Tak napríklad neosporóza je termín používaný pri popise chorôb zvierat spôsobených parazitmi druhu Neospora, hlavne Neospora canium. Je známe,
31639/H ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · • ·· ·· · • ··· ··· ·· ·· ·· ·· · že infekcie vyvolané parazitmi druhu Neospora sa vyskytujú u psov, kráv, oviec, kôz a koní.
Konečný hostiteľ Neospora spp. vrátane Neospora canium, je neznámy a navyše nebol doteraz celkom objasnený celý vývojový cyklus tohto parazita. Avšak objasnila sa fáza nepohlavného rozmnožovania, označovaná pojmom schizogónia a štádium správania sa jednobunečného tachyzoitu/bradyzoitu. Tachyzoity sú infekcia vyvolávajúca jednobunečné štádiá parazita s veľkosťou približne 3 až 7 x 1 až 5 mm, vzniknuté po vnútrobunečnej reprodukcii, ktorá sa označuje termínom endodyogénia. K reprodukcii cez tachyzoity dochádza výhodne vorganelách, ako sú svalové alebo nervové bunky. Patologické symptómy vyvolané po infekcii sú spojené hlavne s týmito tkanivami. Tak napríklad po približne piatich až šiestich týždňoch po prirodzenej infekcii psov sa symptómy tejto choroby prejavujú ako precitlivenosť spôsobená zápalom neurónových buniek a zvýšeným sklonom k preťahovaniu zadných nôh. Na nervovom systéme, hlavne potom na mozgu a mieche možno pozorovať histopatologické lézie. Prevládajúcimi príznakmi sú nehnisavé zápaly, zväčšenie mliečnych žliaz a perivaskulárna infiltrácia jednojadrových buniek (makrofágových, lymfocytových a plazmových buniek), pričom je možné ju čiastočne pozorovať i u eozinofilov a neutrofilov. Vo svalovom systéme dochádza k vzniku makroskopický pozorovateľných nekróz a degeneratívnych zmien. Okrem viac či menej rozvinutej atrofie možno pozorovať dlhé svetlé pozdĺžne pruhy.
Zdá sa, že v Kalifornii a Austrálii sú infekcie spôsobené kmeňom Neospora canium hlavnou príčinou potratov dobytka. Symptómy uvedenej choroby u dobytka sú podobné ako v prípade psov. U postihnutého jedinca dochádza k zjavnej ataxii, k oslabeniu združovacieho reflexu a na zadných nohách a čiastočne i na všetkých štyroch nohách možno pozorovať parézu. Histologický obraz je podobný histologickému obrazu pozorovateľnému u psov; hlavne možno pozorovať nehnisavú meningitídu a myelitis.
Údajov o in vivo aktivite zlúčenín vhodných na použitie proti neurosporóze je v súčasnej dobe k dispozícii len veľmi málo, pretože príslušné
31639/H ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · é · · · • ·· ·· ·· ·· · in vivo testy sa musia ešte len vyvinúť. Sulfadiazín (dodávaný v pitnej vode) je účinný u experimentálne infikovaných myší iba v prípade preventívnej liečby, t.j. iba v prípade, kedy sa s liečbou začalo ešte pred vlastnou infekciou. U psov je liečenie suifadiazínom a klindamycínom úspešné iba v prípade, že sa s ňou začne veľmi skoro, t.j. pri výskyte prvých klinických symptómov, ktoré sú výsledkami neurónového zápalu.
Kokcidióza, infekcia tenkého čreva, je u ľudí, kde je zavinená kmeňom Isospora belli, diagnostikovaná pomerne zriedka. Avšak ľudia sú rovnako konečnými hostiteľmi aspoň dvoch kokcidiálnych druhov vytvárajúcich cysty (Sarcocystis suihominis a S. bovihominis). Konzumácia surového alebo nedostatočne tepelne upraveného hovädzieho mäsa, obsahujúceho takéto cysty, môže viesť k vážnym hnačkovým ochoreniam, ktorých príčina je pravdepodobne len zriedka diagnostikovaná správne. Coccidia (kmeň Apicomplexa, pod rad Eimeriina) sú jednými z najúspešnejších skupín parazitických prvokov, ktorí prekonali skutočne všetky mnohobunečné živočíšne organizmy. Pre človeka je z tejto skupiny obzvlášť dôležitých 60 až 100 druhov, ktoré parazitujú na domácich zvieratách, a ktoré v niektorých prípadoch môžu spôsobovať veľmi vážne straty, hlavne u hydiny, avšak i u jahniat, teliat, prasiat, králikov a ostatných zvierat (pozri tabuľka A).
31639/H
• · · ·· · • ··· • · • · · · • • • · • • • • • • · •
• • • •
• · · • • • · • • •
• · · · · ·· ·· • · • · ·
Tabuľka A Druhy parazitov spôsobujúce črevnú kokcidiózu u domácich zvierat
Zviera Počet druhov Eimeria a/alebo Isospora* Najpatogemckejšie a/alebo najbežnejšie druhy (E = Eimeria, 1 = Isospora)
kura (Gallus galus) 7 E. tenella, E. necatrix, E maxima, E acervulina
Morka (Meleargidis gallopavo) 7 E. meleagrimitis, E. adenoides
Hus (Anser anser) 6 E anseris, E truncata, E. nocens, E. kotlam
kačica (Anas platyhynehus) 3 Tyzzeria perniciosa, E. anatis
holub (Columba livia) 2 E. columbarum, E. labbeanea
králik (Oryctolagus cumculus) 11 (12) E. intestinalis, E. flavescens, E stiedai, E. magna, E. perforans
ovce (Ovis arius) 11 (16) E. ovinoidalis, E. ashaza, E. ovina
koza (Capra hircus) 12(15) E nmakohlyakimovae, E. arloingi
krava (Bos taurus) 12(15) E. zuernii, E. bovis, E. auburnensis
prasa (Sus scofra) 7(14) 1. suis, E. debliecki, E. scabra
pes (Cams familiaris) 5 1. cams, 1. (Cystisospora) burrowsi
mačka (Felis catus) 2 + 6 1. felis, 1. rivolta ako konečný hostiteľ, Sarcocystis bcvifelis, S. ovifelis, S. fusiformis, S. muris, S cuniculi, Toxoplasma qondii
* podľa Pellerdyho (1974), Eckerta a kol. (1995b), Levina a Ivensa (1970) a Mehlhoma (1988)
Väčšina z uvedených patogénnych druhov je striktne špecifická pre daného hostiteľa. Uvedené druhy majú zložitý životný cyklus s dvoma fázami nepohlavného rozmnožovania (schozogónia alebo merogónia a sporogónia) a fázou pohlavného vývoja (gametogónia). Vzhľadom k hlavnej dôležitosti kokcidiózy je k dispozícii veľa súhrnných článkov na túto tému, z ktorých je možné uviesť napríklad publikácie Davies a kol. (1963), Hammond a Long
31639/H ·· · ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · · • ·· ·· ·· ·· · (1973), Long (1982, 1990) a Pellerdy (1974). Uvedené ekonomicky významné druhy parazitov sa niekedy výrazne odlišujú v ich citlivosti k medicinálne aktívnym zložkám. Citlivosť rôznych vývojových štádií k medicinálne aktívnym zložkám sa rovnako enormne odlišuje.
Pokiaľ ide o použitie liečiv, prevencia je hlavným prístupom u hydiny, u ktorej sa neprejavujú žiadne symptómy až do fázy zvýšenej úmrtnosti a liečenie je základnou stratégiou u cicavcov (McDougald, 1982). Pre takéto liečenie a prevenciu sa v súčasnej dobe používajú, medzi inými, polyéterové antibiotiká a sulfónamidy. Avšak došlo k výskytu kmeňov druhu Eimeria, ktoré sú rezistentné k súčasne používaným liečivám a táto rezistencia je v súčasnosti veľmi vážny problém. Z tohto dôvodu je potrebné vyvinúť nové liečivá. Vďaka veľkému množstvu patogénov a hostiteľov neexistuje žiaden „ideálny model,, pre identifikáciu a testovanie látok s antikokcidiálnymi účinkami. Tak napríklad väčšina z mnohých látok používaných na prevenciu kokcidiózy u hydiny je nedostatočne účinná alebo dokonca úplne neúčinná proti kokcidióze u cicavcov (Haberkorn a Mundt, 1989, Haberkom, 1996). Publikovalo sa veľa prác a inštrukcií na testovanie aktívnych zložiek u živočíchov so zameraním na antikokcidiózne účinky, na imunizáciu, atď. Jedným zo zvlášť dôležitých a súhrnných príkladov je štúdia zaoberajúca sa súčasne používanými metódami, ktorú publikoval Eckert a kol. (1995a).
Zlúčenina artemizinín, známa rovnako ako gighaóza, vzorec (1), je tetracyklický 1,2,4-trioxan, ktorý sa v prírode vyskytuje v rastline Artemisia annua. Artemizinín a jeho deriváty dihydroartemizinín (2), arteméter (3) a sodná soľ artesunátu (4) sa používajú pri liečení malárie.
Artemizinín (1)
31639/H ·· ···· ·· • · · · · · • · · · ·
Dihydroartemizinín (2)
• · ··· ·· ·· ·· ·
Arteméter (3)
Sodná soľ artesunátu (4)
Rôznymi skupinami sa navrhli rôzne mechanizmy účinku týchto látok (pozri publikácia Posner a kol., J, Am. Chem. Soc., 1996, 118, 3537; Posner a kol., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 5885; Posner a kol., J. Med. Chem., 1995, 38, 2273). Avšak bez ohľadu na skutočný mechanizmus účinku, nedostatkom všetkých v súčasnej dobe používaných derivátov je ich veľmi nízka biologická dostupnosť pri orálnom podávaní a veľmi nízka stabilita (pozri publikácia Meshnick a kol., Parasitology Today, 1996, 12, 79), hlavne éterov a esterov „prvej generácie,, - arteméteru a sodnej soli artesunátu - získaných z dihydroartemizinínu. Rozsiahle chemické štúdie vykonávané s artemizinínom alebo jeho derivátmi preukázali, že príčinou uvedenej nestability je ľahké otváranie trioxanového kruhu v samotnom artemiziníne alebo v metabolitoch, ktoré sú rovnaké pre všetky v súčasnej dobe používané deriváty, t.j. arteméter, arteéter a artesunát, a menovite dihydroartemizinín. Otvorením kruhu dochádza k vzniku hydroperoxidu, ktorý ľahko podlieha redukcii. Odstránením tejto skupiny dochádza k likvidácii aktivity liečiva, pričom produkty redukcie sa
31639/H
• ·· ·· ···· ··
• · • · • • • • ·
• ··· • · • • •
• · ·· ·· ·· ·· ··
prevádzajú na príslušné dezoxo metabolity. Aby sa trochu sťažila možnosť otvorenia uvedeného kruhu, je možné atóm kyslíka viazaný k uhlíku číslo 10 buď odstrániť, čím vznikne 10-deoxydihydroartemizinin alebo zameniť za iné skupiny. Tento prístup otvoril cestu k tzv. zlúčeninám „druhej generácie,,, ktorými sú všeobecne deriváty 10-deoxyartemizinínu. Ďalej sa rovnako pripravilo veľa derivátov artemizininínu s rôznymi substituentmi v polohe C-9.
Rovnako sú známe deriváty artemizininu, v ktorých atóm kyslíka viazaný k uhlíku číslo 10 sa nahradil aminoskupinou. Tak napríklad Yang a kol., v publikácii Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 1791 - 1794 popísali syntézu desiatich nových derivátov artemizininu, v ktorých sa atóm kyslíka viazaný k atómu uhlíka číslo 10 nahradil skupinou
-NHAr kde:
Ar je fenylová skupina, 3-chiórfenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina, 3-brómfenylová skupina, 4-brómfenylová skupina, 4-jódfenylová skupina, 4metylfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 3-karboxyfenylová skupina alebo 4-karboxyfenylová skupina.
Tieto zlúčeniny boli in vivo testované na aktivitu proti kmeňu K173 Plasmodium berghei, pričom sa zistilo, že sú proti tomuto kmeňu aktívne.
I keď sú v súčasnej dobe používané deriváty artemizininu úspešné, sú problémy s ich stabilitou, biologickou dostupnosťou a potenciálnou neurotoxicitou. Požadujú sa tiež také deriváty artemizininu, ktoré by vykazovali široké spektrum aktivity proti rôznym parazitom.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že niektoré deriváty artemizininu substituované v polohe C-10 sú účinné pri liečení chorôb spôsobených infekciou parazitom. Tieto zlúčeniny sú účinné hlavne pri liečení chorôb spôsobených infekciou parazitmi z rodu
31639/H δ
• ·· • · • ··· ·· ···· • • • · • · • · • ·
• • ···
• · ·· ·· ·· • · ··
Plasmodium, Neospora alebo Eimeria, hlavne potom pri liečení infekcií spôsobených parazitmi Plasmodium falciparum, Neospora caninum a Eimeria tenella, ktoré spôsobujú maláriu, neosporózu, resp. kokcidiózu. Predmetný vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
kde:
Y je atóm halogénu, prípadne substituovaná cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo heterocyklylalkylová skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo skupina -NR1 R2, kde:
R1 je atóm vodíka alebo prípadne substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo alkinylová skupina,
R2 je prípadne substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina alebo aralkylová skupina, alebo
R1 a R2 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu alebo aminoskupinu odvodenú od prípadne substituovaného esteru aminokyseliny, na použitie pri liečení a/alebo prevencii chorôb spôsobených infekciou inými parazitmi ako sú organizmy z rodu Plasmodium.
Skupina vhodných solí zahrňuje adičné soli kyselín, pričom tieto soli možno vytvárať reakciou vhodnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s vhodnou kyselinou, ako je organická kyselina alebo minerálna kyselina. Obzvlášť výhodnými adičnými soľami kyselín sú také adičné soli kyselín, ktoré sa
31639/H ·· ·· ···· ··· ·· ···· • ··· · · · · · *3 ········· ····· ·· ·· ·· · vytvárajú reakciou s minerálnymi kyselinami, hlavne soli vytvorené reakciou s kyselinou chlorovodíkovou a kyselinou bromovodíkovou. Obzvlášť výhodné na vytváranie uvedených adičných solí kyselín sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých skupinou Y je skupina -NR1R2, v ktorej R1 a R2 majú hore uvedený význam.
Pokiaľ nie je uvedené inak, alkylová, alkenylová alebo alkinylová skupina môže byť lineárna alebo vetvená a môže obsahovať až 12 atómov uhlíka, výhodne až 6 atómov uhlíka a ešte výhodnejšie až 4 atómy uhlíka. Skupina výhodných alkylových skupín zahrňuje metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu a butylovú skupinu. Vo výhodnom vyhotovení predmetného vynálezu nie je alkenylová alebo alkinylová skupina alk-1-enylová skupina alebo alk-1-inylová skupina. Inými slovami, tieto skupiny by mali výhodne obsahovať aspoň jednu metylénovú skupinu -CH2- alebo podobné sp3hybridizované centrum medzi atómom uhlíka, ktorý tvorí časť dvojitej, resp. trojitej väzby medzi dvoma atómami uhlíka a atómom dusíka, ku ktorému je táto skupina viazaná. Skupina výhodných alkenylových a alkinylových skupín zahrňuje propenylovú skupinu, butenylovú skupinu, propinylovú skupinu a butinylovú skupinu. Pokiaľ alkylová skupina tvorí časť inej skupiny, napríklad alkylová skupina aralkylovej skupiny, je výhodné, aby táto alkylová skupina obsahovala až 6 atómov uhlíka, obzvlášť výhodne potom je, pokiaľ táto skupina obsahuje až 4 atómy uhlíka. Výhodnými alkylovými skupinami sú v týchto prípadoch metylová skupina a etylová skupina.
Arylovou skupinou môže byť akákoľvek aromatická uhľovodíková skupina, ktorá môže obsahovať od 6 do 24 atómov uhlíka, výhodne od 6 do 18 atómov uhlíka, výhodnejšie od 6 do 16 atómov uhlíka a ešte výhodnejšie od 6 do 14 atómov uhlíka. Skupina výhodných arylových skupín zahrňuje fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, antrylovú skupinu, fenantrylovú skupinu a pyrylovú skupinu, skupina výhodnejších arylových skupín zahrňuje fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, pričom najvýhodnejšou arylovou skupinou je fenylová skupina. Pokiaľ arylová skupina tvorí časť inej skupiny, napríklad arylová skupina v aralkylovej skupine, je výhodné, aby touto arylovou skupinou bola
31639/H ·· ···· ·· • ·· ··· ·· · · · · • ··· · · e · * ··· ···· ·· ··· ·· ·· ·· ·· · fenylová skupina, naftylová skupina, antrylová skupina, fenantrylová skupina alebo pyrylová skupina, pričom obzvlášť výhodné je, aby touto skupinou bola fenylová alebo naftylová skupina, najvýhodnejšie potom fenylová skupina.
Aralkylovou skupinou môže byť akákoľvek alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou. Výhodné aralkylové skupiny podľa tohto vynálezu obsahujú od 7 do 30 atómov uhlíka, výhodnejšie od 7 do 24 atómov uhlíka a ešte výhodnejšie od 7 do 18 atómov uhlíka. Ako konkrétny napríklad výhodnej aralkylovej skupiny je možné uviesť benzylovú skupinu, naftylmetylovú skupinu, antrylmetylovú skupinu, fenantrylmetylovú skupinu a pyrylmetylovú skupinu. Obzvlášť výhodnou aralkylovou skupinou je benzylová skupina.
Cykloalkylovou skupinou môže byť akákoľvek nasýtená cyklická uhľovodíková skupina, ktorá môže obsahovať od 3 do 12 atómov uhlíka, výhodne od 3 do 8 atómov uhlíka a najvýhodnejšie od 3 do 6 atómov uhlíka. Skupina výhodných cykloalkylových skupín zahrňuje cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu a cyklohexylovú skupinu.
Heteroarylovou skupinou môže byť akýkoľvek aromatický monocyklický alebo polycyklický kruhový systém obsahujúci aspoň jeden heteroatóm. Vhodnou heteroarylovou skupinou je päť- až osemnásťčlenný aromatický kruhový systém, výhodnejšie päť- až štrnásťčlenný aromatický kruhový systém a ešte výhodnejšie päť- až desaťčlenný aromatický kruhový systém, ktorý obsahuje aspoň jeden heteroatóm vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka. Skupina výhodných heteroarylových skupín zahrňuje pyridylovú skupinu, pyryliovú skupinu, tiopyryliovú skupinu, pyrolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, indolinylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridonylovú skupinu, pyronylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, tiazolyiovú skupinu, purinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, izochinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu a akridinylovú skupinu. Ako C-viazané heteroarylové skupiny sa teda označujú
31639/H • ·· ·· · • ··· ·· ··· ·· • · · ··· · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· · hore definované heteroarylové skupiny, ktoré sú viazané k tetracyklickej 1,2,4trioxanovej skupine zlúčeniny všeobecného vzorca (I) cez atóm uhlíka uvedeného heteroaromatického kruhového systému.
Heterocyklickou skupinou môže byť akýkoľvek monocyklický alebo polycyklický kruhový systém, ktorý obsahuje aspoň jeden heteroatóm a ktorý môže byť nenasýtený alebo čiastočne alebo úplne nasýtený. Pojem „heterocyklická skupina,, teda zahrňuje vyššie definované heteroarylové skupiny a nearomatické heterocyklické skupiny. Výhodnou heterocyklickou skupinou je troj- až osemnásťčlenný kruhový systém, výhodnejšie troj- až štrnásťčlenný kruhový systém a ešte výhodnejšie päť- až desaťčlenný kruhový systém, ktorý obsahuje aspoň jeden heteroatóm vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka. Skupina výhodných heterocyklických skupín zahrňuje konkrétne hore uvedené heteroarylové skupiny a pyranylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, dioxanylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu, morfolinosulfonylovú skupinu, tetrahydroizochinolinylovú skupinu a tetrahydrofuranylovú skupinu.
Heterocyklylalkylovou skupinou môže byť akákoľvek alkylová skupina substituovaná heterocyklickou skupinou. Výhodne je uvedenou heterocyklickou skupinou troj- až osemnásťčlenná, výhodnejšie troj- až štmásťčlenná a ešte výhodnejšie päť- až desaťčlenná vyššie definovaná heterocyklická skupina a uvedenou alkylovou skupinou je alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka, výhodne alkylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka, obzvlášť výhodne metylová skupina.
Aminokyselinou môže byť akákoľvek α-aminokyselina, ako je glycín, alanín, valín, leucín, izoleucín, serín, treonín, cysteín, cystín, metionín, kyselina aspartová, kyselina glutamová, asparagín, glutamín, lyzín, hydroxylyzín, arginín, histidín, fenylalanín, tyrozín, tryptofán, prolín, hydroxyprolín alebo fenylglycín, pričom táto skupina zahrňuje ako D-, tak L-izoméry. Ester aminokyseliny môže byť akýkoľvek ester takejto aminokyseliny, pričom výhodnými estermi aminokyselín podľa predmetného vynálezu sú alkylestery aminokyselín, hlavne
31639/H
• ·· ·· · • ··· ·· • · • * ···· • • ·· • · • · ··
• · · • · • · • ·
··· ·· ·· ·· ·· ··
alkylestery aminokyselín, v ktorých alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atómov uhlíka.
Pokiaľ je niektorý z vyššie uvedených substituentov označený ako prípadne substituovaný, je substituentom, ktorý je prípadne prítomný v štruktúre takto označeného substituentu, akákoľvek skupina, ktorá sa zvyčajne používa pri vývoji farmaceutických zlúčenín a/alebo pri modifikácii takýchto zlúčenín kvôli ovplyvneniu ich štruktúry/aktivity, stability, biologickej dostupnosti alebo iných vlastností. Ako konkrétny príklad takéhoto substiluenta možno uviesť atómy halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, cykloalkylová skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, haloalkylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, haloalkoxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, formylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karboxylovú skupinu, alkanoylovú skupinu, alkyltioskupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, alkylsulfonátovú skupinu, arylsulfinylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, arylsulfonátovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylamidoskupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu, heterocyklickú skupinu a heterocyklickú skupinu substituovanú alkylovou alebo arylovou skupinou. Pokiaľ niektorý z hore uvedených substituentov predstavuje alebo obsahuje alkylovú alebo alkenylovú skupinu, môže byť táto alkylová alebo alkenylová skupina lineárna alebo vetvená, pričom môže obsahovať až 12 atómov uhlíka, výhodne až 6 atómov uhlíka a výhodnejšie až 4 atómy uhlíka. Cykloalkylová skupina môže obsahovať od 3 do 8 atómov uhlíka, výhodne od 3 do 6 atómov uhlíka. Arylová skupina môže obsahovať od 6 do 10 atómov uhlíka, pričom obzvlášť výhodnými arylovými skupinami sú fenylové skupiny. Heterocyklickou skupinou môže byť päť- až desaťčlenný kruhový systém, ktorého definícia bola uvedená v predchádzajúcom texte. Atómom halogénu môže byť atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu a všetky skupiny, ktoré obsahujú haloskupinu, ako je haloalkylová skupina, tak môžu obsahovať jeden alebo viacero z uvedených atómov halogénu.
31639/H • ·· ·· ···· ·· ··· ·· · · · · • ··· · · · · · ··· ···· · ····· ·· · ·
Vo výhodnom aspekte predmetného vynálezu predstavuje skupina Y atóm halogénu, konkrétne atóm fluóru alebo brómu, hlavne atóm fluóru.
V ďalšom výhodnom aspekte predmetného vynálezu môže skupina Y predstavovať cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 18 atómov uhlíka, päť- až desaťčlennú heteroarylovú skupinu viazanú cez atóm uhlíka alebo päť- až desaťčlennú heterocyklylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový reťazec obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, pričom každá z týchto skupín môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 4 atómov uhlíka, haloalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, dialkylaminoskupinu, v ktorej každá alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atómov uhlíka, karboxylovú skupinu, arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, päť- až desaťčlennú heterocyklickú skupinu a päť- až desaťčlennú heterocyklickú skupinu substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou od 1 do 4 atómov uhlíka alebo fenylovou skupinou. Výhodne skupina Y predstavuje arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 18 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 4 atómov uhlíka, haloalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, haloalkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, dialkylaminoskupinu, v ktorej každá alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atómov uhlíka a karboxylovú skupinu. Konkrétne môže skupina Y predstavovať fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, antrylovú skupinu alebo fenantrylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénu a
31639/H • ·· ·· ···· ·· ··· · · · · · · • ··· · · · · · ····· · · · · · · hydroxylovú skupinu, metylovú skupinu, vinylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka a karboxylovú skupinu.
Vo zvlášť výhodnej podskupine zlúčenín podľa predmetného vynálezu predstavuje Y fenylovú skupinu, fluórfenylovú skupinu, chlórfenylovú skupinu, brómfenylovú skupinu, trimetylfenylovú skupinu, vinylfenylovú skupinu, metoxyfenylovú skupinu, dimetoxyfenylovú skupinu, trimetoxyfenylovú skupinu, karboxylfenylovú skupinu, naftylovú skupinu, hydroxynaftylovú skupinu, metoxynaftylovú skupinu, antrylovú skupinu alebo fenantrylovú skupinu. V ešte výhodnejších zlúčeninách podľa predmetného vynálezu predstavuje Y fenylovú skupinu alebo trimetoxyfenylovú skupinu.
V ďalšom výhodnom aspekte predmetného vynálezu môže skupina Y predstavovať skupinu -NR1 R2, kde:
R1 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka a
R2 je alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca od 3 do 8 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca od 6 do 10 atómov uhlíka alebo aralkylová skupina obsahujúca od 7 do 16 atómov uhlíka, alebo
R1 a R2 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria päť- až desaťčlennú heterocyklickú skupinu alebo aminoskupinu odvodenú od alkylesteru aminokyseliny, v ktorom alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených skupín môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, haloalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, halofenylovú skupinu, alkylfenylovú skupinu, v ktorej alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atómov uhlíka,
31639/H
• ·· ·· · • ··· ·· • · • · ···· • • ·· • · · • ·
··· ·· • · • · ·· ·
haloalkylfenylovú skupinu, v ktorej haloalkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylfenylovú skupinu, v ktorej alkoxylová skupina obsahuje od 1 do 4 atómov uhlíka, benzylovú skupinu, pyridylovú skupinu a pyrimidinylovú skupinu.***
Podľa tohto výhodného aspektu predmetného vynálezu môže skupina Y predstavovať hlavne skupinu -NR1 R2, kde:
R1 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka a
R2 je alkylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca od 3 do 6 atómov uhlíka, fenylová skupina alebo benzylová skupina, alebo
R1 a R2 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria šesť- až desaťčlennú heterocyklickú skupinu alebo aminoskupinu odvodenú od alkylesteru aminokyseliny, v ktorom alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených skupín môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénu, haloalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, halofenylovú skupinu, alkylfenylovú skupinu, v ktorej alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atómov uhlíka, haloalkylfenylovú skupinu, v ktorej haloalkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylfenylovú skupinu, v ktorej alkoxylová skupina obsahuje od 1 do 4 atómov uhlíka, benzylovú skupinu, pyridylovú skupinu a pyrimidinylovú skupinu.
V obzvlášť výhodnej podskupine takýchto zlúčenín predstavuje Y propylamino-skupinu, cyklopentylaminoskupinu, cyklohexylaminoskupinu, fenylaminoskupinu, fluórfenylaminoskupinu, chlórfenylaminoskupinu, brómfenylaminoskupinu, jódfenylaminoskupinu, metoxykarbonylfenyl31639/H • ·· ·· ···· ·· ··· · · · ··· • ··· · · · · · ·· ··· · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· aminoskupinu, bifenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, fluórbenzylaminoskupinu, bis(trifluórmetyl)benzylaminoskupinu, fenyletylaminoskupinu, fenylmetoxykarbonylmetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, morfolinylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu, morfolinosulfonylovú skupinu, indolinylovú skupinu, tetrahydroizochinolinylovú skupinu, fenylpiperazinylovú skupinu, fluórfenylpiperazinylovú skupinu, chlórfenylpiperazinylovú skupinu, metylfenylpiperazinylovú skupinu, trifluórmetylfenylpiperazinylovú skupinu, metoxyfenylpiperazinylovú skupinu, benzylpiperazinylovú skupinu, pyridylpiperazinylovú skupinu a pyrimidinylpiperazinylovú skupinu. Obzvlášť výhodnými zlúčeninami podľa tohto aspektu predmetného vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých Y predstavuje propylamínoskupinu, fenylaminoskupinu, brómfenylaminoskupinu, jódfenylamino-skupinu, bifenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, bis(trifluórmetyl)benzylamino-skupinu, fenyletylaminoskupinu, fenylmetoxykarbonylmetylaminoskupinu alebo morfolinylovú skupinu.
Vo výhodnom vyhotovení predmetného vynálezu je parazitom organizmus z rodu Neospora alebo z rodu Eimeria.
Predmetný vynález sa rovnako týka použitia zlúčenín hore definovaného všeobecného vzorca (I) na výrobu lieku na liečenie a/alebo prevenciu choroby spôsobenej infekciou parazitom, ktorý je iný ako organizmus z rodu Plasmodium. Výhodne je uvedeným parazitom organizmus z rodu Neospora alebo Eimeria.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú nové, a preto sa predmetný vynález ďalej týka hore definovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s tou podmienkou, že pokiaľ:
Y je skupina -NR’R2 a
R2 je fenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina,
3- brómfenylová skupina, 4-brómfenylová skupina, 4-jódfenylová skupina, 4metylfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 3-karboxyfenylová skupina a
4- karboxyfenylová skupina, potom
31639/H ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · • ·· ·· · • ··· • · • · ··· ·· ·· ·· ··
R1 je pripadne substituovaná alkylová skupina.
Je potrebné uviesť, že zlúčeniny podľa predmetného vynálezu všeobecného vzorca (I) môžu existovať vo forme rôznych geometrických a optických izomérov. Predmetný vynález sa tak týka ako jednotlivých izomérov týchto zlúčenín, tak zmesi izomérov týchto zlúčenín.
Predmetný vynález sa rovnako týka spôsobu prípravy nových zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré boli definované v predposlednom odseku, pričom tento spôsob zahrňuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II);
kde:
Q je atóm vodíka alebo trimetylsilylová skupina, s vhodným haiogenačným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y je atóm halogénu; a v prípade potreby reakciu takto vzniknutej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) buď s Grignardovým činidlom všeobecného vzorca:
YMgX kde:
Y je prípadne substituovaná cykloalkylové skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo heterocykiylalkyiová skupina viazaná cez atóm uhlíka a
X je atóm halogénu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kde:
31639/H
• ·· ·· ···· ··
• · · • • • • · ·
• ··· • • 9 • 9
··· ·· ·· ·· ·· ·
Y je prípadne substituovaná cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo heterocyklylalkylová skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo s amínom všeobecného vzorca:
HNR1R2 kde:
R1 a R2 majú hore definovaný význam, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kde:
Y je skupina -NR1R2, v ktorej skupiny R1 a R2 majú hore uvedený význam.
Skupina vhodných halogenačných činidiel na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých Y predstavuje atóm halogénu, zahrňuje dietylaminosulfur-trifluorid, chlórtrimetylsilán, brómtrimetylsilán a jódtrimetylsilán. Konkrétne je možné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde skupina Y predstavuje atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorej Q je trimetylsilylová skupina, s vhodným chloračným, bromačným, resp. jodačným činidlom, ako je chlórtrimetylsilán, brómtrimetylsilán, resp. jódtrimetylsilán. Uvedenú reakciu možno ľahko vykonať v prítomnosti rozpúšťadla, pričom skupina rozpúšťadiel vhodných na použitie pri tejto reakcii zahrňuje halogenované uhľovodíky, najmä chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán. Uvedená reakcia prebieha výhodne pri teplote od -30 °C do +10 °C, výhodnejšie pri teplote od -5 °C do +5 °C, najvýhodnejšie pri teplote približne 0 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Y predstavuje atóm fluóru, možno ľahko pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorej Q je atóm vodíka, s vhodným fluoračným činidlom, ako je dietylaminosulfurtrifluorid. Uvedenú reakciu možno ľahko vykonať v prítomnosti rozpúšťadla, pričom skupina rozpúšťadiel vhodných na použitie pri tejto reakcii zahrňuje
31639/H ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · · ·· ·· ·· ··· halogénované uhľovodíky, hlavne najmä chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán. Uvedená reakcia prebieha výhodne pri teplote od -5 °C do teploty zodpovedajúcej teplote miestnosti, t.j. pri teplote od -5 °C do +35 °C, výhodnejšie pri teplote od 0 °C do 30 °C. Uvedenú reakciu je možné vykonávať v inertnej atmosfére, ako je dusíková atmosféra.
Skupina vhodných Grignardových činidiel na vytváranie zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých Y predstavuje prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu viazanú cez atóm uhlíka alebo heterocyklylalkylovú skupinu viazanú cez atóm uhlíka, zahrňuje zlúčeniny všeobecného vzorca:
YMgX kde:
X je atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.
Výhodne je skupinou X atóm brómu.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y je atóm halogénu, výhodne atóm brómu, s Grignardovým činidlom, môže ľahko prebiehať v prítomnosti rozpúšťadla, pričom skupina vhodných rozpúšťadiel zahrňuje étery, ako je dietyléter. Uvedená reakcia prebieha výhodne v inertnej atmosfére, ako je dusíková atmosféra, pri teplote od -5 °C do +5 °C, výhodne pri teplote 0 °C. Týmto spôsobom dochádza k vzniku jediného čistého izoméru konečného produktu.
Reakcia amínu so zlúčeninou všeobecného vzorca (I), kde Y je atóm halogénu, výhodne atóm brómu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y je skupina -NR1 R2, v ktorej R1 a R2 majú vyššie uvedený význam, môže ľahko prebiehať v prítomnosti rozpúšťadla, pričom skupina rozpúšťadiel vhodných pre použitie pri tejto reakcii zahrňuje halogénované uhľovodíky, najmä chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, a étery, ako je tetrahydrofurán. Uvedená reakcia prebieha výhodne pri teplote od -5 °C do +5 °C, výhodne pri teplote 0 °C.
31639/H ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · ·· ·· ·· ···
Pokiaľ má zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Y je atóm brómu, ďalej reagovať s Grignardovým činidlom alebo amínom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y je pripadne substituovaná cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo heterocyklylalkylová skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo skupina -NR1R2, v ktorej R1 a R2 majú hore uvedený význam, je výhodne uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Y je atóm brómu, generovaná in situ reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (ll), kde Y je trimetylsilylová skupina, s brómtrimetylsilánom.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (II), kde Q je trimetylsilylová skupina, je možné pripraviť reakciou dihydroartemizinínu, t.j. zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde Q je atóm vodíka, s chlórtrimetylsilánom v prítomnosti zásady, ako je pyridín alebo trietylamín. Uvedená reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote miestnosti, t.j. pri teplote od 15 °C do 35 °C, výhodne pri teplote od 20 °C do 30 °C.
Dihydroartemizinín, t.j. zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde Q je atóm vodíka, je známa zlúčenina a možno ju pripraviť známymi postupmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y je prípadne substituovaná cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo heterocyklylalkylová skupina viazaná cez atóm uhlíka, je rovnako možné pripraviť reakciou 9,10-anhydroartemizinínu so zlúčeninou všeobecného vzorca Y-H, kde Y má hore definovaný význam, v prítomnosti vhodnej Lewisovej kyseliny. Týmto spôsobom dochádza k vzniku zmesi izomérov konečného produktu.
Skupina vhodných Lewisových kyselín zahrňuje dietyleterát fluoridu boritého a kyselinu trifluórmetánsulfónovú. Reakcia môže ľahko prebiehať v prítomnosti rozpúšťadla, pričom skupina rozpúšťadiel vhodných na použitie pri tejto reakcii zahrňuje halogenované uhľovodíky, hlavne chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán. Uvedená reakcia prebieha výhodne v inertnej atmosfére, ako je dusíková atmosféra, pri teplote miestnosti, t.j. pri teplote od 15 °C do 35 °C, výhodne pri teplote od 20 °C do 30 °C.
31639/H
• *· ·· ···· ··
• · · • · • • · ·
• ··· • · • • ·
··· ·· ·· ·· ·· ·
9,10-anhydroartemizinín možno ľahko pripraviť reakciou dihydroartemizinínu s anhydridom kyseliny trifluóroctovej. Táto reakcia môže ľahko prebiehať v prítomnosti rozpúšťadla, pričom skupina rozpúšťadiel vhodných na použitie pri tejto reakcii zahrňuje halogenované uhľovodíky, hlavne chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán. Rovnako výhodne prebieha uvedená reakcia v prítomnosti zásady, ako je pyridín alebo jeho deriváty, ako je napríklad dimetylaminopyridin. Ďalej uvedená reakcia prebieha výhodne v inertnej atmosfére, ako je dusíková atmosféra, pri teplote od -5 °C do +5 ’C, výhodne pri teplote 0 °C, pričom reakčná zmes je postupne nechaná ohriať na teplotu miestnosti, t.j. na teplotu 15 °C až 35 °C, výhodne na teplotu 20 °C až 30 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y je prípadne substituovaná arylová skupina alebo heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka, rovnako možno pripraviť reakciou 10-trichlóracetimidoyl-10-deoxoartemizinínu so zlúčeninou všeobecného vzorca Y-H, kde Y má hore definovaný význam, v prítomnosti vhodnej Lewisovej kyseliny, ako je dietyleterát fluoridu boritého. Uvedený 10-trichlóracetimidoyl-10-deoxoartemizinín sa výhodne generuje in situ reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde Q je atóm vodíka, s trichlóracetonitrilom vprítomnosti vhodnej zásady, ako je 1,8diazabicyklo[5.4.0]undekán. Reakcia, pri ktorej vzniká 10-trichlóracetimidoyl-10deoxyartemizinín, sa výhodne vykonáva pri teplote miestnosti, t.j. pri teplote od 15 °C do 35 °C, výhodne pri teplote od 20 °C do 30 °C. Uvedená reakcia môže ľahko prebiehať v prítomnosti rozpúšťadla, pričom skupina rozpúšťadiel vhodných na použitie pri tejto reakcii zahrňuje halogenované uhľovodíky, hlavne chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán. Zvyšná reakcia sa výhodne vykonáva v inertnej atmosfére, ako je dusíková atmosféra, výhodne pri teplote od -60 °C do -20 °C, výhodnejšie pri teplote od -55 °C do -30 °C, ešte výhodnejšie pri teplote od -40 °C do -50 °C . Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y je prípadne substituovaná arylová skupina alebo heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka, rovnako možno pripraviť reakciou derivátu 10-acyloxyartemizinínu, v ktorom acyloxyskupinou je skupina
31639/H ·· • · · • · ·· ···· • ·· ·· · • ··· ··· ···· ·· ··· ·· ·· ·· ··
A(C=O)-Okde:
A je prípadne substituovaná alkylová skupina, cykloalkylova skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heterocyklická skupina alebo polycyklická skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca Y-H, kde Y má hore definovaný význam, v prítomnosti vhodnej Lewisovej kyseliny. Skupina vhodných Lewisových kyselín používaných pri tejto reakcii zahrňuje dietyleterát fluoridu boritého, chlorid cíničitý, trifluórmetánsulfonát meďnatý a kyselinu trifluórmetánsulfónovú. Výhodnou Lewisovou kyselinou je dietyleterát fluoridu boritého.
V prípade, kedy A predstavuje prípadne substituovanú alkylovú skupinu, môže byť táto prípadne substituovaná alkylová skupina, pokiaľ nie je uvedené inak, lineárna alebo rozvetvená a môže obsahovať až 12 atómov uhlíka, výhodne až 6 atómov uhlíka a výhodnejšie až 4 atómy uhlíka. Skupina výhodných alkylových skupín zahrňuje metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu a butylovú skupinu.
V prípade, kedy A predstavuje prípadne substituovanú arylovú skupinu, môže byť touto prípadne substituovanou arylovou skupinou aromatická uhľovodíková skupina obsahujúca od 6 do 24 atómov uhlíka, výhodne od 6 do 18 atómov uhlíka, výhodnejšie od 6 do 16 atómov uhlíka a najvýhodnejšie od 6 do 14 atómov uhlíka. Skupina výhodných arylových skupín zahrňuje fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, antrylovú skupinu, fenantrylovú skupinu a pyryiovú skupinu, pričom najvýhodnejšími skupinami sú fenylová, naftylová a antrylová skupina. Pokiaľ arylová skupina tvorí časť inej skupiny, napríklad arylovú časť aralkylovej skupiny, je arylovou skupinou výhodne fenylová skupina, naftylová skupina, antrylová skupina, fenantrylová skupina alebo pyrylová skupina, výhodnejšie potom fenylová skupina alebo naftylová skupina a najvýhodnejšie fenylová skupina.
31639/H
• ·· • e · • ··· ·· ···· • • ··
• • • • • • • · •
··· ·· ·· ·· ·· ·
V prípade, kedy A predstavuje prípadne substituovanú aralkylovú skupinu, môže byť touto pripadne substituovanou aralkylovou skupinou akákoľvek alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou. Výhodné aralkylové skupiny obsahujú od 7 do 30 atómov uhlíka, výhodnejšie od 7 do 24 atómov uhlíka, ešte výhodnejšie od 7 do 18 atómov uhlíka a najvýhodnejšie od 7 do 10 atómov uhlíka. Ako konkrétny príklad výhodnej aralkylovej skupiny možno uviesť benzylovú skupinu, naftylmetylovú skupinu, antrylmetylovú skupinu, fenantrylmetylovú skupinu a pyrylmetylovú skupinu, pričom zvlášť výhodnou skupinou je benzylová skupina.
V prípade, kedy A predstavuje pripadne substituovanú cykloalkylovú skupinu, môže byť touto prípadne substituovanou cykloalkylovou skupinou akákoľvek nasýtená alebo čiastočne nenasýtená cyklická uhľovodíková skupina obsahujúca od 3 do 12 atómov uhlíka, výhodne od 3 do 8 atómov uhlíka a výhodnejšie od 3 do 6 atómov uhlíka. Skupina výhodných cykloalkylových skupín zahrňuje cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu a cyklohexylovú skupinu.
V prípade, kedy A predstavuje pripadne substituovanú polycyklickú skupinu, môže byť touto pripadne substituovanou polycyklickou skupinou akákoľvek nasýtená alebo čiastočne nenasýtená cyklická uhľovodíková skupina obsahujúca viac ako jeden kruhový systém. Tieto kruhové systémy môžu byť „kondenzované,, zlúčeniny, to znamená, že susedné kruhy majú spoločné dva susedné atómy uhlíka, „premostené,, zlúčeniny, to znamená, že uvedené kruhy sú definované aspoň dvoma spoločnými atómami uhlíka (okrajmi mostíka) a aspoň troma acykiickými reťazcami (mostíkmi), ktoré spájajú spoločné atómy uhlíka, alebo „spiro,, zlúčeniny, to znamená, že susedné kruhy sú spojené jedným spoločným atómom uhlíka. Polycyklická skupina môže rovnako obsahovať viac ako jeden z uvedených typov kruhového systému. Polycyklické skupiny podľa predmetného vynálezu obsahujú výhodne od 4 do 30 atómov uhlíka, výhodnejšie od 4 do 26 atómov uhlíka a najvýhodnejšie od 6 do 18 atómov uhlíka. Obzvlášť výhodné sú bicyklické, tricyklické alebo tetracyklické skupiny. Výhodné bicyklické skupiny podľa predmetného vynálezu obsahujú od
31639/H ·· • · • · • · • · ·· · ·· ···· ·· ··· • · · • · • · · • · · • · · • · · · ·· ·· do 14 atómov uhlíka, výhodnejšie od 6 do 10 atómov uhlíka. Výhodné tricyklické skupiny podľa predmetného vynálezu obsahujú od 5 do 20 atómov uhlíka, výhodnejšie od 6 do 14 atómov uhlíka, pričom obzvlášť výhodnou skupinou je antrachinónová skupina. Výhodné tetracyklické skupiny podľa predmetného vynálezu obsahujú od 6 do 26 atómov uhlíka, výhodnejšie od 6 do 18 atómov uhlíka.
Prípadným substituentom skupiny A môže byť akákoľvek skupina uvedená v tejto súvislosti v predchádzajúcom texte.
Uvedená reakcia môže ľahko prebiehať v prítomnosti rozpúšťadla, pričom skupina rozpúšťadiel vhodných na použitie pri tejto reakcii zahrňuje halogénované uhľovodíky, hlavne chlórované uhľovodíky ako je dichlórmetán. Reakcia sa výhodne vykonáva v inertnej atmosfére, ako je dusíková atmosféra, výhodne pri teplote od -60 °C do -20 °C, výhodnejšie pri teplote od -55 °C do -30 °C, ešte výhodnejšie pri teplote od -40 °C do -50 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y je substituovaná arylová skupina, v ktorej aspoň jedným substituentom je hydroxylová skupina, možno pripraviť prešmykom zodpovedajúceho derivátu artemizinínu, ku ktorému je v polohe C-10 viazaná éterová skupina, takže atóm kyslíka tejto éterovej väzby sa stane atómom kyslíka uvedenej hydroxylovej skupiny uvedenej arylovej skupiny požadovaného produktu. K tomuto prešmyku môže dochádzať reakciou zodpovedajúceho derivátu artemizinínu, ku ktorému je v polohe C-10 viazaná éterová skupina, s Lewisovou kyselinou, ako je dietyleterát fluoridu boritého. Uvedená reakcia ľahko prebieha v prítomnosti rozpúšťadla, ako je dichlórmetán, pri teplote od -5 °C do 5 °C, výhodne pri teplote 0 °C.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je rovnako možné pripraviť premenou inej zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Tak napríklad 10-(4vinylfenyl)-dihydroartemizinín možno previesť na 10-(4-karboxyfenyl)dihydroartemizinín reakciou s oxidačným činidlom, ako je manganistan draselný. Ďalej je rovnako možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú heterocykiickú skupinu obsahujúcu v kruhu aspoň jeden atóm síry, oxidovať za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých je tento alebo
31639/H ·· ···· • ·· ·· · · · • ··· · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · ·· ·· · všetky atómy síry prevedený na sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu, a to reakciou s vhodným oxidačným činidlom, ktorých skupina zahrňuje 4metylmorfolín N-oxid (NMO), tetrapropylamónium-perutenát (TRAP) a ich zmes. Uvedená reakcia môže ľahko prebiehať v prítomnosti rozpúšťadla, pričom skupina rozpúšťadiel vhodných na použitie pri tejto reakcii zahrňuje haiogenované uhľovodíky, hlavne chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán. Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote miestnosti, t.j. pri teplote od 15 °C do 35 °C, výhodnejšie pri teplote od 20 °C do 30 °C. Uvedenú reakciu rovnako je možné vykonávať v inertnej atmosfére, ako je dusíková atmosféra.
Predmetný vynález sa rovnako týka farmaceutického prostriedku, ktorý zahrňuje vhodný nosič a aktívnu zložku, ktorou je nová zlúčenina podľa predmetného vynálezu všeobecného vzorca (I), definovaná v predchádzajúcom texte.
Z farmaceutického hľadiska prijateľným nosičom môže byť akýkoľvek materiál, s ktorým sa mieša uvedená aktívna zložka kvôli uľahčeniu ich podávania. Uvedeným nosičom môže byť pevná látka alebo kvapalina, vrátane látok, ktoré sú za normálnych okolností plynné, ale ktoré sú stlačené natoľko, že sú kvapalné a akýkoľvek nosič, ktorý sa bežne používa pri výrobe farmaceutických prostriedkov. Farmaceutický prostriedok podľa predmetného vynálezu výhodne obsahuje od 0,5 do 95 hmotnostných % aktívnej zložky.
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu všeobecného vzorca (I) môžu byť formulované napríklad vo forme tabliet, kapsúl, čapíkov a roztokov. Uvedené formulácie je možné vyrábať v danej oblasti techniky známymi postupmi, pri ktorých sa používajú pevné nosiče, ako je napríklad laktóza, škrob alebo mastenec alebo kvapalné nosiče, ako sú napríklad voda, mastné oleje alebo kvapalné parafíny. Skupina ďalších nosičov, ktoré je možné použiť, zahrňuje materiály odvodené od živočíšnych alebo rastlinných bielkovín, ako sú želatíny, dextríny, bielkoviny získavané zo semien sóje, pšenice a skorocelu; kaučuky, ako je arabská guma, guar, agar a xantán; polysacharidy; algináty; karboxymetylcelulózy; karagenany; dextrány; pektíny; syntetické polyméry, ako je polyvinylpyrolidon; polypeptid/proteínové alebo polysacharidové komplexy
31639/H ako je komplex želatína - arabská guma; sacharidy, ako je manitol, dextróza, galaktóza a trehalóza; cyklické sacharidy, ako je cyklodextrín; anorganické soli, ako je fosforečnan sodný, chlorid sodný a kremičitany hliníka; a aminokyseliny obsahujúce od 2 do 12 atómov uhlíka, ako je glycín, L-alanín, kyselina Ľaspartová, kyselina L-glutamová, L-hydroxyprolin, L-izoleucín, L-leucín a Lfenylalanín.
Farmaceutický prostriedok podľa predmetného vynálezu môže rovnako obsahovať pomocné zložky, ako sú činidlá uľahčujúce dezintegráciu tablety, činidlá uľahčujúce rozpúšťanie, konzervačné činidlá, antioxidačné činidlá, povrchovo aktívne látky, činidlá zvyšujúce viskozitu, farbivá, chuťové látky, činidlá na úpravu pH, sladidlá alebo látky maskujúce chuť. Skupina vhodných farbív zahrňuje červené, čierne a žlté oxidy železa a farbiva FD&C, ako je FD&C modrá číslo 2 a FD&C červeň číslo 40, ktoré sú dostupné od firmy Ellis & Everard. Skupina vhodných chuťových látok zahrňuje mätovú príchuť, malinovú príchuť, príchuť sladkého drievka, pomarančovú príchuť, citrónovú príchuť, grapefruitovú príchuť, karamelovú príchuť, vanilkovú príchuť, čerešňovú príchuť, príchuť hroznového vína a ich kombinácie. Skupina vhodných činidiel na úpravu pH zahrňuje kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu, kyselinu fosforečnú, kyselinu chlorovodíkovú a kyselinu maleinovú. Skupina vhodných sladidiel zahrňuje aspartam, acesulfam K a taumatín. Skupina vhodných činidiel na maskovanie chuti zahrňuje hydrogénuhličitan sodný, iónovo výmenné živice, cyklodextrínové inklúzne zlúčeniny, adsorbáty a mikroenkapsulované aktívne zložky.
Na liečenie a prevenciu proti kokcidióze a príbuzným parazitom napríklad u hydiny, hlavne u kureniec, kačíc, husí a moriek, je potrebné vmiešať 0,1 až 100 ppm, výhodne 0,5 až 100 ppm aktívnej zlúčeniny podľa predmetného vynálezu do vhodného jedlého materiálu, ako je krmivo používané pri pestovaní uvedených zvierat. V prípade potreby je možné množstvo použitej aktívnej zlúčeniny podľa predmetného vynálezu zvýšiť, a to hlavne v prípadoch, kedy je táto aktívna zlúčenina dobre tolerovaná príjemcom. V súlade s týmto je možné
31639/H ·· ·· ···· • · · ··· · · · • · · · · · • · · · · · • ·· ·· ·· ·· • · ·· · aktívnu zlúčeninu podľa predmetného vynálezu podávať tiež spolu s pitnou vodou.
Na liečenie jediného živočícha, napríklad na liečenie kokcidiózy u cicavcov alebo na liečenie toxoplazmózy sa kvôli dosiahnutiu požadovaného výsledku výhodne podáva denná dávka zodpovedajúca 0,5 až 100 mg aktívnej zlúčeniny/ kilogram telesnej hmotnosti. Avšak z času na čas môže byť nevyhnutné sa od vyššie uvedeného množstva odchýliť, a to v závislosti od telesnej hmotnosti pokusného zvieraťa, spôsobu podávania, druhu zvieraťa a jeho individuálnej reakcie na daný liek alebo od formy farmaceutického prostriedku alebo doby alebo intervalu podávania daného lieku. Vo zvláštnych prípadoch môže byť dostatočné používať menej ako hore uvedené minimálne množstvo, zatiaľ čo v iných prípadoch môže byť nevyhnutné naopak prekročiť vyššie uvedenú maximálnu dávku aktívnej zlúčeniny podľa predmetného vynálezu. V prípade potreby podávania väčšej dávky môže byť výhodné túto dávku rozdeliť na niekoľko menších jednotlivých dávok.
Predmetný vynález sa rovnako týka nových zlúčenín hore definovaného všeobecného vzorca (I), ktoré sa používajú pri liečení a/alebo prevencii choroby spôsobenej infekciou parazitom z rodu Plasmodium a použitia nových zlúčenín hore definovaného všeobecného vzorca (I) na výrobu lieku na liečenie a/alebo prevenciu choroby spôsobenej infekciou parazitom z rodu Plasmodium. V tomto ohľade sú výhodnými zlúčeninami zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predmetného vynálezu, kedy Y je atóm fluóru, Y je fenylová skupina, dimetoxyfenylová skupina alebo trimetoxyfenylová skupina alebo Y je propylaminoskupina, fluórfenylaminoskupina, bifenylaminoskupina, benzylaminoskupina, fenyletylamino-skupina, fenylmetoxykarbonylmetylaminoskupina alebo dietylaminoskupina.
Predmetný vynález sa rovnako týka spôsobu liečenia choroby spôsobenej infekciou parazitom iným ako je organizmus z rodu Plasmodium, ktorý zahrňuje podávanie hostiteľovi, ktorý potrebuje takéto liečenie, terapeuticky účinného množstvo hore prvýkrát definovanej zlúčeniny
31639/H
• ·· • · • ··· • · ···· • · • •
• • • • • • • •
• · · • • • · • •
·· ·· ·· • · • ·
všeobecného vzorca (I). Uvedeným parazitom je výhodne organizmus z rodu Neospora alebo z rodu Eimeria.
Predmetný vynález sa rovnako týka spôsobu liečenia choroby spôsobenej infekciou parazitom z rodu Plasmodium, ktorý zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva hore definovanej novej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) hostiteľovi, ktorý potrebuje takéto liečenie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predmetný vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré nijako neobmedzujú jeho rozsah.
Príklad 1 beta-fluór-10-deoxo-10-dihydroartemizinín (10 beta-fluór-1O-deoxodihydroartemizinín) (všeobecný vzorec I: Y = F)
Roztok 1,136 g (4 mmóly) dihydroartemizinínu v 24 ml dichlórmetánu sa ochladil na teplotu 0 °C a v dusíkovej atmosfére sa k nemu pridalo 0,6 ml (4,8 mmólov) dietylaminosulfurtrifluoridu (DAST). Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a 24 hodín miešala v dusíkovej atmosfére. Žlto sfarbený roztok sa znova ochladil na teplotu 0 °C, pridalo sa k nemu 20 ml 5 %-ného roztoku uhličitanu sodného (Na2CO3) a vzniknutá zmes sa 2 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Potom sa od seba oddelili vzniknuté dve fázy a organická vrstva sa postupne premyla 1 molárnou kyselinou chlorovodíkovou, 5 %-ným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (NaHCO3) a vodou a sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Okamžite po odparení rozpúšťadla sa získaný zvyšok dvakrát čistil okamihovou chromatografiou seluáciou zmesou 10 % etylacetátu v hexáne a ďalej prekryštalizoval z hexánu. Získalo sa 289 mg (50,5 %) požadovaného produktu.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ ppm 0,97 (d, J6-Me,6 = 6,1 Hz, 3H, 6-CH3), 1,00 (d, Jg-Me.g = 7,4 Hz, 3H, 9-CH3), 1,13 - 1,47 (m, 3H), 1,44 (s, 3H, 3-CH3), 1,47 31639/H ·· ···· ·· · · · · • ··· · · · • · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ··
1,72 (m, 4H), 1,82 - 1,96 (m, 2H), 2,05 (ddd, J = 14,6 Hz, J = 4,9 Hz, J = 3,0 Hz, 1H), 2,39 (td, J = 13,5 Hz, J = 4,0 Hz, 1H), 2,64 (dm, J9,F = 36,1 Hz, 1 H, H9), 5,60 (dd, Jw-f = 54,4 Hz, J10.9 = 2,4 Hz, 1H, H-10), 5,56 (d, J = 1,83 Hz, 1H, H-12); 19F NMR (282 MHz, CDCI3): δ ppm -136,43 (dd, JFj0 = 54,1 Hz, JF,9 = 36.0 Hz); MS (Cl, NH3): m/z (%) 304 (M*+NH4 +) (18), 286 (M+), 284 (304-HF) (100), 267 (64), 256 (28), 239 (16), 221 (12), 163 (8), 52 (28).
Príklad 2 beta-fenyl-10-deoxo-10-dihydroartemizinín (10 beta-(fenyl)dihydroartemizinín) (všeobecný vzorec I: Y = fenyl)
a) 10-(trimetylsiloxy)dihydroartemizinin (všeobecný vzorec II: Q = -Si(CH3)3)
Spôsob 1
K roztoku 1,51 g (5,32 mmólov) dihydroartemizinínu v 20 ml pyridínu sa pri teplote 0 °C v dusíkovej atmosfére prikvapkalo 5,20 ml chlórtrimetylsilánu. Vzniknutá zmes sa ďalšiu 1 hodinu miešala pri teplote miestnosti a vyliala do zmesi ľad - voda. Výsledný roztok sa extrahoval 3 x 15 ml dietyléteru, sušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil vo vákuu. Zvyšok sa prečistil okamihovou chromatografiou na silikagéli s eluáciou zmesou 5 % etylacetátu v zmesi hexánov, čím sa získalo 1,47 g (78 %) 10(trimetylsiloxy)dihydroartemizinínu vo forme pevnej bielej látky.
δΗ: 5,49 (1H, s, H-12), 5,19 (1H, d, J = 3,05 Hz, H-10), 2,52-2,62 (1H, m, H-9), 2,39 (1H, ddd, J = 17,5, 13,4, 4,01 Hz), 2,04 (1H, ddd, J = 14,5, 4,84, 3,05 Hz), 1,20 - 1,97 (9H, m), 1,45 (3H, s, H-14), 0,97 (3H, d, J = 6,24 Hz, H-16), 0,87 (1H, d, J = 7,29 Hz, H-15), 0,17 (9H, s, (CH3)3Si).
Spôsob 2 a-(trimetylsiloxy)dihydroartemizinín (všeobecný vzorec II: Q = -Si(CH3)3)
31639/H ·« ····
K roztoku 1,51 g (5,32 mmólov) dihydroartemizinínu v 40 ml dichlórmetánu sa v dusíkovej atmosfére pri teplote 0 °C prikvapkalo 0,94 ml (6,65 mmólov) trietylamínu a 0,84 ml (6,65 mmólov) chlórtrimetylsilánu. Vzniknutá zmes sa ďalšiu 1 hodinu miešala pri teplote miestnosti a vyliala do zmesi ľad - voda. Výsledný vodný roztok sa extrahoval 2 x 20 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili vo vákuu. Zvyšok sa prečistil okamihovou chromatografiou na silikagéli s eluáciou zmesou 5 % etylacetátu v zmesi hexánov, čím sa získalo 1,48 g (78 %) 10 a-(trimetylsiloxy)dihydroartemizinínu vo forme pevnej bielej látky.
δΗ: 5,32 (1 H, s, H-12), 4,76 <1 H, d, J = 9,00 Hz, H-10), 2,25 - 2,45 (2H, m, H-8, H-9), 2,01 (1H, m, H-4), 1,89 (1H, m, H-5), 1,18 - 1,79 (8H, m, H-2a, H-2b, H3a, H-3b, H-6a, H-6b, H-7a, H-7b), 1,31 (3H, s, 1-CH3), 0,95 (3H, d, J = 5,88 Hz, 9-CH3), 0,86 (1H, d, J = 7,14 Hz, 5-CH3), 0,20 (9H, s, (CH3)3Si) ppm.
b) 10-bróm-10-deoxo-10-dihydroartemizinín (10-brómartemizinín) (všeobecný vzorec I: Y = Br)
K roztoku 372 mg (1,04 mmólov) 10 a(trimetylsiloxy)dihydroartemizinínu, ktorého príprava bola popísaná v stupni (a) vyššie uvedeného spôsobu 2, v 5 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C prikvapkalo 140 μΙ (1,06 mmólov) brómtrimetylsilánu. Zmes sa miešala ďalších 30 minút pri teplote 0 °C, čím došlo in situ k vzniku 10-brómartemizinínu.
c) 10 beta-fenyl-10-deoxo-10-dihydroartemizinín (10 beta-(fenyl)dihydroartemizinín) (všeobecný vzorec I: Y = fenyl)
Roztok pripravený v hore popísanom stupni (b) sa zahustil vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 5 ml dietyléteru a k vzniknutému roztoku sa v dusíkovej atmosfére pri teplote 0 °C pridalo 1,40 ml 1,7 molárneho roztoku (2,38 mmólov) fenylmagnéziumbromidu. Vzniknutá zmes sa miešala pri teplote 0 °C a nechala
31639/H
• ·· ·· ···· • ·
• · · • · • • ·
• ··· • · • • •
• · · ··· ·· • · ·· • ·· • · • ·· ·
cez noc ohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa rozložila nasýteným roztokom chloridu amónneho, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa prečistil okamihovou chromatografiou na silikagéli s eluáciou zmesou 8 % etylacetátu v zmesi hexánov, čím sa získalo 159 mg (45 %) 10 beta-fenyl-10-deoxo-10-dihydroartemizinínu (10 beta(fenyl)dihydroartemizinínu) vo forme pevnej bielej látky. Prekryštalizovaním zo zmesi éter/hexán sa získali bezfarebné obdĺžnikové kryštály.
Teplota topenia: 122 °C.
[a]D 20 - 36,0° (c = 0,47 v CHCI3).
vmax (film): 2938, 2874, 1494, 1452, 1376, 1208, 1112, 1076, 1058, 1038, 1010, 954, 944, 904, 882, 852, 820, 740, 700; δΗ: 7,19-7,34 (5H, m, Ar-H), 5,75 (1H, d, J = 6,70 Hz, H-10), 5,60 (1H, s, H-12), 2,71 - 2,84 (1 H, m, H-9), 2,31 - 2,42 (1H, m), 1,65-2,12 (5H, m), 1,28- 1,60 (5H, m), 1,41 (3H, s, H-14), 1,01 (1H, d, J = 5,77 Hz, H-16), 0,54 (1H, d, J = 7,68 Hz, H-15); ôc: 141,03, 127,67, 126,24, 126,09, 102,22, 90,82, 81,10, 72,99, 51,46, 43,45, 37,46, 36,64, 34,16, 32,08, 25,68, 24,88, 24,71, 19,85, 13,62;m/z (Cl, CH4) 345 (M++1, 14 %), 327 (14), 299 (100);
Analýza: vypočítané pre C21H28O4: 73,26 C, 8,14 H, nájdené 73,58 C, 8,32 H.
NOE experiment: ožiarením dubletového signálu H-10 pri δ 5,75 prišlo k 10 %nému zosilneniu intenzity multipletového signálu H-9 pri δ 2,75; týmto zistením sa potvrdilo, že vzájomná stereochemická konfigurácia H-10 a H-9 je syn.
Príklad 3 a-(4'-fluórbenzylamino)-10-deoxo-10-dihydroartemizinin (10 a-(4'-fluórbenzylamino)dihydroartemizinín) (všeobecný vzorec I: Y = -NR1R2, R1 = H, R2 = 4-F benzyl)
a) 10 a-(trimetylsiloxy)dihydroartemizinín (všeobecný vzorec II: Q = -Si(CH3)3)
31639/H • ·· ·· · • ··· : : :
··· ·· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· *
K roztoku 1,51 g (5,32 mmólov) dihydroartemizinínu v 40 ml dichlórmetánu sa v dusíkovej atmosfére pri teplote 0 °C prikvapkalo 0,94 ml (6,65 mmólov) trietylamínu a 0,84 ml (6,65 mmólov) chlórtrimetylsiiánu. Vzniknutá zmes sa ďalšiu 1 hodinu miešala pri teplote miestnosti a vyliala do zmesi ľad - voda. Výsledný vodný roztok sa extrahoval 2 x 20 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili vo vákuu. Zvyšok sa prečistil okamihovou chromatografiou na silikagéli s eluáciou zmesou 5 % etylacetátu v zmesi hexánov, čím sa získalo 1,48 g (78 %) 10 a-(trimetylsiloxy)dihydroartemizinínu vo forme pevnej bielej látky.
δΗ: 5,32 (1H, s, H-12), 4,76 (1H, d, J = 9,00 Hz, H-1 Q), 2,25 - 2,45 (2H, m, H-8,
H-9), 2,01 (1H, m, H-4), 1,89 (1H, m, H-5), 1,18 - 1,79 (8H, m, H-2a, H-2b, H3a, H-3b, H-6a, H-6b, H-7a, H-7b), 1,31 (3H, s, 1-CH3), 0,95 (3H, d, J = 5,88 Hz, 9-CH3), 0,86 (1H, d, J = 7,14 Hz, 5-CH3), 0,20 (9H, s, (CH3)3Si) ppm. b) 10 a-(4'-fluórbenzylamino)-10-deoxo-10-dihydroartemizinín (10 a-(4'-fluórbenzylamino)dihydroartemizinín) (všeobecný vzorec I: Y = -NR1R2, R1 = H, R2 = 4-F benzyl)
K roztoku 214 mg (0,600 mmólov) 10 a(trimetylsiloxy)dihydroartemizinínu, ktorého príprava bola popísaná v stupni (a) vyššie, v 5 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C prikvapkalo 80 μΙ (0,600 mmólov) brómtrimetylsilánu. Zmes sa miešala ďalších 30 minút pri teplote 0 °C a pridala pri tejto teplote kapilárou do roztoku 140 μΙ (1,20 mmólov) 4fluórbenzylamínu v 5 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C a nechala sa cez noc ohriať na teplotu miestnosti. Vzniknutá suspenzia sa premyla nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (NaHCO3), vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa prečistil okamihovou chromatografiou na silikagéli s eluáciou zmesou 15 % etylacetátu v zmesi hexánov, čím sa získalo 76,9 mg (33 %) 10 a-(4’-fluórbenzylamino)-10deoxo-10-dihydroartemizinínu (10 a-(4'-fluórbenzylamino)dihydroartemizinínu)
31639/H ·· ···· ·· • · • ·· • · · • ··· • · · · • · · ··· ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· ·· · a 84,7 mg (53 %) 9,10-anhydro-10-deoxoartemizinínu (9,10-anhydro-dehydroartemizinínu), pričom oba produkty mali formu pevnej bielej látky.
Teplota topenia: 45,2 až 46,3 °C.
[a]D 20-18,2° (c = 0,055 v CHCI3).
δΗ: 7,32 - 7,37 (2H, m, Ar-H), 6,95 - 7,02 (2H, m, Ar-H), 5,29 (1H, s, H-12), 4,10 (1H, d, J = 13,8 Hz, H-ľ), 4,08 (1H, d, J = 9,76 Hz, H-10), 3,91 (1H, d, J = 13,8 Hz, H-ľ), 2,33 - 2,42 (2H, m), 1,85 - 2,07 (3H, m), 1,65 - 1,77 (2H, m), 1,03 - 1,75 (5H, m), 1,46 (3H, s, H-14), 0,96 (3H, d, J = 6,02 Hz, H-16), 0,93 (3H, d, J = 7,19 Hz, H-15); ôc: 136,42 (d, J = 3,10 Hz), 129,30 (d, J = 7,97 Hz), 114,75 (d, J = 21,1 Hz), 103,90, 91,35, 85,47, 80,60, 51,66, 47,50, 45,82, 37,23, 36,26, 34,03, 32,72, 26,03, 24,61, 21,70, 20,15, 14,06; ÔF: -118; m/z (Cl, CH4) 392 (IVT+1, 90 %), 374 (54), 346 (100), 328 (20), 267 (16), 209 (16), 165 (26),109 (18);
Analýza: vypočítané pre C22H30NO4F: 67,50 C, 7,72 H, 3,58 N, nájdené 67,51 C, 7,77 H, 3,49 N.
Príklad 4
10-(2’,4 '-dimetoxyfenyl)-10-deoxo-10-dihydroartemizinín (10-(2',4'-dimetoxyfenyl)dihydroartemizinín) (všeobecný vzorec I: Y = 2,4-dimetoxyfenyl)
a) 9,10-anhydro-10-deoxoartemizinín (9,10-anhydroartemizinín)
K roztoku 500 mg (1,86 mmólov) dihydroartemizinínu v 28 ml dichlórmetánu sa v dusíkovej atmosfére pri teplote 0 °C pridalo 37 mg 4-(N,Ndimetylamino)pyridínu a 0,79 ml (5,58 mmólov) anhydridu kyseliny trifiuóroctovej. Vzniknutá zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a miešala cez noc. Roztok sa zahustil vo vákuu a zvyšok sa prečistil okamihovou chromatografiou na silikagéli s eluáciou zmesou éter: hexán (od 0,5 : 9,5 do 1,5 : 8,5), čím sa získalo 180 mg (25 %) 9,10-anhydro-10-deoxoartemizinínu (9,10-anhydroartemizinínu) vo forme pevnej bielej látky.
31639/H ·« ····
Teplota topenia: 100 °C.
[a]D 20'5 +155,74° (c = 0,0101 v CHCI3).
vmax (film): 2948, 2922, 2862, 2850, 1684, 1432, 1372, 1334, 1198, 1178, 1158, 1142, 1114, 1078, 1028, 1016, 992, 954, 944, 904, 880, 828, 812.
δΗ: 6,18 (1H, s, H-10), 5,54 (1H, s, H-12), 2,40 (1 H, ddd, J = 17,1, 13,2, 4,14 Hz, H-9), 2,00 - 2,09 (2H, m), 1,88 - 1,95 (1H, m), 1,07 - 1,73 (8H, m), 1,58 (3H, d, J = 1,37 Hz, H-16), 1,42 (3H, s, H-14), 0,98 (3H, d, J = 5,98 Hz, H-15). m/z (El): 380 (M+)
Analýza: vypočítané pre C15H22O4: 67,67 C, 8,27 H, nájdené 67,63 C, 8,51 H. b) 10-(2' ,4 ’-dimetoxyfenyl)-10-deoxo-10-d ihydroartem izinin (10-(2',4'-dimetoxyfenyl)dihydroartemizinín) (všeobecný vzorec I: Y = 2,4-dimetoxyfenyl)
K roztoku 191 mg (0,71 mmólov) 9,10-anhydro-10-deoxoartemizinínu (9,10-anhydroartemizinínu), ktorého príprava bola popísaná vstupní (a) vyššie, a 130 μΙ (1,00 mmólu) 1,3-dimetoxybenzénu v 10 ml dichlórmetánu sa v dusíkovej atmosfére pri teplote miestnosti pridali dve kvapky dietyleterátu fluoridu boritého. Vzniknutá zmes sa miešala 1 hodinu a rozložila 5 ml 20 %-nej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahovala 3 x 20 ml dietyléteru, éterové extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili vo vákuu. Zvyšok sa prečistil okamihovou chromatografiou na silikagéli s eluáciou zmesou 15 % etylacetátu v zmesi hexánov, čím sa získalo 89,5 mg (44 %) 10-(2',4'dimetoxyfenyl)-10-deoxo-10-dihydroartemizinínu, (10-(2',4’-dimetoxyfenyl) dihydroartemizinínu) vo forme pevnej bielej látky.
δΗ: 7,56 (1 H. brd, J = 8,4 Hz, Ar-H), 6,40 - 6,58 (2H, m, Ar-H), 5,43 (1 H, s, H12), 5,42 (1H, s, H-12'), 5,16 (1H, d, J = 10,8 Hz, H-10), 4,96 (1H, d, J = 10,3 Hz, H-10'), 3,82, 3,78 (OMe), 2,37 - 2,48 (2H, m), 1,05 - 2,07 (10H, m), 1,63 (3H, s, H-14), 1,34 (3H, s, H-14’), 1,00 (3H, d, J = 6,22 Hz, H-16'), 0,90 - 0,93 (3H, m, H-15 a H-16), 0,59 (3H, d, J = 7,22 Hz, H-15').
31639/H ·· ···· ·· • · • ·· ·· · • ··· • · · · • · · ··· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· · m/z (Cl, NH3): 422 (M++NH4, 26 %), 406 (84), 405 (M++1, 54), 389 (80), 359 (100), 330 (30), 317 (40), 300 (14).
Analýza: vypočítané pre C23H32O6: 68,29 C, 7,97 H, nájdené 68,34 C, 8,09 H.
Príklad 5 a-(2'-hydroxy-1 '-naftyl)dihydroartemizinin (všeobecný vzorec I: Y = 2-OH naftyl)
a) 10 beta-(2'-naftoxy)dihydroartemizinín
K roztoku 568 mg (2,00 mmólov) dihydroartemizininu a 288 mg (2,00 mmólov) 2-naftolu v 10 ml tetrahydrofuránu sa v dusíkovej atmosfére pri teplote °C pridalo 524 mg (4,00 mmólov) trifenylfosfínu a 300 μΙ (2,00 mmólov) dietylazodikarboxylátu. Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Vzniknutý žltý roztok sa následne zahustil vo vákuu a zvyšok sa prečistil okamihovou chromatografiou na silikagéli s eluáciou zmesou 5 % etylacetátu v zmesi hexánov, čim sa získalo 185 mg (23 %) 10 beta-(2'naftoxy)dihydroartemizinínu vo forme pevnej bielej látky.
b) 10 a-(2'-hydroxy-1 '-naftyl)dihydroartemizinín
K roztoku 232 mg (0,564 mmólu) 10 beta-(2'naftoxy)dihydroartemizinínu, pripraveného spôsobom popísaným stupni (a), v 10 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridalo 220 μΙ dietyleterátu fluoridu boritého. Zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a miešala ďalších 30 minút. Vzniknutý roztok sa premyl 2 x 5 ml 10 %-ného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vysušil nad síranom horečnatým a zahustil vo vákuu. Zvyšok sa prečistil okamihovou chromatografiou na silikagéli s eluáciou zmesou 10 %-ného etylacetátu v zmesi hexánov, čím sa získalo 72,7 mg 10 a(2'-hydroxy-1 '-naftyl)dihydroartemizinínu vo forme pevnej bielej látky.
δΗ: 8,91 (1H, s, OH), 7,28 - 7,91 (6H, m, Ar-H), 5,57 (1H, s, H-12), 3,11 - 3,19 (1H, m), 1,28-2,55 (11 H, m), 1,51 (3H, s, H-14), 1,04 (3H, d, J = 5,96 Hz, H16), 0,63 (3H, d, J = 7,23 Hz, H-16).
31639/H ·· ···· • · ·· ·· · · • »·· · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ··
Príklad 6 α -c-(4'-tiomorfolino-ľ-yl)-10-deoxo-10-dihydroartemizinín (10 a-(tiomorfolino)dihydroartemizinín) (všeobecný vzorec I: Y = tiomorfolino)
Reakciou bromidu pripraveného z 356 mg (1,00 mmólu) 10 a(trimetylsiloxy)dihydroartemizinínu, ktorý bol pripravený spôsobom popísaným v príklade 3(b), s 300 μΙ (3,00 mmólov) tiomorfolínu sa po prečistení okamihovou chromatografiou s eluáciou zmesou 8 % etylacetátu v zmesi hexánov získalo 243 mg (66 %) 10 a-(tiomorfolino)-dihydroartemizinínu vo forme pevnej látky. Teplota topenia: 147,0 až 146,6 °C.
[a]D 20+17° (c = 0,021 vCHCI3).
Vmax (film): 2924, 2872, 1454, 1418, 1376, 1326, 1278, 1226, 1198, 1184, 1154, 1130, 1100, 1056, 1038, 1018, 988, 940, 926, 880, 850, 828, 756; δΗ: 5,23 (1H, s, H-12), 3,93 (1H, d, J = 10,21 Hz, H-10), 3,20 - 3,28 (2H, m), 2,85 - 2,93 (2H, m), 2,53 - 2,68 (5H, m), 2,25 - 2,36 (1H, m), 1,93 - 2,01 (1H, m), 1,78 - 1,86 (1H, m), 1,63 - 1,70 (2H, m), 1,14 - 1,52 (5H, m), 1,36 (3H, s, H-14), 0,90 1,04 (1 H, m), 0,91 (3H, d, J = 6,14 Hz, H-16), 0,76 (3H, d, J = 7,18 Hz, H-15);ôc: 103,70, 92,28, 91,42, 80,11, 51,54, 50,39, 45,66, 37,19, 36,14, 34,12, 28,15, 25,84, 24,59, 21,44, 20,15, 13,41; m/z (Cl, NH3): 370 (M++1, 100), 324 (70), 310(10).
Analýza: vypočítané pre C19H31NO4S: 61,76 C, 8,46 H, 3,79 N, nájdené 62,04 C, 8,39 H, 3,65 N.
Príklad 7 a-(4'-(S,S-dioxotiomorfolín-1 '-yl)-10-deoxo-10-dihydroartemizinín (10 a-(4'-tiomorfolinosulfonyl)dihydroartemizinín) (všeobecný vzorec I: Y = 4'-(S,S-dioxotiomorfolín-1 ’-yl) (4-morfolinosulfonyl)
31639/H ·· ···· ·· ··· • f • ·· • · • · • · • · • · · · • · · • · · · • · · ·· ·· ·
K roztoku 388 mg (1,05 mmólu) 10 a-(4'-tiomorfolino)-10-deoxo-10dihydroartemizininu (10 a-(tiomorfolino)dihydroartemizinínu), pripraveného spôsobom popísaným vyššie v príklade 6, v 10 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridalo v dusíkovej atmosfére 369 mg (3,15 mmólov) 4-metylmorfolín N-oxidu (NMO), 525 mg práškových molekulových sít s veľkosťou 4 x 1O'10 m (4 angstromy) a 18,5 mg (katalytické množstvo) tetrapropylamóniumperutenátu (TRAP). Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, prefiltrovala cez vrstvu silikagélu a zvyšok sa premyl 3 x 15 ml etylacetátu. Filtrát sa zahustil vo vákuu a získaný zvyšok sa prečistil okamihovou chromatografiou na silikagéli s eluáciou zmesou 35 % etylacetátu v zmesi hexánov, čím sa získalo 421 mg (100 %) 10 a-(4'-(S,S-dioxotiomorfolín-ľ-yl)-10-deoxo-10-dihydroartemizinínu, 10 a-(4'-tiomorfolino-sulfonyl)dihydroartemizinínu) vo forme pevnej bielej látky. Teplota topenia: 152,3 až 152,7 °C.
[a]D 20+13° (c = 0,035 v CHCI3).
vmax (film): 2928, 2872, 1454, 1378, 1308, 1270, 1228, 1198, 1124, 1040, 1018, 976, 940, 878, 846, 826, 752, 704, 666; δΗ: 5,27 (1H, s, H-12), 4,21 (1H, d, J = 10,30 Hz, H-10), 3,18 - 3,46 (8H, m), 2,54 - 2,62 (1 H, m), 2,28 - 2,36 (1H, m),
1,20 - 2,02 (9H, m), 1,35 (3H, s, H-14), 0,92 - 1,06 (1H, m), 0,93 (3H, d, J = 5,99 Hz, H-15), 0,78 (3H, J = 7,13 Hz, H-16); ôc: 174,20, 104,09, 91,92, 90,84, 90,04, 51,74, 51,27, 46,88, 45,46, 37,29, 36,02, 34,04, 28,91, 25,76, 24,66, 21,45, 20,10, 13,31; m/z (Cl, NH3): 402 (M++1, 100), 373 (30), 356 (64), 342 (16), 356 (20).
Analýza: vypočítané pre Ci9H31NO6S: 56,84 C, 7,78 H, 3,49 N, nájdené 56,83 C, 7,82 H, 3,37 N.
Príklad 8 a-(4'-benzylpiperazín-1 '-yl)-10-deoxo-10-dihydroartemizinín (všeobecný vzorec I: Y = 4'-benzyl-1 ’-piperazinyl)
Reakciou bromidu pripraveného z 356 mg (1,00 mmólu) 10 beta(trimetylsiloxy)dihydroartemizinínu, ktorý bol pripravený spôsobom popísaným
31639/H ·· ···· • · • · • · • · • · · ·· « ·· · v príklade 3(b), s 212,1 μΙ (1,22 mmólu) 1-benzylpiperazínu sa po prečistení okamihovou chromatografiou s eluáciou zmesou 40 % etylacetátu v hexáne ziskalo 144,3 mg (40 %) 10 a-(4'-benzylpiperazín-1'-yl)-10-deoxo-10dihydroartemizinínu vo forme pevnej bielej látky.
Teplota topenia: 105 až 106 °C.
[a]D 20 +10,3° (c = 0,909 v CHCfe).
vmax (film): 2954, 2920, 2860, 2802, 1494, 1454, 1376, 1344, 1294, 1270, 1204, 1132, 1114, 1062, 1042, 1016, 986, 942, 924, 880, 852, 824, 738, 694 cm’1; 1H
NMR (300 MHz, CDCI3) δΗ: 7,43 - 7,30 (5H, m, Ar-H), 5,35 (1H, s, H-12), 4,10 (1H, d, J = 10,2 Hz, H-10), 3,62 (1 H. d, J = 13,1 Hz, benzylový H), 3,55 (1H, d, J = 13,1 Hz, benzylový H), 3,11 - 3,06 (2, m), 2,80 - 2,70 (2H, m), 2,70 - 2,30 (7H, m), 2,15 - 2,02 (1H, m), 2,02 - 1,85 (1H, m), 1,85 - 1,70 (2H, m), 1,70 1,20 (9H, m), 1,20 - 1,00 (4H, m), 0,88 (3H, d, J = 7,2 Hz, 6-metyl) ppm; 13C
NMR (76 MHz, CDCI3) 5C: 138,3, 129,13, 128,1, 126,9, 103,8, 91,6, 90,4, 80,3, 63,1, 53,5, 51,7, 45,9, 37,4, 36,3, 34,3, 28,5, 26,0, 24,8, 21,6, 20,3, 13,4 ppm; MS (Cl, CH4) m/e: 443 (M++1, 10);
Analýza: vypočítané pre C26H38N2O4: 70,56 C, 8,65 H, 6,33 N, nájdené 70,24 C, 8,67 H, 6,28 N.
Príklad 9 a-(2 '-furyI)-10-deoxo-10-dihydroartemizinín (všeobecný vzorec I: Y = 2-furyl)
Spôsob A
K roztoku 284 mg (1,0 mmólu) dihydroartemizinínu v 10 ml dichlórmetánu sa pri teplote 20 °C pridali 2,0 ml (20,0 mmólov) trichlóracetonitrilu a jedna kvapka 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undekánu. Reakčná zmes sa 2 hodiny miešala pri teplote 20 °C a potom sa pri tejto teplote zahustila vo vákuu. Zvyšok bol pri teplote 0 °C rozpustený v 10 ml dichlórmetánu a vzniknutý roztok sa ochladil na teplotu -40 °C. K roztoku sa postupne pridalo 1,09 ml (15,0 mmólov) furánu a 123 μΙ (1,0 mmólu) dietyleterátu fluoridu
31639/H ·· ···· • · ·· · ·· ··· • · · • · ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· • · · boritého a vzniknutá zmes sa miešala ďalších 30 minút pri teplote -40 °C. Potom sa reakčná zmes rozložila nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (NaHCO3) a extrahovala 2 x 10 ml dichlórmetánu. Extrakty sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili vo vákuu. Prečistením zvyšku okamihovou chromatografiou na silikagéli s eluáciou zmesou 15 % etylacetátu v zmesi hexánov sa získalo 11,0 mg (3,3 %) požadovanéno produktu vo forme bezfarebného oleja. Rekryštalizáciou zo zmesi hexánov sa získala analytická vzorka.
Spôsob B
a) 10 beta-benzoyloxy-10-dihydroartemizinín (10 beta-dihydroartemizinylbenzoát)
K roztoku 568 mg (2,00 mmólov) dihydroartemizinínu a 244 mg (2,00 mmólov) kyseliny benzoovej v tetrahydrofuráne sa pri teplote 0 eC pridalo v dusíkovej atmosfére 524 mg (2,00 mmólov) trifenylfosfínu a ? ml dietylazodikarboxylátu. Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a miešala cez noc. Roztok sa zahustil vo vákuu a prečistením zvyšku okamihovou chromatografiou na silikagéli s eluáciou zmesou 10 % etylacetátu v zmesi hexánov sa získalo 419 mg (53 %) 10 beta-dihydroartemizinylbenzoátu vo forme pevnej bielej látky.
Teplota topenia: 151,4 až 153,0 °C.
[a]D 20+119° (c = 0,19 v CHCI3).
vmax (film): 2942, 2872, 1724, 1452, 1378, 1268, 1176, 1114, 1064, 1024, 976, 902, 858, 832, 754, 712; δΗ: 7,43 - 8,03 (5H, m, Ar-H), 6,52 (1 H, d, J = 3,43 Hz, H-10), 5,58 (1H, s, H-12), 2,91-3,01 (1H, m, H-9), 2,42 (1H, ddd, J = 17,4, 13,3, 3,91 Hz), 1,33-2,10 (10H, m), 1,45 (3H, s, H-14), 1,02 (3H, d, J = 6,11 Hz, H-15), 0,98 (3H, d, J = 7,35 Hz, H-14); ôc: 165,31, 133,03, 126,96, 129,48, 128,39, 104,30, 95,29, 88,66, 88,63, 80,42, 52,27, 43,84, 37,44, 36,10, 34,43, 29,98, 25,78, 24,50, 24,25, 20,14, 12,50; m/z (El): 388 (M+).
b) 10 a-(2'-furyl)-10-deoxo-10-dihydroartemizinín
31639/H ·· ···· ·· · • ··· • · · • · · ·· · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· (všeobecný vzorec I: Y = 2-furyl)
K roztoku 193 mg (0,50 mmólov) 10 beta-benzoyloxy-10dihydroartemizinínu v 5 ml dichlórmetánu sa pri teplote -45 °C postupne pridalo 542 μΙ (7,5 mmólov) furánu a 123 μΙ (1,0 mmólu) dietyleterátu fluoridu boritého. Reakčná zmes sa miešala ďalšiu hodinu pri teplote -45 °C, rozložila nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (NaHCO3) a extrahovala 3 x 10 ml dichlórmetánu. Extrakty sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili vo vákuu. Prečistením zvyšku okamihovou chromatografiou na silikagéli s eluáciou zmesou 15 % etylacetátu v zmesi hexánov sa získalo 53,7 mg (32 %) požadovaného produktu vo forme bezfarebného oleja.
Teplota topenia: 96 až 97 °C.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δΗ: 7,38 (1 H, m, H-5'), 6,34 - 6,30 (2H, m, H-3' a H4'), 5,38 (1H, s, H-12), 4,46 (1H, d, J = 10,9 Hz, H-10), 2,84 (1H, m), 2,60 2,20 (2H, m), 2,20 - 1,20 (9H, m), 1,20 - 0,80 (6H, m), 0,62 (3H, d, J = 7,2 Hz, 6-metyl) ppm; 13C NMR (76 MHz, CDCI3) ôc: 153,2, 142,0, 110,0, 108,3, 104,2, 92,2, 80,4, 76,6, 71,1, 52,0, 45,7, 37,4, 36,3, 34,1, 31,5, 25,1, 24,7, 21,3, 20,3, 13,7 ppm; MS (Cl, CH4) m/e (El): 335 (M++1,43).
Príklad 10 a-(pyrol-2'-yl)-10-deoxo-10-dihydroartemizinín (všeobecný vzorec I: Y = 2-pyrolyl)
K roztoku 700,8 mg (1,80 mmólov) 10 beta-benzoyloxy-10deoxoartemizinínu, pripraveného spôsobom popísaným v príklade 9, v 30 ml dichlórmetánu sa pri teplote -50 °C postupne pridalo 624 μΙ (9,0 mmólov) pyrolu a 332 μΙ (2,70 mmólov) dietyleterátu fluoridu boritého. Reakčná zmes sa miešala ďalšiu hodinu pri teplote -50 °C, rozložila nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (NaHCO3) a extrahovala 3 x 10 ml dichlórmetánu. Extrakty sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili vo vákuu. Prečistením zvyšku okamihovou chromatografiou na silikagéli s eluáciou
31639/H ·· • ·· ·· ···· ·· · · · · • ··· · · · • · · · · · · • · · · · · · ··» ·· ·· ·· ·· · zmesou 30 % etylacetátu v zmesi hexánov sa získalo 486,6 mg (81 %) požadovaného produktu vo forme bezfarebného oleja.
[a]D 20 +198,7° (c = 0,105 vCHCI3); vmax (film): 2924, 2854, 1460, 1376, 1066, 1024, 722 cm·1; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δΗ: 8,80 (1H, brs, NH), 6,71 (1H, m, H-5 ), 6,04 (2H, m, H-3' a H-4'), 5,39 (1 H, s, H-12), 4,47 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 2,58 (1H, m), 2,50 - 2,10 (2H, m), 2,10 - 1,95 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,80 1,68 (2H, m), 1,68 - 1,15 (7H, m), 1,15 - 0,80 (4H, m), 0,93 (3H, d, J = 7,1 Hz, 6-metyl) ppm; 13C NMR (76 MHz, CDCI3) ôc: 129,9, 117,6, 107,2, 106,7, 104,1,
91,9, 80,5, 71,9, 60,2, 51,8, 45,7, 37,2, 36,2, 34,0, 32,9, 25,9, 24,6, 21,2, 20,1,
14,0,13,9 ppm; MS (Cl, bután) m/e (El): 334 (M++1,100).
Analýza: vypočítané pre C19H27NO4: 68,44 C, 8,16 H, 4,20 N, nájdené 68,77 C, 8,56 H, 3,85 N.
Príklad 11
Jódna soľ 10 a-(4'-benzyl-4'-metylpiperazínium-ľ-yl)-10-deoxo-10-dihydroartemizinínu (všeobecný vzorec I: Y = 4'-benzyl-4'-metylpiperazínium-1 ’-yl)
K roztoku 272 mg (0,62 mmólu) 10 a-(4'-benzylpiperazín-ľ-yl)-10deoxo-10-dihydroartemizinínu, ktorý sa pripravil spôsobom popísaným v príklade 8, v zmesi 1,8 ml dichlórmetánu a 5,4 ml dietyléteru, sa pri teplote 0 °C prikvapkalo v dusíkovej atmosfére 36,7 μΙ (0,59 mmólu) metyljodidu. Zmes sa miešala a nechala cez noc postupne ohriať na teplotu 20 °C. Vzniknutá zrazenina sa odfiltrovala, premyla 2 x 5 ml dietyléteru a vysušila vo vysokom vákuu. Ďalším prečistením rekryštalizáciou zo zmesi metanol/dietyléter sa získalo 87 mg (24 %) kryštálov, ktoré mali plochý obdĺžnikový tvar.
Teplota topenia: 159 až 161 °C.
[a]D 20 +18,4° (c = 0,436 v CHCI3);;vmax (film): 3448, 2928, 2196, 1457, 1378, 1210, 1133, 1099, 1041, 982, 918, 880, 852, 828, 766, 732, 642 cm’1; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δΗ: 8,00 - 7,60 (2H, d, J = 6,2 Hz, H-2 a H-6”), 7,60 - 7,35 (3H, m, Ar-H), 5,32 (1H, s, H-12), 5,25 - 5,05 (2H, m, benzylové-H), 4,13 (1H,
31639/H • ·· ·· ···· ·· ··· ·· · · · · • ··· · · · · · • · · · · · ··· · ··· ·· ·· ·· ·· · d, J = 10,2 Hz, H-10), 3,95 - 3,55 (4H, m), 3,55 - 2,90 (9H, m), 2,65 - 2,20 (2H, m), 2,20 - 1,15 (14H, m), 1,15 - 0,87 (4H, m), 0,80 (3H, d, J = 6,9 Hz, 6metyl) ppm; 3C NMR (76 MHz, CDCI3) óc: 133,4, 130,6, 129,1, 126,5, 104,0,
91.5, 90,1, 80,1, 67,4, 59,5, 59,3, 51,5, 45,5, 37,2, 36,1, 34,0, 28,4, 25,9, 24,5,
21.5, 20,1, 13,3 ppm.
Príklady 12 až 61
Podobnými spôsobmi ako boli popísané v príkladoch 1 až 11, sa pripravili ďalšie zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, ktoré sú uvedené v nasledujúcej tabuľke I. Všetky zlúčeniny uvedené v tejto tabuľke sú identifikované vzhľadom k všeobecnému vzorcu I.
31639/H ··· ··
Tabuľka c •H >U •H i—1
Φ >
ω c
i—I '(O
H
N [u [M
CZ
CZ
Ul □j
• k K K N CO K * v σ» CO CO
K CM 1 £ CO • K £ k -T-
m LO O O M «—* z
r4 σ ’C σ r4 ’C m E ·% + o
u o •k * *-* K 2 o
MM r4 CM LO o • K Ί3 rH M. CO
u f-4 o CM rH £ ’C 1 o x
m s rH II * rH ε r4 CO M CN 5P r-
> CO σ iO 1 ^3 o *—‘ 1 CO x lf) σ
o ’C -T“ rH MM M m ’C rH V • v
n CN M • k 1 CM x o *—* M u
m r4 CM 1 K σ x o M O
o m ε n i-4 ff) • * ao m M CM
σ o m *—s lf) Φ
o CN V > x N 1 * z CN M M
II r* CO CM £ rH £ LO lf) x LO o rH cx 10
o CO r-~ O r4 *-* m rH m rH K V0
*** CM CM r- r- *-* σ K *·* 1 • * 1-4 • 'Φ
σ i-H M m CM £ u rH x c
0 LO m o 1 σ LO -L >1 <D
i-H LO K ’C r4 lf) n r4 + > >
Lf) n o o n lf) II O x N 1 N 2 o
σ m r- lf) ►O (D * r4 £ L· • c
ο CM n o • x 2 r4 ε í-4 Π5
’C i-4 t-4 • « M O ·* r- (0 U0 (TJ +J
-ŕ ’C M Ό *—’ • K CM • « n £ ff)
m m rH CM ’C M lf) —* ’C <
o <0 o CO 1 rH LO ε rH LO r4 •
Q Si lf) lh 1 £ r- 1 II 1 U) • MM
xJ <*> o M < MM r4 H M £ •3 x rH —* «—*
o i-4 rH ’C —* f*) x 1 LO CO (*)
n rH M > r4 CM CO
co ε W *-* ff) Ό ε *-* %
• ^3 o o o o M Γ
XJ CN CM x M H CO i-4 M M M N V0 r-
c n ’C rH LD — lf) v ’C CO n ’C *
Φ -H i-4 lf) CM —í n m C*) m ’C· m u
x >u CO *—· *— • * CM *-* *-* LO
M 1 CM M M LC
m LO CM X CO 00 o r4 lf) f*) σ m n
•-4 x m lf) o rH n M CO (*) LO σ σ r- ó*> ’C M
Φ S i—i CO x 1 K II f*»· LO
CO > i-4 rH CO LC lf) £ m CM r4 c c ’O ’C LO
X u
o
I
I
LO *3·
M
CM n
ω g
N >1
C ω
M >
o
H 'D e
o
N
H
31639/H
CD E
-H
Ή >N y., (O — ’T
CD CN O 00
I
CN ·· ···· in
CO o
CN ’C m
<Xi m
fe cd
II •-o o
f—i c — σ
«. n CN r-l I
N x
σ o
fe co
II in co m
CN oo in iD σ
m in rd
I x
CN σ
CO fe in
CN
CN
CO σ
CD c
’C θ'·* —
CD
CN >
c
H >U -H r—I ω
>
ω c
i—i ><o
Λί •H
N
Ui
s i—1 CO Ό r—1 CN Ό fe κ N CN *-* u/ M ’C
n) cs G0 1 K r* * CM \ <D CL CN
H K 00 a fe fe CD fe N CM CN CO ε m rd
c n kO c —* CM σ x DD pH σ σι CD
Φ r—1 r* fe pH fe rd fe •fe fe CM • r-
cx u n CD --F ·». o *-* CD o m m CL •<u
o x rd m lT) CD CM σ rd CD CN fe c
+j u σ co CM •fe CM * fe fe m *~·* > Q)
<0 jj σ» pH ««-fe O I fe ’T CO o
> CM fe lD 1 ε fe II r* CD CO rd fe CM • 0
o m sr CO uO x rd ►d CM CN **** rd C
rd r- iD fe rd fe fe fe s Π3 (0
a CN pH σ P*» ·% fe HM • fe fe ’T in c p
o O I CO rd Ό fe CM kD CO O tn
E-* fe fe fe o MM *-* CM rd fe fe ’C CO
• o O o CO 1 fe t—1 fe CO kO o o • • K
a) -iá II o i—l m i—l o fe pw id < rd CO A felfe rd fe p* fe CO rd Γ0 fe O MM
+J r-1 rd fe *-* CM CO fe fe fe kO kO CD
*(0 rd — fe CM fe rd fe CO Γ- rd CD
0 % % iO ε Γ~ 1 w lD η- oP **“* fe
f0 CO ’C O CD n m CM fe fe CO
rd fe r* • K fe fe m fe fe in rd r* ^0 rd kD
Q) r* CO o o — m fe — o CO CO CM rd CO rd •
H ko CM rd lT) m CN co fe fe Γ0 u
.Q I n* *—* • fe *—* • fe «r r* fe fe fe
o fe K «^. • fe n rd ’C' σ» (“H fe «— rd
'ffl r* a o fe rH o ««-fe CM kO rH fe ST CO *-fe O rd
C m r* CO m rd σ ΈΓ rd in fe fe *3* o fe
P Φ *0 σ o CO *1 1 1 fe 1 U CM CO S CO rd CD
O. CN rd r— r* — — rd X vO rd CN *-* r-
M es os >
u)
Ή <0
C
I
CN
Ul •<1>
ε o
N
H
I
CO.
O
Ό nJ
Ή λ:
•H
Ul
Qj
31639/H
• ·· • · • ··· • · • · • · ···· • • • · • · · • ·
• · · · ·· ·· • · ·
31639/H ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ·
U o
O
X >N (0 cn m
H c
H >U •H pH (U >
Φ C i—I '(O Si •pH N >1 Ll,
C
Φ
CL
O
H (0
H
O r—|
CL
Φ
H •
J4
H •10
o cn H ε 1 lf) n cn Jm x K 0 r-
x K
CM x K 0 K
r* o -3 H CO ŕn TJ K, m N 00 m 0
Em m O ’C TJ 1 x v
•H i—1 r*H r- r·»» cn CM “O CO «vw ’C
U-í CO K TJ _l_ x r- 'T K H * o n
’C CO x <0 I r-1 i—l x r- 1—1
X σ> CM *—* m 11 σ> <0
e ’C* o CO ιΛ x ε ·* % ►o CN
B •s rd i—1 pn>» m t—1 ·—·»
X r* co w* K ε ε rd CN VO
x VO x O TJ O m
CN kO lf) ’C CN f—1 H K
n O 1“1 CO ΓΠ *-* M* X ’C ·»
rH lO rd • x s 1—1 r- x 1—1 CO
u t-H i—1 X* ’C rd m »—I cd
00 I CN —«. K
C Γ- £4 rd K CO lf) ε r*
TT CN ΟΟ 1 Λ CM O X ď) ω n
> O m *·* •Υ» O 1 K K o> in
rd rd cn CN rd K H
lf) r—i i-H x f= I >3· 1 1 rd 0 CO <0
CM o
cn x
CM o
o
CM
X
CM m
M. X
O CM II Γυ oo — CM x
cn
CM —
CZ
TJ
H
Si •H tí
Ctí cn
O
CM cn r*
CM x
lf)
H x
CM
H
Φ •H
XI
Ί0 c
>
Φ
Q, >
c (U
H if) o
'T lf)
I o
CM a
tí
MU ε
o
N •H
I o
o 'T
CM
O
CM
CO
Ή n
n o
rCM sr cn <n
CM
CM r· i
r~
CO m
lf) o
|H X r“H i—1 I
ď) o
% N if) «3·
O
X ’C
CM cn cn co
CM
Γtn lf)
CM sr »—i m
CM pH o
r~uO
I tí <
x co cn n
►o i—I 00 cn
II •ό — — ·*. CO •j o
lf)
CM
CM cn x 1-5 ix m
cn cn o
co m
n <n m
m dŕ>
x +
*
Z o
x n
U
n • lf)
00 n 0 CM
cn r—1 z K
*—’ σι 0
H (SI r-
x X
cn 0 (N 'Φ
CM U c
*-* d)
% Φ >
Z-» m M 0
0 x Q, c
0 rH ω
rd H
*-* x CL w
>
’C 0 > 0
i—4 00 cn
m *—· •
r—| m
i—l 10
<-» CM c Z
0 CM <
CM ·*
*-* H • x
z
H CM 00 n
CM CM m 1—1 m
m *—* % r-
CO
<n ’C m
,-S cn •
CO CM u •K
cn x
*-* r-
0 1—1 *3*
CM 0 0 CM
’C lf) 1—1 0
n '*** r* x
31639/H • · ··· ···· • · • ·
Fyzikálne veličiny - -n —» i T — ·«, N 3 0*> o (X5 ľj *» 2 *-* E *> *» - CsJ C ** .. 2i o O ε ^'ľľíiľL^'^^'co u 7 _ o ‘Q O CO O N - - - ί-H < — ' * _ f* · 2 1 I—1 t—t X Ό — ' '' ι_Π VO Ο Ό — r-ι - - n ό Ό ov vo — JojmcMT'cNO - K -cm — i-jOOO·— lim^cN +· — _ o vo en x » Ό r-i « - - 2 ~ [— vn QQ I „ o ' - Γ- 1 OJ Ch OS —- r-» r-l I—1 00 I—1 Ú'Or-lXXO'l ' X II CN r~ ’C r-1 ~ 2 ™ r-t - < -a II >-1 <-1 - Ό N “ CO «-1 «-· \ VO »“3 —' ' t—< -3C Γ~- t—· r-l •o - „ sr - ' i - n «. n cm p-, - m d^,^rco£x«-ommxxr,T3 . S tN ον ,-ηό^οογο _ —' - ' _ >-i CM ' g, «—i - - - . . . — CO m o - m ’C o O 04 ι-t O X 'CMCMr-I rH^Or-VO^ — _2 4-> 00 ’C VO X o - || <-l - “ U » „ — ' - CO — [— i—1 >. ·- ' O r- I-) - VD ’C — ·—1 ro (0 — vo - — — — — - n ' r-t -c cm - o m * o t? Š H K N ΤΓ OV N N t—1 *-3 „ OV mc-M^VO ° ? t\ τ m CNIXX -0 ' - u ' 7 — H M V -S n : ' ' — - °V 'J - Γ~ £ ov vo — m r- — 73 en vo ov co — ” c_, CO ' | CN *C ' Ol O ’C ^.i—I-'NľO’Cq·- • vD ’C — VO t—1 £ — — τ—1 — p) ** *“1 vD ’x. CO m U to m vo cm vo i mmixv'cinc\i£ jc cn cm ’C - x — = <*> in o ' » 5ľ 4-> T-l OV vo O X - - — rH rH «.«.·» — CO J? O '<0.. - t—1 i—1 ’C OV - r-l O r-1 O vo - Ή » - = Cfl 1 — - P- n vf) ' ’C VO CO O r-l σιΓ* i—i co cm 'O x m - ov — - - - i—i o vo , 0 P* CM ' r-l t—1 ’C ' ' |_T) N O (N CO ' \Q) φ -n co o J' — - vo xoo^xcocn — <uc ,H □ rH l-l 7 I—i N » ' ' CO «. — CC Ul (D O 2 £ — X CM Γ0 VO — ·' OV ' ' ' z r-l a > — - - U l ' ' — vo r-i i-ι r- — *— o (0 O VO ’cOOvP-’ClNVO^-’COr-l ’C c x vo ’C o ’C ' ’C i—1 r-ι ’C i—i cm ' ' ' i—1 Q. ro > s ’C o co 'O '11 II ' 1 (_>ll’-i’cro^C\;>4J ω-,^^ρ-ιΛ^ΙΜ'ΌΌ) — XK3H3COCOCMCOCM> W
M CC r—H >, c (U U-l tu 1 ’C
c£ T
uľ MU ε 0 N ľ V x 1 - 0 X o 2
Príklad vo
31639/H ·· • · • · ·· ··· ·· ···· • · · • · ·
31639/H
• ·· • · • ··· ·· • · • · • ·· · • • ·· • · · • ·
·· ·· ·· ·· • · ·
Fyzikálne veličiny .x * f Λ C? CN = — — N x ** CM fi .. χ x 1 - 2 S = F *· (M ~ ° •X _ F O F O F ?! “m “ O . u 7? m ΤΓ , < ' - -F ' F - z h o Κ tt O A O S χ = O TT F 00 ľj F F S x F = Ό O - ·' O F F ' F £2 x F d » E II Ό F IO — f) F — o F x. ti x x ' lOO-o — iim *· J? m n F ST » - d) F „ x - S F _ ,gj 05 x 05 σι = = x o - CO f [t ® ~ c F g^OlOFJOi-t_ O >. j. p-| 12 1° FI U φ -7 F F — U II F x. Ό _ ' ·χ σι > >0 ·«. — F -Ο^^ΓΏ-ΦΟ •H ,x X X ΙΏ «· 1 - NF'3'CM'5’ -7-^C cÄTTFiinoa;-oir>=: = M iS a <o QI^FFIF-FO^On x x— n Jj 5* F lf) F U5— x x — 1/1 X F FJ JB· — ’ tfí 9 U F F X 1 x F F F <χθ σ' jx. Qi F nr VO F 00 X Οχρχ.χ»Οΐσ>Ί·» m u - x f ID F F -x ·' o F „ F LT) F > 2 2 CO F CO x x — -x-xxilminFixfn o > σ> ιη ισ tt o n f m · σι F ĽT) F x CO 1 E f ' x d) x ι—1 F CLFFFCO-x'x^rt: ·' - T C 2 ' GIF! F —x *-χ x F —x Ό „ F lŕ) O ». Π E-> χ x xCOZJFJTT x CO TT ,_| x x N O < ’ O F 'D IF E x F x O F f ·» 2 II f σι x Η ι ·χ n i x „ a n E — — “U00F<X><X^.x X cn F 2? 2 _S cn x x f f f x ^inoiFoimTr^· o xx £ cn i — x tn 'y ιο σι f n — x f ra o tt co x =: σι σ» x ' ' _? „ ω f x fi ισ fi xx f f χχ^οηη x «5· cn Q) o σι F O X X xio X O [X. CO CQ F — ιΓ)·χ FOFFClFFNxxCn x TTFU'x •Q | — — X F O — ·χ ,_, X x x F _ _ o xxx lx — σι <3· F — X TT JS nd \OCOFLT>TTinO'l^,FlOr_|OFF —X LT) tt ίζ i—i •^FFF'^'^'^'FTTF x x x F O x <C oj c cn cn o x x x x n xi u f io o f un f x Oj i—i n f f f in σ f f x vc σ cn f —- m σ
ľN cz 4-Br fenyl
OS x 1
úľ ‘tu E 0 N M ‘Τ’ α « - σ 02 O H —
Príklad 18
31639/H • ·· • · · • ··· ·· ···· ·· • · · · · • · · · · • · · ·· ·· ·· · · co r~ oo >1 c
H >Q
H rH <D >
0) c
r—1 'f0
H
N
Cxj kO i-H x
o
II υ
CM ci lb
MD
CN
CM i
i—I m
x
MO •x
T =
Su < n
x kO »“X
I x CO o •
x 2 m x o i—1
M kO rH «XJ
CN X kO x C cn
CO m x rH v <
• x σ* rH σ x o CO
MD X x Ľf) ď) - U •
CM .» Lb x o Lb
m x x CN x o
. CM _ o
CO
MO
I o
N e
'S·
CN
OM
CN
MD 'T m
rb •5P
O σι o
'S' o
MO σ» o
rU
I
CN
I «r n
x
CN l-Η MO «—i «. i
Cb cn
Lb σι r-~ o
ib
U
CN
MO
CN
Π
CN cb ’S r~ σ>
x σι in
N
E = »
X o o «-U MD
Lb ’C
MO *
o
CO u
vO
O
O
X 'T m
E co MO i—I Γx _ fb (X)
CN
CN
O
CN σι o
σ
ď)
CN
CO m
ib
X
CN rσ>
ib m
co
Í0 r—1 •H in i-H x CO x n- 1 MD rb • x T X o rU II o x o t—i CO o x 7) x 73 m T—< j- x pH O lb CN X MO x r-l x o 2 m MO v O 2 lb • x u
J* kO Su •7) II CN 2 X rb CN x w
4J CM p*. < •b) 1 X X ’x' 00 CN
*f0 X rH x lb M x rH x X r- (N CN
rH <0 — x 73 x O r> N x σι σι x MO 2 rM K
írt E S x vO E 73 73 X ·*·* ZZ CN r- CN N CN
•u r X rH o X x o\o U Lb
Q) P* • x x X X o m r-1 r* i—l x Ό
H XI n n rH lO CN pH T-H • x i—» x x Γ0 CN ^r ’C' <D kj o C Φ
r—1 r* —» *-* *— σι rH r* Lf> x X X n U >
'(0 y X 1 II m MO rH rH *-* o
c ’C* x MO X MO x • x x MD MD • c
o m x m r* lb kO X x * CM SX π
d) o. i—1 x x X x x —1 tn 2 CM 4-1
> r-i X MO ST e t—l *ϋ —H ’C CM > m
I
N X 4-1 fenyl
*4 (X 1
>· zomér)
N X H 1
e
θ£ o
Z rH
1
73 (0 f-H 2κί σι
Pri rH
31639/H
51 • ·· • · · ·· ···· • · · • · • · ·
• ··· • · · • •
• · · ·· ·· ·· ·· •
31639/H ·· ··· • · • ·· ·· • · • · • · · ·· • ••e • · ·· • t • · a · • · ··
31639/H >Ν <ΰ ’C
C •rH >υ <υ >
υ c
I—I 'fO 24 Η Ν > Du
CE
ΓΝ’ •(Ο •Η
C ω
α ο
4J (0 +j ο
ι—4
ο.
ω
Εω ^4 +J
-ra <ο γ-4 ω
•Η
Δ '(0
C >
0) cu >1
N
C <D .Ω tu
I
CN
• ·· ·· ···· ··
• · • · • • · 4
• ··· • · • • ·
·· ·· ·· ·· ·· ·
I
• * m x ω CO ’C rd CO m o i—1 σ <n x CD «Ô • x X TJ E x o rd x N X
X CN rd x t—f x N lf) x
σι σι x lf) • x x
i-d x X CD 1 lf) ’C CO II lf) TJ
u ’C CD m z rd rd o ’O rd
x 00 rd c— x II x 1
u m rd X ’C •3 CN X x
rd rd x n 1 TJ σ
> CD • x X O X
X X CN X >-x. TJ σι x N p*
CO CN CO CO x % x x X CN
’C r- Lf) rd rd x o n
x co rd X *— 1 x *—* CD
f4 CN rd CO x rd • x rd X
II r- ’C *—* <*-x ra x
0 X x CO n x ε σι r~ N
*-* CD x N σ x II X
CN σ x lf) X σ x o ri
0 σ rd CD x x σ
σι CN rd CN •x lf) n CN • x x r*
x σ *-x x *“* —- TJ x
CD x x r • x ’C ’C
rd CD CO X 1 rd lf) rd x II
I m CN H II o Ν' 1 x
o n CN σ < ^3 rd X x n
Q ΓΩ rd σι 1 CN *“* X
-1 x x x 1 x TJ
δ »· x x E TJ lf) w ’C
CD x n σι
E r- rd x X N x x X m
x i—4 m o x x X CN O CD
u •H rd rd ’C rd M x
0 U-l *-* CN •x •H σ
*—* x x Γ- —* CN
r- ’C CN o rd X t- CD rd
x x lf) ’C m CN CD rd Ν' rd
CO e o X X II 1 x 1 U
’C ? 1—4 r- ’C T) x rd — ιΌ
TJ
σι CD x
co x CN CN
x σ X P- CM
’C lf) f* X O
rd x n rd ΓΠ
rd o CN
CO X
% % Τ-
x N CN Ο
N m X CD
X o X
X n Ν’ M
O CD lf) CN u
’C 00 x
x n X
n X II CN N
II lf) ►o O
r> n X C
x X CO
x rd TJ CN
Ό σ o
*—* X CN
x CO CO rd
’C o σ CD |
σ x x
x X rd CN úu
m n Ν’ n K)
CN o
t—1 «Η X X
CO CO o
X ra o o
x x
N N m
— — n rd
lf) CD x x
O σι ra £*»
X i—1 CD CN rd
CO CN x x
II II t—4 <0 o
T) •-3 lf) m CN
X m u
N> r_
lf) uu m
co r—1 d r-
CN 2
m *. o P*
Λ m CD
K o CN CO ’Ti fM u 'OJ C Φ
o rd m CD ω M ► 0
**** Q. c
ra
U5 U
ro K Ch w
Čo > ·.
— > 2
4i(_x
kD σι • CO
o i-d lf)
CN rtí X
C n
’C K <
P* *·™* • x
n ’C • M
«—X» 2
CM CN
rd r~ σι
tífi CM X Ν’
CM r* X
σ\ m
CM v o x
—» rd u ·«.
<\1 X
^d *-* x o
lf) CN
P* o X σι
VD Lf) r- x
CM *** CD r*
S-l
0)
E
O
N
- Č x o r-l
TJ tí
X
31639/H
• ·· • · • ··· ·· ···· • • ·· • · · • ·
• • • •
• · · ·· ·· ·· ·
>
c •H >υ •H i-H ω
>
φ c
r—I 'Π3
Λί
x CZ) x x x
u iJ Ό x N CM
0 n 1 n X (M •«i
X X o ~· n *-* X
00 x w x cn x CO Z
M X cH x CO σ> cH CN m sr
CN CN x o cn x ω r* o
Lf) — •x x * x i—( x P-
rH • x o II S p—x m x
>N CO s O *3 *“** CO X CN
(0 cs r—1 x E • x n x
x i—1 T X O ·—* o u ·*
O r* cn x x Ό r—f CM x
X • x z rH m t—i '**’ CO
i—l x vô ιΩ x CN Λ X m LO
m N % ~~~ x x ** x Γ
fO • x X i-H m CM <0 X
Ή C x m Um rH in x w ΰ x CM Lf) LT)
N >
[u
Φ r-í 1 x r- X
Ω. U H m CN x σ H r-
0 x < rH X 1 z x u *-* o
u II N ΓΓ n o M
r0 S *3 bJm n
4J > w x •x N L0
0 Ui X r-l CN r- -—x \ <3·
»—1 r- XI •o x Lf) e
O, CN m • x x rH x CN
Φ O X x fH i—l 1 -—x
E-i x x MM II o z o X
o rd rH *3 rH x o >—x
Φ II 0 X·* x 1 z *6 x N VD l“l o m
O **-* LO σ X 1
LT) CN x x o
·> 0 X X x N Za LO Cu σι r~
C r- r- MM O CN KD ’C* L0
XI CN i—I i—t X CN
CU 1 • % • k *-* CN *—* [— • x x
J-l O ω II *-x X
Π5 U-l Psí C x CN CN x cn »3 L0 eV3 —*
N p—, 1 rH iH cn o rH
Q) 0 LJ 1 X II x X 1 CO CN
CQ < x CN ’C — 'f
tO
L· v
O
Z ct (M
ΊΓ
CM
U (0 c
<
IM
N tí
1*1
Cil
o rH
*—* >
1 N
Lf) C
X Φ
m Q
tí I
N lU 'Φ E O N •H
cc 1
H a
tí o
z i—1
1
Ό <0
cu • X u
m rx
LD m
'Φ č
Φ >
O c
ro
4J in z
m rcn
31639/H ·· ···· ·· • · · · · · • · · · ·
·· ·· ·· ·
Fyzikálne veličiny - · ** * -u * o 33 Ό x cn r- <#» m cn 2 33 cm -j1-1 r -z cn ® 33 -q ϋ - o 5 Z - Γ- — 0Ί ' X Λ co oo ' s n f 00 co O o p O X — X o r-l r-t · m >N _ ,5 CM ι—1 ·- r-l O - — - nl 7 H — Z. fs, σ> — - o - co •p d M i 7 ’T E m cn cm 7 <-t - ii — - i: - c CO rdCn^^CM-'On.-i--^ — so o) * r- - i '-- = x σ, r- cm e cn cn í; g m cm -r cm cm ru -o -U cm r- so o 2 •o 2 0 > '-- 1/1 j· ís 7 ™ m s cj n w -* — '^-íiíco^^cn - cn cm C J? ττ- Ο-τ-τ-'^οηΖΧ^ - ωΗπίηττ^Γ-ΐζζ co m n - - so - <= g- M ή r- Jľ i - - — so o r- σ« rH u S — UrHtnťjzzxLOr-i cn ,_, oj x — x 3 uu-ir-- --u m x n, Ír o - -. - τ o os r- u r- cn 1-1^ ľjn CM CM -J N - - r-l O - II *3 Π CM -CM -CO OUj>OSr-lZ,XNNII - O *-3 M CM SO MO i—1 ’T O v X X +0 r-1 ·- — U 'O — Q. n cn r-l i—1 CO ·« — co 1-4 — cn (D -- ci r- m un - ·- ^-~ 4J un co so ^ .. ri - - n co ’ - iG O O CM vo cn - - Ό E r-1 ·> 1 to mt \ sŕ u Q S llr-’S· II SO SO Ό IXX’S-CME'-Z TJ ra u co o ·- ^3 - x cn -r- -ro C CM r-l -5- ^ - - X — ^^---o^r-l r-í n, m - r- r- x r+ n r- cm co — co - vr-Ooo>—i — cncMXCMOkocM — so <o n co co --^ cn ». - - U so —1 k CM i—1 - - CO CO cn - - CO SO SO r-l - ,φ o -r cn r—i co co mtnzcor—i-^-cMr—t — cuc 'ľj C_) CM CM i—1 CM r-t - - O - Cn - SO’ w Q, o + 00 — -q- -5 — j—< ~—— -- Γ— - - - Lfl Q. J> _, o % - - - cm i — ii cn cn n — q C cn cm O - r-l r-1 rd Sľ -T S0 I^J sO ST O C - 1—1 LT) SO -C' i—1 I—1 <—1 ·- 00 I—1 - - - CO Qi rO qj r- 3 cn ι-c -c -II 11--- » - i - i—i CM 'T o >1 4J Qjcni-jCMr-|co'3'roho Sr-ii-d“Or)mr-im > κ
N e: P* m U 1
Qč x 1
i-i -0) E 0 N !N 'Τ’ - O x o Z 1-1
Príklad CN
31639/H «β·
CN
O
CN vO N n
CO
• ·· ·· ···· ··
• · • • · • • fl
• ··· • • · • •
• · · • · • · • · •
• · ·· ·· ·· ·· •
c
H >u •H r—t
OJ >
Φ c
f—I '(O
-H
N >1 tu
U β
CN rH
CN
T-i rc
H
C
Cl o
4J rc +j o
r—·I O, ω H rc
4J «rc •H
U-i
X io
E
N ci
IX
Ό rc •Aá •H iu
Cb
CO XT lT) 'T l—I PCO
CN CN O CO CN m
CN x
o r—H
II rj x
Ό i
CD E o
X *
CN — CN
- r-l CN • x • x cn co r4
I
CN m
p· sr oo
X m
CN cn iD m
CN rc c
<
CO
CC u
LO pιΌ 'T
O σ
o
CN
CN o
v rH
XI •rc c
>
OJ
Cl
CO
N
CO
X x 1 x m CN E CO CO X σ
CO CO x u CN x x r-l in rd CO CO x
(*1 m t—1 1 o X i—i x X • x m
CN X»* o x f—1 CO 1 cn m x
u r-H o E II CN rH CN rH -—X (J • x
•v* CO cn x x Γ3 x x x CN o
u x CO σι e CN X CO X Γ- m CN o \L?
x o x N CO m i—1 rH tT> O
> σι X cn x ·% rd x τ> X X *-* x t—1
CN o x *** ''-’f CN x x x X-* x
o f-í n »X -1* J 1 x CO co CO ^x1 CD σ
m x x σ CN u iH O O čň rH x i—1 x i-H x i—< x i-H rH ιΏ • x
o CO x f“J CO ÍN x X P- o CO o CO o u
II P- 1 P- CN ι—1 II 00 n CN M x 2
u n CO rrj x U 1 CO ť) CN M P-
f-H cn m n • x σ x x X CN m CO
x 1 x U1 x x i—1 in o X m x
0 x x ff) m E x E o σ m CN in *—* ^4
n o CO co CN x x x U CO
x cn in x X x x • x x o P- r-4 —* P- 'Φ
kíl o M n x • x x z—» X σ n CN CN OJ c
t—i i—( «—i f—i CN l“f n «r I“, kl (U
T ·*— • x X—’ Jľ| *—* t—1 *—’ x x X σ a >
O x X rj 1 CO co CN CN x 0
c o o σ o m 2 i—1 x rn co CO *-* • c
r— Ln i-d CN f—i o (N a x x x X ’C' a <0
δ co r·1 x 1 x XI x x x m 1—1 >*! 4J
CN i-5 m x m u CN cn o σ ^r CN CO > cn
o Ui NU E
c 0
H N
i—1 •H
o 1
U-i δ
M o
0 t—l
E
cn
CN
31639/H ·· ···· ·· · ·· ···· • ··· · · · · · • · · ···· ·· ··· ·· ·· ·· ·· · c
-Η >u
OJ >
<D C i—I <fC
-H
N
CN t-i _l_ v
OT m
lf) (D +J «m
X 1 Ό n
’C N X CM
**** σι «10 S H
*— x Lf) U
m o m N ’C' r- **
o *-* —
N
n <c CN CO m \
I σ> t—1 o r-~ L0 CN ε
o -L
CO x •K rH m J“4 ·*
x—». II Lf) ID o
CN ·* lf) Lf)
ε ι—1 Λ %
·* 1 CM ΓΩ σ rH
X O Ό -c CN rH
o x Xl
f—1 t-1 (J ^H K
1 *—* w (N »Xtf CO <0 10
x X m σ Lf)
O K
x —1· ι—1 n lf)
N m z r—1 pH m rH
X CM *-' CT«
1 K u ω
O m N O o CN CM
lD CM lf) tdL· lf) Lf)
H w. K ·«► K K
r* CM i-H CM n CO
ll rH in m n rH
*□·»·» * cH w?
CN
CN
CN o
o
I—( in
CN
0*>
CN lf) fO «—í Φ •H
XI '10 c
>
CD
Ou — r- i
- e x o —*
- » O «
CN rH
CO
CO
K rj •Τ’ CN N U lf) rH
x r>j i-1 X Κ3 n CN O
rH MM J rH r*
*-* U *—* II cn • k X m
•m-” CN x—- CO Ν'
vo z σ «1 ΙΏ NT CN _
r- co r- (—í t·
Ό II 1 »—1 CN —
’C ε r“ *O — ’C CN u
X in
OJ u 1
ď)
X «Jm CM U 1
>1 OJ x u X z 1 izomér)
(10a-
Príklad 26
31639/H ···· ··· ·· >1 c
-H >U
O >
CD c
r—) '(0 a: H N >1 »N ..
ra n
CO fH - U
Γ- X n· O o
CN <-l <0 O
Ν’ f—i
CN σι o
cn x
Ν'
Ν'
U
O o Ή 10 a K CD fH M ra i ť, S
P Q ><0 r— 1-1 B c
<u a
·. O CO Ν'
CO O m
> v* rH O
i—1
σ K r*
r-1 <£>
X CM
o O t-H tO
II i—1
υ t—1
CO
M <
I x
N
X
Ν' o
E »“<
H N PM • K m
CO -L. | o TJ X
o z TJ X V V
CO TJ TJ *—* r—i ν'
o cn u c K lf) j. σ K
σ s x x σ o
t-H rH H %
x ·*-* i-H cn • k
v* 4J T5 CN σ n 1 lf) <0
o m o r- x 1—<
t—1 ·> CM * m 1
II > pH CN CN τ—1 '**’ —
P)
rd n CO m K KJ
ra o
n fH iD *
O m
CN σ
K
CN n
•n co o
CN
0 n· n σ co CN % >
O Pσ n m
ra
«. CO cn m r- rH CO i—I CN
K
- o 0 O CN CN σ i—i CN
Ν’
PCN — TJ •-3 JJ Ό r- x
C (B
TJ
N
I
Ν' σ
CN r—
Ν'
Ν’
Ν' ra φ - ε 2 υ X! 0 ra if) co <0 CN I ra o 0
C <0 TJ ra n σ
F* I los 1 _ O m
k.
F-ľ
CN *
f7 B 0 co cn m m v ra x - u m CN ω
b
Ch
Q.
>
•CD
C
d) >
O c
CO
P
W
Z (0 z v0 _ m r~
CN σ n n vo O m n
1 x rH o K u
x P* O r* pH σ K
v p- • k rH o 0 σ A
σ» σ ·% rH *> N ν’
E E 0 m r~- \ rH
n CN II m v* CN E *-*
p> rH cn
M· x x 1 r-J K »· ·% KO
rM ΓΊ CO K X ra lf) o CM
*—* K P- *—* TJ CO lf) P- m cn
m K rH * x
cn rH v cn N r—1 i—i σ n
r* x M lf) CN i—i ***
o fH co • * u
p* m
po v
ra «(0 CN C > CO
S Σ o 0 n x
•H r—1 ra T“i N m O
ra K • k >—> F CN n lf) *-* 10 P- *. lf)
PM 1 % 1 i—l lf) lf) CN 10 **-*
10 K x CN σ XI 10 P- v v 10 o « O rH t—1
X Ρ» 10 1 rH P- u m 10 f—i rH O c P· v· % o
g n CN b 1 b II ,1 II CN o V* o v
> T—* σ < n < v CN *-3 r-4 P) rH ra m CN n
O
Z u
U if)
Ν'
Ή b -α, E
> 0
c N
H •H
p—1 1
0 B
TJ o
c rH
•H
31639/H
• ·· • · • ·· ···· • · ·· • • ·
• ··· a • · • •
• · · • · • · · • •
·· ·· ·· ·· ·· •
31639/H
CN
Γ—
CO
CN >N <o n
rH in
• ·· ·· ···· ··
• · • • · • • «
• ··· • • · • •
• · · • · • · · • •
·· ·· ·· ·· ·· •
c
Ή >u •H r-“1 (U >
d) c
ι—I 'Π3
H
N
Uj i
m u, (O c
Φ
Cl,
O .u +J
N x
CN
CD
CD
II
Ό m
’C·
CN
I n
CN
CN
O rH
I
CO o
K n
n rin
K —* CO ’C ___
I -4 X cn n
fe
CD
CN r—1 in cn co
- U r-1 —* rH
CD
CN
CD
U
O
CN o
fe o
u fe
N
ΓII •3
CD <n fe
CO
CN γγο
CN m
O •>T fe n
m
CN
CN
CN n
o rfe o
co
Lf) cn fe
Γ0 cn
O
CN
CN
CN o
Γη (M
U
Φ
Ui
CL, [~~ 'Φ
C
Φ >
O c
fO
P w
Q, >, >
*. N
0 «—1 x Φ H CM sr fe Γ* σ fe i—1 x cn r- fe II ^3 fe Ό fe r4 »fe T* CN CD cn fe o • fe CO CN rH fe o CO fe CO fe o cn fe fe CO fe fe o o -H Φ c r·< fe n
fO o *-* <n •o ε CD --fe r- CO CD rH < •
Λ! Csl II Ό II CD o cn CN
+J fe m ’C Ό fe fe x O r-1 % kO fe CO fe fe r-1 00 2
r-H fe fe x cn w x cn CO r- + o lf) CN
(0 — sr Ό rH Ό fe o lf) 2 rH fe CD
vO *—* fe r-4 fe fe *—* CO fe
s fe CO fe N u cn r- TP cn
·* x ΓΟ CO x X vO m CN CO »—4 ·*
u 0 CN r-1 m o fe fe rH n • k fe r-1 fe CO n CN CN CJ
'íO 1 CN 1 cn CO CN cn cn
c if> x r- CD i—4 fe Lf) fe CO lf) fe CN CN
> fe r- ·< cn Γ0 lf) rH cn fe fe v fe Γ-
Φ r- fe fe fe II 1 o lf) lf) MM CO —-1 fe
lf) cn n £ o cM n — r-1 CN CJ r*· CO
CJ i
>X
M
X
I
P
ND ε
o
N
31639/H
I
Ui <
* ·· • · • ··· ·· • · • · ···· • • ·· • · • ·
·· ·· ·· ·· ··
>, c
•H >u •H r-H
Φ >
ω c
/—1 '03 •id
N tu >>
in m
'a· ŕ«fcfc
Ί o
CM
Γιο (0
Jd
4J 'fO (0 —i ω
H
XI '10 c
>
Φ cu
CO CO fe
I K n ^Mfc
N f“H z N *. o
ΣΣΖ CM ΓΩ uO fe cn
CO CM CO v
t-H CM CO x <n CO •y* •
^ľ 1 rH ΓΩ fck fe U σι
k • CM m ·* o in o ’C’
co x-fc. O kO i—í CN % m cn
II o rH II m M ****
r? f—1 rH !□ tH κ fe U fe
1 ·% 1 0Ί t-H rH σ\
* ΊΓ· κ x Lf) iD O CN rH
σ Ό K fe N «H
fc E tH H VO vo \
x N 1 N CN m CN E fe
E X nr ·— T ι—1 CN *“*
x ΓΠ fe ·* O
· O T-l CD K CM CTi CM m CN
r- -- m ι—1 T“( r- o CM
<7S fc o fe fe
5Γ cn 00 x 0\ Γ— cH m rd
II O •2m II r* Lf) m rH vo CN
fc cn o CN m CN
CM γ·Η *. fe *-->
• k 1 K VO rM fe
Ό O LO □ K uf) rd CM o —*
CN o ť*> vo fe fe fe r* CN
tH ** l o o o cn cn
1 x CM r-1 u x CO n CM ***
•r* m 00 fe
*—* ·% • K x —* CN fe fe cn
H <Mfc N n CO m ÓP m
W cd E E Z m o CN m CN
n <Tl •k fe fe o
K H rH n VO rH o fe
M M Z sr o O CO m CM rH
r-» CN σ\ CO
*—* • >—* *—* 13 ·% p»· fe fe fe rH
II n σ m r“H *—*
VO * O in rs vo i“H n CN m -L.
n rH ’C cn i—1 fe fe * r*
I 1 U «—1 Γ* CM S vo
Ľí zz CM r—1 o z vO o cn CM CN
x
u I—í
— >
—· c
u Φ
1
ki '(U
E
O
N
31639/H οι
OJ
Γη σ, ’C·
OJ 'C m
n g
- O OJ o
o o rH Γ~ tn
X
OJ
Ό
X
OJ
E (X
Q.
vo cn vo vo
OJ
O
VO
• ·· ·· ···· ··
• · • · • • · «
• ··· • e • • ·
·· ·· ·· ·· ·· ·
>, c
•rH >u
H »—1 o >
Φ c
rH 'fO
Si •H
N [u <o .v jj '<0 '<0
4_) n
-H >o u,
Φ
JJ tn
Φ u
>
CM
E
O vo n n r—I ΓΟΟ in vo
OJ
CO r— i
T”( O\
OJ
- 'T rN
2 VO — u
% 1 VO 1
X E E σι
tn rH
ÍH rH X o X
XI *—* ov n
OJ X 2^
x Γ* o u
m vo
CO n
o*» rx
Γ— if)
O x
n
CO
OJ co σι
T
CO o
CO vo
OJ pH
I
E pH
CO tn
II e o pH * — OJ I
5Γ iD r- o x *
OJ pH vo σ\
OJ
OJ
O co x
vo vo
U
I pH
OJ xfl * c Σ σ χ.
rVD '>
C
X!
Φ
M (0
Mh
N <1) ffl <D tn
x m xx x tn cn CN OJ
OJ vo x x Φ cn n fQ en
’C ST x N «Μ Σ 1 1 x to ’C x
r— OJ 00 rH rH O x E E *—*
rH pH OJ 5· *—* n ω
σι a x x X —** ϋ rH
θ CO in tn E X
Γ— VO x Q w co OJ r— •n U
OJ r- ’C ΓΩ x * x x f0 »x CN
CO
OJ n
σ>
σι n n — E
CM
U
Φ
JH
Q.
co σι x
vo vo «Φ c
Φ >
o c
to
4->
tn vo
OJ σ,
OJ
OJ 'VT lf) pH st O
E ·' '
Σ 2 '
I OJ
T- i-l I
C < X (X
n r-< OJ rH i— m > • x
—* *—* 1 M jy U 2
— • x Q) *-* x •
in tn x-x M P—s -H
vo m x CO CL N ’C Φ OJ
x x 1 *c C X
n OJ OJ Σ2 X *-* < n
31639/H • ·· ·· · • ··· ·· ···· • · · • · · ·· ·· ·· ·
X 1 σι X r- 1 CD CO m
g CN -ιη
x
x CN x N ***
«Μ oV
c!7 w • X ·* x CN XI CD o
x x E X i—1 σ
ľZľ o z co x
in x rH rH x X x 1 x m γ- ιι x i—l
Γ x n rH Ό +
c 1 Ul rH x r- z
CO o X XI *·^ X
>u CN x N CN Ό
•H X m X w o CN
r- X X n
(D ·* i—< i—1 x lT> «X
> iQ CN CO x **** CN 1 1 X n n
CU i—1 <3\ r- CO -r*
c **rn 1 II m σι x u o x
r—1 Ξ5 x x <· 1 σι u
'fO (J CN o 1 i—1 x
Si Q x X x o x
•H CJ CO XI • x •x x 1-1
N —» x CO x u
x x (U σ« m *—* •
Lu N MM 2 Z 1 1 x lf) *-X
i—i f-H o zz 3Z x iH N o
*—» m 1 m
x x x x E *-*
o CN CO CO E
o CN CN CN m x •x CN
PC X X x X N E Γ-
2 zz X x zz £X n
n i—l CN i—1 Q.
C£ •H • t *»» •y·’ 1 iH X
5Γ *Μχ ·*· • x t—1 Λ
2 — * CO —» x CD o
1 CN CD x CO CD iH o
— Ui 1 X x 1 II 1 f—1
< Σμ m CN CN — rs
ΓΜ
CZ ό
U Zl·
Psi OS X U| ‘CU
δ E
”χ o 0
z r-1 N
1 *—* •H
XI (0 r—I Si
Ul
CU
CN n
31639/H ·· ···· ·· · · · · • ··· · · ·
• · ··
31639/H ··· • ··
·· ···· ·· • · · · · · φ · · φ φ φφ ·· ·· ·
31639/H ·· • · · • · ··· ·· ·· ···· • · · • · · ····· ·· ·· ·· · c
H >U •H ι—I Φ >
Φ
C
CN r-H
I x
to
CC
X * sr
i—1 x σ\ co K H m
<—I o
o N lT> i—l r—4 —* *
o 33 CN r-
x co N o Φ
cn 1 O x CO t—c o r* m CN ε o i—1 M X
n CN ’C *.
σ w 1 K p*· II o m co K m • K σ» ΟΪ • x
CN 00 x •n m t— CO CN >
K cn K K CO >
• k o CD
m m cn o
r~{
I lD σι cs
CN in n
cs »ro
H
N >,
Lu
X
CN m
cs
CO cn m
CD n
CN rH
X
CD
CN σ
CN cs ’C m
Ό (0 <0 c
<
cs »Φ
C
Φ >
o £
fD
4J to cn cs m
• k x
un
CD
0 σ co % r-H i—1 K o • % i-H σ> cd' cn σ CN σ' CN o σ» co σ •h
fQ σ CN K Γ- CD o i-1 (J
Λί 4-i II ť) 1 VO CO m i-C ΟΟ * cn CN CN l__| v i—l o
*ίϋ ·—1 i—1 K x 1 X CO o «k K σ K 00 + 4. <*k K zTs
ni •σ CN cn ι-H o Γ v 00 kt S Ui VO
í-1 • K N u CD CN i—1 i—l
Φ .1 u. >~k CN -U VO sr m CN CD CN
••n ,q r—1 sr CD CN O
i—l t—l • k cn 2
»H3 1 i“H rH 00 r— m
C r* CO <Tt tH CN _ n *T*
> rH • VO t“H «k V v CN X
Φ ·» S II Λ O cn sr x i—1 OJ
X ε ε *3) x m cn CN u **-* u
>
X
Φ
X o
r—|
Si u
Ul
NU ε
x
H
X z
I o
N
H
I
S
X
Z o
cs n
• k x
un
CD σ» u
un co
CO
CD
31639/H
• ·· • · • ··· ·· • · • · ···· • • ·· • · · • ·
• · · · ·· ·· • · ·
31639/H φ φ ··· · ·· • · · φ · · φ · · φ φ • Φ Φ· φφ φ
31639/Η ·· • · · • · • ·· • · · • ··· . · • · ··· ·· ·· ···· • · · • · · ·· ·· ·· · c
-Η >υ
H
Ή
Q) >
Φ C i—I '(O •H
N >
Cu r»
• K ra * O
ď) r— CD
,“l <*) «h ra 1 •Y* CN
ι—1 CN OC N * CN x N u K —'
ra U r~4 Σ X CM 1 •«X CM —* r-
c x u rd rd Z O 1 J = XJ Ό o m lO σ Γ- CD CN rH σ
OJ Q. 0 4-1 > CD ’C* Γ X4 • « ra II N X ··» o i—f σ 1 E CD 1 •T ín CO % r* II 00 U X Lf) + η K K x r-i —
ra 4J rd CM m rd x4 1 E o 1 x T 5 ra co »0 Σ CM rd + CO T CN CO r-
o t O H υ •σ K E rd co 1 σ % Ό σι r* ra
CL O o ra N K Τ» o CO M O ra r-t
Q) II m co II -τ- Mrt O o X σ ra σ
H o ’T r- x •o 1“Η rd X lO CM ra r-1
rd CN Ο *-* ra m Σ
s- CO CN 1 (*> H *-*x -»
•ΤΊ 0 K o m TJ CM 1 x X + '-r o
'(0 CM *3· CD Γ* σ u 00 x 1—1 ra CN CO
4J rd σ CO II r-1 1 U v T ra ra r-
>C0 K O CM K sr rd CN —-* —--
> lf> rd Γ- ČŇ rd 1 o CJ *3 ra
Sd ST CN K K x K Hd CM CN ra σ
J* 1 CO ιο T3 x-^ • * CO u -r X σ ra o
'Φ 00 σ CM x*» G“» —* ra CN
o CM r-1 rd CO X) ro r* rd
> Λ fN O σι K m x 1 1 ra x X N U| ra *k —«. H
vj CM CN i—1 r- rd -u x 1 ra o X *-* CO
·γ4 C* O O *—* x — 1 E **-* CM 00 rd
c • · σι Q • k K K σ Σ + CO
>N U x^ O W E o • K ·—· *—* ·—*
'r—1 Γ—| s r* ra -c g *—* i~d 1 r-
Ό U 0 CN lT) ra N £X + m r* rd •
Xi e m ’C N 1 m Zm 1 rd X CL rd o n CM r*»
O 3 σι •T I“i I—1 x Uf) OD CM σ
σ 2 Σ k ·% O __ Íd x tn
Φ —1 m '—ť K K X-^ x—» Γ- í*) X K X-* s
Γ*Π G) rd CO o % » m ΓΊ XJ XJ * x H '*-* o x*^
*^*1 X o o m vo m Γ9 CN r- ra u Χ-» Σ o o CM cn
CQ >N <0 e o ra 1 1 1 1 II 1 CO ·—* rd X vo
ω i—I — x x in CM rs ra rd * rd
N oc >1
C
V
M-i
S-l
CQ
I
M xu
E
O
N
-H
I
CQ.
O
31639/H
ΦΦ φφφφ φφ · • ·Φ· φφφ φφ • φ φ φ· φφ
31639/Η
• · φ · • ΦΦΦ Φ·
φ φ φ φ φφφ
φφφ φ φ φ φ φ
• · • · φφ φ φ φφ φ
31639/Η >υ ω
>
υ c
Γ-ί '<0
Η
Ν tl ιΌ
Ο χ
σι ι
ο ο
χ σι *3
QJ +J >nj
HJ r*H
Q) •H
Λ •<0
C >
0)
Ql
x x Ό 1 o w x CN ’xT x
ε X «“1 x rH x
nr x n CN 00 PO rH
* n — x x PO CO
<n lD x x x
OJ • X en • x t—1 m CN PO
—' n n ^-x PO x X CN PO rH
CN OJ x iD tH en ’T *
x f—1 rH i—1 CN CN rH x x
o r- 1 1 υ rH rH en Γ-
* x • x X o ΟΟ <n
CO •x «i—x x x x x x
1 K ε x x en UO <n
LT) x w N uo O kO PO rH
o 1 x X ω x x x
x Ui X x pH en CN x x
r- < x r-l 1 CN CN O σ O
rd pH 00 X rd r-i i—1 ω O
x x X·* x x
E in x x x x t~~ uo
x tH en II N 00 rH rH n CN
1 x 00 >-3 X CO Γ-
i-l x x x x x x x x
< 'S' U0 OJ X CN o r* PO CO σι
— 1 Ό Γ- PO CN CN rH o
X •x U3 x rH i—1 rH x x
ε r- ^-x CO X r- sr LT)
m o X rc II x x x sr OJ
x x t—1 o F) •í uo r- CN
x r- 1 —- o ’T PO % K
CN 1 x • x x x x x o r-l
*—* σι en Ί3 fi 00 m P-
n x ε o PO CN CN x K
t—1 x N x x x rH pH rH rH m
Γ X x rd x LT) OJ
X rH PO x x x
00 • X rH '-r • x O PO rH X K
1 Ä. U0 ^x r* r- UO OJ OJ
rH X x po <3· r- x x x <0 o
po 1 Γ* CN t-H UO r-1 CO x x
X n x 2^ x PO OJ CN OJ ΓΏ
00 < PO «u o r-i rH rH I— m
rH P '(U
>1 ε
M 0
4J N
C •H
ω 1
1 ex
σι o
Ό (0
Φ ·· • · • ··· • · • · • · ···· • • ·· • · · • ·
• · · · ·· ·· ·· ·
31639/H
• ·· ·· ···· ··
• · • • · • •
• ··· • • · • •
• · · • · • · · • •
• · · · ·· ·· ··
31639/H ·· ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· • · • · • · · • · ··
31639/H • ·· ·· · · • ··· · e · · · · • · · · ··· ·· ·· ·· ···· ·· • · · · · • · · ♦ • · · · · • · · · · ·· ·· ·
31639/H
• ·· ·· ···· ··
• · • • • • • «
• ··· • • • • •
·· ·· ·· ·· ·· •
31639/H • ·· ·· ···· ·· ··· ·· ···· • ··· · · · · · • · ··· · ··· · • · · ···· e · ··· ·· ·· ·· ·· ·
Fyzikálne veličiny Bezfarebný olej, [a]D 2Z + 13,7° (c=0,019 v CHCI3) ; vmax (film): 2938, 2874, 1452, 1376, 1208, 1106, 1076, 1008, 958, 942, 896, 880, 848, 780, 756, 724; δ„ 6,81 (2H, s, Ar-H); 6,05 (1H, d, J=7,57 Hz, H-10); 5,55 (1H, s, H-12); 2,74-2,85 (1H, m); 2,48 (3H, s, Me) ; 2,26-2,40 (1H, m); 2,32 (3H, s, Me) ; 2,27 (3H, s, Me); 2,05-2,11 (2H, m); 1,64- 1,90 (4H, m); 1,29-1,50 (3H, m); 1,41 (3H, s, H-14); 0,84-1,04 (1H, m); 1,03 (3H, d, J=5,91 Hz, H-15) 0,64 (3H, d, J=7,84 Hz, H-16); 5C 137,22, 135,56, 135,21, 133,52, 130,81, 128,37, 102,30, 90,71, 80,94, 71,82, 51,32, 43,92, 37,59, 36,79, 34,24, 30,44, 25,72, 25,04, 24,46, 22,28, 20,70, 20,63, 19, 87, 13,22; m/z (Cl, CH4) 387 (M*+l, 6), 386 (8), 385 (10), 341 (100), 327 (8), 299 (8), 267 (14), 221 (10), 209 (4), 163 (8), 133 (8). Anál. vyp. pre C24H34O4: 74,58 C; 8,87 H; stanovené74,49 C; 8,86 H
M X 1
H X 1
>1 Jľ 'h n 'Φ X £ U 0 —' N 1 -H ID r-l 1 - > CO. N C O Φ rH CN IW
Príklad U) ’C
31639/H ·· • · • · ·· ··· ·· ···· • · · • · · • ·· ·· · ··
! Fyzikálne veličiny X · X oo n £ r~~ —- m — σ ld _ - - σ> «. - - r—1 cn σι —~ o x <3· CD O CN r-l X Ο 1 'C- Γ-l l-Η m i-'incNrn mm x k « - o m .. m m o co ··. «. — ·- σ m - - i—i r— I—1 r—i _ — — CN - rn ° uQ - O * a — — £ O N· N CN * 00 a CO .. a a O —(O — O r-l X Γ* * r—i X2 U CNOCOa^r-la — a| .. CN m a — CD ~ - o m o co ixocNXcDui-imr~ur)i_ m m u r-l qsXi-ISI Γ- VO . lf) CD M - U i-l H H » m CO ' ·> ^ *—1 a a ” CO m cd ^ an-cnm — coinmmrnCNO'i<ucD II — r- CN r-l N- £ ro CN O 00 X 0Ί 1—1 « Cfl K >. “ - i—1 “ Ν' '-t m O CN · - X 1-< o O - - C? — r- c^HiDr-i - i-ι cn x ·- m - i m o σ m ° co - ... <u U l-ι i—i sr — Γ i m — —' Ό X r-ι aco[-'H-'—.Q.£ 9 x m T - o E o - - o > Si u . . σ> λ CD co X r-aaar-cnco_*‘coo>£ sr O tí H a a Ν’ X N Ν' CN i—1 Ί Cl t—1 > r— co - CN CN x - m x o a J· CN — · £ JJ CO l-Η Ν’ _ CN r-1 — a ľ a a ap —1 (0 o co cn i-1 in tn * ·- — ooi-iomr-^KOfCj, -h cd σι T3 — m ·. -h co m - cn i-i —. cd c ω QiO - a (N m OC i—1 a i—1 i—1 - a Ν' r-! ŕí ČJaCNCNa-T-ai—lar—l£a(— 00 T O m C3 — ^OCNOCOľľXICNa 1—1 II - m l-Η — - · x ‘HCTicNr-_r-ix cn *3 m — ~ m U CN r-l σ — IX — r-l Ν' a a r-l 00 O Γ- X, — λ, a — ON'.— aaomcri„N'CNmco o .. . ..pí’TWEi-i'-EOm .r-coxm—'— o — o o á σ » m r-ι - - u co '>1 CD C CN Ο — - - - CN Lf) a k 1—1 cn CD σι a CN r-1 c*r-icNO inxx m x x m r-ι a — co cn - •Q LT) -H 1—1 I—1 — 1—1 r—1 — a t—1 m a a 1—1 O r-1 i—1 O CU uT> lu lO — r—1 CN i—l a O CD Jj ° — a a — (Ul O r-l r- r-l — '-aaOO J” q co o — x r-~ oo z o r-ι lt> aainco — — m 7ľ ,—, x p- N Ν' | CD N· N1 i—1 Lf) Ν' CN - - N N O 00 a ino S cn o in ι-i a a a a a amor*N,'a.cncNmN· ca —* r—i i—i r— < m cn ini-Hi-ior-ir-imcN E m — — r~
N oz 1
C£ 1
- n '(U X E U 0 N 1 -H ΙΛ r-l | a > ex N· c o a (U rd CN M-l ·—
Príklad KO
31639/H ·· ···· ·· • · · · · • ··· · · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· ·
31639/H
• ·· • · • ··· ·· • · • · • ••é • • • · • · • t •
·· ·· ·· ·· ··
O o
O lf) — E
I—' ’N -M <U K_|
CD
O cn tn fe x
>
c
-H >υ
H
Φ >
Φ
C f—i 'Π3
H
N >
Cu σι *r m
•H
C
Q)
X o
P (0
P o
<0
Λί >10
C >
(U x
x
IB
E
CO n
CN
E
U o
σ
CD
X
CN lf) i
x σ
n fe lf) i
σ
CN fe n
u vO <3·
CD
O rlf) σ
CO rCO
Lf) r— =Γ n
CN
I o
CN
Γη n
o
CN
CO sp if) n
co rII
CO fe lf) 'T
CD fe
CM co co
B ó' σ
CN
CD
O co n
CN CO co
r-H n fe CN SP CN —» CO fe O r- Φ r-
u i—1 o S 1 1 fe E E Ό fe SP CN • fe
x co tO X x o Γ* CO e ·· o
u fe co rH fe fe o fe rd fe fe s·
o fe fe II x x CN x t“H lf) σ J_L o sr
> lf) fe N N Ό CN 1—1 fe n Lu fe fe 2 r-
CD f } X x i—I S fe σ n x ID fe
t—1 CN Q fe 1 Z n 'C CN o n σ
CN σ u O ΓΠ Ό o n o m fe CD
fe fe fe fe σ i—l r- σ σ fe fe fe M
r—1 fe CO r- rP t—1 p* lf) 1—1 u £
II o *ŇP N II II X CN CN iP o t—1 fe fe u Φ
u lf) 00 X •0 1—1 •fe t—1 x a>
fe-* i-H σ •5* *—* E fe lf) CN P o
fe fe X σ cn x
0 fe fe o Ό P 00 E E E E X fe fe fe z
r- o CN o t—1 CO m n 4J
fe o ST fQ —1 CN fe fe • fe CL CO
CD CD o x sp x n- —* X r—1 i—1 o E
i—I t—1 t—1 CN t—1 CD t—1 CN CO n x > • fe
-i- x —- •n * x fe CL 2
O fe fe •5^ P CD fe fe •
o CO 5* m CN CN t—1 lf) lf) o Φ fe sr n ι—1 n
CN lf) o σ i—l CN sp Γ- o E rH fe fe fe Φ lf)
0 σ t-H σ* fe fe 1 fe fe fe fe 1 lf) o CD n C fe
CN t—1 r-« r- CD — n CN r-1 1—1 CD r-1 σ n í—1 < CO
P
0 χφ
C E
1 H 0
r-H N N
>, Φ •H
c P 1
Φ Φ 0
P X o
1 •H i—l
ST x *-*
oo *3>
31639/H ·· • · · • · ·· ··· ·· ···· • · · · · ·· ·· ·· ·
4-J
Ό
Ή
C r4 '03 •Η
Ν
L·-
U ^-x
0 x 1 E
ε o x
x n —1 x
in E o • x x x i—l T*
rH i—H CO 1 £ x n *-* 1—1
rH E ’C* TJ 1
>N U_4 rH u ·«. rH lf)
03 x K0 m rH
x o O £ Φ X CO x
CO X o lf) CO rH 2 CN x rH
m <Q r— x —* O rH X
rH ε CN <o 1 •x • x N
rH * Γ* • x í*x* X
Oi 00 o O x E zx ε
•fH x (M rH x w ε CM
C m LD 00 x ’T x x X
Φ Γ- r* MM x x r-
CL u η • x x CM T“ σ II
\J rH o s x-x n •— rH —· T)
U 00 K> CN —* *-*
OJ X CO rH lf) lf) X
4J > CO **rn lf) r- O rH x
O 'šľ £ 00 «. o X n
i-H CM sr LD (J x CM x rH
CL lf) rH CM Q x n 1 CN 1
Φ Γ- σ r > w lf) o
E-* X x x O • x LO CO
U
Q
U
N
X
LD r~~
X
Z υ
ο CN Κ>
íT)
CM σ
lf) >>?
Φ
CO
- lf) σ
x o
CM lf) lf) o
CO co
LO lf) n
TJ ra rH *H
ÍH
X
LC
CM if)
X
CM cn
II ί υ
Ηθ (0 CM ι—I *.
ω cm Λ + <(0 ° c “ *“*· Φ ο cl — if)
CM
CM •'T m
LP m
σ
CM
CM
CO σ
CO m
o co o
r-I I
CM o o n _ lf)
Qí ·»
2? 2 Ť
-T <
CM *»
O rH
II
0 'Φ
c ε
•H 0
1 N N
1 Oh 1 Π3 •rH
X X rH )H 1
CM 0 > Φ a
+J c a o
1 φ Φ •H rH
E U-| CL
σ 'T
LD lf) σ
CM m x n cm
CM
O
ΓLO m
LO x
rH σ
>
+j
Φ ε
Γη n co » \o
CM tf) lf) «y
O
IM z
OD n
X
ID fM
U co
O í— k
r*
LO 'Φ
C
Φ >
O c
(0
4->
cn <n c
n — lf) lf) rH
X
LO
O
CM <-H Σ CM — lf) n
n co
CO lf)
31639/H
• ·· ·· · • ··· • · · • · · ··· ··
O o
oo -II í ε
fe fe CN σ rd
o cn fe fe. *** I
CD o m N σ m
L.n CN 00 7 rd
rH rH σ 2 CM fe m
>1
C •H >U
H rd
O >
Φ
C
H *f0
H
N >,
Ui >N u, fC —
- O
fe fe fe o m rd rd fe
Γ- x r- r- t- o • fe τ' rd
m <0 rd CN CN PO Z—S. fe
rd CO CN O 22* N o o • fe N
rd rd rd j-. x CO σ\ «F-fe x
□s fe fe E
•H *-* fe fe fe 2 id CN CN rd rd
c m σ r— Z < fe fe fe
Q) rd m o • * •p x r~
UL u CD CN o -vr» fe rH x-fe σ II
4J x rd rd rd ε II E E *— o
u >“)
OJ P > fe σ fe <3· fe rd 1 fe fe fe bp fe x o rd fe x
o co rd CD E 0 CN rd fe cn
rd m co m O U *-* rd *-*
CX rd rd rd fe 1
Φ r- n* o x PO o o cn
E-« fe fe fe fe σ CO rd co o Γ— co
* o ’T rd rd CD fe ·—* fe fe fe fe
II o CO rd kD CN CN rd o
4J υ cn rd fe r-
HO rd rd rd CN o o
CN o fe X—S z-s «-fe «-fe
o fe fe fe CO fe E E Ξ E
fO rd CN CO m r*
rd fe m n fe fe fe fe fe fe
O PO CO ST rd cn kd «-fe x x mm x
•H CN CN rd rd un CN CO rd CN
n + co rd *
c O CM Q fe m fe CD fe o fe m i-1 nM m m cn o
> r-v m rd CD cn u o cn r- σ
Φ S σ m rd 00 o
Ol CN rd rd 00 u CO cn CN r—· o
CX
cn CX • cx
U vO fe o σ CN fe cn fe > > • P
• K CD PO z
__L «r* cn rd •
n i-d N X m fe fe i-H <0 I— CN
U Q in fe rd cn fe CM C fe kD
U fe Ό m σ Γ- O
fe fe όη CM «fe
-r CN
CD rOS
Z
U
E
CX
CX >
P
Φ
E i
CD os os
P P
Ό O -Φ
□ c E
·—1 •rH 0
P N N
1 1 (C “id
a i—1 P 1
>, Φ 0
— C cx o
1 Φ -H rd
vr P IX **r
CO vr rH
II ba
I o
►o ιΛ 'T
CN x m σ o
σ un
CN
N
X
CO cn
CN
II
P
I
U *3
CD r* vr vr
CN
CN
II hi
U
Cl o
in σ
fe cn
CN
CD — CD p σ — un co
CN co
CD m
CN r— vr vr
Φ
-s.
E •r
CN fe rco co a CO
U CN
M CN CN o
co 'T m
cn
Φ
Ul
Q.
rCD 'Φ
C
Φ >
o c
Π3
P m
Ό
Φ
I-1 λ:
Ή
P
Qli
31639/H • ·· ·· ···· ·· ·· · · · · · · • ··· · · · · · ·· ··· · ··· · ····· ·· ·· ·· c
•d >u rl i-d
Φ >
Φ
C rd »(0
Si id
N [u u
o -
CO «3 ε x x
r- x x x CO x • x x x x x • x
CO CD i-H x * x CN R-x. N (J co m CD + 33
γΉ c r- CN x II X Ti cn x *-* ε 33 vO x x X s * x
h« n O • X •Ό •n * 1 CN CO cn «—1 u CN
»N r—1 t—H Ό m x x o x CN o CN CN
(U U_| C x 1 x CO x X m i-H o *—1 X
x 0 x Ό X t—< x x CO r* * X ro rH 00
CD CD CD — 4J *-* ε r- i—1 II (J x co P- sr x
X in CN 1“H x X 1 o o x x r* •x
«Ή (0 n o CO *— X ε P- x CN CN o U x m ’kT Φ CD u
·> γΊ rd p- x o x 1 O CN x r- 'T CN
ω p- i-H X x σ x X •o o E • · i-H
•H x x i-H x *—* r- CN t—l x X v o
c CN CN X CN X 1 x X r-1 σ _ o x
Φ n CO CO ^3* CO sr • x CO CN • x o x 2L x x x m 2 r-
04 r—I p- sr k m cn CD 00 Γ* m 33 in CD
0 u s x m CN x • x ε x x CN z n
4-i x u x x 00 K) r- in X t—( 1 m 1 ε x <—I cn p- CN i-4 x x x Um V CM 'Ψ c fll
•P o > vo o CD CN CO n x CD 1 x CN m x x i-H •x co x x r4 r- x cn x M U U > Q
Lf) f—4 (j * x X x *—’ ε o X rd 00 **-* φ £
x rH f—1 x Q k CD m cn CN Z-. CN in CN (Q
Q) ro o r \ CD X CN x • x X 00 Ch
E-> * X X m 1 CD x •k cn x ^-x P- x X s
• i—1 CD 00 CO X x in x CN ε rH cn cn cn •
(0 II σ o N X r-1 o o CN *—’ r-í x x • x Ch • x
M 0 cn CN x *T* x k *—* r4 X x • X o ε >1 Z
•U i—i i—1 o «5* N K 1 cn x in x ε x 00 cn £h >
'<0 CO X H x 1 R-s CD Ch 00 Ch CO
o x x 00 Q CN o ε x Ch x x X • Γ
Π3 SP CN 00 f—) O 1 X x 1—1 i—1 CD cn sr «—i x
x P- x CO X x in N x X 1 o SP X x x (0 σ
Φ CD 00 CN CD in X <n x o σ r4 o CD cn C
•H r—I CN rH CN x • x t—1 r~ x σ cn t—l ·*
XI 4* σ ΙΎ1 X N z-x cn •x x o +J * z z
'<0 o X x 5Γ cn X K x R-x i—Í 1 Φ CD x x x •
OJ Q CD CN X X k o k CD o £ X CD cn cn «—k rM m
d r—N CN r4 o i—< m m • x i-H 1 m X x x O CN in
> 0 σ ro 00 — II X 1 II 1 X x CO m t—l r- o o X x
cu CN r—1 σ M 'n cn x •n — CN ε r-í t—l σ cn CN i—i 00 σ
I
1 •H CO H S-l 'Φ
id Φ ε
> Ch 0
Ch •H N
1 Ch I •H I
CN 1 0 1 0
—· »—J C o
1 > H i—l
ΚΓ X3 N *-*
Ό cO i—t Si *rd Sd Oj
31639/H
• ·· • · • »»· • · · ·· ···· • · • · · • · • ·
• • • · • · • · • · ·
·· ·· ·· ·· ·· ·
c •H >υ
H i—I Φ >
Φ
C t—i '(O Jd -rH N
Lu
u 0 X N E 2 X T n X x • x x N σ x
r* x x o τ> • x «1* —X — x o x
CN B CN vo o ^-x CN E S rH x 00
rH B rH rH ’C vo rH ra O n CN O x E i*'** x <0 i-H rH > ’C x ’C
>N U-4 rH rH x — x i—í x O E p* CN
O o r* • χ E <0 x x
x x CO E r** rH X o x
<0 X O CO CO 2 o cn E — rH X x x cn
CN <D Lf) o 2 rH o O X lf) cn x
rH E “S ’C CN x x x m O tn Z rH ’C Lf)
rH rH vo E r* ’C E n 00 x u n rH CN
Π3 CN VO x x o x
•H x X σι ·* • «k CN rH 1 * t- x
C m k0 CN • x *** n Γ* x lf)
0 rH Cn sr x 1 CN m • x • x rH •x x rH x
Q. (J ’C CN 00 E * rH o X C CO n CO
0 X rH rH «a1 U Lf) x E E rH cL rH CN
P u σι X n CL rH x
(0 x * 00 X 1 x x • x n x
4J > 00 VO x x o E E Λ x x n
o CO vo vo vo x m ^c· rH rH E N o x
i-H ΓΩ in CN CO E *—* x /•S CO ’C
Ch ’C rH rH σι x n x 01 ΓΏ
Φ Lf) vo x x Lf) lO x rH CN x
H x x K x σι x rH U3 CO o x rH lf) x
• o CN o ’C vo rH x x rH P* n
(0 II rH CN U“) o CN rH *«-* tl x O x
u <0 n o O rH »3 P“ σι vo
4J rH rH rH CN CO m 1 • x • x m x n
HD n n x E rH x rH x
0 x X x r- x m E E x TJ lf) j vo x
(0 O ’C vo o p* X rH ΓΊ x ’C
rH x r*· m o — x N x x x •J rH x
(U n 00 n rH CO vO E x M O XX vO O P*
•H CN CN rH rH CO x CN rH ^0 n n
Λ + r- CN x *-* *“X x
o x X x n Ui X rH n cn x
'OJ «H fM Q 00 CO CN x rH < o ’C o ’C rH x x
C s CN Γ- CN CO u rH CO o •x CC u m x
r* φ θ' <T> η rH CN Q x II x x —x x Q o Lf)
E CN rH rH 00 U E ť) CN CN E o U rH ’C
CO lf) 1-1 1
E 1
1 1 1—1 o H «Φ
’H >1 C E
U 4-1 H 0
4-1 Φ 1 N N
1 E x™x to H
H rH H 1
n Ό Φ S
— 3 c CL o
1 rH Φ Ή rH
4H Lh a *-*
N
E
CN
CO
CN
E
Cu σι •x
E
CL
CL *3·
X n
n x
o
CN
X vo x
rH
CN cσι
Φ \
E l-l
U
W •x
E
CL
ÍL σι x
n vo
K?
·«.
E
O 2
rH
CO
r- lf)
X
• x lf)
u • x
σι E
CO
r-
CN CN
vo x
r-
m • x
Uj u
o CN Z CN CO
m x
m CN
To VO
CN U 'Φ C
o Φ
H >
a 0
c
(O
CL 4J
W
> • x
2
rH ’C
(0 vo
c x
< lf)
(0
31639/H
• ·· • · • · • ···· • · ·· • • ·
• ··· • • · • •
• · • • · • · • · •
• · • · ·· ·· ·· •
31639/H
• · · ·· · • ··· • · · • · • • • · ···· • · • · • · · • · • • • • · • •
• · · · · ·· ·· ·· •
x x -U X z 1 CN x
x MO ’C o x o • x
o CN *-* rx σι υ
r~ x x σι CM Φ x x x x o\P
CO o CN CN 2 CTi o CN r* ’C σι
>N CN n m x Γ- 1 1 CO CO O σι uO o o
<u — rH o X 1 cb MD x X x *
r' X rH rH ’C m fb uo g CO CM x r- o x ’C
r“1 rH CO σι • x 1 r* x X MO σ CO CN u rb MD
- u rH x x —* r· rH N ’C m X 'Φ
r- Z σι CO o x • x kO CN CO CM Z x x X fb C
ςτ CJ CN fb MO o o rH x • x U rH r~ ’C o Φ
rH ’C rH x ’C 1 Cb r-x rH KO σι o fb >
c > x rU rH σι MO Z Φ x x x r Φ O
H Φ X r* x g r* 2 MO • x x CO CN 2 1H c
»u H MD ’C X x x X S x X—s CM 1 II *-x ’C fb CN Gi tu
•H C CO Ch CN MO CN ’C w O cb 7) d) fb 4-1
i-1 (U - CN lb CO CN σ o rH r·1 CM 2 x x X CM e CO
φ Q. O ’C rH O MO x 1 CM x X 1 CN MO ’C CO cx
> S 11 X rH rH rH x z X w 73 σι σι Γ— ’C > • x
+J U o x N rH CO X x > z
Φ t· x x x CN X *—* x x X x x ’C LíO N
C σι CN CO ’C N o CM z z N MO sr CN rH
r-H O 0 CN O MO ’C X r- Z x fb fb Lb E rH o
'fU »—i <7 lb CN o CN n * X x X Π3 x
Λί (X - x rH rH rH x x CN j_ MD ’C MO MD — c fb
•H Φ ’C CO CO y Lb X x cu ’C rH o lT MD rH
N E“· rH CO x x x σ o o X fb σι x rH X X
>, • + σι MO CO o r- •x rH u x x r- MD MO U
Új (Q o CN o MD rx II m z rH o II x CN z Z
7Ί Q lb η O x Ό z 7) •b P- x ÓP
+> ·· rH rH rH MO cu x •x • x rH x X M MO MO
0 K CN 1 X rX rx x x lb o O CO σι CD
e x x x CO x CL 73 N CN E E 73 o σι CN X— CO x X
í0 ? X MO CN CSI z rH x X r- CN
X I— C X x x u X X x x r-> σι CO rH
Q) U rx Lb fb rH CN N — z x -t- z —·1 ’C CN 2 • x
H 0 Su rH rH rH lb (** X rH ’C X rH fb x M u • x
b DO CO r\J *—· x *-* *-* rH x X • x 2 z
lb x x x CD rb ’C σι CN MO
•<U _ *-r MO ’C X x X ib CN σι r- b- Lb x ’C σι CN rH 7-
F r- ib σι t-U o o lb Cb rH CO CO x x X rH x O
m Ό co cb rH CO — II Ľ7 CN ’C ’C fb ’C X
cl 1—1 CN rH rH x «0 7) ’C E CN rH rH o r-1 Lb fb rH ’C MO CC
1 O 'Φ
•H C E
SU H 0
1 N N
a, rx fO •H
1 i-H Mu 1
CN Φ Cd
>r 73 Ch o
1 •H •H rH
rH E CL
Ό fU
T-í
Si
Ή
MU
Οι
43· lb
31639/H • ·· ·· ···· ·· ··· ·· · ··· • ··· · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· · >,
C •rd >u •H r—1 φ
>
φ c
i“H 'rc sc
-rd
N >
Cii ’N .. rc „ m
P- -) - O
O s (J i-q >
rc •H rd c o
Φ £
O II 4J rc
4J o
r-I a
<u
E-i o
r-q rr σ
rc o s? r» í £ »rc T φ
•H
X) >rc c
>
φ
CLi
U
O
CO x
CN
x CN x JZ CL, o CN • x x σ un σ • • x
P- X x CO x X E- x m x • x x 0»
00 kO 00 r-Η w m x r* rd CN 2
CN PJ o co N X 2 CN CN cn rd U kí? CO
m f“1 -r- x • x F*- n ^d U“) x x r* X σι
rd r“f x *“* T* z-x lO ’T n x P- CO
N* CN o rd O rd x x n rd * x
σι x x CD í-i ST σι CN + 2 • x iT)
co O kO CO σι 1 00 O x x 2 2 u
CN un cn || o 2 o X X σ r* 2 **** • x
m rd X h} m CN o σ* rd σ σι m 2
rd rd CN K x CN ra s x m ra
«3 00 m N rd rd CO o m kO x CO
n x x CO T5 2 | x m CN CO ^7 CO
σ 00 O • s kO Φ rd Ν' kO X
CN r· kO x x Λ m 00 2 m rd x x x P-
m r—i CN JZ CN 1 σι x CO m N *-x • ·
i-1 Γ—í 00 CN Cli K CN CO rd o m oV> rd • x
CN σι o o σ x x E U u
m x x rH K un ra CN v
σ 5Γ x o N II N rd x m CN x o CM ra
CN LD CO CO CN 2 >7> CM 2 σ v o 2 CO
ϊ—1 m 2 U CN x x 2 *Λ x
rd t-1 σ px CN X U σ K> x rd Ln U x T- S7
CO O T3 2 o CN m ’x’ u ΐΠ kO
P- x x x X x • x σ x x X ΓΊ CM
σ-ι CN kO CO KÔ σι X X CD —x kO m xrd U χφ
CN O o CN II 2 II Φ x CN c c
m CN O x rd •Ό 2 P- > + 0) G)
«. i—1 i—1 i-q 00 1 m x X H 2 n
x rd x x X σι x m 4J 2 a 0
io g x x x un Ό σ» ε Ό r- co •H C
00 CO o X o x x N • fO
σι T x x x x X N rd r* CO 0 a 4—)
lO CN O kO x sr 2 2 2 Sľ CN a kO > W
lq i—( t—1 i—1 kO CN CO n x > • x
CQ kO *-* x Xm>* •— CO n x X M z
2 x x % z-x rd co 00 rd U x •
v CN kO O x un CN P- CD x x rd CN —x rd in
M* CO CD 00 00 rd o σ r* r- x X (ΛΡ rc o
>O CO CN O σ» x 1 x x II rd O σ w c x
1—1 CN rd rH kO CO 2 m o rd un CN 2 CN < CO
1 lq 0 lq χφ
Ό C ε
I“1 H 0
x: 1 N N
u — rc •H
1 r-d lq 1
> Φ s
c a o
1 Φ •H rd
rd uq a
Τ3 rc
31639/H x x ’C o _
x x X o X TT x 0 x x I ^d x
CM n fx* rd w
TT CN rd x
1 rd X rd rd rd x CN x
m u x CM rd x
x x r- x x x <n X rd
r- u x CN *T 0 r- **-*
x CM m 00 <n x
pH > TJ* CN rd CM co O
c X rd rd rd Ρ31 i—i cn
•id 10 cn CM tn x
>υ H £ x CM x x x Γ- m
•id Φ x cn x CN 00 X
rd Q, o CM x rd m x s x
Φ O II n rd x K> —»
> 4-1 u K pH rd rd cn -C
x • x cu
Q) (0 — x x X o
C tí 0 cn X 00 TT x 00 X
rd 0 x CM x CN 00 CM 0 ε
'Π3 H Λ pH m n rd O
Q* Λ, X k H rd rd pH x x
•rl OJ H CN x ’C r™
N rd H X x x X r* H)
ífl + cn x O 0 CN r* —·
Cn M O CM <n 0 O
4J (N O in m CN O x r-
dO f—» > pH rd rd rd CM r-
»“d č x X k
PO ε k x X x r- x
fC X CO 0 1
rd /n • X CM r*· TT 00 x x
U/ H u X n CN O CM x
& 0 tí CM rd rd rd m x
CQ x x
'ÍO x X X x x x
c x x CN TT CN X • x
> r* rd 0 O TT z-x.
Φ m »u x TT CN rd m JQ
Oj rd H CM rd rd rd co Oj
I
ST
CM
X x
o i—I I x
x
N
X
CM
X o
rd
II x
Ό
X x
CD
O
X
CM [—i I
X
CM
CO
Γx
CM
I »3·
CO x
CN (N *T“
U z
x x
x ε
x
CM pH k
x
OS tí >
I tí
tí 0 'Φ
'0 c ε
pH -H 0
JQ 1 N N
U (0 •rd
1 H tí 1
x >1 Φ B
C CL o
1 Φ -H rd
pH μ CL *-*
·· ·· ···· ·· • · · · · ··· · · e · • ··· · ··· ··· ·· ·· ·· ·· · ·«.
x X
ε N ’U’
Um X n *T x
X m x o
X CM o
X rd o 0 Z) x lO
x -
x Λ · X m
o II Φ Lf)
cn >-3 Σ x O %
x 1 cn 00 X CM
CN | X m rd O
Ό x X
rd x c? Γ-
X N rd % m
x rd CO
CN n rd x
Γ- x rd
• X Η σ> rd rd
x X m CT> x
ε cn r~ x
X II o % m
x o •J n TT
x rd cn x
• k X X Lf)
z—k Ό CN m
g TT CTi x
ω % tn 0
m V x x x ’T
X X m m n
CN I CO n x x
rH rd x 0
0
0 x O x
x O k x rd ·**
CM CM O (H ’T
X x
•x rd • x cn 00 x
1 rx in m m
ΓΜ m Φ rd x r*
x o s TT x
u x 1 U rd σ»
z CM x iC rd TT
-Φ c
OJ
x d· Φ > o
• k X M c
x z Q,
rd tí
x • tn
TT TT CL
rd x > • x
TT > z
x
cn x • x
cn Z-X rd o
X 0\0 <0 x
o c x
CM O <
rd x
X • x
r~ x zZXk
n rd OP CM
x X
CM s o X z
CM o r-
rd o
X + • x o
x x x u x
z * x
x x»» MM x
un Z 00 x
CM m x z
x n TT
x Ν’ x x
r- 0 r-
x N sr •. x
x rd r-
x ε x O
CM v •x
X lf) x ω o\o cn o CJ z lf» υ rd
CM x m T cn
tn x rU lf) (N TT
CM z — u x
Ό
Φ
H
Si
Ή tí
Ctí
31639/H
• ·· ·· ···· ··
• · • · • • · ·
• ·· • · • • ·
• · · • · · • · • ·
·· ·· ·· ·· ·· ·
c
-H >U •H r—d (D >
CD C i—I
-ro
N >, [u
(C x LD ·'
*X 1 » CN
u -ro σ CĽ
0 r-i x x
-ro o ’T C
C 3 CO CO *
ω σ x
>N ,H rd Cr
ro >u x
x o
CM 00
>o 00 O CM
rrt H un rd cn
Π3 rd
• c4 *
r· ·* x UO
u* x |
Φ CL ľľ o CM Γ*
UO rd m
2 CJ cn rd x
x CM r*
ro o x
4J x uo s
o > o o K>
i—1 Γ- CM
CL r-r ΟΟ rd • x
ω c CN CO
H k x uo
ro Τ' jí H X CM uo
LD m
k U CN CM x
-ro σ rd CM
i-d CN uo
0 x r*
ro m x UO
Ή rd CN x
o „ LO m 00
't m O rd CN
° 1 m CO
*ÍO (M x
c o • · o X
> x un o
Φ c E CO
CL, — i—· 00
N Φ
| Z 1 x
T-í LD r-
CN UO 1 m x
X J-x X ω
o CM m N o OA
rH x X m x
II CN rH o
>n sr CM
(M x rd O rd
x X Z—X x K3
Ό u E UO x
2 II x O
x x *0 z-x o
x X x CD x
rH rd x z ’T
*—* Ό 1 CM
σ rd
σ x rd X
o E z * x
x x rn N rd
x CM — Z rd
x X
x 00 • x LD σ 00
Z-X '— Z-X σ r—t CM
CM σ» x K rd
rd ιΩ 1 o r-
1 O II x
x • x l“3 O
n x z-x uO
x 1 E ε X x
w m Ό cn
CN x x CM
x x x rd
x n m n x
rd ·—* r-l m x
X—- • x x-* *-· rd
ZX m
CM o o o un x
m rd LD CN CO rd
x 1 X X x m
in X CN rd o rd
•CD
> c C (D >
> 0
CO x -H c
m CM 4-1 <0
*. r* H X (L Jj
CN x N u k ω
m LD O m CL
CN CL • x
X e z
σ X CZ) + ct
LD Cd z >1 m
CN —* z > o
CN X **** x
m σ cn LD
CN z rd
% UO fO • x
r~- x •x sr c x
o CN rd <
x O CN x CN
rd X X Z-X LD
CO m <AP X z
cn rd tíP r-
x O r-
σ x x CM o ·. Γ
CN o o U x
x o o x rd m
rd x x rd m
σ Γ* rd U CO • x
m CN P* + x x
X n X ^3*
o x X UO r*
^r cn σ + *—* LD
-» o m X '» X
CN x x 2 m rd r~-
σ CO CN *-* uo U
cn CN ·*
x tn o CJ
CN x X uo x 2
LO rd r* z-x d) CN
X LD 0» <*> σ
’C* X x N X x
o UO m σ (N
rd CN £ rd U UO
M tí tí 1
I
k Ό r—j JZ 1 0 C H N
υ —« <0
1 r—1 k
CN > (D
C CL
1 (U •H
T—1 14-4 CL
(O i—I .* Ή
Γ—
Lf) k
cu
31639/H • ·· ·· ···· ·· ·· · · · · · · • ··· · · · · · ······ ···· ··· ·· ·· ·· ·· · c
H >υ
Ή
Φ >
Φ C <—ι 'Π3
Η
N bu 'N .k m
CD i-l - O
Γ X N (J r—I ra > H „ c S
Qj O CL O ra +j o
II u
Φ σ> ra + o
4-> % •ra r-.
ra rd
Φ M H
X» 0 *ra n c — > oo Ch z
CN CN Ν' σ tn 1 rd X ŕ* x N CO m u o
«* X
i—1 x x x x m x o x • x ’T rd • x
lO o ’C* x X i CM CD o ’T CO CM x x
i—1 rd n N* n LO rd o x O) rd x CO
ΓΩ t-d CO I — X • x L0 x x CM x * LO CM
rd rd σ m •x x OS > m lD oP
O σ> —* r- CM ”e x II rd ro rd .. *
pH x x x CM r- o tí) rd x o cD CO
00 CD o o LO rd x •x CN x * o O
CN CN CD rd 1 n -7- • x x CN o 00 rd PM x
n rd O — x PM rd pľ*X Ό rd X o en Z CD u
». rd rd rd VO x X E 00 CD x x x
CD x ,p-^ u X LO Γ- o * ZE CD
N X x x • x CO O z σ» x X CO ιο CM ZE \O PM rd
CO o CN CO o rd i/) •r n rd K 2 (J x
CN m CO CN o x 1 x ΓΌ rd m »» x CO
m i—1 O CO PÍ4 I CM rd o r- Q) CD
pH pH pH rd n I *—* ’T X ·. o n O id 'Φ
N x *-* x LO 00 rd pH x x m CX C
CN K 5Γ N x LO rd x CO CO 00 CM Φ
σ 00 CO CO rd O ·—< E x CM o x n CM • >
CN r- O m CO m CM x LO N CX O
m CN o x O x rd • x ’C' 00 x x \ > c
«. —d i-d r—I x lD CN ZE f 1 ^X rd o ’T LO ε > ra
CO X LO tf) Φ x lT) +j
if) x x — CN • x o PM O S X rd x x —* n
σ O CO o 00 rd EZ x 1 CM σ LO m rd
CN CM CD JE II u CN L0 CM CM c: Π3 • x
’O’ CM O ». cu O z x * > C z
• · rd rd pH CN x • X x r- x x Ή <
x lf) x x m x (M lT> CN m 4J rd
<Q g x x % CO ε T3 1 E E x rd * o LO Ή rd
00 sr CD o CN x x N x
’C LO CO X x X CN x x CO U σ r- CD 0 o\° LO
—x *ŇT CM O o x x x *+« x o Ό CN CX
id r—i rd pH CO ’T rd n CN rd x CO ·*
CQ 00 *—· «Χ-* — *-* CD • x n x X W uf) -r
x x X •x II —x m o CN ω
CM CO x rd CO O rd tí <D K r- CN *-* x m
LO σ\ o CO 00 o Φ 00 ro S N x X r n
>O ’x’ CM rd CN x x z x x X » O r^ σ cn s x
hd rd rd rd σ LO o CN CM Ό o pH m CN 2 CO
z rσ if)
M
CE ”* I
QE 1
x 0
o c
u pH
Φ 1 N
E ra
1 i~1 hl
N > φ
1— c Ch
1 Φ •H
i—1 MH Ch
Ό ra
H
Ch
31639/H ··· • · · ··· ·· • · · ·· ·· • · · ·· ··· >1 c
H >υ <D >
(U C '—I 'fO Sí H N tu
TJ (0 r—I *H
Ui
CL
• fe fe
fe fe ^-fc. e
>CJ M fe fe x x • fe z i—l • fe fe fe 00 o o\° O,
CM fe fe o o—· fe^> *—* N r* fe fe *
Γ- CO CO Lf) CM E x o i-H o í—
>N 00 o i—1 CO g i—l p* CO o co Lf)
fO ΓΊ CM n i—E 1 cn fe T“1 p* fe fe • fe
r—1 r—1 í—l fe z 1 fe CN ·» lf) CO 1—1 z
CO u fe o -fc- cn š CN i-H CD • fe r—1 lf) n i-H U <0 pi
—· 'X fe fe CO fe r—1 *—* II m ΓΟ m
i—1 u CM CO CM CO w fe ►o OJ fe fe fe •H c m
’T cn CM m m z o z vo i—l lf) σ fe
i—1 > CM n i—l fe fe vo σ> o fe 1 CO cn O σ + CO z
rH t—í CO x •fe fe TJ σι fe fe X
<0 CM fe CM 1—i —-fe z CM fe r- o 2 Or* • fe 00
•H O r“1 fe fe <n p- o σ> 1 fe fe n m m CM m z CM
C fe CM CO CO i—l p* r-~ x N rH *3* fe
Q) t—1 O r~ m fe o n 1 g o n Z fe fe fe lf) CD
II m n i—l CO m x CN fe fe/ CM r- CO P* CD
u i—1 i—1 lf) fe CM CM m σ o cn ’C’ fe • fe
fe cn p* m fe r* z P* fe fe fe + 00 z
rú CO fe fe N tn • fe cn r- fe fe CO CM N z
+J 0 CM CO o fe z • fe X •—fe fe II ΓΊ t—l CO CM -fe • fe
o in O CO CM LO --fe CN (Dl o fo n CD E CJ lf)
r-H if) m rH 00 x r- σ» zl fe fe fe CN fe
04 fe rH i—1 cn • fe □j i—l lO x • fe fe σ lf) _ CD x
Φ CM ·. CO fe CL, /*fe TJ o Lf) lf) lf)
E-i i—1 x fe fe fe CD fe o ÍN cn E o i—l fe fe z fe • fe
• + E CM CO CO CO E i—l x fe fe vo CD lf) u o u
(0 o ·> cn o CM II u w fe x fe CM —
4J a CM O fe fe *D z r* x m CM sr fe ó\° n
i—1 i—l i—l CM x fe i—( * U) LD fe fe 1-1 •
δ «S CM CM fe fe CN x i—l i—i fe 00 lf) u CO v c\ fe
λ; fe fe fe r- *-* Ό E n oc r- i—l LJ o
>0 4J CO CO o CO fe i—l fe fe z 1
»—1 'to cn CM fe *5* fe fe r- fe VO i—1 CM vo cn CO '0
Φ U r—1 if) CM o CM cn z x <N CM i—1 o cn lf) CM z * •r· c
Ή 0 r—1 i—l CO fe 1—1 CM x n fe fe — kO Φ
XI '10 r- CD —r u fe rH • fe r> fe fe • fe z CN >
'Π3 00 4-) fe fe fe 1 z CM 1 —fe p* *>r Lf) CM —* U o
fe co o 00 CO fe r- o i—l Φ i—l fe CO CM CM fll c
s CM •H CO ld lf) CO o rH i—1 x • fe r- z σ fe fe fe m 10
Φ >o m CM o CM fe fe fe fc fe 1 U CM CM σ n. 4-1
CL, i—1 CM r-1 i—l CO r- 'T m n E i—1 CO lO i—l lf) CM i—l IZ)
1
1
M
0 'Φ
1 c E
•H 0
o 1 N N
4J (0 •H
H M 1
0 >1 (U o
*·* 1—1 Q, o
1 0 •H i—1
i—H 4-1 Q, *
cn
n
31639/H
• ·· ·· ···· ··
• · • · • • · e
• ··· • · • • ·
• · · • · · • · • ·
• · · · ·· ·· ·· ·
31639/H
• ·· • · ···· ··
• · • · • • · ·
• ··· • · • • ·
• · · • · · • · • ·
• · ·· ·· ·· ·· ·
31639/H φφ
ΦΦ φ • ··· φ φ · • · · ··· 99
9 9
9 9
9 · φ • · · · ·· ·· • Φ ΦΦΦ·
ΦΦ • ·
Φ Φ
Φ Φ
Φ Φ
ΦΦ
ΦΦΦ
·· ···· ··· • · ··· ·· • · • · · • · • · · ·· ··
Príklad 62
Antiparazitická aktivita zlúčenín podľa predmetného vynálezu sa skúmala podľa nasledujúcich testov.
V ďalších príkladoch sa v texte použijú nasledujúce skratky:
CO2 oxid uhličitý
DMSO dimetylsulfoxid
ED línia konských kožných buniek
EDTA kyselina etyléndiamíntetraoctová
FCS fetálne teľacie sérum
RPMI rastové médium pre bunečné kultúry
VERO obličkové bunky africkej zelenej opice
a) In vitro hromadné testovanie aktivity zlúčenín podľa predmetného vynálezu proti bunečných kultúram Neospora canium
Hromadné testovanie sa vykonávalo v 96-jamkových doštičkách (Falcon 3872). Monovrstva hostiteľských buniek (VERO alebo ED) bola umiestnená na doštičke kvôli kultivácii buniek. Neinfikované monovrstvy buniek boli kultivované v dvoch 50 mililitrových fľašiach na kultiváciu buniek (oblasť kultivácie buniek mala veľkosť 50 cm3). Vrstva buniek bola oddelená pomocou 5 ml zmesi trypsín - EDTA (Gibco 45300-019) v inkubátore s atmosférou oxidu uhličitého, pri teplote 37 ’C. K oddeleniu väčšiny buniek prišlo po 10 minútach. Uvedené bunky boli prenesené pomocou 5 ml pipety do odstreďovacej skúmavky s objemom 50 ml (Greiner, B769331) obsahujúcej približne 1 ml ohriateho fetálneho teľacieho séra. Po odstreďovaní rýchlosťou 1500 otáčok za minútu po dobu 5 minút (v zariadení Varifuge 3.0 od firmy Heraeus) bola zo skúmaviek odstránená kvapalina a zvyšná bunečná peleta bola suspendovaná v 100 ml média RPMI (ktoré obsahovalo 95 % RPMI 1640, 2 % FCS, 1 % L-glutamínu, 1 % hydrogénuhličitanu sodného, 1 % zmesi penicilín/streptomycín). Vzniknutá bunečná suspenzia sa napipetovala do šiestich 96-jamkových doštičiek, pričom do každej jamky sa dávkovalo 150 μΙ suspenzie. Prikryté doštičky na kultiváciu buniek boli na 24 hodín umiestnené do inkubátora, v ktorom sa udržiavala teplota 37 °C, a ktorý bol naplnený atmosférou obsahujúcou 5 % oxidu
31639/H • · ··· ·· ···· uhličitého. Potom boli bunky infikované tachyzoitmi Neospora canium, ktorých výsledná koncentrácia bola 48 000 tachyzoitov na jamku. Bunky boli znova 24 hodín inkubované pri teplote 37 °C v inkubátore, ktorý bol naplnený atmosférou obsahujúcou 5 % oxidu uhličitého. 0,5 až 1,5 mg jednotlivých testovaných zlúčenín bola navážené do eppendorfových nádobiek s objemom 1,5 ml a rozpustené v 1 ml dimetylsulfoxidu (DMSO), čo zodpovedal zriedeniu približne 1 x 10'3 g/ml. Médium použité na ďalšie riedenie obsahovalo 87 % RPMI 1640, 10 % FCS, 1 % L-glutamínu, 1 % hydrogénuhličitanu sodného, 1 % zmesi penicilín/streptomycín. Po prvom hromadnom testovaní sa použili koncentrácie 10'5, 10'6 a 10‘7 g/ml. Nariedené prípravky boli následne po uplynutí 24 hodín od infekcie kmeňom Neospora canium pridané do uvedených doštičiek na kultiváciu buniek, pričom do každej jamky sa pridalo 150 μΙ príslušného roztoku. Do prvého radu jamiek sa pridávalo samotné médium neobsahujúce testovanú zlúčeninu, pričom tento rad jamiek obsahoval infikované a neinfikované bunky a slúžil ako kontrolná vzorka. Takto ošetrené doštičky na kultiváciu buniek boli následne inkubované päť dní pri teplote 37 °C v atmosfére obsahujúcej 5 % oxidu uhličitého. Mikroskopické vyhodnocovanie bolo vykonané 4 dni po pridaní roztokov testovaných zlúčenín a 5 dní po infekcii pri zväčšení 25 x 10 v inverznom mikroskope podľa nasledujúcej hodnotiacej stupnice:
Hodnotenie
Pozorovateľný účinok = bez účinku = slabý účinok = úplný účinok
T = cytotoxický monovrstva celkom zničená monovrstva čiastočne zničená, pozorovateľné zhluky parazita monovrstva je nedotknutá, nie je možné pozorovať žiadne tachyzoity bunky sú mŕtve, rozložené
Zistené výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke II.
31639/H ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · · • ·· ·· ·· ·· ···
Tabuľka II
Príklad č. Dávka (g/ml)
10's 10'b 10' 10‘6
2 1 1 0 -
15 T/1 1 1 0
18 2 1 0 -
19 T 0 - -
20 T/1 1 1 0
21 2 0 - -
23 T/2 0 - -
24 1 0 - -
25 T/1 1 1 0
30 1 0 - -
31 2 1 0 -
32 2 0 - -
Artemizinín 0 - - -
b) In vitro hromadné testovanie aktivity zlúčenín podľa predmetného vynálezu proti bunečným kultúram Eimeria tenella
Obličkové bunky 19 dní starých kureniec boli kultivované ako monovrstvy v 96-jamkových doštičkách (Falcon 3872) v médiu, ktoré obsahovalo laktalbumín hydrolyzát Hanks, 5 % fetálneho teľacieho séra, 1 % glutamínu a 1 % neesenciálnych aminokyselín. Po dvoch dňoch inkubácie pri teplote 42 °C v atmosfére obsahujúcej 5 % oxidu uhličitého sa táto kultúra infikovala excidovanými sporozoitmi Eimeria tenella, ktorých výsledná koncentrácia bola približne 30,00 sporozoitov na jamku. Testované zlúčeniny boli rozpustené v dimetylsulfoxide (DMSO) a nariedené kultivačným médiom na maximálnu konečnú koncentráciu 10 pg/ml. Krok riedenia bol 1 : 10. Päť dní po infekcii bol pod mikroskopom so stonásobným zväčšením vyhodnocovaný stav uvedených kultúr, pričom sa stanovilo množstvo nedotknutých schizontov a voľných merozoitov. Hodnotenie účinnosti jednotlivých zlúčenín podľa predmetného vynálezu prebiehalo podľa nasledujúcej stupnice.
Hodnotenie 3 = veľmi aktívny 2 = aktívny
Pozorovateľný účinok žiaden nedotknutý parazit/jamka 1 až 6 parazitov/jamka
31639/H
• ·· ·· ···· • · ·
• · • · • • · · ·
• ··· • · • • · ·
• · · · ·· ·· ·· ··
= slabo aktívny 0 = neaktívny T - cytotoxický až 1 nedotknutý schizont/zorné pole viac ako 1 nedotknutý schizont/zorné pole hostiteľské bunky sú mŕtve
Zistené výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke III. Tabuľka III.
Príklad č. Dávka (g/ml)
10’s 10·6 10' 10‘b
2 2 2 1 0
15 2 2 1 0
18 T T 1 0
19 T T 1 0
20 T T/2 0 -
21 T/2 0 - -
23 T T/2 0 -
24 2 1 0 -
25 2 1 1 0
30 T 2 0 -
31 T 1 0 -
32 T 2 0 -
Artemizinín 2 1 0 -
(c) In vitro hromadné testovanie aktivity zlúčenín podľa predmetného vynálezu proti Plasmodium falciparum
Pri tomto teste sa použili dva parazitické kmene - W2, ktorý je rezistentný voči chlórchínu a D6, ktorý je citlivý na chlórchín, ale rezistentný voči meflochinu. V nižšie uvedenej tabuľke IV nebola u najlepších zlúčenín podľa predmetného vynálezu pozorovaná krížová rezistencia medzi uvedenými dvoma kmeňmi.
Uvedený test bol založený na množstve izotopovo označeného hypoxatínu spotrebovaného uvedeným parazitom, pričom inhibícia tejto spotreby je spojená s aktivitou už známych alebo potenciálnych antimalarických liečivov. Pri všetkých testoch sa ako kontrolné vzorky použili už schválené antimalariká ako je chlórchín, meflochín, chinín, artemizinín a pyrimetamín. Doba inkubácie bola 66 hodín, pričom počiatočná parazitémia bola 0,2 % s 1 % hematokritu. Pri teste sa použilo kultivačné médium RPMI 1640, ktoré
31639/H • ·· ·· ·
999
9 99 •9 9999 neobsahovalo žiaden folát ani kyselinu p-aminobenzoovú. Pri testoch sa použil radšej Albumax ako 10 %-ná, pri normálnej teplote inaktivovaná ľudská plazma, pretože pri použití Albumaxu dochádza k viazaniu menšieho množstva proteínu, a zlúčeniny tak pri tomto usporiadaní vykazujú mierne vyššiu aktivitu. Pokiaľ bola pri tomto teste použitá zlúčenina, o ktorej aktivite nebolo vopred nič známe, bola táto zlúčenina rozpustená priamo v dimetylsulfoxide (DMSO) a 400 krát zriedená kompletným kultivačným médiom. Východisková koncentrácia uvedenej neznámej zlúčeniny bola 50 000 nanogramov/mililiter a tento roztok sa postupne celkom jedenásťkrát dvojnásobne zriedil, čím sa získal 1048 násobný rozsah koncentrácie danej zlúčeniny. K tomuto riedeniu dochádzalo automaticky v 96-jamkových mikrotitračných doštičkách pomocou zariadenia Biomek 1000 Liquid Handling System. Takto nariedené roztoky jednotlivých liečiv boli prevedené na testovacie doštičky, pridalo sa k nim 200 μΙ erytrocytov napadnutých parazitom a následne boli doštičky inkubované pri teplote 37 °C v riadenom prostredí, ktoré obsahovalo atmosféru skladajúcu sa z 5 % oxidu uhličitého, 5 % kyslíka a 90 % dusíka. Po 42 hodinách sa do jednotlivých jamiek pridalo po 25 μΙ 3H - hypoxantínu a doštičky sa inkubovali ďalších 24 hodín. Po 66 hodinách sa doštičky zmrazili na teplotu -70 °C, aby došlo k rozloženiu červených buniek, nechali roztopiť a ich obsah izoloval na filtračných podložkách zo sklenených vláken na 96-jamkovej doštičke bežne používanej na takúto izoláciu. Uvedené filtračné podložky boli prepočítané v scintilačnom počítači. Pre každé liečivo bola stanovená kalibračná krivka závislosti odozvy na koncentráciu a pomocou programu pre analýzu závislosti odozvy od nelineárnej, logaritmický vyjadrenej, koncentrácie bola stanovená 50 %, 90 % a 10 % inhibičná koncentrácia (ICso, ICgo a IC10).
Pred vlastným testom bolo rovnako možné vykonať predbežné testovanie, pri ktorom sa používali iba tri riedenia, čím bolo možné stanoviť aktivitu pri vysokej, strednej a nízkej koncentrácii testovanej zlúčeniny. Tieto koncentrácie boli zvolené vo výške 50 000 nanogramov/mililiter, 500 nanogramov/mililiter a 50 nanogramov/ mililiter. Uvedený predbežný test sa vykonával rovnakým postupom ako test s 96-jamkovým usporiadaním, pričom
31639/H
100 • · · ···· ·· ··· ·· ···· • ··· · · · · ··· · ·· ·· ·· · na každej doštičke sa použilo 14 testovaných zlúčenín a jedna známa zlúčenina, ktorá slúžila ako porovnávací štandard. Uvedený systém využíval na riedenie uvedených liečiv a pridávanie liečiv a parazitov na testovacie doštičky automatické zariadenie Biomek. Pokiaľ bolo u výsledku tohto predbežného testovania uvedené pri rozsahu analýzy, ktorý je v tabuľke IV označovaný skratkou AF (z anglického ANALYSIS FIELD) znamienko „<“, znamená to, že uvedená zlúčenina bola „veľmi aktívna,, a hodnota IC bola najpravdepodobnejšie pod spodnou hranicou posledného riedenia (udávaného v nanogramoch/mililiter), ktorá je uvedená vedľa skratky AF. Vo väčšine prípadov boli takéto zlúčeniny testované znova s nižšou počiatočnou koncentráciou, aby sa zistila skutočná hodnota IC. Pokiaľ je u skratky AF znamienko „>“, potom hodnota IC je väčšia ako koncentrácia použitá pri uvedenom predbežnom teste. Tak teda „AF>250„ znamená, že hodnota IC je väčšia ako 250 nanogramov/mililiter a daná zlúčenina nebola ďalej testovaná. V takýchto prípadoch je ako hodnota IC uvádzaného číslo 0,00.
Zistené výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke IV.
31639/H
101
• ·· • · • ··· ·· • · • · ···· • • *· • · · • ·
• e · · • · • · ·· ·
Tabuľka IV
Príklad číslo In vitro aktivita: IC50, IC90 (IC10) nanogram/mililiter
Kmeň W2 (rezistentný voči chlórchínu) Kmeň D6 (citlivý na chlórchín)
1A (10 a-izomér) 0.69, 0,97 0,64, 1.24
1B (10 β-izomér) 0,69, 0,98 0,74, 1,36
2 0,31,0,52, (0,19) 0,73, 0,99, (0,53)
4 0,84, 1,74, (0,40) 1,05, 2,10, (0,52)
12 0.78, 1,32, (0,47) 0,77, 1,70, (0,35)
15 0,66, 0,84, (0,52) 0,61,0,78, (0,48)
16 0,64, 0,84, (0,49) 0,61,0,78, (0,48)
18 0,23, 0,33, (0,17) 0,28, 0,82, (0,09)
19 0,33, 0,43, (0,25) 0,39, 0,80, (0,19)
20 5,81,12,77, (2,64) 9,40, 12,93, (6,84)
21 0,00, 0,00, 250AF<0 1,77, 3,96, (0,79)
23 0,00, 0,00, AF>250 0,00, 0,00, AF>250
24 0,77, 1,30, (0,46) 1,17, 2,10, (0,65)
25 0,11,0,17, (0,07) 0,09, 0,35, (0,02)
26 0,00, 0,00, AF<4 9,05, 16,24, (5,05)
30 0,00, 0,00, 250AF<0 11,20, 18,61,(6,74)
31 0,29, 0,68, (0,12) 1,35, 2,42, (0,75)
32 0,45, 0,92, (0,22) 2,45, 3,97, (1,51)
36 0,26, 0,61,(0,11) 0,38, 0,77, (0,19)
38 1,23, 2,76, (0,55) 0,90, 3,69, (0,22)
41 0,73, 1,7, (0,30) 1,53, 2,04, (1,16)
44 0,3318, 0,8168, (0,13) 0,69, 1,67, (0,29)
31639/H
102

Claims (27)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):
alebo jej soľ, kde:
Y je atóm halogénu, prípadne substituovaná cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo heterocyklylalkylová skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo skupina -NR1 R2, kde:
R1 je atóm vodíka alebo prípadne substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo alkinylová skupina,
R2 je prípadne substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina alebo aralkylová skupina, alebo
R1 a R2 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu alebo aminoskupinu odvodenú od prípadne substituovaného esteru aminokyseliny, na použitie pri liečení a/alebo prevencii chorôb spôsobených infekciou inými parazitmi ako sú organizmy z rodu Plasmodium.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Y je atóm halogénu.
31639/H
103
• ·· • · • ··· ·· • · • · ···· • • ·· • · · • · • · · · • · ·· ·· ·
3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde Y je atóm fluóru alebo atóm brómu.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Y je cykloalkylová skupina obsahujúca od 3 do 8 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca od 6 do 18 atómov uhlíka, päť- až desaťčlenná heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo päť- až desaťčlennú heterocyklylalkylová skupina, v ktorej alkylový reťazec obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, pričom každá z týchto skupín môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 4 atómov uhlíka, haloalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, dialkylaminoskupinu, v ktorej každá alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atómov uhlíka, karboxylovú skupinu, arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, päť- až desaťčlennú heterocyklickú skupinu a päť- až desaťčlennú heterocyklickú skupinu substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou od 1 do 4 atómov uhlíka alebo fenylovou skupinou.
5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde Y je arylová skupina obsahujúca od 6 do 18 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 4 atómov uhlíka, haloalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, haloalkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, dialkylaminoskupinu, v ktorej každá alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atómov uhlíka a karboxylovú skupinu.
6. Zlúčenina podľa nároku 4 alebo 5, kde Y je fenylová skupina, naftylová skupina, antrylová skupina alebo fenantrylová skupina, pričom každá z týchto skupín môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými
31639/H
104 ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· · substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénov a hydroxylovú skupinu, metylovú skupinu, vinylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka a karboxylovú skupinu.
7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 6, kde Y je fenylová skupina, fluórfenylová skupina, chlórfenylová skupina, brómfenylová skupina, trimetylfenyiová skupina, vinylfenylová skupina, metoxyfenylová skupina, dimetoxyfenylová skupina, trimetoxyfenylová skupina, karboxylfenylová skupina, naftylová skupina, hydroxynaftylová skupina, metoxynaftylová skupina, antryiová skupina alebo fenantrylová skupina.
8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 7, kde Y je fenylová skupina alebo trimetoxyfenylová skupina.
9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Y je skupina -NR1R2, kde:
R1 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka a
R2 je alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca od 3 do 8 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca od 6 do 10 atómov uhlíka alebo aralkylová skupina obsahujúca od 7 do Í6 atómov uhlíka, alebo
R1 a R2 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria päť- až desaťčlennú heterocyklickú skupinu alebo aminoskupinu odvodenú od alkylesteru aminokyseliny, v ktorom alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených skupín môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, haloalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, halofenylovú skupinu, alkylfenylovú
31639/H
105
• ·· • · ···· ·· • · • · • • · · • ··· • · t Φ · ·· ·· ·· ·· ·· ·
skupinu, v ktorej alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atómov uhlíka, haloalkylfenylovú skupinu, v ktorej haloalkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxyfenylovú skupinu, v ktorej alkoxylová skupina obsahuje od 1 do 4 atómov uhlíka, benzylovú skupinu, pyridylovú skupinu a pyrimidinylovú skupinu.
10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde Y je skupina -NR1 R2, kde:
R1 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka a
R2 je alkylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca od 3 do 6 atómov uhlíka, fenylová skupina alebo benzylová skupina, alebo
R1 a R2 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria šesť- až desaťčlennú heterocyklickú skupinu alebo aminoskupinu odvodenú od alkylesteru aminokyseliny, v ktorom alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených skupín môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénov, haloalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, halofenylovú skupinu, alkylfenylovú skupinu, v ktorej alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atómov uhlíka, haloalkylfenylovú skupinu, v ktorej haloalkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxyfenylovú skupinu, v ktorej alkoxylová skupina obsahuje od 1 do 4 atómov uhlíka, benzylovú skupinu, pyridylovú skupinu a pyrimidinylovú skupinu.
11. Zlúčenina podľa nároku 9 alebo 10, kde Y je propylaminoskupina, cyklopentylaminoskupina, cyklohexylaminoskupina, fenylaminoskupina, fluórfenyiaminoskupina, chlórfenyiaminoskupina, brómfenylaminoskupina, jódfenyiaminoskupina, metoxykarbonylfenylaminoskupina, bifenylamino31639/H
106
• ·· ·· ···· ·· • · • · • • • 9 9 • ··· • · • • • • · · • · · • · • 9 ·· ·· ·· • e • e 99
skupina, benzylaminoskupina, fluórbenzylaminoskupina, bis(trifluórmetyl)benzylaminoskupina, fenyletylaminoskupina, fenylmetoxykarbonylmetylaminoskupina, dietylaminoskupina, morfolinylová skupina, tiomorfolinylová skupina, morfolinosulfonylová skupina, indoiinylová skupina, tetrahydroizochinolinylová skupina, fenylpiperazinylová skupina, fluórfenylpiperazinylová skupina, chlórfenylpiperazinylová skupina, metylfenylpiperazinylová skupina, trifluórmetylfenylpiperazinylová skupina, metoxyfenylpiperazinylová skupina, benzylpiperazinylová skupina, pyridylpiperazinylová skupina a pyrimidinylpiperazinylová skupina.
12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 až 11, kde Y propylaminoskupina, fenylaminoskupina, brómfenylaminoskupina, jódfenylamino-skupina, bifenylaminoskupina, benzylaminoskupina, bis(trifluórmetyl)benzylamino-skupina, fenyletylaminoskupina, fenylmetoxykarbonylmetylaminoskupina alebo morfolinylová skupina.
13. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde parazitom je organizmus z rodu Neospora alebo Eimeria.
14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 na výrobu liečiva na liečenie a/alebo prevenciu choroby spôsobenej infekciou iným parazitom ako je organizmus z rodu Plasmodium.
15. Použitie podľa nároku 14, vyznačujúce sa tým, že uvedeným parazitom je organizmus z rodu Neospora alebo organizmus z rodu Eimeria.
16. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, kde:
ak Y je skupina -NR1R2 a
R2 je fenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina, 3-brómfenylová skupina, 4-brómfenylová skupina, 4-jódfenylová skupina, 4metylfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 3-karboxylfenylová skupina a 4-karboxylfenylová skupina, potom
31639/H
107
• ·· • · • ··· ·· • · • · ···· • • • · • · • · ·· ·· ·· ·· ·· ··
R1 je prípadne substituovaná alkylová skupina.
17. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II):
kde: (íl)
Q je atóm vodíka alebo trimetylsilylová skupina, s vhodným haiogenačným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y je atóm halogénu; a v prípade potreby reakciu takto vzniknutej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) buď s Grignardovým činidlom všeobecného vzorca:
YMgX kde:
Y je prípadne substituovaná cykloalkylové skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo heterocykiylalkyiová skupina viazaná cez atóm uhlíka a
X je atóm halogénu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kde:
Y je prípadne substituovaná cykloalkylové skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo heterocykiylalkyiová skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo s amínom všeobecného vzorca:
HNR1R2 kde:
R1 a R2 majú význam uvedený v nároku 13,
31639/H
108
• ·· • · • ··· ·· • · • · ···· • • ·· • · · • · • · · · • · ·· ·· ·
za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kde:
Y je skupina -NR1R2, v ktorej skupiny R1 a R2 majú hore uvedený význam.
18. Spôsob prípravy podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje vytvorenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y je atóm brómu, in situ, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde Q je trimetylsilylová skupina, s brómtrimetyl-silánom.
19. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (l) podľa nároku 16, kde Y je prípadne substituovaná cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka alebo heterocyklylalkylová skupina viazaná cez atóm uhlíka, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu 9,10-anhydroartemizinínu so zlúčeninou všeobecného vzorca Y-H, kde Y má hore definovaný význam, v prítomnosti vhodnej Lewisovej kyseliny.
20. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Y je prípadne substituovaná arylová skupina alebo heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu 10trichlóracetimidoyl-10-deoxoartemizinínu so zlúčeninou všeobecného vzorca YH, kde Y má hore definovaný význam, v prítomnosti vhodnej Lewisovej kyseliny.
21. Spôsob prípravy podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje vytvorenie 10-trichlóracetimidoyl-IO-deoxoartemizinínu in situ; reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) podľa nároku 17, kde Q je atóm vodíka, s trichlóracetonitrilom v prítomnosti vhodnej zásady.
22. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Y je prípadne substituovaná arylová skupina alebo heteroarylová skupina viazaná cez atóm uhlíka, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu derivátu 10acyloxy-artemizinínu, v ktorom acyloxyskupinou je skupina A(C=O)-Okde:
31639/H
109 • ·· ·· · · · • ··· · · • · · · · · ·· ···· • · • · · · • · · • · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·
A je prípadne substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heterocyklická skupina alebo polycyklická skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca Y-H, kde Y má hore definovaný význam, v prítomnosti Lewisovej kyseliny.
23. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje farmaceutický prijateľný nosič a aktívnu zložku, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 16.
24. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 16 na použitie pri liečení a/alebo prevencii choroby spôsobenej infekciou parazitom z rodu Plasmodium.
25. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 16 na výrobu liečiva na liečenie a/alebo prevenciu choroby spôsobenej infekciou parazitom z rodu Plasmodium.
26. Spôsob liečenia choroby spôsobenej infekciou iným parazitom ako je organizmus z rodu Plasmodium, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 hostiteľovi, ktorý potrebuje takéto liečenie.
27. Spôsob liečenia choroby spôsobenej infekciou parazitom z rodu Plasmodium, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 16 hostiteľovi, ktorý potrebuje takéto liečenie.
SK54-2001A 1998-07-14 1999-07-14 Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides) SK542001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98305596 1998-07-14
PCT/GB1999/002267 WO2000004024A1 (en) 1998-07-14 1999-07-14 Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK542001A3 true SK542001A3 (en) 2001-08-06

Family

ID=8234942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK54-2001A SK542001A3 (en) 1998-07-14 1999-07-14 Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides)

Country Status (27)

Country Link
US (4) US6984640B1 (sk)
EP (2) EP1655302A3 (sk)
JP (1) JP2002520416A (sk)
KR (1) KR100640113B1 (sk)
CN (1) CN1122035C (sk)
AT (1) ATE314373T1 (sk)
AU (1) AU765860B2 (sk)
BG (1) BG105137A (sk)
BR (1) BR9912810A (sk)
CA (1) CA2337119A1 (sk)
DE (1) DE69929203T2 (sk)
DK (1) DK1095042T5 (sk)
ES (1) ES2257062T4 (sk)
HK (1) HK1040709B (sk)
HU (1) HUP0102851A3 (sk)
IL (1) IL140402A0 (sk)
NO (1) NO20010223L (sk)
NZ (1) NZ509324A (sk)
PL (1) PL345503A1 (sk)
PT (1) PT1095042E (sk)
RU (1) RU2236413C2 (sk)
SI (1) SI1095042T1 (sk)
SK (1) SK542001A3 (sk)
TR (1) TR200100073T2 (sk)
UA (1) UA75325C2 (sk)
WO (1) WO2000004024A1 (sk)
YU (1) YU2101A (sk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2337119A1 (en) * 1998-07-14 2000-01-27 Richard K. Haynes Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides)
DE60307239D1 (de) * 2002-03-08 2006-09-14 Bayer Healthcare Ag Artemisininderivate (endoperoxide) mit wirkung gegen parasiten
DE102004027871B3 (de) 2004-06-08 2006-03-16 Lanxess Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von 10α-[4'-(S,S-Dioxothiomorpholin-1'-yl)]-10-desoxo-10-dihydroartemisinin
EP1714967A1 (en) * 2005-04-22 2006-10-25 Bayer HealthCare AG Antiparasitic artemisinin derivatives
US8431611B2 (en) 2006-10-20 2013-04-30 Johns Hopkins University Artemisinin derivatives
US8193376B2 (en) 2007-01-01 2012-06-05 Bioderm Research Artemisinin derivatives with natural amino acids, peptides, and amino sugars for the treatment of infection and topical condition in mammals
GB0720967D0 (en) * 2007-10-25 2007-12-05 Protophama Ltd Anti-material pharmaceutical composition
CA2719365C (en) * 2008-04-29 2017-03-07 Novartis Ag Spiro-indole derivatives for the treatment of parasitic diseases
ES2390046T3 (es) * 2009-04-23 2012-11-06 Londonpharma Ltd. Formulación de pulverización sublingual que comprende dihidroartemesinina
US8815942B2 (en) 2010-10-20 2014-08-26 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Combination therapy and uses thereof for treatment and prevention of parasitic infection and disease
RU2466133C1 (ru) * 2011-06-24 2012-11-10 ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИОХ РАН) Трициклические органические монопероксиды и способ их получения
US9675582B2 (en) 2011-10-25 2017-06-13 U.S. Phytotherapy, Inc. Alternative ACT with natural botanical active GRAS ingredients for treatment and prevention of the Zika virus
US9358261B2 (en) 2011-10-25 2016-06-07 U.S. Phytotherapy, Inc. Additional artemisinin and berberine compositions and methods of making
US9011892B2 (en) 2011-10-25 2015-04-21 U.S. Phytotherapy, Inc. Artemisinin with berberine compositions and methods of making
WO2013157005A1 (en) * 2012-04-18 2013-10-24 The Hong Kong University Of Science And Technology Methods and compositions for treating viral infections
JP5994059B2 (ja) * 2012-09-05 2016-09-21 国立大学法人東京農工大学 抗マラリア活性を有するアザアルテミシニン誘導体及びその製造方法
WO2014070673A1 (en) * 2012-10-29 2014-05-08 University Of Rochester Artemisinin derivatives, methods for their preparation and their use as antimalarial agents
WO2015041722A1 (en) 2013-09-17 2015-03-26 Kryptonite Group, Ltd Enhanced artemisinin-based combination therapy for treating parasitic mediated disease
USD729631S1 (en) 2013-10-03 2015-05-19 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD730736S1 (en) 2013-10-03 2015-06-02 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD729632S1 (en) 2013-10-03 2015-05-19 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD726543S1 (en) 2013-11-04 2015-04-14 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD727160S1 (en) 2013-11-04 2015-04-21 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD726544S1 (en) 2013-11-04 2015-04-14 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD726545S1 (en) 2013-11-04 2015-04-14 Gk Packaging, Inc. Bottle
CN103664982A (zh) * 2013-12-06 2014-03-26 湖南科源生物制品有限公司 青蒿素类似物及其制备方法
CN103896960A (zh) * 2014-01-14 2014-07-02 李学强 一种高效、绿色的青蒿砜制备方法
USD740125S1 (en) 2014-03-26 2015-10-06 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD740677S1 (en) 2014-03-26 2015-10-13 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD742748S1 (en) 2014-06-13 2015-11-10 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD753503S1 (en) 2014-09-25 2016-04-12 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD753502S1 (en) 2014-09-25 2016-04-12 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD746145S1 (en) 2014-12-04 2015-12-29 GK Packaging, Inc Bottle
USD784820S1 (en) 2015-02-05 2017-04-25 Gk Packaging, Inc. Bottle
CN105198898A (zh) * 2015-09-23 2015-12-30 山东大学（威海） 一种用于预防和/或治疗癌症的化合物
USD807190S1 (en) 2015-10-13 2018-01-09 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD784821S1 (en) 2015-10-13 2017-04-25 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD774914S1 (en) 2015-10-13 2016-12-27 Gk Packaging, Inc. Bottle
USD806555S1 (en) 2017-03-15 2018-01-02 Gk Packaging, Inc. Bottle
IL269390B (en) 2017-03-20 2022-08-01 Broad Inst Inc Preparations and methods for the treatment of parasitic diseases
USD825342S1 (en) 2017-06-02 2018-08-14 Gk Packaging, Inc. Bottle
WO2019180708A1 (en) * 2018-03-22 2019-09-26 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Methods and synergic compositions for treating viral infections
USD908011S1 (en) 2019-04-30 2021-01-19 Gk Packaging, Inc. Bottle
CN110448552B (zh) * 2019-08-23 2023-05-12 西南大学 二氢青蒿素衍生物在制备抗疟药物中的应用
CN110483547B (zh) * 2019-08-28 2022-08-16 西南大学 二氢青蒿素的简单酚类偶联物、合成方法及应用
CN110642869B (zh) * 2019-09-26 2022-03-15 西南大学 二氢青蒿素的硫醚、亚砜与砜衍生物及其应用
USD883798S1 (en) 2019-09-30 2020-05-12 Gk Packaging, Inc. Bottle
CN114276365B (zh) * 2021-12-30 2023-06-13 威胜生物医药(苏州)股份有限公司 一种蒿甲醚杂质脱水双氢青蒿素的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0362730A1 (en) * 1988-10-04 1990-04-11 Hoechst Aktiengesellschaft Artemisinin derivatives, processes for their preparation and their use as antiprotozoal agents
US5225427A (en) 1988-10-04 1993-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 10-substituted ether derivatives of dihydroartemisinin, process for their preparation and their use as antiprotozoal agents
CN1028294C (zh) 1989-12-21 1995-04-26 中国科学院上海药物研究所 一类含氮青蒿素衍生物的合成
TW198722B (sk) 1990-05-07 1993-01-21 Hoechst Ag
US5225562A (en) * 1990-08-10 1993-07-06 Mcchesney James D Method of preparing (+)-deoxoartemisinin and selected analogues of (+)-deoxoartemisinin
WO1993008195A1 (en) * 1991-10-14 1993-04-29 The University Of Sydney Cyclic peroxyacetal compounds
JPH05203550A (ja) * 1992-01-24 1993-08-10 Shimadzu Corp 界面強度測定方法及びその測定装置
CN1049435C (zh) * 1994-11-09 2000-02-16 中国科学院上海药物研究所 含苯基和杂环基的青蒿素衍生物及其制备方法
WO1997008182A1 (en) * 1995-08-24 1997-03-06 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of imidazolyl macrolide immunosuppressants
US6160004A (en) 1997-12-30 2000-12-12 Hauser, Inc. C-10 carbon-substituted artemisinin-like trioxane compounds having antimalarial, antiproliferative and antitumor activities
CA2337119A1 (en) * 1998-07-14 2000-01-27 Richard K. Haynes Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides)
US6649647B1 (en) 1998-07-14 2003-11-18 Richard Haynes Trioxane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US6984640B1 (en) 2006-01-10
EP1095042B9 (en) 2006-07-05
EP1655302A2 (en) 2006-05-10
KR100640113B1 (ko) 2006-10-31
KR20010071899A (ko) 2001-07-31
SI1095042T1 (sl) 2006-04-30
HK1040709A1 (en) 2002-06-21
HUP0102851A3 (en) 2003-03-28
WO2000004024A1 (en) 2000-01-27
AU765860B2 (en) 2003-10-02
CN1122035C (zh) 2003-09-24
NO20010223L (no) 2001-03-12
EP1095042A1 (en) 2001-05-02
US20070021409A1 (en) 2007-01-25
ES2257062T3 (es) 2006-07-16
US7452915B2 (en) 2008-11-18
EP1095042B1 (en) 2005-12-28
HUP0102851A2 (hu) 2001-11-28
HK1040709B (zh) 2004-06-25
YU2101A (sh) 2005-06-10
US20070191354A1 (en) 2007-08-16
DK1095042T3 (da) 2006-04-18
RU2236413C2 (ru) 2004-09-20
DK1095042T5 (da) 2006-11-06
NZ509324A (en) 2003-07-25
US7439238B2 (en) 2008-10-21
ES2257062T4 (es) 2007-03-16
DE69929203T2 (de) 2006-08-31
AU4921899A (en) 2000-02-07
TR200100073T2 (tr) 2001-05-21
EP1655302A3 (en) 2006-08-23
IL140402A0 (en) 2002-02-10
BR9912810A (pt) 2001-05-02
JP2002520416A (ja) 2002-07-09
PL345503A1 (en) 2001-12-17
PT1095042E (pt) 2006-05-31
US20060287305A1 (en) 2006-12-21
DE69929203D1 (de) 2006-02-02
CN1317006A (zh) 2001-10-10
CA2337119A1 (en) 2000-01-27
NO20010223D0 (no) 2001-01-12
ATE314373T1 (de) 2006-01-15
UA75325C2 (en) 2006-04-17
BG105137A (en) 2001-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK542001A3 (en) Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides)
JP6934930B2 (ja) 抗寄生生物活性を有するアゼパニル（ａｚｅｐａｎｙｌ）誘導体およびそれを含む医薬組成物
RU2734390C2 (ru) Гетероциклические производные и их применение
BR112020025538A2 (pt) Compostos de cianotriazol e usos dos mesmos
EP1485389B1 (en) Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides)
EP0974594A1 (en) Artemisinin derivatives as anti-infective agent
CZ2001165A3 (cs) Deriváty (endoperoxidy) artemisininu s antiparazitickými účinky
EP0974354A1 (en) Artemisinin derivatives
WO2000004025A1 (en) Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides)
UA79801C2 (en) Novel derivatives of cycloalcanodiones, method for the production thereof and their pharmacological applications
EP0974593A1 (en) Artemisinin derivatives as antiparasitic agents
WO2023073641A9 (en) Anthelmintic pyrrolopyridazine compounds
MXPA01000396A (en) Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides)