CZ2001165A3 - Deriváty (endoperoxidy) artemisininu s antiparazitickými účinky - Google Patents

Abstract

Předmětný vynález se týká použití některých derivátů artemisininu substituovaných v poloze C-10 při léčbě a/nebo prevenci chorob způsobených infekcí parazity, některých t nových derivátů artemisininu substituovaných v poloze C-10, způsobů jejich přípravy a farmaceutických prostředků obsahujících tyto deriváty artemisininu substituované v poloze C-10. Uvedené sloučeniny jsou zvlášť účinné při léčbě malárie, neosporózy a kokcidiózy.

Description

Deriváty (endoperoxidy) artemisininu s antiparazitickými účinky

Oblast techniky

Předmětný vynález se týká použití některých derivátů artemisininu substituovaných v poloze C-10 při léčbě a/nebo prevenci chorob způsobených infekcí parazity, některých nových derivátů artemisininu substituovaných v poloze C-10, způsobů jejich přípravy a farmaceutických prostředků obsahujících tyto deriváty artemisininu substituované v poloze C-10.

Dosavadní stav techniky

Malárie je v dnešní době nejzávažnějším lidským onemocněním, které je způsobeno parazity, na světě. Každý rok je touto chorobou nakaženo na celém světě přibližně

270 miliónů lidí, přičemž v přibližně 2 miliónech případů končí toto onemocněním smrtí. Schopnost parazitů vytvářet komplexní mechanismus pro jejich přežití exprimováním různých antigenů na povrchu infikovaných erythrocytů umožňuje těmto parazitům vyhnout se destruktivním účinkům imunologické odezvy hostitele proti těmto antigenům. Dále je zvyšující se počet onemocnění malárií způsoben rozšířením kmenů Plasmodium falciparum, které jsou rezistentní k chlorchinu, a dalších kmenů rezistentních k mnoha léčivům.

V oblasti veterinární medicíny jsou parazitické choroby závažným problémem, zejména pak takové choroby, které jsou funkcionálně příbuzné s malárií. Tak například neosporóza je termín používaný při popisu chorob zvířat způsobených parazity druhu Neospora, zejména Neospora canium. Je známo, že infekce • · ,·» ♦ · · ·· · t · · « · · · · » · · • · · · 9 9 · · « · * 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 999 99 999 vyvolané parazity druhu Neospora se vyskytují u psů, krav, ovcí, koz a koní.

Konečný hostitel Neospora spp, včetně Neospora canium, je neznámý a navíc nebyl dosud zcela objasněn celý vývojový cyklus tohoto parazita. Avšak byla objasněna fáze nepohlavního rozmnožování, označované pojmem schizogonie, a stádium chování jednobuněčného tachyzoitu/bradyzoitu. Tachyzoíty jsou infekci vyvolávající jednobuněčná stádia parazita o velikosti přibližně 3 až 7 x 1 až 5 milimetrů, vzniklé po nitrobuněčné reprodukci, která se označuje termínem endodyogenie.

K reprodukci přes tachyzoíty dochází výhodně v organelách, jako jsou svalové nebo nervové buňky. Patologické symptomy vyvolané po infekci jsou spojené hlavně s těmito tkáněmi. Tak například po přibližně pěti až šesti týdnech po přirozené infekci psů se symptomy této choroby projevují jako přecitlivělost způsobená zánětem neuronových buněk a zvýšeným sklonem k protahování zadních nohou. Na nervovém systému, zejména pak na mozku a míše je možné pozorovat histopatologické léze. Převládajícími příznaky jsou nehnisavé záněty, zvětšení mléčných žláz a perivaskulární infiltrace jednojaderných buněk (makrofágových, lymfocytových a plazmových buněk), přičemž je možné ji částečně pozorovat i u eosinofilů a neutrofilů. Ve svalovém systému dochází ke vzniku makroskopicky pozorovatelných nekróz a degenerativních změn. Kromě více či méně rozvinuté atrofie, je možné pozorovat dlouhé světlé podlouhlé pruhy.

Zdá se, že v Kalifornii a Austrálii jsou infekce způsobené kmenem Neospora canium hlavní příčinou potratů skotu. Symptomy uvedené nemoci u skotu jsou podobné jako v případě psů. U postiženého jedince dochází ke zjevné ataxii, k oslabení sdružovacího reflexu a na zadních nohou a částečně i na všech •» · · ·· « · * ·· · · ♦ · * ·

4··· 4 4 4 44 •••4 ·· *« ··· >· *·· čtyřech nohou je možné pozorovat parézu. Histologický obraz je podobný histologickému obrazu pozorovatelnému u psů; zejména je možné pozorovat nehnisavou meningitidu a myelitis.

Údajů o in vivo aktivitě sloučenin vhodných pro použití proti neurosporóze je v současné době k dispozici jen velice málo, protože příslušné in vivo testy musí být teprve vyvinuty. Sulfadiazin (podávaný v pitné vodě) je účinný u experimentálně infikovaných myší pouze v případě preventivní léčby, tzn. pouze v případě, kdy s léčbou bylo započato ještě před vlastní infekcí. U psů je léčba sulfadiazinem a klindamycinem úspěšná pouze v případě, že je s ní započato velice brzy, tzn. při výskytu prvních klinických symptomů, které jsou výsledkem neuronového zánětu.

Kokcidióza, infekce tenkého střeva, je u lidí, kde je zaviněna kmenem Isospora belli, diagnostikována poměrně zřídka. Avšak lidé jsou rovněž konečnými hostiteli alespoň dvou kokcidiálních druhů vytvářejících cysty (Sarcocystis suihominis a S. bovihominis] . Konzumací syrového nebo nedostatečně tepelně upraveného hovězího masa, obsahujícího takovéto cysty, může vést k vážným průjmovým onemocněním, jejichž příčina je pravděpodobně jen zřídka diagnostikována správně. Coccidie (kmen Apicomplexa, podřád Eimeriina) jsou jedny z nejúspěšnějších skupin parazitických prvoků, kteří překonali skutečně všechny mnohobuněčné živočišné organismy.

Pro člověka je z této skupiny zvlášť důležitých 60 až 100 druhů, které parazitují na domácích zvířatech, a které v některých případech mohou způsobovat velmi vážné ztráty, zejména u drůbeže, avšak i u jehňat, telat, selat, králíků a ostatních zvířat (viz. tabulka A).

• ♦ I · · · « · · · « · · ·*«· ···· * · ·« · « « « · · ······ ·«·· « ’* · · · · · · · «· · ·» · · ·

Tabulka A: Druhy parazitů způsobující střevní kokcidiózu u domácích zvířat

Zvíře	Počet druhů Eimeria a/nebo Isospora*	Nejpatogeničtější a/nebo nejběžnější druhy (E=Eimeria, I=Isospora)
kuře (Gallus galus)	7	E. tenella, E. necatrix, E. maxima, E. acervulina
krůta (Meleargidis gallopavo)	7	E. meleagrimitis, E. adenoides
husa (Anser anser)	6	E. anseris, E. truncata, E. nocens, E. kotláni
kachna (Anas platyhynehus)	3	Tyzzeria perniciosa, E. anatis
holub (Columba lívia)	2	E. columbarum, E. labbeanea
králík (Oryctolagus cuniculus)	11 (12)	E. intestinalis, E. flavescens, E. stiedai, E. magna, E. perforans
ovce (Ovis arius)	11 (16)	E. ovinoidalis, E. ashaza, E. ovina
koza (Capra hircus)	12 (15)	E. ninakohlyakimovae, E. arloíngí
kráva (Bos taurus)	12 (15)	E. zuernii, E. bovis, E. auburnensis
prase (Sus scofra)	7 (14)	I. suis, E. debliecki, E. scabra
pes (Canis familiaris)	5	I. canis, I. (Cystisospora) burrowsi
kočka (Felis catus)	2 + 6	I. felis, I. rivolta jako konečný hostitel: Sarcocystis bovifelis, S. ovifelis, S. fusiformís, S. muris, S. cunículi, Toxoplasma qondíi

* podle Pellerdyho (1974), Eckerta a spolupracovníků (1995b),

Levina a Ivense (1970) a Mehlhorna (1988) ► · · • · • · · ·

Většina z uvedených patogenních druhů je striktně specifická pro daného hostitele. Uvedené druhy mají složitý životní cyklus se dvěma fázemi nepohlavního rozmnožování (schozogonie nebo merogonie a sporogonie) a fází pohlavního vývoje (gametogonie). Vzhledem k hlavní důležitosti kokcidiózy je k dispozici mnoho souhrnných článků na toto téma, z nichž je možné uvést například publikace Davies a spolupracovníci (1963); Hammond a Long (1973); Long (1982, 1990) a Pellerdy (1974). Uvedené ekonomicky významné druhy parazitů se někdy výrazně liší v jejich citlivosti k medicinálně aktivním složkám. Citlivost různých vývojových stádií k medicinálně aktivním složkám se rovněž enormně liší.

Pokud jde o použití léčiv, prevence je hlavním přístupem u drůbeže, u které se neprojevují žádné symptomy až do fáze zvýšené úmrtnosti, a léčba je základní strategií u savců (McDougald 1982). Pro takovouto léčbu a prevenci jsou v současné době používána, mezi jinými, polyetherová antibiotika a sulfonamidy. Avšak došlo k výskytu kmenů druhu Eimeria, které jsou rezistentní k současně používaným léčivům a tato rezistence je v současné době velmi vážným problémem.

Z tohoto důvodu je naléhavé vyvinout nová léčiva. Díky velkému množství patogenů a hostitelů neexistuje žádný „ideální model pro identifikaci a testování látek s antikokcidiálními účinky. Tak například většina z mnoha látek používaných pro prevenci kokcidiózy u drůbeže je nedostatečně účinná nebo dokonce úplně neúčinná proti kokcidióze u savců (Haberkorn a Mundt, 1989; Haberkorn 1996). Bylo publikováno mnoho prací a instrukcí pro testování aktivních složek u živočichů se zaměřením na antikokcidiózní účinky, na imunizaci atd. Jedním ze zvlášť důležitých a souhrnných příkladů je studie zabývající se β

současně používanými metodami, kterou publikoval Eckert a spolupracovníci (1995a).

Sloučenina artemisinin, známá rovněž jako gighaosu, vzorce (1) je tetracyklický 1,2,4-trioxan, který se v přírodě vyskytuje v rostlině Artemisia annua. Artemisinin a jeho deriváty dihydroartemisinin (2), artemether (3) a sodná sůl artesunátu (4) se používají při léčbě malárie.

Artemisinin (1)

Dihydroartemisinin (2)

Artemether (3) » · · • · • · · ·

Sodná sůl artesunátu (4)

Různými skupinami byly navrženy různé mechanismy účinku těchto látek (viz. publikace Posner a spolupracovnici,

J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 3537; Posner a spolupracovnici, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5885; Posner a spolupracovnici, J. Med. Chem. 1995, 38, 2273} . Avšak bez ohledu na skutečný mechanismus účinku, nedostatkem všech v současné době používaných derivátů je jejich velmi nízká biologická dostupnost při orálním podávání a velmi nízká stabilita (viz. publikace Meshnick a spolupracovníci, Parasitology Today, 1996, 12, 79), zejména pak etherů a esterů „první generace artemetheru a sodné soli artesunátu - získaných z dihydroartemisininu. Rozsáhlé chemické studie prováděné na artemisininu a jeho derivátech prokázaly, že důvodem uvedené nestability je snadné otvírání trioxanového kruhu v samotném artemisininu nebo v metabolitech, které jsou stejné pro všechny v současné době používané deriváty, tj. artemether, arteether a artesunát, a jmenovitě dihydroartemisinin. Otevřením kruhu dochází ke vzniku hydroperoxidu, který snadno podléhá redukci. Odstraněním této skupiny dochází k likvidaci aktivity léčiva, přičemž produkty redukce jsou převáděny na příslušné desoxo metabolity. Aby se poněkud ztížila možnost otevření uvedeného kruhu, je možné atom kyslíku vázaný k uhlíku číslo 10 buď odstranit, čímž vznikne

10-deoxydihydroartemisinin, nebo zaměnit za jiné skupiny.

► ·· • · ♦ ♦ ·♦

Tento přístup otevřel cestu k tak zvaným sloučeninám „druhé generace, kterými jsou obecně deriváty 10-deoxyartemisininu. Dále bylo rovněž připraveno mnoho derivátů artemisinininu s různými substituenty v poloze C-9.

Jsou rovněž známy deriváty artemisininu, ve kterých atom kyslíku vázaný k uhlíku číslo 10 byl nahrazen aminoskupinou. Tak například Yang a spolupracovníci v publikaci Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 1791-1794 popsali syntézu deseti nových derivátů artemisininu, ve kterých byl atom kyslíku vázaný k atomu uhlíku číslo 10 nahrazen skupinou

-NHAr kde

Ar je fenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina,

4-chlorfenylová skupina, 3-bromfenylová skupina, 4-bromfenylová skupina, 4-jodfenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 3-karboxyfenylová skupina nebo

4-karboxyfenylová skupina.

Tyto sloučeniny byly in vivo testovány na aktivitu proti kmenu K173 Plasmodium berghei, přičemž bylo zjištěno, že jsou proti tomuto kmenu aktivní.

I když jsou v současné době používané deriváty artemisininu úspěšné, existují problémy s jejich stabilitou, biologickou dostupností a potenciální neurotoxicitou. Existuje rovněž poptávka po takových derivátech artemisininu, které by vykazovaly široké spektrum aktivity proti různým parazitům.

»·· · · ·

Podstata vynálezu

Bylo zjištěno, že některé deriváty artemisininu substituované v poloze C-10 jsou účinné při léčbě nemocí způsobených infekcí parazitem. Tyto sloučeniny jsou účinné zejména při léčbě nemocí způsobených infekcí parazity z rodu Plasmodium, Neospora nebo Eimeria, zejména pak při léčbě infekcí způsobených parazity Plasmodium Ealciparum, Neospora caninum a Eimeria tenella, které způsobují malárii, neosporózu, respektive kokcidiózu. Předmětný vynález se týká sloučeniny obecného vzorce (I)

(I) nebo jejích solí, kde

Y je atom halogenu, případně substituovaná cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylové skupina vázaná přes atom uhlíku nebo heterocyklylalkylová skupina vázaná přes atom uhlíku nebo skupina -Ní^R²;

kde

R¹ je atom vodíku nebo případně substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkinylová skupina;

R² je případně substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylové skupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina;

nebo

R¹ a R² spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří případně substituovanou heterocyklickou skupinu nebo aminoskupinu odvozenou od případně substituovaného esteru aminokyseliny;

pro použití při léčbě a/nebo prevenci chorob způsobených infekcí jinými parazity než jsou organismy z rodu Plasmodium.

Skupina vhodných solí zahrnuje adiční solí kyselin, přičemž tyto soli je možné vytvářet reakcí vhodné sloučeniny obecného vzorce (I) s vhodnou kyselinou, jako je organická kyselina nebo minerální kyselina. Zvlášť výhodnými adičními solemi kyselin jsou takové adiční soli kyselin, které se vytvářejí reakcí s minerálními kyselinami, zejména potom soli vytvořené reakcí s kyselinou chlorovodíkovou a kyselinou bromovodíkovou. Zvlášť výhodné pro vytváření uvedených adičních solí kyselin jsou sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupinou Y je skupina -NR¹R², ve které R¹ a R² mají shora uvedený význam.

Pokud není uvedeno jinak, alkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina může být lineární nebo větvená a může obsahovat až 12 atomů uhlíku, výhodně až 6 atomů uhlíku, a ještě výhodněji až 4 atomy uhlíku. Skupina výhodných alkylových skupin zahrnuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu a butylovou skupinu. Ve výhodném provedení předmětného vynálezu není alkenylová nebo alkinylová ·· *· * ·· ·· · · · · · · · ···· · · · « · skupina alk-l-enylová skupina nebo alk-l-inylová skupina. Jinými slovy, tyto skupiny by měly výhodně obsahovat alespoň jednu methylenovou skupinu -CH2- nebo podobné sp³-hybridizované centrum mezi atomem uhlíku, který tvoří část dvojné, respektive trojné vazby mezi dvěma atomy uhlíku, a atomem dusíku, ke kterému je tato skupina vázána. Skupina výhodných alkenylových a alkinylových skupin zahrnuje propenylovou skupinu, butenylovou skupinu, propinylovou skupinu a butinylovou skupinu. Pokud alkylová skupina tvoří část jiné skupiny, například alkylová skupina aralkylové skupiny, je výhodné, aby tato alkylová skupina obsahovala až 6 atomů uhlíku, zvláště výhodné potom je, pokud tato skupina obsahuje až 4 atomy uhlíku. Výhodnými alkylovými skupinami jsou v těchto případech methylová skupina a ethylová skupina.

Arylovou skupinou může být jakákoli aromatická uhlovodíková skupina, která může obsahovat od 6 do 24 atomů uhlíku, výhodně od 6 do 18 atomů uhlíku, výhodněji od 6 do 16 atomů uhlíku a ještě výhodněji od 6 do 14 atomů uhlíku. Skupina výhodných arylových skupin zahrnuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, anthrylovou skupinu, fenanthrylovou skupinu a pyrylovou skupinu, skupina výhodnějších arylových skupin zahrnuje fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž nejvýhodnější arylovou skupinou je fenylová skupina. Pokud arylová skupina tvoří část jiné skupiny, například arylová skupina v aralkylové skupině, je výhodné, aby touto arylovou skupinou byla fenylová skupina, naftylová skupina, anthrylová skupina, fenanthrylová skupina nebo pyrylová skupina, přičemž zvlášť výhodné je, aby touto skupinou byla fenylová nebo naftylová skupina, nejvýhodněji pak fenylová skupina.

• · * · ·· · φ φ • · φ φ « · · φ φ φ φφφφ φφ φ φφ φφφφ φφ φφ φφφ φφ

Aralkylovou skupinou může být jakákoli alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou. Výhodné aralkylové skupiny podle tohoto vynálezu obsahují od 7 do 30 atomů uhlíku, výhodněji od 7 do 24 atomů uhlíku a ještě výhodněji od 7 do 18 atomů uhlíku. Jako konkrétní příklad výhodné aralkylové skupiny je možné uvést benzylovou skupinu, naftylmethylovou skupinu, anthrylmethylovou skupinu, fenanthrylmethylovou skupinu a pyrylmethylovou skupinu. Zvlášť výhodnou aralkylovou skupinou je benzylová skupina.

Cykloalkylovou skupinou může být jakákoli nasycená cyklická uhlovodíková skupina, která může obsahovat od 3 do 12 atomů uhlíku, výhodně od 3 do 8 atomů uhlíku a nej výhodněji od 3 do 6 atomů uhlíku. Skupina výhodných cykloalkylových skupin zahrnuje cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu.

Heteroarylovou skupinou může být jakýkoli aromatický monocyklický nebo polycyklický kruhový systém obsahující alespoň jeden heteroatom. Výhodnou heteroarylovou skupinou je pěti- až osmnáctičlenný aromatický kruhový systém, výhodněji pěti- až čtrnáctičlenný aromatický kruhový systém a ještě výhodněji pěti- až desetičlenný aromatický kruhový systém, který obsahuje alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku. Skupina výhodných heteroarylových skupin zahrnuje pyridylovou skupinu, pyryliovou skupinu, thiopyryliovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, indolinylovou skupinu, isoindolinylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridonylovou skupinu, pyronylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu,

• 999 chinoxalinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu a akridinylovou skupinu. Jako C-vázané heteroarylové skupiny jsou tedy označovány shora definované heteroarylové skupiny, které jsou vázány k tetracyklické 1,2,4-trioxanové skupině sloučeniny obecného vzorce (I) přes atom uhlíku uvedeného heteroaromatického kruhového systému.

Heterocyklickou skupinou může být jakýkoli monocyklický nebo polycyklický kruhový systém, který obsahuje alespoň jeden heteroatom, a který může být nenasycený nebo částečně nebo úplně nasycený. Pojem „heterocyklická skupina tedy zahrnuje výše definované heteroarylové skupiny a nearomatické heterocyklické skupiny. Výhodnou heterocyklickou skupinou je tří- až osmnáctičlenný kruhový systém, výhodněji tří- až čtrnáctičlenný kruhový systém a ještě výhodněji pěti- až desetičlenný kruhový systém, který obsahuje alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku. Skupina výhodných heterocyklických skupin zahrnuje konkrétní shora uvedené heteroarylové skupiny a pyranylovou skupinu, piperidínylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, dioxanylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu, morfolinosulfonylovou skupinu, tetrahydroisochinolinylovou skupinu a tetrahydrofuranylovou skupinu.

Heterocyklylalkylovou skupinou může být jakákoli alkylová skupina substituovaná heterocyklickou skupinou. Výhodně je uvedenou heterocyklickou skupinou tří- až osmnáctičlenná, výhodněji tří- až čtrnáctičlenná a ještě výhodněji pěti- až desetičlenná výše definovaná heterocyklická skupina a uvedenou alkylovou skupinou je alkylová skupina obsahující od 1 do ·· ♦♦ ·« · ·· * ··· 9 9 99 9 9 99 • ··· · · · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ***999 9 9 9 *999 99 99 999 99 999 atomů uhlíku, výhodně alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, zvlášť výhodně pak methylová skupina.

Aminokyselinou může být jakákoli α-aminokyselina, jako je glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, serin, threonin, cystein, cystin, methionin, kyselina aspartová, kyselina glutamová, aspargin, glutamin, lysin, hydroxylysin, arginin, histidin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, prolin, hydroxyprolin nebo fenylglycin, přičemž tato skupina zahrnuje jak D-, tak L- izomery. Ester aminokyseliny může být jakýkoli ester takovéto aminokyseliny, přičemž výhodnými estery aminokyselin podle předmětného vynálezu jsou alkylestery aminokyselin, zejména pak alkylestery aminokyselin, ve kterých alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku.

Pokud je některý z výše uvedených substituentů označen jako případně substituovaný, je substituentem, který je případně přítomen ve struktuře takto označeného substituentu, jakákoli skupina, která se obvykle používá při vývoji farmaceutických sloučenin a/nebo při modifikaci takovýchto sloučenin pro ovlivnění jejich struktury/aktivity, stability, biologické dostupnosti nebo jiných vlastností. Jako konkrétní příklad takovéhoto substituentu je možné uvést atomy halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, formylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkanoylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylsulfonátovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylsulfonátovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylamidoskupinu, arylovou skupinu, • · · · • · · • · · · ···· ·· • · · · « • · · · aralkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu a heterocyklickou skupinu substituovanou alkylovou nebo arylovou skupinou. Pokud některý ze shora uvedených substituentů představuje nebo obsahuje alkylovou nebo alkenylovou skupinu, může být tato alkylová nebo alkenylová skupina lineární nebo větvená, přičemž může obsahovat až 12 atomů uhlíku, výhodně až 6 atomů uhlíku a výhodněji až 4 atomy uhlíku. Cykloalkylová skupina může obsahovat od 3 do 8 atomů uhlíku, výhodně od 3 do 6 atomů uhlíku. Arylová skupina může obsahovat od 6 do 10 atomů uhlíku, přičemž zvlášť výhodnými arylovými skupinami jsou fenylové skupiny. Heterocyklickou skupinou může být pěti- až desetičlenný kruhový systém, jehož definice byla uvedena v předcházejícím textu. Atomem halogenu může být atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu a všechny skupiny, které obsahují haloskupinu, jako je haloalkylová skupina, tak mohou obsahovat jeden nebo více z uvedených atomů halogenu.

Ve výhodném aspektu předmětného vynálezu představuje skupina Y atom halogenu, konkrétně atom fluoru nebo bromu, zejména pak atom fluoru.

V dalším výhodném aspektu předmětného vynálezu může skupina Y představovat cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující od 6 do 18 atomů uhlíku, pěti- až desetičlennou heteroarylovou skupinu vázanou přes atom uhlíku nebo pěti- až desetičlennou heterocyklylalkylovou skupinu, ve které alkylový řetězec obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, ·♦ ·· ·· < ·· • · · « · · · ··· • ··· ·· · ·· ···· ·· ·· ··· ·· ··· haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu, ve které každá alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, pěti- až desetičlennou heterocyklickou skupinu a pěti- až desetičlennou heterocyklickou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinou. Výhodně skupina Y představuje arylovou skupinu obsahující od 6 do 18 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu

obsahuj ící	od	1	do	4	atomů	uhlíku,	alkenylovou skupinu
obsahuj ící	od	2	do	4	atomů	uhlíku,	haloalkylovou skupinu
obsahuj ící	od	1	do	4	atomů	uhlíku,	alkoxylovou skupinu
obsahuj ící	od	1	do	4	atomů	uhlíku,	haloalkoxylovou skupinu
obsahuj ící	od	1	do	4	atomů	uhlíku,	aminoskupinu,

alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu, ve které každá alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku a karboxylovou skupinu. Konkrétně může skupina Y představovat fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, anthrylovou skupinu nebo fenanthrylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu a hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, vinylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a karboxylovou skupinu.

Ve zvlášť výhodné podskupině sloučenin podle předmětného vynálezu představuje Y fenylovou skupinu, fluorfenylovou skupinu, chlorfenylovou skupinu, bromfenylovou skupinu,

4« 4» • · · • ··· · 44

4 44 * 4 4

4 4 4 4 ·<·· >4 •4 444 4» 444 trimethylfenylovou skupinu, vinylfenylovou skupinu, methoxyfenylovou skupinu, dimethoxyfenylovou skupinu, trimethoxyfenylovou skupinu, karboxylfenylovou skupinu, naftylovou skupinu, hydroxynaftylovou skupinu, methoxynaftylovou skupinu, anthrylovou skupinu nebo fenanthrylovou skupinu. V ještě výhodnějších sloučeninách podle předmětného vynálezu představuje Y fenylovou skupinu nebo trimethoxyfenylovou skupinu.

V dalším výhodném aspektu předmětného vynálezu může skupina Y představovat skupinu -NR¹R², kde

R¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a

R² je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující od 7 do 16 atomů uhlíku, nebo

R¹a R² spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až desetičlennou heterocyklickou skupinu nebo aminoskupinu odvozenou od alkylesteru aminokyseliny, ve kterém alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených skupin může být substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, • * 9 9 9» 9 99

9 9 «999 9« •••9 99 9 99 ♦ 9· 9 99 99 • 999 99 99 9 C9 99 halofenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu, ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, haloalkylfenylovou skupinu, ve které haloalkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylfenylovou skupinu, ve které alkoxylová skupina obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylovou skupinu, pyridylovou skupinu a pyrimidinylovou skupinu.

Podle tohoto výhodného aspektu předmětného vynálezu může skupina Y představovat zejména skupinu -Ní^R², kde

R¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a

R² je alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo fenylová skupina, nebo

R¹a R² spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří šesti- až desetičlennou heterocyklickou skupinu nebo aminoskupinu odvozenou od alkylesteru aminokyseliny, ve kterém alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených skupin může být substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, halofenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu, ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atomů • · · · ► · · uhlíku, haloalkylfenylovou skupinu, ve které haloalkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylfenylovou skupinu, ve které alkoxylové skupina obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylovou skupinu, pyridylovou skupinu a pyrimidinylovou skupinu.

Ve zvlášť výhodné podskupině takovýchto sloučenin představuje Y propylaminoskupinu, cyklopentylaminoskupinu, cyklohexylaminoskupinu, fenylaminoskupinu, fluorfenylamínoskupinu, chlorfenylaminoskupinu, bromfenylaminoskupinu, jodřenylaminoskupinu, methoxykarbony1fenylaminoskupinu, bifenylaminoskupinu, benzy1aminoskupinu, fluorbenzylaminoskupinu, bis(trifluormethyl)benzylaminoskupinu, fenylethylaminoskupinu, fenylmethoxykarbonylmethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, morfolinylovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu, morfolinosulfonylovou skupinu, indolinylovou skupinu, tetrahydroisochinolinylovou skupinu, fenylpiperazinylovou skupinu, fluorfenylpiperazinylovou skupinu, chlorfenylpiperazinylovou skupinu, methylfenylpiperazinylovou skupinu, trifluormethylfenylpiperazinylovou skupinu, methoxyfenylpiperazinylovou skupinu, benzylpiperazinylovou skupinu, pyridylpiperazinylovou skupinu a pyrimidinylpiperazinylovou skupinu. Zvlášť výhodnými sloučeninami podle tohoto aspektu předmětného vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých Y představuje propylaminoskupinu, fenylaminoskupinu, bromfenylaminoskupinu, jodfenylaminoskupinu, bifenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, bis(trifluormethyl)benzylaminoskupinu, fenylethylaminoskupinu, fenylmethoxykarbonylmethylaminoskupinu nebo morfolinylovou skupinu.

• · « ·

Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je parazitem organismus z rodu Neospora nebo z rodu Eimeria.

Předmětný vynález se rovněž týká použití sloučenin shora definovaného obecného vzorce (I) pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci nemoci způsobené infekcí parazitem, který je jiný než organismus z rodu Plasmodium. Výhodně je uvedeným parazitem organismus z rodu Neospora nebo Eimeria.

Některé sloučeniny obecného vzorce (I) jsou nové a proto se předmětný vynález dále týká shora definované sloučeniny obecného vzorce (I) s tou podmínkou, že pokud

Y je skupina -NR¹R² a

R² je fenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina,

4-chlorfenylová skupina, 3-bromfenylová skupina,

4-bromfenylová skupina, 4-jodfenylová skupina,

4-methylfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina,

3-karboxyfenylová skupina nebo 4-karboxyfenylová skupina, potom

R¹ je případně substituovaná alkylová skupina.

Je třeba zmínit, že sloučeniny podle předmětného vynálezu obecného vzorce (I) mohou existovat ve formě různých geometrických a optických izomerů. Předmětný vynález se tak týká jak jednotlivých izomerů těchto sloučenin, tak směsí izomerů těchto sloučenin.

Předmětný vynález se rovněž týká způsobu přípravy nových sloučenin obecného vzorce (I), které byly definovány v předposledním odstavci, přičemž tento způsob zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II) >

• · * ·

kde

Q je atom vodíku nebo trimethylsilylová skupina, s vhodným halogenačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Y je atom halogenu; a v případě potřeby reakci takto vzniklé sloučeniny obecného vzorce (I) buď s Grignardovým činidlem obecného vzorce

YMgX kde

Y je případně substituovaná cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku nebo heterocyklylalkylová skupina vázaná přes atom uhlíku a

X je atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I) kde

Y je případně substituovaná cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku nebo heterocyklylalkylová skupina vázaná přes atom uhlíku ·· ♦· ·· φ ·· · • · · ♦ φ φ φ φφφφ • · « · φ φ φ φφ φ

ΦΦΦΦΦ· φφφφ φ • ••ΦΦΦ φφφ ···· ·· ·· ΦΦ· φφ φφφ nebo s aminem obecného vzorce

HNR¹R² kde

R¹ a R² mají shora definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I) kde

Y je skupina -NR¹R², ve které skupiny R¹ a R² mají shora uvedený význam.

Skupina vhodných halogenačních činidel pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých Y představuje atom halogenu, zahrnuje diethylaminosulfurtrifluorid, chlortrimethylsilan, bromtrimethylsilan a jodtrimethylsilan.

Konkrétně je možné připravit sloučeniny obecného vzorce (I), kde skupina Y představuje atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, reakcí sloučeniny obecného vzorce (II), ve které Q je trimethylsilylová skupina, s vhodným chloračním, bromačním, respektive jodačním činidlem, jako je chlortrimethylsilan, bromtrimethylsilan, respektive jodtrimethylsilan. Uvedenou reakci je možné snadno provést v přítomnosti rozpouštědla, přičemž skupina rozpouštědel vhodných pro použití při této reakci zahrnuje halogenované uhlovodíku, zejména pak chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan. Uvedená reakce probíhá výhodně při teplotě od -30 °C do +10 °C, výhodněji při teplotě od -5 °C do +5 °C, nejvýhodněji při teplotě přibližně 0 °C.

Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých Y představuje atom fluoru, je možné snadno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (II), ve které Q je atom vodíku, s vhodným fluoračním činidlem, jako je diethylaminosulfurtrifluorid. Uvedenou reakci je možné snadno provést v přítomnosti rozpouštědla, přičemž skupina rozpouštědel vhodných pro použití při této reakci zahrnuje halogenované uhlovodíky, zejména pak chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan. Uvedená reakce probíhá výhodně při teplotě od -5 °C do teploty odpovídající teplotě místnosti, tj. při teplotě od -5 °C do +35 °C, výhodněji při teplotě od 0 °C do 30 °C. Uvedenou reakci je rovněž možné provádět v inertní atmosféře, jako je dusíková atmosféra.

Skupina vhodných Grignardových činidel pro vytváření sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých Y představuje případně substituovanou cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu vázanou přes atom uhlíku nebo heterocyklylalkylovou skupinu vázanou přes atom uhlíku, zahrnuje sloučeniny obecného vzorce

YMgX kde

X je atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.

Výhodně je skupinou X atom bromu.

Reakce sloučeniny obecného vzorce (I), kde Y je atom halogenu, výhodně atom bromu, s Grignardovým činidlem může snadno probíhat v přítomnosti rozpouštědla, přičemž skupina vhodných rozpouštědel zahrnuje ethery, jako je diethylether. Uvedená reakce probíhá výhodně v inertní atmosféře, jako je dusíková atmosféra, při teplotě od -5 °C do +5 °C, výhodně při teplotě

O °C. Tímto způsobem dochází ke vzniku jediného čistého izomeru konečného produktu.

Reakce aminu se sloučeninou obecného vzorce (I), kde Y je atom halogenu, výhodně atom bromu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I), kde Y je skupina -NR¹R², ve které R¹ a R² mají výše uvedený význam, může snadno probíhat v přítomnosti rozpouštědla, přičemž skupina rozpouštědel vhodných pro použití při této reakci zahrnuje halogenované uhlovodíky, zejména pak chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan, a ethery, jako je tetrahydrofuran. Uvedená reakce probíhá výhodně při teplotě od -5 °C do +5 °C, výhodně při teplotě 0 °C.

Pokud má sloučenina obecného vzorce (I), kde Y je atom bromu, dále reagovat s Grignardovým činidlem nebo aminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I), kde Y je případně substituovaná cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylové skupina vázaná přes atom uhlíku nebo heterocyklylalkylová skupina vázaná přes atom uhlíku nebo skupina -NR¹R², ve které R¹ a R² mají shora uvedený význam, je výhodně uvedená sloučenina obecného vzorce (I), kde Y je atom bromu, generována in šitu reakcí sloučeniny obecného vzorce (II), kde Y je trimethylsilylová skupina, s bromtrimethylsilanem.

Sloučeninu obecného vzorce (II), kde Q je trimethylsilylová skupina, je možné připravit reakcí dihydroartemisininu, tj. sloučeniny obecného vzorce (II), kde Q je atom vodíku, s chlortrimethylsilanem v přítomnosti zásady, jako je pyridin nebo triethylamin. Uvedená reakce se výhodně provádí při teplotě místnosti, tj. při teplotě od 15 °C do 35 °C, výhodně při teplotě od 20 °C do 30 °C.

• *

Dihydroartemisinin, tj. sloučenina obecného vzorce (II), kde Q je atom vodíku, je známá sloučenina a je možné ji připravit známými postupy.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde Y je případně substituovaná cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku nebo heterocyklylalkylová skupina vázaná přes atom uhlíku, je rovněž možné připravit reakcí 9,10-anhydroartemisininu se sloučeninou obecného vzorce Y-H, kde Y má shora definovaný význam, v přítomnosti vhodné Lewisovy kyseliny. Tímto způsobem dochází ke vzniku směsi izomerů konečného produktu.

Skupina vhodných Lewisových kyselin zahrnuje diethyletherát fluoridu boritého a kyselinu trifluormethansulfonovou. Reakce může snadno probíhat v přítomnosti rozpouštědla, přičemž skupina rozpouštědel vhodných pro použití při této reakci zahrnuje halogenované uhlovodíky, zejména pak chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan. Uvedená reakce probíhá výhodně v inertní atmosféře, jako je dusíková atmosféra, při teplotě místnosti, tj. při teplotě od 15 °C do 35 °C, výhodně při teplotě od 20 °C do 30 °C.

9,10-Anhydroartemisinin je možné snadno připravit reakcí dihydroartemisininu s anhydridem kyseliny trifluoroctové. Tato reakce může snadno probíhat v přítomnosti rozpouštědla, přičemž skupina rozpouštědel vhodných pro použití při této reakci zahrnuje halogenované uhlovodíky, zejména pak chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan. Rovněž výhodně probíhá uvedená reakce v přítomnosti zásady, jako je pyridin nebo jeho deriváty, jako je například dimethylaminopyridin.

Dále uvedená reakce probíhá výhodně v inertní atmosféře, jako je dusíková atmosféra, při teplotě od -5 °C do +5 °C, výhodně při teplotě 0 °C, přičemž reakční směs je postupně ponechána ohřát na teplotu místnosti, tj. na teplotu 15 °C až 35 °C, výhodně na teplotu 20 °C až 30 °C.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde Y je případně substituovaná arylová skupina nebo heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku, je rovněž možné připravit reakcí 10-trichloracetimidoyl-10-deoxoartemisininu se sloučeninou obecného vzorce Y-H, kde Y má shora definovaný význam, v přítomnosti vhodné Lewisovy kyseliny, jako je diethyletherát fluoridu boritého. Uvedený 10-trichloracetimidoyl-10deoxoartemisinin je výhodně generován in šitu reakcí sloučeniny obecného vzorce (II), kde Q je atom vodíku, s trichloracetonitrilem v přítomnosti vhodné zásady, jako je 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undekan. Reakce, při které vzniká 10-trichloracetimidoyl-10-deoxyartemisinin, se výhodně provádí při teplotě místnosti, tj. při teplotě od 15 °C do 35 °C, výhodně při teplotě od 20 °C do 30 °C. Uvedená reakce může snadno probíhat v přítomnosti rozpouštědla, přičemž skupina rozpouštědel vhodných pro použití při této reakci zahrnuje halogenované uhlovodíky, zejména pak chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan. Zbývající reakce se výhodně provádí v inertní atmosféře, jako dusíková atmosféra, výhodně při teplotě od -60 °C do -20 °C, výhodněji při teplotě od -55 °C do -30 °C, ještě výhodněji při teplotě od -40 °C do -50 °C. Sloučeniny obecného vzorce (I), kde Y je případně substituovaná arylová skupina nebo heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku, je rovněž možné připravit reakcí derivátu 10-acyloxyartemisininu, ve kterém acyloxyskupinou je skupina

A(C=O)-O» ·· • · • · · · kde

A je případně substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heterocyklická skupina nebo polycyklická skupina, se sloučeninou obecného vzorce Y-H, kde Y má shora definovaný význam, v přítomnosti vhodné Lewisovy kyseliny. Skupina vhodných Lewisových kyselin používaných při této reakci zahrnuje diethyletherát fluoritu boritého, chlorid ciničitý, trifluormethansulfonát meďnatý a kyselinu trifluormethansulfonovou. Výhodnou Lewisovou kyselinou je diethyletherát fluoridu boritého.

V případě, kdy A představuje případně substituovanou alkylovou skupinu, může být tato případně substituovaná alkylová skupina, pokud není uvedeno jinak, lineární nebo rozvětvená a může obsahovat až 12 atomů uhlíku, výhodně až 6 atomů uhlíku a výhodněji až 4 atomy uhlíku. Skupina výhodných alkylových skupin zahrnuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu a butylovou skupinu.

V případě, kdy A představuje případně substituovanou arylovou skupinu, může být touto případně substituovanou arylovou skupinou aromatická uhlovodíková skupina obsahující od 6 do 24 atomů uhlíku, výhodně od 6 do 18 atomů uhlíku, výhodněji od 6 do 16 atomů uhlíku a nej výhodněji od 6 do atomů uhlíku. Skupina výhodných arylových skupin zahrnuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, anthrylovou skupinu, fenanthrylovou skupinu a pyrylovou skupinu, přičemž nejvýhodnějšími skupinami jsou fenylová, naftylová a anthrylová skupina. Pokud arylová skupina tvoří část jiné skupiny, například arylovou část aralkylové skupiny, je • 4 ·* 4« 4 44

444 4444 44

4444 44 4 44

4 4 4 · 4 4

4444 44 44 444 44 arylovou skupinou výhodně fenylová skupina, naftylová skupina, anthrylová skupina, fenanthrylová skupina nebo pyrylová skupina, výhodněji pak fenylová skupina nebo naftylová skupina a nej výhodněji fenylová skupina.

V případě, kdy A představuje případně substituovanou aralkylovou skupinu, může být touto případně substituovanou aralkylovou skupinou jakákoli alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou. Výhodné aralkylové skupiny obsahují od 7 do 30 atomů uhlíku, výhodněji od 7 do 24 atomů uhlíku, ještě výhodněji od 7 do 18 atomů uhlíku a nejvýhodněji od 7 do atomů uhlíku. Jako konkrétní příklad výhodné aralkylové skupiny je možné uvést benzylovou skupinu, naftylmethylovou skupinu, anthrylmethylovou skupinu, fenanthrylmethylovou skupinu a pyrylmethylovou skupinu, přičemž zvlášť výhodnou skupinou je benzylová skupina.

V případě, kdy A představuje případně substituovanou cykloalkylovou skupinu, může být touto případně substituovanou cykloalkylovou skupinou jakákoli nasycená nebo částečně nenasycená cyklická uhlovodíková skupina obsahující od 3 do atomů uhlíku, výhodně od 3 do 8 atomů uhlíku a výhodněji od 3 do 6 atomů uhlíku. Skupina výhodných cykloalkylových skupin zahrnuje cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu.

V případě, kdy A představuje případně substituovanou polycyklickou skupinu, může být touto případně substituovanou polycyklickou skupinou jakákoli nasycená nebo částečně nenasycená cyklická uhlovodíková skupina obsahující více než jeden kruhový systém. Tyto kruhové systémy mohou být „kondenzované sloučeniny, to znamená, že sousední kruhy mají společné dva sousední atomy uhlíku, „přemostěné sloučeniny, to znamená, že uvedené kruhy jsou definovány alespoň dvěma ·· ·♦ ·· · ·· • · · · · · · ·· • ··· ·· · ·· společnými atomy uhlíku (okraji můstku) a alespoň třemi acyklickými řetězci (můstky), které spojují společné atomy uhlíku, nebo „spiro sloučeniny, to znamená, že sousední kruhy jsou spojené jedním společným atomem uhlíku. Polycyklická skupina může rovněž obsahovat více než jeden z uvedených typů kruhového systému. Polycyklické skupiny podle předmětného vynálezu obsahují výhodně od 4 do 30 atomů uhlíku, výhodněji od 4 do 26 atomů uhlíku a nejvýhodněji od 6 do 18 atomů uhlíku. Zvlášť výhodné jsou bicyklické, tricyklické nebo tetracyklické skupiny. Výhodné bicyklické skupiny podle předmětného vynálezu obsahují od 4 do 14 atomů uhlíku, výhodněji od 6 do 10 atomů uhlíku. Výhodné tricyklické skupiny podle předmětného vynálezu obsahují od 5 do 20 atomů uhlíku, výhodněji od 6 do 14 atomů uhlíku, přičemž zvlášť výhodnou skupinou je anthrachinonová skupina. Výhodné tetracyklické skupiny podle předmětného vynálezu obsahují od 6 do 26 atomů uhlíku, výhodněji od 6 do 18 atomů uhlíku.

Případným substituentem skupiny A může být jakákoli skupina uvedená v této souvislosti v předcházejícím textu.

Uvedená reakce může snadno probíhat v přítomnosti rozpouštědla, přičemž skupina rozpouštědel vhodných pro použití při této reakci zahrnuje halogenované uhlovodíky, zejména pak chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan. Reakce se výhodně provádí v inertní atmosféře, jako je dusíková atmosféra, výhodně při teplotě od -60 °C do -20 °C, výhodněji při teplotě od -55 °C do -30 °C, ještě výhodněji při teplotě od -40 °C do -50 °C.

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde Y je substituovaná arylová skupina, ve které alespoň jedním substituentem je hydroxylová skupina, je možné připravit přesmykem odpovídajícího derivátu artemisininu, ke kterému je v poloze • Φ ·· φφφ φ • ΦΦΦ φ • φφ φφ φφφ φ φ φ φφφ φφ φ

C-10 vázána etherová skupina, takže atom kyslíku této etherové vazby se stane atomem kyslíku uvedené hydroxylové skupiny uvedené arylové skupiny požadovaného produktu. K tomuto přesmyku může docházet reakcí odpovídajícího derivátu artemisininu, ke kterému je v poloze C-10 vázána etherová skupina, s Lewisovou kyselinou, jako je diethyletherát fluoridu boritého. Uvedená reakce snadno probíhá v přítomnosti rozpouštědla, jako je dichlormethan, při teplotě od -5 °C do 5 °C, výhodně při teplotě 0 °C.

Některé sloučeniny obecného vzorce (I) je rovněž možné připravit přeměnou jiné sloučeniny obecného vzorce (I). Tak například 10-(4-vinylfenyl)-dihydroartemisinin je možné převést na 10-(4-karboxyfenyl)-dihydroartemisinin reakcí s oxidačním činidlem, jako je manganistan draselný. Dále je rovněž možné sloučeniny obecného vzorce (I), které obsahují heterocyklickou skupinu obsahující v kruhu alespoň jeden atom síry, oxidovat za vzniku sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých je tento nebo všechny atomy síry převeden na sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, a to reakcí s vhodným oxidačním činidlem, jejichž skupina zahrnuje 4-methylmorfolin N-oxid (NMO), tetrapropylammoniumperruthenát (TRAP) a jejich směs. Uvedená reakce může snadno probíhat v přítomnosti rozpouštědla, přičemž skupina rozpouštědel vhodných pro použití při této reakci zahrnuje halogenované uhlovodíky, zejména pak chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan.

Reakce se výhodně provádí při teplotě místnosti, tj. při teplotě od 15 °C do 35 °C, výhodněji při teplotě od 20 °C do 30 °C. Uvedenou reakci je rovněž možné provádět v inertní atmosféře, jako je dusíková atmosféra.

Předmětný vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku, který zahrnuje vhodný nosič a aktivní složku, ··· · ·· kterou je nová sloučenina podle předmětného vynálezu obecného vzorce (I), definovaná v předcházejícím textu.

Z farmaceutického hlediska přijatelným nosičem může být jakýkoli materiál, se kterým se mísí uvedená aktivní složka pro usnadnění jejího podávání. Uvedeným nosičem může být pevná látka nebo kapalina, včetně látek, které jsou za normálních okolností plynné, ale které jsou stlačeny natolik, že jsou kapalné, a jakýkoli nosič, který se běžně používá při výrobě farmaceutických prostředků. Farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu výhodně obsahuje od 0,5 do hmotnostních procent aktivní složky.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu obecného vzorce (I) mohou být formulovány například ve formě tablet, kapslí, čípků a roztoků. Uvedené formulace je možné vyrábět v dané oblasti techniky známými postupy, při kterých se používají pevné nosiče, jako je například laktosa, škrob nebo mastek, nebo kapalné nosiče, jako jsou například voda, mastné oleje nebo kapalné parafiny. Skupina dalších nosičů, které je možné použít zahrnuje materiály odvozené od živočišných nebo rostlinných bílkovin, jako jsou želatiny, dextriny, bílkoviny získávané ze semen sóji, pšenice a jitrocele; kaučuky, jako je arabská guma, guar, agar a xanthan; polysacharidy; algináty; karboxymethylcelulosy; karagenany; dextrany; pektiny;

syntetické polymery, jako je polyvinylpyrrolidon;

polypeptid/proteinové nebo polysacharidové komplexy, jako je komplex želatina-arabská guma; sacharidy, jako je mannitol, dextrosa, galaktosa a trehalosa; cyklické sacharidy, jako je cyklodextrin; anorganické soli, jako je fosforečnan sodný, chlorid sodný a křemičitany hliníku; a aminokyseliny obsahující od 2 do 12 atomů uhlíku, jako je glycin, L-alanin, • ί» >· • · 4 • ·«« · · ··» · 9 9 ·· « * « ·

9 ·

• 4 • 44 kyselina L-aspartová, kyselina L-glutamová, L-hydroxyprolin, L-isoleucin, L-leucin a L-fenylalanin.

Farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu může rovněž obsahovat pomocné složky, jako jsou činidla usnadňující dezintegraci tablety, činidla usnadňující rozpouštění, konzervační činidla, antioxidační činidla, povrchově aktivní látky, činidla zvyšující viskozitu, barviva, chuťové látky, činidla pro úpravu pH, sladidla nebo látky maskující chuť. Skupina vhodných barviv zahrnuje červené, černé a žluté oxidy železa a barviva FD&C, jako je FD&C modř číslo 2 a FD&C červeň číslo 40, které jsou dostupné od firmy Ellis & Everard.

Skupina vhodných chuťových látek zahrnuje mátovou příchuť, malinovou příchuť, lékořicovou příchuť, pomerančovou příchuť, citrónovou příchuť, grapefruitovou příchuť, karamelovou příchuť, vanilkovou příchuť, třešňovou příchuť, příchuť hroznového vína a jejich kombinace. Skupina vhodných činidel pro úpravu pH zahrnuje kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou a kyselinu maleinovou. Skupina vhodných sladidel zahrnuje aspartam, acesulfam K a thaumatin. Skupina vhodných činidel pro maskování chuti zahrnuje hydrogenuhličitan sodný, iontově výměnné pryskyřice, cyklodextrinové inkluzní sloučeniny, adsorbáty a mikroenkapsulované aktivní složky.

Pro léčbu a prevenci proti kokcidióze a příbuzným parazitům například u drůbeže, zejména u kuřat, kachen, hus a krůt, je třeba vmísit 0,1 až 100 ppm, výhodně 0,5 až 100 ppm aktivní sloučeniny podle předmětného vynálezu do vhodného jedlého materiálu, jako je krmivo používané při pěstování uvedených zvířat. V případě potřeby je možné množství použité aktivní sloučeniny podle předmětného vynálezu zvýšit, a to zejména v případech, kdy je tato aktivní sloučenina dobře

φ • φ

Φ · tolerována příjemcem. V souladu s tímto je možné aktivní sloučeninu podle předmětného vynálezu podávat také spolu s pitnou vodou.

Pro léčbu jediného živočicha, například pro léčbu kokcidiózy u savců nebo pro léčbu toxoplasmózy se pro dosažení požadovaného výsledku výhodně podává denní dávka odpovídající 0,5 až 100 miligramů aktivní sloučeniny/kilogram tělesné hmotnosti. Nicméně čas od času může být nezbytné se od výše uvedeného množství odchýlit, a to v závislosti na tělesné hmotnosti pokusného zvířete, způsobu podávání, druhu zvířete a jeho individuální reakci na dané léčivo, nebo na formě farmaceutického prostředku nebo době nebo intervalu podávání daného léčiva. Ve zvláštních případech může být dostatečné používat méně než shora uvedené minimální množství, zatímco v jiných případech může být nezbytné naopak překročit výše uvedenou maximální dávku aktivní sloučeniny podle předmětného vynálezu. V případě potřeby podávání větší dávky může být výhodné tuto dávku rozdělit na několik menších jednotlivých dávek.

Předmětný vynález se rovněž týká nových sloučenin shora definovaného obecného vzorce (I), které se používají při léčbě a/nebo prevenci nemoci způsobené infekcí parazitem z rodu Plasmodium a použití nových sloučenin shora definovaného obecného vzorce (I) pro výrobu léčiva pro léčbu a/nebo prevenci nemoci způsobené infekcí parazitem z rodu Plasmodium. V tomto ohledu jsou výhodnými sloučeninami sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu, kde Y je atom fluoru, Y je fenylová skupina, dimethoxyfenylová skupina nebo trimethoxyfenylová skupina nebo Y je propylaminoskupina, fluorfenylaminoskupina, bifenylaminoskupina, benzylaminoskupina, fenylethylaminoskupina,

··· fenylmethoxykarbonylmethylaminoskupina nebo diethylaminoskupina.

Předmětný vynález se rovněž týká způsobu léčby nemoci způsobené infekcí parazitem jiným, než je organismus z rodu Plasmodium, který zahrnuje podávání hostiteli, který potřebuje takovouto léčbu, terapeuticky účinného množství shora poprvé definované sloučeniny obecného vzorce (I). Uvedeným parazitem je výhodně organismus z rodu Neospora nebo z rodu Eimeria.

Předmětný vynález se rovněž týká způsobu léčby nemoci způsobené infekcí parazitem z rodu Plasmodium, který zahrnuje podávání hostiteli, který potřebuje takovouto léčbu, terapeuticky účinného množství shora definované nové sloučeniny obecného vzorce (I).

Příklady provedení vynálezu

Předmětný vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které nijak neomezují jeho rozsah.

Příklad 1 β-Fluor-10-deoxo-10-dihydroartemisinin (ΙΟβ-fluor-10-deoxodihydroartemisinin) (obecný vzorec I: Y = F)

Roztok 1,136 gramu (4 milimoly) dihydroartemisininu ve 24 mililitrech dichlormethanu byl ochlazen na teplotu 0 °C a v dusíkové atmosféře k němu bylo přidáno 0,6 mililitru (4,8 milimolu) diethylaminosulfurtrifluoridu (DAST). Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a 24 hodin míchána v dusíkové atmosféře. Žlutě zbarvený roztok byl znovu ochlazen na teplotu 0 °C, bylo k němu přidáno 20 mililitrů procentního roztoku uhličitanu sodného (Na₂CO₃) a vzniklá směs byla 2 hodiny míchána při teplotě místnosti. Poté byly od sebe odděleny vzniklé dvě fáze a organická vrstva byla postupně promyta 1 molární kyselinou chlorovodíkovou, procentním roztokem hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO₃) a vodou a sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Okamžitě po odpaření rozpouštědla byl získaný zbytek dvakrát čištěn mžikovou chromatografií s eluci směsí 10 procent ethylacetátu v hexanu a dále překrystalován z hexanu. Bylo získáno 289 miligramů (50,5 procenta) požadovaného produktu; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ ppm 0,97 (d, J₆-_Me,6=6,1 Hz, 3H, 6-CH₃) ;

1,00 (d, J₉._Me,₉=7,4 Hz, 3H, 9-CH₃) ; 1,13-1,47 (m, 3H) ; 1,44 (s, 3H, 3-CH₃) ; 1, 47-1,72 (m, 4H) ; 1,82-1,96 (m, 2H) ; 2,05 (ddd, J=14,6 Hz, J=4,9 Hz, J=3,0 Hz, 1H); 2,39 (td, J=13,5 Hz,

J=4,0 Hz, 1H) ; 2,64 (dm, J₉,_F=36,1 Hz, 1H, H-9); 5,60 (dd, Jio-f=54,4 Hz, Ji₀,₉=2,4 Hz, 1H, H-10) ; 5,56 (d, J=l,83 Hz, 1H, H-12); ¹⁹F NMR (282 MHz, CDC1₃) : δ ppm -136, 43 (dd,

Jf,xo⁼54,l Hz, J_F/9=36,0 Hz); MS (CI, NH₃) : m/z (procento)

304 [M⁺+NH₄ ⁺] (18), 286 [M⁺] , 284 [304-HF] (100), 267 (64), 256 (28), 239 (16), 221 (12), 163 (8), 52 (28).

c e «> · · ♦ * ·· • · ···· · · ···· ·· · · ·

4 · · · 4 4 44 4

4 · 4 4 4 44

4444 4 4 44 444 44

Příklad 2

10β-Fenyl-10-deoxo-10-dihydroartemisinin (10β-(fenyl)dihydroartemisinin) (obecný vzorec I: Y = fenyl) (a) 10-(Trimethylsiloxy)dihydroartemisinin (obecný vzorec II: Q = -Si(CH₃)₃)

Způsob 1

K roztoku 1,51 gramu (5,32 milímolu) dihydroartemisininu ve 20 mililitrech pyridinu bylo při teplotě 0 °C v dusíkové atmosféře příkapáno 5,20 mililitru chlortrimethylsilanu. Vzniklá směs byla další 1 hodinu míchána při teplotě místnosti a vylita do směsi led-voda. Výsledný roztok byl extrahován 3 x 15 mililitry diethyletheru, sušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn ve vakuu. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu s eluci směsí 5 procent ethylacetátu ve směsi hexanů, čímž bylo získáno 1,47 gramu (78 procent) 10-(trimethylsiloxy)dihydroartemisininu ve formě pevné bílé látky. δ_Η 5,49 (IH, s, H-12); 5,19 (IH, d,

J=3,05 Hz, H-10); 2,52-2,62 (IH, m, H-9); 2,39 (IH, ddd, J=17,5, 13,4, 4,01 Hz); 2,04 (IH, ddd, J=14,5, 4,84, 3,05 Hz); 1,20-1,97 (9H, m); 1,45 (3H, s, H-14); 0,97 (3H, d, J=6,24 Hz, H-16); 0,87 (IH, d, J=7,29 Hz, H-15); 0,17 (9H, s, (CH₃)₃Si).

• 0 0 0 ·· 0 0· • 00 0 0 0 0 000

0000 0· 0 0· 00 000 0 0 00 0

0000 00 00 000 00 0

Způsob 2

10α-(Trimethylsiloxy)dihydroartemisinin (obecný vzorec II: Q = -Si(CH₃)₃)

K roztoku 1,51 gramu (5,32 milimolu) dihydroartemisininu ve 40 mililitrech dichlormethanu bylo v dusíkové atmosféře při teplotě 0 °C přikapáno 0,94 mililitru (6,65 milimolu) triethylaminu a 0,84 mililitru (6,65 milimolu) chlortrimethylsilanu. Vzniklá směs byla další 1 hodinu míchána při teplotě místnosti a vylita do směsi led-voda. Výsledný vodný roztok byl extrahován 2 x 20 mililitry dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny ve vakuu. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 5 procent ethylacetátu ve směsi hexanů, čímž bylo získáno 1,48 gramu (78 procent) 10a-(trimethylsiloxy)dihydroartemisininu ve formě pevné bílé látky. δ_Η 5,32 (1H, s, H-12); 4,76 (1H, d,

J=9,00 Hz, H-10); 2,25-2,45 (2H, m, H-8, H-9); 2,01 (1H, m, H-4); 1,89 (1H, m, H-5); 1,18-1,79 (8H, m, H-2a, H-2b, H-3a, H-3b, H-6a, H-6b, H-7a, H-7b); 1,31 (3H, s, 1-CH₃) ; 0,95 (3H, d, J=5,88 Hz, 9-CH₃) ; 0,86 (1H, d, J=7,14 Hz, 5-CH₃) ; 0,20 (9H, s, (CH₃)₃Si) ppm.

(b) 10-Brom-10-deoxo-10-dihydroartemisinin (10-bromartemisinin) (obecný vzorec I: Y = Br)

K roztoku 372 miligramů (1,04 milimolu)

10a-(trimethylsiloxy)dihydroartemisininu, jehož příprava byla popsána ve stupni (a) výše uvedeného způsobu 2, v mililitrech dichlormethanu bylo při teplotě 0 °C přikapáno 140 mikrolitrů (1,06 milimolu) bromtrimethylsilanu. Směs byla ·· * · ·♦ « 9» • · · 4 4 9 9 9 9

4944 49 4 99

4 9 4 4 4 4 4 4 4

9 4 4 9 4 4 9

9 9 4 9 94 4 44 4 9 míchána dalších 30 minut při teplotě 0 °C, čímž došlo in šitu ke vzniku 10-bromartemisininu.

(c) 10 β-Fenyl-10-deoxo-10-dihydroartemisinin (10 β—(fenyl)dihydroartemisinin) (obecný vzorec I: Y = fenyl)

Roztok připravený ve shora popsaném stupni (b) byl zahuštěn ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech diethyletheru a ke vzniklému roztoku bylo v dusíkové atmosféře při teplotě 0 °C přidáno 1,40 mililitru 1,7 molárního roztoku (2,'38 milimolu) fenylmagnesiumbromidu. Vzniklá směs byla míchána při teplotě 0 °C a ponechána přes noc ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs byla rozložena nasyceným roztokem chloridu amonného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 8 procent ethylacetátu ve směsi hexanů, čímž bylo získáno 159 miligramů (45 procent) ΙΟβ-fenyl-10-deoxo-10-dihydroartemisininu (10β-(fenyl)dihydroartemisininu) ve formě pevné bílé látky. Překrystalováním ze směsi ether/hexan byly získány bezbarvé obdélníkové krystaly. Teplota tání 122 °C; [a]_D ²⁰ -36,0° (c = 0,47 v CHC1₃) ; v_max(filrn) 2938, 2874, 1494, 1452, 1376, 1208, 1112, 1076, 1058, 1038, 1010, 954, 944, 904, 882, 852, 820, 740, 700; δ_Η 7,19-7,34 (5H, m, Ar-H); 5,75 (1H, d,

J=6,70 Hz, H-10); 5,60 (1H, s, H-12); 2,71-2,84 (1H, m,

H-9); 2,31-2,42 (1H, m) ; 1,65-2,12 (5H, m); 1,28-1,60 (5H, m) ; 1,41 (3H, s, H-14); 1,01 (1H, d, J=5,77 Hz, H-16); 0,54 (1H, d, J=7,68 Hz, H-15); 5_C 141,03, 127,67, 126,24, 126,09, 102,22, 90,82, 81,10, 72,99, 51,46, 43,45, 37,46, 36,64, 34,16, 32,08, 25,68, 24,88, 24,71, 19,85, 13,62; m/z (Cl, CHJ 345 (M⁺+l, • · · ♦ • · ·

I *«« « procent), 327 (14), 299 (100); Analýza: vypočteno pro C21H28O4: 73,26 C; 8,14 H; nalezeno 73,58 C; 8,32 H.

NOE experiment: ozářením dubletového signálu H-10 při δ 5,75 došlo k 10 procentnímu zesílení intenzity multipletového signálu H-9 při δ 2,75; tímto zjištěním bylo potvrzeno, že vzájemná stereochemická konfigurace H-10 a H-9 je syn.

Příklad 3

10a-(4'-Fluorbenzylamino)-10-deoxo-10-dihydroartemisinin (10a-(4'-fluorbenzylamino)dihydroartemisinin) (obecný vzorec I: Y = -NR¹R²; R¹ = H; R² = 4-F benzyl) (a) 10a-(trimethylsiloxy)dihydroartemisinin (obecný vzorec II: Q = -Si(CH3)3)

K roztoku 1,51 gramu (5,32 milimolu) dihydroartemisininu ve 40 mililitrech dichlormethanu bylo v dusíkové atmosféře při teplotě 0 °C přikapáno 0,94 mililitru (6,65 milimolu) triethylaminu a 0,84 mililitru (6,65 milimolu) chlortrimethylsilanu. Vzniklá směs byla další 1 hodinu míchána při teplotě místnosti a vylita do směsi led-voda. Výsledný vodný roztok byl extrahován 2 x 20 mililitry dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny ve vakuu. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu s eluci směsí 5 procent ethylacetátu ve směsi hexanů, čímž bylo získáno 1,48 gramu (78 procent) 10a-(trimethylsiloxy)dihydroartemisininu ve formě pevné bílé látky. δ_Η 5,32 (1H, s, H—12); 4,76 (1H, d,

J=9,00 Hz, H-10); 2,25-2,45 (2H, m, H-8, H-9); 2,01 (1H, m, H-4); 1,89 (1H, m, H-5); 1,18-1,79 (8H, m, H-2a, H-2b, H-3a, H-3b, H-6a, H-6b, H-7a, H-7b); 1,31 (3H, s, 1-CH₃) ; 0,95 (3H, • · · · • · · • ··· d, J=5,88 Hz, 9-CH₃) ; 0,86 (1H, d, J=7,14 Hz, 5-CH₃) ; 0,20 (9H, s, (CH₃)₃Si) ppm.

(b) 10a-(4'-Fluorbenzylamino)-10-deoxo-10-dihydroartemisinin (10a-(4'-fluorbenzylamino)dihydroartemisinin) (obecný vzorec I: Y = -NR¹R²; R¹ = H; R² = 4-F benzyl)

K roztoku 214 miligramů (0,600 milimolu)

10a-(trimethylsiloxy)dihydroartemisininu, jehož příprava byla popsána ve stupni (a) výše, v 5 mililitrech dichlormethanu bylo při teplotě 0 °C přikapáno 80 mikrolitrů (0,600 milimolu) bromtrimethylsilanu. Směs byla míchána dalších 30 minut při teplotě 0 °C a přidána při této teplotě kapilárou do roztoku 140 mikrolitrů (1,20 milimolu) 4-fluorbenzylaminu v mililitrech tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C a ponechána přes noc ohřát na teplotu místnosti. Vzniklá suspenze byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO₃) , vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu s eluci směsí 15 procent ethylacetátu ve směsi hexanů, čímž bylo získáno 76,9 miligramu (33 procent) 10a-(4'-fluorbenzylamino)-10-deoxo-10-dihydroartemisininu (10a-(4'-fluorbenzylamino)dihydroartemisininu) a

84,7 miligramu (53 procent) 9,10-anhydro-10-deoxoartemisininu (9,10-anhydro-dehydroartemisininu), přičemž oba produkty měly formu pevné bílé látky. Teplota tání 45,2 až 46,3 °C;

[a)_D ²⁰ -18,2° (c = 0,055 v CHC1₃) ; δ_Η 7,32-7,37 (2H, m, Ar-H); 6,95-7,02 (2H, m, Ar-H); 5,29 (1H, s, H-12); 4,10 (1H, d,

J=13,8 Hz, H-Γ); 4,08 (1H, d, J-9,76 Hz, H-10); 3,91 (1H, d, J=13,8 Hz, H-l'); 2,33-2,42 (2H, m) ; 1,85-2,07 (3H, m) ; 1,651,77 (2H, m); 1,03-1,75 (5H, m); 1,46 (3H, s, H-14); 0,96 (3H, d, J=6,02 Hz, H-16); 0,93 (3H, d, J=7,19 Hz, H-15);

• 4 44 44 4 44

444 4 4 * 4 444 •444 44 4 44

444 4 4 44 4

4444 44 44 444 44 »44

5_C 136,42 (d, J=3,10 Hz), 129,30 (d, J=7,97 Hz), 114,75 (d, J=21,l Hz), 103,90, 91,35, 85,47, 80,60, 51,66, 47,50, 45,82, 37,23, 36,26, 34,03, 32,72, 26,03, 24,61, 21,70, 20,15, 14,06; 5_f -118; m/z (Cl, CHJ 392 (M⁺+l, 90 procent), 374 (54), 346 (100), 328 (20), 267 (16), 209 (16), 165 (26), 109 (18); Analýza: vypočteno pro C22H30NO4F: 67,50 C; 7,72 H; 3,58 N nalezeno 67,51 C; 7,77 H; 3,49 N.

Příklad 4

10- (2 ',4 '-Dimethoxyfenyl)-10-deoxo-10-dihydroartemisinin (10-(2', 4'-dimethoxyfenyl)dihydroartemisinin) (obecný vzorec I: Y = 2,4-dimethoxyfenyl) (a) 9,10-Anhydro-10-deoxoartemisinin (9, 10-anhydroartemisinin)

K roztoku 500 miligramů (1,86 milimolu) dihydroartemisininu v 28 mililitrech dichlormethanu bylo v dusíkové atmosféře při teplotě 0 °C přidáno 37 miligramů

4-(N, N-dimethylamino)pyridinu a 0,79 mililitru (5,58 milimolu) anhydridů kyseliny trifluoroctové. Vzniklá směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána přes noc. Roztok byl zahuštěn ve vakuu a zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu s eluci směsí ether:hexan (od 0,5:9,5 do 1,5:8,5), čímž bylo získáno 180 miligramů (25 procent) 9,10-anhydro-10-deoxoartemisininu (9, 10-anhydroartemisininu) ve formě pevné bílé látky. Teplota tání 100 °C; [cť]_D ²⁰'⁵ +155,74° (c = 0,0101 v CHC1₃) ; v_max (film):

2948, 2922, 2862, 2850, 1684, 1432, 1372, 1334, 1198, 1178, 1158, 1142, 1114, 1078, 1028, 1016, 992, 954, 944, 904, 880, 828, 812; δ_Η 6,18 (1H, s, H-10); 5,54 (1H, s, H-12); 2,40 (1H, ddd, J=17,l, 13,2, 4,14 Hz, H-9); 2,00-2,09 (2H, m); 1,88·· ·♦ ·* « · · · · · • · * · * 9

1,95 (1H, m); 1,07-1,73 (8H, m); 1,58 (3H, d, J=l,37 Hz,

H-16); 1,42 (3H, s, H-14); 0,98 (3H, d, J=5,98 Hz,

H-15); m/z (El): 380 (M⁺) ; Analýza: vypočteno pro C15H22O4:

67,67 C; 8,27 H; nalezeno 67,63 C; 8,51 H.

(b) 10-(2',4'-Dimethoxyfenyl)-10-deoxo-10-dihydroartemisinin (10-(2',4'-dimethoxyfenyl)dihydroartemisinin) (obecný vzorec I: Y = 2,4-dimethoxyfenyl)

K roztoku 191 miligramu (0,71 milimolu) 9,10-anhydro-10deoxoartemisininu (9,10-anhydroartemisininu), jehož příprava byla popsána ve stupni (a) výše, a 130 mikrolitrů (1,00 milimol) 1,3-dimethoxybenzenu v 10 mililitrech dichlormethanu byly v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti přidány dvě kapky diethyletherátu fluoridu boritého. Vzniklá směs byla míchána 1 hodinu a rozložena 5 mililitry procentní kyseliny chlorovodíkové. Směs byla extrahována 3 x 20 mililitry diethyletheru, etherové extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny ve vakuu. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu s eluci směsí 15 procent ethylacetátu ve směsi hexanů, čímž bylo získáno 89,5 miligramu (44 procent)

10-(2',4'-dimethoxyfenyl)-10-deoxo-10-dihydroartemisininu (10-(2',4'-dimethoxyfenyl)dihydroartemisininu) ve formě pevné bílé látky. δ_Η 7,56 (1H, brd, J=8,4 Hz, Ar-H); 6,40-6,58 (2H, m, Ar-H); 5,43 (1H, s, H-12); 5,42 (1H, s, H-12'); 5,16 (1H, d, J=10,8 Hz, H-10); 4,96 (1H, d, J=10,3 Hz, H-10'); 3,82,

3,78 (OMe); 2,37-2,48 (2H, m) ; 1,05-2,07 (10H, m); 1,63 (3H, s, H-14); 1,34 (3H, s, H-14'); 1,00 (3H, d, J=6,22 Hz, H-16'); 0,90-0,93 (3H, m, H-15 a H-16); 0,59 (3H, d, J=7,22 Hz,

H-15'); m/z (Cl, NH₃) 422 (M⁺+NH₄, 26 procent), 406 (84), 405 (M⁺+l, 54), 389 (80), 359 (100), 330 (30), 317 (40), 300 (14);

Analýza: vypočteno pro C23H32O6: 68,29 C; 7,97 H; nalezeno 68,34 C; 8,09 H.

Příklad 5

10a-(2-'Hydroxy-1'-naftyl)dihydroartemisinin (obecný vzorec I: Y = 2-OH naftyl) (a) 10 β—(2'-Naftoxy)dihydroartemisinin

K roztoku 568 miligramů (2,00 milimoly) dihydroartemisininu a 288 miligramů (2,00 milimoly) 2-naftolu v 10 mililitrech tetrahydrofuranu bylo v dusíkové atmosféře při teplotě °C přidáno 524 miligramů (4,00 milimoly) trifenylfosfinu a 300 mikrolitrů (2,00 milimoly) diethylazodikarboxylátu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Vzniklý žlutý roztok byl následně zahuštěn ve vakuu a zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 5 procent ethylacetátu ve směsi hexanů, čímž bylo získáno 185 miligramů (23 procent) 10β-(2'-naftoxy)dihydroartemisininu ve formě pevné bílé látky.

(b) 10a-(2-'Hydroxy-1'-naftyl)dihydroartemisinin

K roztoku 232 miligramů (0,564 milimolu) 10β-(2'-naftoxy)dihydroartemisininu, připraveného způsobem popsaným ve stupni (a), v 10 mililitrech dichlormethanu bylo při teplotě 0 °C přidáno 220 mikrolitrů diethyletherátu fluoridu boritého. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána dalších 30 minut. Vzniklý roztok byl promyt 2x5 mililitry procentního roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysušen nad síranem hořečnatým a zahuštěn ve vakuu. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 10 procent

9· • ·

ethylacetátu ve směsi hexanů, čímž bylo získáno 72,7 miligramu 10a-(2-'hydroxy-1'-naftyl)dihydroartemisininu ve formě pevné bílé látky. δ_Η 8,91 5,57 (IH, s, H-12); 1,51 (3H, s, H-14);

(IH, s, OH); 7,28-7,91 (6H, m, Ar-H); 3,11-3,19 (IH, m) ; 1,28-2,55 (11H, m) ; 1,04 (3H, d, J=5,96 Hz, H-16); 0,63 (3H, d, J=7,23 Hz, H-16).

Příklad 6

10a-(4'-Thimorfolino-1'-yl)-10-deoxo-10-dihydroartemisinin (10a-(thiomorfolino)dihydroartemisinin) (obecný vzorec I: Y = thiomorfolino)

Reakcí bromidu připraveného z 356 miligramů (1,00 milimol) 10a-(trimethylsiloxy)dihydroartemisininu, který byl připraven způsobem popsaným v příkladu 3(b), s 300 mikrolitry (3,00 milimoly) thiomorfolinu bylo po přečištění mžikovou chromatografií s eluci směsí 8 procent ethylacetátu ve směsi hexanů získáno 243 miligramů (66 procent) 10a-(thiomorfolino)dihydroartemisininu ve formě pevné látky.

Teplota tání 147,0 až 147,6 °C; [a]_D ²⁰ +17° (c = 0,021 v CHC1₃) ; v_max (film): 2924, 2872, 1454, 1418, 1376, 1326, 1278, 1226, 1198, 1184, 1154, 1130, 1100, 1056, 1038, 1018, 988, 940, 926, 880, 850, 828, 756; δ_Η 5,23 (IH, s, H-12); 3,93 (IH, d,

J=10,21 Hz, H-10); 3,20-3,28 (2H, m) ; 2,85-2, 93 (2H, m); 2,532,68 (5H, m); 2,25-2,36 (IH, m); 1,93-2,01 (IH, m); 1,781,86 (IH, m); 1,63-1,70 (2H, m); 1,14-1,52 (5H, m); 1,36 (3H, s, H-14); 0,90-1,04 (IH, m); 0,91 (3H, d, J=6,14 Hz, H-16); 0,76 (3H, d, J=7,18 Hz, H-15); δ₀: 103,70, 92,28, 91,42, 80,11, 51,54, 50,39, 45,66, 37,19, 36,14, 34,12, 28,15, 25,84, 24,59, 21,44, 20, 15, 13, 41; m/z (CI,NH₃): 370 (M⁺+l, 100), 324 (70), ·· ·· • · · • · · · ··

310 (10); Analýza: vypočteno pro CigH₃iNO₄S: 61,76 C; 8,46 H;

3,79 N; nalezeno 62,04 C; 8,39 H; 3,65 N.

Příklad 7

10a-(4'-(S,S-dioxothimorfolin-1'-yl)-10-deoxo-10dihydroartemisinin (10a-(4'-thiomorfolinosulfonyl)-dihydroartemisinin) (obecný vzorec I: Y = 4'-(S,S-dioxothiomorfolin-1'-yl) (4-morfolinosulfonyl)

K roztoku 388 miligramů (1,05 milimolu)

10a-(4'-thiomorfolino)-10-deoxo-10-dihydroartemisininu (10a-(thiomorfolino)dihydroartemisininu), připraveného způsobem popsaným výše v příkladu 6, v 10 mililitrech dichlormethanu bylo při teplotě místnosti přidáno v dusíkové atmosféře 369 miligramů (3,15 milimolu) 4-methylmorfolin N-oxidu (NMO), 525 miligramů práškových molekulových sít o velikosti 4 χ 10¹⁰ metru (4 angstromy) a 18,5 miligramu (katalytické množství) tetrapropylammoniumperruthenátu (TRAP). Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, přefiltrována skrz vrstvu silikagelu a zbytek byl promyt 3 x 15 mililitry ethylacetátu. Filtrát byl zahuštěn ve vakuu a získaný zbytek přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 35 procent ethylacetátu ve směsi hexanů, čímž bylo získáno 421 miligramů (100 procent) 10a-(4(S,S-dioxothimorfolin-1'-yl)-10-deoxo-10-dihydroartemisininu (10a-(4'-thiomorfolino-sulfonyl) dihydroartemisininu) ve formě pevné bílé látky. Teplota tání 152,3 až 152,7 °C; [a]_D ²⁰ +13° (c = 0,035 v CHC1₃) ; v_max (film): 2928, 2872, 1454, 1378, 1308, 1270, 1228, 1198, 1124, 1040, 1018, 976, 940, 878, 846, 826, 752, 704, 666; δ_Η 5,27 (1H, s, H-12); 4,21 (1H, d, J=10,30 Hz, ·· ·« • 9 9

9 99

9999 99

H-10); 3,18-3,46 (8H, m); 2,54-2,62 (IH, m) ; 2,28-2,36 (IH, m); 1,20-2,02 (9H, m); 1,35 (3H, s, H-14); 0,92-1,06 (lH,m); 0,93 (3H, d, J=5,99 Hz, H-15); 0,78 (3H, J=7,13 Hz, H-16);

5_C: 174,20, 104,09, 91,92, 90,84, 90,04, 51,74, 51,27, 46,88, 45,46, 37,29, 36,02, 34,04, 28,91, 25,76, 24,66, 21,45, 20,10, 13,31; m/z (CI,NH₃): 402 (M⁺+l, 100), 373 (30), 356 (64), 342 (16), 356 (20); Analýza: vypočteno pro Ci₉H₃iNO₆S: 56,84 C;

7,78 H; 3,49 N; nalezeno 56,83 C; 7,82 H; 3,37 N.

Příklad 8

10a-(4'-Benzylpiperazin-1'-yl)-10-deoxo-10-dihydroartemisinin (obecný vzorec I: Y = 4'-benzyl-1'-piperazinyl)

Reakcí bromidu připraveného z 356 miligramů (1,00 milimol) 10β-(trimethylsiloxy)dihydroartemisininu, který byl připraven způsobem popsaným v příkladu 3(b) , s 212,1 mikrolitru (1,22 milimolu) 1-benzylpiperazinu bylo po přečištění mžikovou chromatografií s eluci směsí 40 procent ethylacetátu v hexanu získáno 144,3 miligramu (40 procent) 10a-(4'-benzylpiperazin1'-yl)-10-deoxo-10-díhydroartemisininu ve formě pevné bílé látky. Teplota tání 105 až 106 °C; [a]_D ²⁰ +10,3° (c = 0,909 v CHC1₃) ; v_max (film): 2954, 2920, 2860, 2802, 1494, 1454, 1376, 1344, 1294, 1270, 1204, 1132, 1114, 1062, 1042, 1016, 986,

942,	924,	880, 852, 824, 738, 694 cm'1; XH NMR (	300 MHz, cdci3;
δΗ 7,	43-7,	30 (5H, m, Ar-H); 5,35 (IH, s, H-12);	4,10 (1H, d,
J=10,	2 Hz,	H-10); 3,62 (IH, d, J=13,l Hz, benzylový H);
3,55	(IH,	d, J=13,l Hz, benzylový H); 3,11-3,06	(2, m); 2,80-
2,70	(2H,	m); 2,70-2,30 (7H, m); 2,15-2,02 (IH,	m) ; 2,02-
1,85	(IH,	m) ; 1,85-1,70 (2H, m) ; 1,70-1,20 (9H,	m) ; 1,2 0-
1,00	(4H,	m); 0,88 (3H, d, J=7,2 Hz, 6-methyl)	ppm;
13C NMR (76 MHz, CDCI3) 5C: 138,3, 129,13, 128,1	, 126,9, 103,8,

4 44 » · · 4 4 • · · 4 4 ·· 4

91, 6, 90,4, 80, 3, 63,1, 53,5, 51,7, 45, 9, 37,4, 36,3, 34,3, 28,5, 26,0, 24,8, 21,6, 20,3, 13,4 ppm; MS (Cl,CHJ m/e: 443 (M⁺+l, 10); Analýza: vypočteno pro C₂6H₃₈N2O₄: 70,56 C; 8,65 H; 6,33 N; nalezeno 70,24 C; 8,67 H; 6,28 N.

Příklad 9

10a-(2'-Furyl)-10-deoxo-10-dihydroartemisinin (obecný vzorec I: Y = 2-furyl)

Způsob A

K roztoku 284 miligramů (1,0 milimol) dihydroartemisininu v 10 mililitrech dichlormethanu byly při teplotě 20 °C přidány 2,0 mililitry (20,0 milimolů) trichloracetonitrilu a jedna kapka 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undekanu. Reakční směs byla 2 hodiny míchána při teplotě 20 °C a poté byla při této teplotě zahuštěna ve vakuu. Zbytek byl při teplotě 0 °C rozpuštěn v 10 mililitrech dichlormethanu a vzniklý roztok byl ochlazen na teplotu -40 °C. K roztoku bylo postupně přidáno 1,09 mililitru (15,0 milimolů) furanu a 123 mikrolitrů (1,0 milimol) diethyletherátu fluoridu boritého a vzniklá směs byla míchána dalších 30 minut při teplotě -40 °C. Poté byla reakční směs rozložena nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO₃) a extrahována 2 x 10 mililitry dichlormethanu. Extrakty byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny ve vakuu. Přečištěním zbytku mžikovou chromatografií na silikagelu s eluci směsí 15 procent ethylacetátu ve směsi hexanů bylo získáno 11,0 miligramů (3,3 procenta) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje. Rekrystalizací ze směsi hexanů byl získán analytický vzorek.

» ·· • · • · · ·

Způsob Β (a) ΙΟβ-Benzoyloxy-lO-dihydroartemisinin (ΙΟβ-dihydroartemisinylbenzoát)

K roztoku 568 miligramů (2,00 milimoly) dihydroartemisininu a 244 miligramů (2,00 milimoly) kyseliny benzoové v tetrahydrofuranu bylo při teplotě 0 °C přidáno v dusíkové atmosféře 524 miligramů (2,00 milimoly) trifenylfosfinu a mililitrů diethylazodikarboxylátu. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána přes noc. Roztok byl zahuštěn ve vakuu a přečištěním zbytku mžikovou chromatografií na silikagelu s eluci směsí 10 procent ethylacetátu ve směsi hexanů bylo získáno 419 miligramů (53 procent) ΙΟβ-dihydroartemisinylbenzoátu ve formě pevné bílé látky. Teplota tání

151,4 až 153,0 °C; [a]_D ²⁰ +119° (c = 0,19 v CHC1₃) ;

Umax (film): 2942, 2872, 1724, 1452, 1378, 1268, 1176, 1114, 1064, 1024, 976, 902, 858, 832, 754, 712; δ_Η 7,43-8,03 (5H, m, Ar-H); 6,52 (1H, d, J=3,43 Hz, H-10); 5,58 (1H, s, H-12); 2,91-3,01 (1H, m, H-9); 2,42 (1H, ddd, J=17,4, 13,3, 3,91 Hz); 1,33-2,10 (10H, m); 1,45 (3H, s, H-14); 1,02 (3H, d,

J=6,ll Hz, H-15); 0,98 (3H, d, J=7,35 Hz, H-14); č_c: 165,31, 133,03, 126,96, 129,48, 128,39, 104,30, 95,29, 88,66, 88,63, 80,42, 52,27, 43,84, 37,44, 36,10, 34,43, 29,98, 25,78, 24,50, 24,25, 20,14, 12,50; m/z (El): 388 (M⁺) .

(b) 10a-(2'-Furyl)-10-deoxo-10-dihydroartemisinin (obecný vzorec I: Y = 2-furyl)

K roztoku 193 miligramů (0,50 milimolu) ΙΟβ-benzoyloxy-lOdihydroartemisininu v 5 mililitrech dichlormethanu bylo při teplotě -45 °C postupně přidáno 542 mikrolitrů (7,5 milimolu) furanu a 123 mikrolitrů (1,0 milimol) diethyletherátu fluoridu boritého. Reakční směs byla míchána další hodinu při teplotě

-45 °C, rozložena nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO₃) a extrahována 3 x 10 mililitry dichlormethanu. Extrakty byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny ve vakuu. Přečištěním zbytku mžikovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 15 procent ethylacetátu ve směsi hexanů bylo získáno 53,7 miligramu (32 procent) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje. Teplota tání 96 až 97 °C;

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ_Η 7,38 (1H, m, H-5'); 6,34-6,30 (2H, m, H-3'a H-4'); 5,38 (1H, s, H-12); 4,46 (1H, d, J=10,9 Hz, H-10); 2,84 (1H, m); 2,60-2,20 (2H, m); 2,20-1,20 (9H, m) ; 1,20-0,80 (6H, m); 0,62 (3H, d, J=7,2 Hz, 6-methyl) ppm;

¹³C NMR (76 MHz, CDC1₃) 5_C 153,2, 142,0, 110,0, 108,3, 104,2, 92,2, 80,4, 76,6, 71,1, 52,0, 45,7, 37,4, 36,3, 34,1, 31,5, 26,1, 24,7, 21,3, 20,3, 13,7 ppm; MS (Cl, CH₄) m/e (El): 335 (M⁺+l, 43) .

Příklad 10

10a-(Pyrrol-2'-yl)-10-deoxo-10-dihydroartemisinin (obecný vzorec I: Y - 2-pyrrolyl)

K roztoku 700,8 miligramu (1,80 milimolu) ΙΟβ-benzoyloxy10-deoxoartemisininu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 9, v 30 mililitrech dichlormethanu bylo při teplotě -50 °C postupně přidáno 624 mikrolitrů (9,0 milimolů) pyrrolu a 332 mikrolitrů (2,70 milimolu) diethyletherátu fluoridu boritého. Reakční směs byla míchána další hodinu při teplotě -50 °C, rozložena nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO₃) a extrahována 3 x 10 mililitry dichlormethanu. Extrakty byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny ve vakuu. Přečištěním zbytku mžikovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí 30 procent ethylacetátu ve směsi ·· ·· ·· 4 ·«

Φ Φ · Φ · ΦΦ · « · * · «φ * Φ « ΦΦΦ · · • ΦΦΦ ΦΦ φφ ΦΦ* ΦΦ hexanů bylo získáno 486,6 miligramu (81 procent) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje. [a]_D ²⁰ +198,7 ° (c = 0,105 v CHCI3) ; Umax (film): 2924, 2854, 1460, 1376, 1066, 1024,

722 cm’¹; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ_Η 8,80 (1H, brs, NH) ;

6,71 (1H, m, H-5'); 6,04 (2H, m, H-3'a H-4'); 5,39 (1H, s, H-12); 4,47 (1H, d, J=10,8 Hz); 2,58 (1H, m); 2,50-2,10 (2H, m) ; 2,10-1,95 (1H, m) ; 1,93 (1H, m) ; 1,80-1, 68 (2H, m) ; 1,681,15 (7H, m); 1,15-0,80 (4H, m); 0,93 (3H, d, J=7,l Hz,

6-methyl) ppm; ¹³C NMR (76 MHz, CDC1₃) 5_C 129, 9, 117,6, 107,2, 106,7, 104,1, 91,9, 80,5, 71,9, 60,2, 51,8, 45,7, 37,2, 36,2, 34,0, 32,9, 25, 9, 24,6, 21,2, 20,1, 14,0, 13,9 ppm;

MS (Cl, butan) m/e (El): 334 (M⁺+l, 100); Analýza: vypočteno pro C19H27NO4: 68,44 C; 8,16 H; 4,20 N; nalezeno 68,77 C;

8,56 H; 3,85 N.

Příklad 11

Jodná sůl 10a-(4'-benzyl-4'-methylpiperazinium-1'-yl)-10deoxo-10-dihydroartemisininu (obecný vzorec I: Y = 4'-benzyl-4'-methylpiperazinium-1'yl)

K roztoku 272 miligramů (0,62 milimolu) 10a-(4'-benzylpiperazin-1'-yl)-10-deoxo-10-dihydroartemisininu, který byl připraven způsobem popsaným v příkladu 8, ve směsi 1,8 mililitru dichlormethanu a 5,4 mililitru diethyletheru bylo při teplotě 0 °C přikapáno v dusíkové atmosféře

36,7 mikrolitrů (0,59 milimolu) methyljodidu. Směs byla míchána a ponechána přes noc postupně ohřát na teplotu 20 °C. Vzniklá sraženina byla odfiltrována, promyta 2x5 mililitry diethyletheru a vysušena ve vysokém vakuu. Dalším přečištěním rekrystalizací ze směsi methanol/diethylether bylo získáno 87 miligramů (24 procent) krystalů, které měly plochý

4 4· » 4 4 • · 4 4

-^s .ι :

· 4 • 4 4 4 4 »444 44 obdélníkový tvar. Teplota tání 159 až 161 C; [a]_D >j-u, + 18,4' (c = 0,436 v CHC1₃) ; v_max (film): 3448, 2928, 2196, 1457, 1378, 1210, 1133, 1099, 1041, 982, 918, 880, 852, 828, 766, 732,

642 cm’¹; ^XH NMR (300 MHz, CDC13) δΗ 8,00-7, 60 (2H, d, J=6,2 Hz, H-2 a H-6); 7,60-7,35 (3H, m, Ar-H); 5,32 (1H, s, H-12); 5,25-5,05 (2H, m, benzylové-H); 4,13 (1H, d, J=10,2 Hz, H-10); 3, 95-3,55 (4H, m) ; 3,55-2,90 (9H, m) ; 2,65-2,20 (2H, m); 2,201,15 (14H, m) ; 1,15-0,87 (4H, m); 0,80 (3H, d, J=6,9 Hz, β-methyl) ppm; ¹³C NMR (76 MHz, CDC13) 5_C 133,4, 130, 6, 129,1, 126,5, 104,0, 91,5, 90,1, 80,1, 67,4, 59,5, 59,3, 51,5, 45,5, 37,2, 36,1, 34,0, 28,4, 25,9, 24,5, 21,5, 20,1, 13,3 ppm.

Příklady 12 až 61

Podobnými způsoby jako byly popsány v příkladech 1 až 11 byly připraveny další sloučeniny podle předmětného vynálezu, které jsou uvedeny v následující tabulce I. Všechny sloučeniny uvedené v této tabulce jsou identifikovány vzhledem k obecnému vzorci I.

4 • 4	Cf 4 4 4 4	• 4	• 4 4 4	4 «	4 4 4
4 4	4 •	• 4	4 4
4 4	4 4 4 4	•	• 4 4	4 ·β«	4 4 4	•	4 4 4

o rc o

dQ σ rr •3* O rd Cd

Cd o

ΟΊ dO

CO O O¹ dO Cd rd Cd o

CC σ

K

LO

Cd c—I I rc

Tabulka cc

UC

O

Íú	s.
£	o	Cd
rd	II	r-
Ό	ϋ	co
		Cd
Ή
G	0
	1—1	LO
dtf	LÍC	cc
£	*»	σ
		Cd
N
£	+ iD	• ·
	O	ÍTJ
	Q	£í
	,-1	£1
	a	'Π5
	1—1	1-1
		'fO
	fO	£
	£	W
	>V	•H
	Cl,	>υ
		'—-
	dU
	1-1
	kH	e
	CQ	r>

r~~

Cd o

cc cc >šr rcc .-í o

Cd dO

LÍC c—I rr I uc ε ΟΊ O κ Cd rr O

Γ~ Γσ>

xf o cc rr c~ o t—I *·>

•vT

N CO X CO co o

τ—I s—·

II ' >~o o

5—I

- I

Ό X rc rs d~ s

CN i—I I rc co m

cc cd σ

rf

CM (X >d rc u

o

I dO o

LO o

co

CO

CO o

CN !—I LO i—I lO co

CN lO O

5-H 00 rH CO σ

co co σ

I—i rr

m			K.	t—1	w	• s.	CO	CO
	*»		co	·—-		'—.	LO	x
	x	N	1		*.		*»	X	CN
rc	τ—1	X	dO	LO	X	LO	O		i—1
τ—!	—'		cc	t—1	co	i—1		·*
		Oů	<	*.	—'	!	• K	H	*»
	r*H	*»	cc	CN		X	r—>	O	i—1
LO	CO	o		l	cn		dO		+
		1—1		LO	co	*.	,—1		+
	LiO	II		o		N	1	N	s
LO		^0	1)		1-1	X	rc
			s	rH				£

Ό

O

Γ

Cd rO

LT) líc cc 'dr

X CN

I <

CO

LO σ

co σι >(U e

Cfi >Ί £

0) °cí £

<D £

o

N

Cd 4d

Ό

Π5

I-i

Ή >íd σ

Cd

O

T

Γ0 rC r¹

CM

O

O íd

b.

CL >1 >

ro

Cd ^r dD dO c

(D

N

Φ

I-1 (TJ £

X

CN dO dO

1	X	r-		1	11	1	LÍC			X
X	i—1	S.	S	rc	b	X	rd	r—·	r—
	—'	co	X				1	LO	co	co
			5—1			«Κ	rc	I—1	CN	co
cn						£			—'
	o	o					-			θ'
		co	\—i			K.	N	LO	Γ
X	LO			X	X	X	rc	CO		•S
t—1		co	V	co	co	co			co	o
•—-·	•»».		CN	—'			dO
			1				Cd			LO

cc co o

CO rd - I líc rc ca *» cc

UC cc cc dO cc σ

Cd rII

T) o\° rr v

r~ dO dO

·· 0 · •	» ♦ «	• * 9 · • ·	« « · •	• t · • · · · 9 9 9
·*· ·	99	• *	• 9 ·	9 9 9 99

ρ (ϋ

Ό 'ΓΠ £

I-1 '(ϋ

-Η

Ν >1

ΙΡ ό

ο <0 «5Γ >Ν σί

LO 'šT

Ή £

'(Ο

Ρ £

Ρ

Ο ι-1 α

<υ

Η £

Ρ

Ρ '£ '£

Ρ 'ίΰ £

>

Φ

Ρ

! **	£
		Xk	CN	N
	Xk			rc	X
	co	CN			rc
rH	o	CO	r-	σ	i—1
	i—i			LO	*—*
M-4	t—1	X	,K	x
		’χΓ	_	LO	vr
	Xk	LQ	rc	II	cn
X	co	CO	|	l·}	χ
fO £	o		£		CN
	CN 1—1	LO	<	0	1 i—1
		CO	x,		CO
		00		Xk	X
co	co			rc	CN
1—I	o-	X		τ—1
o	co	co	rc	*—	·»>
rc	i—1	ro	LO
o		σ		co	CN
				ΟΊ	t—1
>	CN	«X	LO	K.	1
	LO		CO	LO	rc
r-	•xT*	1-0
CN	,—1	σι	Γ	•X	X
O			|		w
Xk	X	χ	o	rc
o	o	o	co	1	X
II	1—i	,—I		£	rc
u	L(0	o	r-	<	i—4
'—·	r-H	i—1
				X
o		Xk	K>	£	r-
CO		o			co
	[χ	’νΓ	• x	X	X
r-*	co	o	o	rc	LO
CD	CN	l—1	U0	ro
1			Γ	—'	• X
O		Xk			Z—
CN Q	o			r*4	o
	LO	o-	co	LO	i—1
a	σι	o	00	X	1
	CN	1—1	Γ	r-	rc

	X	L0 ΟΊ
<-x	x			co		co
£	N
	rc		L0	X	*·
			LO	t—1	ΟΊ	vr
rc	ΟΊ			LO	LO	rc
O	O		LO		χ	o
1—1	X	•X	CN	x	LO
	co		rH		CN	X
	II	LO		o		1—1
co	f-J	t—1		X	Xk	o
i—1		1	CN	co	o	—'
Xk	X	rc		O*·	i—1
CN	Ό				X	N
1		X	p-.	X	04
CO	x	N	CN	CN	ro	£
CO	rc	rc	ϊ—1	σι
K.	i—1			X	χ	• X
o	•—-	co		o	LO	LO
		co	CN	σ	i—1	CO
• X	CN	X.			Xk	X
	O	r~		X	•χτ	ro
£	X	II	Γ'	LO	co	i—1
	t—1	b	CN	CN
X.				x	x	x
rc	• X	X.				LO
i-!		Ό		CN	LO	CO
			r\]	i—l	X.	<x
	t—l	X	CO		co	ΟΊ
CO	1	rc		X»	ro	i—1
«3*	rc	i—1	0-
x		—'	CN	co	*“
C\1	X			x	00	Γ
1	ω	LO				r-
co		lO		CN	x	x
co		kk	lO	1—1	Γ	•ŇT
X	rc	o	CO		co	CN
CN	co			x
		•X		Γ—	X	X
• X			ro	t—1	’χΡ	σι
	CN	co		Xk		co
		I-i		LO	X	X
1	χ	1	υ	CN	ro
rc	ΐ—1	rc	K>	i—1	’χΓ	CN

ΟΊ ro

CN co co

CN

CN co co

O

CN

CN (O

O

CN o

o m

rc

ΙΌ

C^J o

o £

CL

CL >i >

O co

s.

[X ó

cr

Ol (O o\°

CO i—I r£ +

+ s

v o

co co co co

N¹ co

O co co co

76,11 C; 7,66 H; nalezeno 76,24 £

Φ £

1-1	0
	N
P	•H
P	1
£	c0_
£	o
1	1—1
CN

co

Příklad Ϋ R¹ R Fyzikální data

2-OCH3 fenyl - - Bezbarvý olej. δ_Η 6,83-7,50 (4H, m, Ar-H);

X

»x m

£

• x 'e

X N

o\o

X

i—1 CN

r- 0

X

X

x

rc r-

ch 1—1

00 LO

LO r-

CN i—1

ϊ—l

rH

CO

r-H

0

r-

Ch

**

**

i—1

—

00

Ch Ch

i—1

x m II

LíO

0 τ—1

Γ- ΟΟ

<hj

i—1 + +

,—| 00

O CO

0 co

LD

i—1

*“3

rH

X

**

X

s

X

Γ- οο

lO

LD

CN I

i—1 X.

1 X

CN O

<h 00

r- Ch

co

0

co

CN

n

x

**

LO

*XT

,—1

Γ-

•K

co

1

*·

0

00

r-

X—X

Ch

X

N

CN

CN

00

**

0

CN

,—|

X

X

Ch

Lf)

<—1

x

i—1

X

*·

___

CN

co

0

|

**-’

0

CO

00

r-

0

Ή

O)

• x

1—1

co X

Γ- ΟΟ

ro

co

X 0

rc OJ

X

X

.—,

0

Γ-

1—1

LO

co

Ol

N

0

£

X

II

co

in

CN

X

o

0

CO

X

0

X

,—|

^3

CN Γ—)

X,

M O

0

c—i

0

CN

lO

X

• X

X

Ch

r-

'

•x

íq

CO

CO

tn

(—I

Ό

1—1

co

0

X»

-s

0

X

X

N

CN

co

'*»

CO

r~1

X

0

Lf)

Ch

’χΤ

LíO

0

O

II

X

0

1

X

LO

CN

£

ro

CO

n

X

1—1

r-

í>t

X

r\]

X

X

•x

CN

>

r-~

CN

x

00

i—1

LO

co

X

Ό

1

m

ro

co

<N

n1

co

r*H

1—1

0

OD

O

<šT

X

X

X

ϊ—1

r-

x.

ro

x

X

uo

00

co

•χ

rO

0

X

00

X.

X

0

co

co

oo

r~l

X

G

CN

ro

+

CO

a

.«X

X

X

X

2

CN

ω

„__

X

co

co

CN

00

•

N

CN

^-x.

Ch

co

t—1

co

r-

co

<D

co

ch

00

r*-|

X

X

X

•xT

Ν'

CO

r—|

|

j

X.

1

(J

0

co

Ch

r-

CO

fO

lT)

Ή

X

1—1

X

K>

Ch

ro

1—i

ro

CN

c

S-) (1) £

o

N •H

I

CO.

o o

CD

CO

LO

CO

O

Γ-

«	• ·	• 4	•	44 ·
•	•	•	«	• ·	4	•	• ·
•	• · a	•	•		•	•	4
• ·	• · • »	•	• ·	• a a a	4 4 4	•	4 44 9

O CO i—l >N fO

CD LO ϊ—I

CO γγο

CO

ΓCO

CN □=:

co

N x;

Ο co

Μ—I

Π3 £

co

CD

O

CO

CN

CO ro

P	c		K
(C	'fO	_	CN
Ti	P	ΓΌ i—1	O LO
	co	O	,—I
c	P	X
1-	o	o	*»
T	l—1		T
	a	>	o
•H	φ		co
N ί>Ί		LD o	ϊ—1
	•	kk	v
	Π3	o	CN
	P	II	Γ-
	P	u	co
	lá	0	CN
	T	•xT	ΚΓ
	i—1	v	CN
	\rd	\—1	CD
	T	X	CN
	ná	o cn Q	co
	>	I-1
	Φ	δ	o
	(X	’—1	o

CO

CN

LD <0 CD ,—I ,—I o ΓCsl ,—| co rd <0

LQ

CO

ΓΟΟ co

I

LQ

Γs co co ,

Γ- M co c

- ε

CN

CD

CD

CD

CD

CN t—f O >1 c

Φ

Ol

M

X

-i

X s

I

M

Φ ε

o

N

Ή

I δ

o i—I

X

CN

CN

CN

ΓI ri—I k» rLO

Ό

Ό

		<x	«<r	CN	T	co
k»	k.	1	r-			τ—1
X	T	X		kk	kk	kk
i—1			1—1	i—1	X	r-
k—	k.	kk			o	II
	X	ε		• x	·—	X
X	í—1		X~k	χ—k
co		v	ε	ε	i—1	kk
kk		X			O	T
	OJ	i—1	kk		kk
	co		X	X	t—!	kk
• v			od	r-		X
		I-i		—'	• X	co
o		co			X~k	“—
t-1		k»	CO	X	ε
1	X—k	CN	o	co		X
X	o	1	kk	kk	kk	CD
	,—)	<D	CN	c—1	X	•k
kk	1	'xT	1	1	i—1	o
co	X	s	O	LO	—'
		CN	o	CN		• X
K.	kk		kk	kk	O	X—k
X	N	• kk	CN	rd	rd	X
rd	X	x—s			kk	í—1
—-		X	• kk	• x	rd	1
	rd	X	x_k	X-k.	1	X
LO	CO		ε	ε	X
	s.	*k			o	x
»k	X	N	kk	kk	kk	N
X		X	X	X	ϊ—1	X
	kk		rd	•χΓ
.kk	<0	rd	·—	--'	• X	co
x-k	co	00			,—.	i—i
X	kk	k.	X	o		κ
1	CD	X	’χΓ	CD	τ—i	co
	II	II	k.	kk	1	II
<	T	T	CN	i—Í	X	•O

co o

CN o

co

LO co o

CD

CN

O

LO

LO

Γ- t—! CO CN

CO

ΓΙΟ

CD

CO

O

CO

T (C

I-1

Ή >M

Cu

CO

ΓΟ

CN

CO

O

CO

CO

CN

CO

CO

.k	X				O
o		kk
co	kk	,_,	co	• ·	LO
kk	d~	co	co	o	CN
co	s	CD	\—i		.k
ϊ—1		·—		cn	O
				CN	Γ-
	CD	CO		Ή
Γ-	LO	CD	o	rd CN	0
<—1	co	Cd		O	£
kk			—		0)
o	-	k.		o	N
CN		x—k	co	Li	(D
	o\°	O	co	íX	1—1
kk		O	ΐ—1		fO
CD	CO	5—1		.	£
Γ-	LO		kk	!X
kk			x-k

dO

CO

O co

CN

ΓCD

LO

CN rd

ΓCN

CO co o

co

CO o

CN

CN

CN σ3 £

CN

CO

CO

CD

CN

CN

CD

CN

CN O lo ε co — co

CO

CD o

CD

K co s

X

ΓΌ .—I co ó

ΓΟ rX

ΓCN

CO

X • · · · · ♦ · · · • · 4 *··· 9 ♦ ·

9 9 9 9 · ί» 9 9

Τ 444494941

4444 44 «« 444 ·4 444 (ϋ +-)

Ό

Ή £ ι—i '03 •Η

Ν

ΖΊ fcj

	X CM	X cd	O	X o	E Z	£	N ne
O	3-1	CD	3—1		v	X				3—1
0	Lf)	o	co		o	N	X	X	X	3—1
	i—1	3—1			3—1	E	T3	o	E	X	• X
				• X	II		T5	Ό	CD	co	z—s
	·*	X	Cel		E	o	Ό	Ό	—'	II	Lf)
O		co	00	E		X				E	t—4
r-	LT)	3—1	co	1	X	o	X	X	Γ—		1
i—!	CO	3—1		£	Ό	3—1	E	E	CD	X	E
	CM	3—4	kk	<	T3	II	3—1	3—1	X	T3
Ή			CO			£)			3—1		*.
£	*·		’ΧΓ	»k	X				1	X	N
'fO			co	£	E	X	O	Lf)	Lf)	E	E
+J	CM	CD			3—1	Ό	xT	O	O	CO
	cd	3—1	Ik.	X			X	X	X	x-	CO
ίΰ	CM	i—l	o	E		X	CM	Cel	i—1		3—1
4-J			co		CO	E				o	X
O	**	x	co	--·		3—1	•K	•X	•X	o	r—
		co			X			,—,	k.	X	II
z	2	3—1	K.	Cel			CD	N	N	r—!	E
φ	?	CM		CD		CM	1	E	E
EH		3—i	CM	x	»X	CO	E			•x	X
			ΟΊ	CO	<-k	X		CO	r-	—X	Ό
.	co			1	CM	'xT	X	CD	o
03	Lf)	•χΤ	X	co	3~H		£	X	X	3-1	X
λ;	00	co	CM	co	1	•X		co	00	1	E
4-J	co	CM	’ΧΓ	X	E	·.	X			ne	co
Ό5		3—1	σι	co		o	E	X	X
					X	3—1	3-1		<T>	X
	_			2	ω	1	x-	X	r—	0)	LO
'03	i—1	CO	CM	LO		E		co	X		CD
1—1	o	Γ—	Cel		X		3—4	3—1	'χΓ	X	X
Ή	•ΓΊ	co	O	^*S	E	X	co			E	o
Λ	£	3~1	3“-1	1	3-1	N	X	X	X	co
	Z			£		E	CM	CO	co		•K
'05		χ	χ	u			1	X	X
£		O	co			O	CD	r—	'xf	CM	CO
>	X	co		O	•χΓ	X	'xT	3—1	3—1		3—1
CD	B		o	co	X	o	X	II	II	X	1
E		3-1	3—1	Γ—	Lf)	3—4	CM		£)	3—4	E

Ό in γΗ

Lf) ί—ί ί—I

Ν

Ε

ΓΙ'γΗ

II

Ε

Ν

Ε

CM

CM

X (Ν

II

Ε

X

Ό ο

r~ί

-šT η

χ

LD

LD σ>

r-Η

O

K>

CD γΗ

Ο

Ν

Ή

ΟΊ

CO

CM

ÍI

Η)

Ιθ

CM

CO (Μ

ΓΟΟ

Γ—

X

LO

CD co

3—I UD χ

o co 'xT

3—I co

	X ·
			1-i	• X
	o\o	co	CO	3—1
kk		CM	£	r-
r—		·—-	<
3-1				00
kk		r-	•
o	X	co	,—
CM	3-1	CM	co
	+		_____	•X
	+			ne
**	S	*“·
CD		z—	3-1
Γ—			3—!	co	z
X	CO	3-1	3—I	’χΤ
3—1 CM	Γ- ΟΟ			r-	3-1 LO
			X—kk		X
X		3—1	CM	r \	co
o		00		CJ
co	ne		—		• x
	o	X		CM	ne
			3-1	co
CM	X	o	LO	X	o
	H4	r-	3-1	co	CO
X	O			co	X
			X		r-
CD		CO		• ·
X	N	LO		o	• X
LO		00	co		o
CM	Č		—-
		X		co	co
	• X		co	<N	o
O	i—1	o	co	ne	X
CO	CO	o	Γ“t		Γ-
X	X	3—1		o	co
Cx]	00		X
00	3—1	X	^-k.	o	o
		+	co		£
X	X	2	3—1	&	Φ
3-1	Γ—		'—		N
O	3-1			•	Φ
X	X	Γ-	3—1	04	r~H
M1	o	Γ-	C\]	>1	to
00	CM	ΟΟ	CM	>	£

CN oe £

Φ *4-4

I >H

M r—(

Z £

<D £

o tel

H

I a o r—I

Ό

I-1 >£

E co

I • 9 • · · · • » · • · · · • · • · « · · · · ·

Příklad Y R R Fyzikální data

-NR^XR² ' -H 4-C1 fenyl Pevná bílá látka. Teplota tání 179

1

X

X

s

0

o

,κ

LO

X

N

i—1

O

β

rc

O

rc

rc

+ -j-

i—!

a

(D M

x

1

·<

σι

X

co

[X

X

S

'—'

LN /1^

£ r—|

LO

CN i—I O

I

o 1-1

I rc

ϊ—1

o

CO ,—I X

CO CN X

so m

CD LO X

co

r- L0

Cl, Yl

(19 r—{ fO f

-H

,—[

1—1

CD

1

<-x

o

r-

LO

sr

*xT

CD

CN

>

Mg

o

e

rc

6

N

N

X

II

rH

CN

co

X

X o

o-

X

X

rC

rc

i—1

£)

i—t

so

χ

l-1

X

CD

*<r

rc

ω

rc

CO

CN

•X

X

so

CO

=φ

LO

co

ÍO

ςφ

o

X

Csl

D

—1

CD

i—1

Ό

o

X

CD

rc

t—1

£

Li)

s ->

1—1

τ—1

to

·—'

Λ

—'

x

X

•xT

CN

rH

X

o

—'

<

LO

i—1

i—1

CO

CO

,-1 1

rc

X co

LO

LO CN

O

m

'XT

LO

r-

z

LO

X

X

rc

co

CN

X

f—í

CO

i—1

CD

LO

X

<—i

χ

LO

co

—'

i—1

00

χ

O

co

co

l-rM

l—1

LO

O

r-

LO

CN

X

r-

X

CO

LO

—'

k-U

o

r—1

i—1

1

1

co

X

co

X

LO

χ

i n

rc

LO

co

CD

r—1

CD

LO

o

X

N

-

Γ-

vL/

o

X

x

co

LO

r-

X

X

(-χ

co

CN

\

o

CN

i—1

z

CN

i—1

x

X

x

X

X

X

O

X

CO

£

CN

t—i

**

>

o

LO

CO

LO

Cs!

'xT

LO

co

CO

X

( ·

lD

LO

i—1

X

X

'—'

•X

CN

LO

X

• χ

χ

O

1—1

rH

x

• x

·<

• X

r-

*xT

i—1

Ο-

CD

co

r-

T )

X

CN

00

x—s

i—1

i—1

r—1

LO

χ

CD

r-

N1

O

LO

co

x

X

Γ-

IC

CN

rc

II

II

χΓ

i—1

O

X

X

CO

o

o

LO

ΟΟ

1

i—1

z

X

1

{—|

co

co

co

j—1

CO ť~\

•χ

II

Γ-

cd

οι

1

i—1

rc

CO

co

l—1

χ

—'

s_>

rc

0

ΟΟ

rH

x

<

rc

X

X

-x

*T-M

CN

i—i

LO

ω

Ό

Ό

•x

X

*^p

CD

X

X

co

r-

XJ

o

CN

X

X

Cl

Ό

Ό

.—

N

O

co

LO

—'

LO

’χΓ

0

X

CD

£

U)

£3

Ό

Ό

£

rc

(—I

X

CN

i—1

LO

τ—1

χ

LD

LO

CO

rH

X

X

Γ-

X

C\J

LO

x

X

X

X

X

CN

O

CD

LO

O

Γ-

χ

o

co

CD

CN

rc

nr

rc

rc

rc

rc

t—1

K>

CO

CN

ΟΟ

• X

LO

CN

<—1

'xT

CN

1—i

i—1

i—i

i—1

CD

X

χ

LO

l-1

o

I

CD

·

•x-’

χ—'

1—'

LO

•x

LO

X

X

X

i—Í

o

o

II

rN

co

co

—'

00

LO

CN Q

LO

co

CN

O

LO

Γ-

•o

LO

X

CN

r-

o\°

CN T4

r—)

*xT

Γ-

CN

τ—1

'χΓ

xT

O

CD

rH

’χΓ

X

X

ϊ—1

J-4 r™1

X

Ή

CO

co

cd

χ

X.

X

X

X

1

O

Γ-

,—1

LO

CN

CN

CO

i—1

CD

r-

LO

«χΓ

CN

CN

t—l

Ό

rc

1-1

ΟΟ

CN

i—1

CN

O

LO

<D £

o

N •H

I $

O

Μ

• · · · * · · • · · «	··	• • · 9	*9 9 9	• 9	9 9
• •	• •
• · ·	♦	•	9	•		9
• · · · · ·		• β	99 9		• ·		9 9

		CN
	ο	g	ιΟ
	ο	ι—1
		•Η	I—|
	ι—1	Μ-Ι
	S.	•—'
	C0		CN
	C0	X	σι
	γ—1	fxj tí	'χΓ
£		X ?	γ—Η
Ή
+J	£	,
Φ	'fC		•χΤ
Ό	-Ρ	CO	ι—1
		I—I	LO
Ή	£	Ο	ι—1
£	4->	X
ι-1	Ο	ο	*»
'£	1—1		C0
λ;	0,	>	ΟΊ
Ή	φ		LO
Ν	Η	00	ι—1
>Ί		CN
X
	£	Ο	CN
	χ:	II	Γ-
		ϋ	ΟΟ
	'ίϋ		(Ν
	ι—1	0
	'Φ	Ο	χΓ
	ι-1	κ	ΟΝ
	Ή	ο	CT
	Ό	<Ώ	CN
	ná	ο CM α	kO
	>	ι-1
	φ	ό	ΟΟ
	X	1-1	ΟΟ

X

I	*»
ο		£	o
'χΤ	|	<
ο	O		o
1—1	CN	£	i—1 II
*»	Γ—·		•O
χΓ		»A
σ>	X	X
ο	K)	CO	Ό
ι—1	• K	—~-	Ό
κ	kO	kD	K.
CN	LO	k0	X
CN	Γ-		v—1
x—1		kO	—-
ι—t	X.	1
	kO	,—1	co
V	r—1	kO	Γ—
CN	CO	*»
ιθ		V£>	’νΓ
ι—1	K
rd	CO	•a	·<
	Γ-	-A	^-a
	ΟΟ	X	CN
kO		1	i—1
cn	«Κ	£	1
i—1	kO	<	X
i—1	CN
	σι	a	«»
»»		£	co
CO	K
kO	CN	v
CN	ΟΊ	X	X
v—1	σ>	CN	i—1
		—
	K
CO	CN	LD
Γ-	x—1	Cxl
ΟΟ	o	a	s.
x-H	x—1	Γ-	LD

Ν ·.

X Ό Ό

Ο Ό

Ο ί—ί X II ν—ι

X < ο

Ό Ν’

Κ

A (Ν X σι οο ι Ν X

Ν £

Ο X

α <£>

Ν

X CN I

l.o σ σ ν

ΟΊ CN

£	N rc
	r—
X	o
o	<	• <
i—1	kO	a.
—'	II	LO
	X	i—t
CO		1
o	K.	X
K.	Ό
CN
1	>S	N
uo	X	X
o	co
*A	—	LD
i—1		i—1
	o	K,
	o	r—
	»A	II
N	x—1
X
Γ~~
co
K.	i—1
CO	1	χ1
	X	co
		—'
r—	*»
V	m	’νΤ
co		σ
5—1		κ
	X	o
	co
O		·<
		X-A
	x—1	CO
i—1		i—1
II	K,	1
X	x—1	X

Γ— ί—I *» Ν ο

CN

Ο <ο

ΓX *—ι ϊ—I <ο η

I-i σ

Γ' ν Ν I-i

U κ>

K.		o\°	x—1 CN CN	”.. ó
cn	co	CN		o
CN	r-	x—1			x—1
	s.				00
Γ-	x—1		X-1	CQ	v
ΟΟ	CN	x—1	'—	co	Γ-
		+		CM	ιο
r—	O	+ £	r- kO	:c i—1 CM	0
kO	kO		CN	O	α
					φ
LO		00	<s	o	Ν
	CN		A	£	φ
			kO	Q.	1-1
			co		φ
r—	CN	g1		•	C
kO	ΟΛ	Ή		o,
	s.	u	kO		•κ.
τ—1	LO		Γ-	>
LO	CN	K.	ΟΟ
		1—1			σ>
V		O		i—1	χ—1
cn		·«>—-		n3	X
oo	LO		o	C	οο
K	>»	N	o
o	CN		i—1		·<
00	00				χ;
V	<.	·<	CN	•xT	'Ν1
LO	Oů	X-1	Oč	00		χΤ
kO	cyi	r-	co	—'		χ—1
s	K	κ			kO	S.
o	co	OO				00
co	co	x—1	A.	LO	• S
				x—1	ο	·*.
		K	x—1			X
Cň		Γ-	—'
o	CN	x—i		z—aa	LO	’χΓ
K.			CN	o	S.	kO
x—1	kO	O	CN	lO	Γ-
Oň	00	CN	'xT	---	ΙΟ	kO

(Ν

X >ι £

Φ

Μ£ £

X

I

Ν >η

Μ

Ν]	Φ £ 0 Ν •Η
X Η	1 0
X	ο
2	ϊ—1

Ό <0

>£

X • · · · • · · • «· · (O

4-) (ΰ

TJ

Ή c

ι—ι '(O

H

N

Í>1

O

1

nr

<0 CO

o

Γ—1

CO

2

co

x

o

i—I

LO

Γ—

t—1

rc

C0

i—1

fC

T—1

co

LO

CM

ω

co

MD

rd

—'

C <3

K

X

<0

• X

ΟΊ

i—1

ΟΊ

nr

o

CM

<0

40

X

χ

LO

LO

X

o

*χΓ

•

<0

CM

CM

• X

140

nr

O

xT

LO

t—1

lO

ΟΊ

i—1

-

co

X

CM

x

o

x

t—1

Ή

o

CM

•χ

Γ-

Hd

CM

O

X

rc

$—1

1

ΟΟ

LO

x

O

____

v—'

II

'xT

μ

I—1

L0

i—1

*

O

'—'

CM

0

Kp

0Ί

<

x

3=1

00

*XT

t—1

ΟΊ

LO

rd

t—i

f\l

σι

CO

κ

X

r—

x

N

_____

CM

4 N

X

CM

rd

nr

<0

CM

CN

o

CM

X

£

χ

N

x

CO

£

00

co

O

rc

nr

·*

• x

X

x

MD

<0

x

•

«xf1

cd

z—

N

LO

'xT

X

•x

--x

co

kO

o

rc

r-

rc

g

nr

•xT

*

O

1—)

O

<0

χςρ

τ—1

CM

<7\

2

,—I

o

O

Γ—

CM

1

CO

co

x

X

xT

co

X

X

o

CO

K

-xT

ΟΊ

2

O

O

-xT

CO

<0

CN Q

C0

,—|

X

N

O

X

t-O

X

co

T—1

0Ί

r-i

0Λ

lO

x

2

i—1

MD

σ>

LO

ó

R

τ—l rd

f-»»

• X

O

O

II

• x

o

LO

X σι

+

CM

R r·—1

^-x

O

00

LO

rd

CM

t—1

*»

CD

CM rc i—I co

140

Ó r~cn i—I 140 r140

CM

CO

140

ΓΊ cb i—I >H

TJ (TJ >44

CL, (O

4-) '(TJ

-H

Ψ4

OO m

rc i

r~ ,—I II oo x

TJ

TJ

Oo o

I

140

O rc oo

I rc

CO

O

CM

140

CO r40

O

CM

CM

N . Oi Oi

£

X

IO

g

TJ

TJ

x

—-

2

CM

Γ—

CM

CN

CM

'(TJ

co

rd

o

X

X

o\o

υ

140

θ'

• X

x

X

X

o

CO

τ—1

r-

rd

X

\rd Λ

m

00 τ—1

*xT LO

2 CM

2 ,—I

2 ,—I

____

o X

T-1

co

CM

o 44

0 CJ

Γ—

«—'

—s

X--

04

rd

r-

2

*»

s,

co

O,

(U

'(TJ

o

1

II

00

4D

τ—i

—'

N

CJ

2

x

40

co

40

2

• X

*.

C0

C0

+

Q,

CD

>

O

LO

co

140

r-

140

s

40

X

+

CM

r~d

CD

*xP

τ—1

X

X

X

X

τ—1

LO

s

CM

ro

(C

2

>

ΐ—i

co

40

'xT

g

τ—1

TJ

rd

•χΓ

04

—1

>

c:

J>4

Cj ω

rc i

cb rH cb l

<D g

o

N •H

I δ

o

CD

(Π +j β

Ό

Ή β ι—I 'ΓΟ Λί Ή (Μ tu

	γΗ
	Ο
		X	o
		CN	<0
		LO	r—		•x
	f\J	<—1			-—χ
ι—!	Γ-	i—i	v	CN	CN
LO	ΟΟ		O	CO	i—1	·*»
Ο	CN	O	CN CO	X LQ	Ή	O
II		cn				i—1
Ο		i—1	χ	,K	X	1
	<Ν	r—i	CO	,___	co	Ή
	σ>		Γ-	Ή
ο	CN	X	ΟΟ		X	X
LO		co			X	N
χ		O	x		,-1	Ή
<0	CO	CN	<o
Γ-		í—1	CM	X		LO
1	co		tn	£	CT)	CO
ο \]	co	*·			«xT	X
Q		co	X		X	CT
1-1	f e	Γ-	CN	Ή	LO
α		ΟΟ	cn	Γ-		LO
1—1	g	v—l	cn		•x	00
	r—|					X
•	Ή	X	χ	ΟΟ	cc	ΟΊ
β	4-í	o	CN	ι_Ο		II
λ:		*xr	1—1			>~0
X		sr	O	Γ-	<
-β	><	i—1	i—1			X
ι—!	Π3			lO	X	Ό>
	£	x	X	CN	£	Ό
'β		00	o
ι-1		co		Γ—	X	X
μ—1		xf1	o		Ή	X
X!	n	i—1	I—1	K	CN	,—1
	1—[			ΙΌ		—
'β	o	X	X
β		co	co	•x	Γ-	O
>	o	CN	CN	CO	ΟΟ	CD
Φ		LO	i—!	0Λ	X	X
X	>	i—1	rN	LO	LO

X	•X	X	CO
X	-~x	0	LO
CN
	,—I	X	i—1
	1		co
CN CO	E	CO	t—1
X	X		X
CN	co	co	LO
1		o	i—1
CO	X	X
n	Ή	o	(—1
<	co
CM			1—1
• X	'xť	L0
X	-xT	i—1	CN
X	X	1 K	CN
2	i—1	LO
X	• X	'X
N		N	rN
X	£	X	CJ
m	X	CN	LO
X	X	i—1
	o	X	• X
σ	i—1	LO
II	—'	II	LO
X)	CD	0)	i—1 1
	O	X	x:
Ti	X CN	Ό
	1	X	N
X	Γ-	X	Ή
rH	Ο	co
—*	ϊ—1		Γ— i—1
o		CN	X
LO	• X	O	Γ-
	,—„	X	Η
	£	1—1	Η)

			i—1 +
	LO	X	+ £
	(—	CN
X	X	LO
o	LO	X	LO
co			00
X	X	CN	'χΓ
i—1	CN	X
ϊ—1	Γ—	co
	X	o	Χί
X	T—1	X	o
co	LO	LO
o		CN	X
x	X		HH
LO	CN	X	O
CN	'RT	co	—
i—f	X	LO
	O	X	N
X	co	i—1
CD CN		CN	£
X	Γ-	X	• X
LO	Ο		c—1
<N	X	O	co
c—1	o	X	X
	co	'xT	co
X t—i	X	co	i—1
r-		X	X
X	i—1	r—	CD
Γ—	X	CN	i—l
CN	i—1	X	X
i—1 X	CD X	LO 00	o CN
LO		X	X
	i—1	o	i—1
X	X	co	co
co	-xT	X	X
CN	O	Γ-	i—1
r*~1	T—f	ΟΟ	CN

CN	o	ó
		r—1
co	(Ό	lO
CN	X r~	X CO
co	CM O	Γ- Ο
'	O β	c CD
σ i—	C4	N CD
Π	tr	Γ—1 O
CM	>	£ » X
ν’	i-i β	2 CM
σ	β	CM
σ		X
η		co
X		• X
x-x	CN	X
O o		ν’	Z
i—1	O	X	CN
	Γ-	X	I-1
CN	i—1	r-	X CO
i—1	x	X
’χΓ	CN	o	X
X	—	lO
X—.			Γ-
o\°	Γ-	X	Ο
	Ο	XT	X
CN	CN	r-	[—

CM

X ι—i β

Φ

4-1

Ή

X)

I ν’ >Η

X <“Η

Cd β

φ £

Ο

Ν •Η

I δ Ο ι—!

CU

I

> ·· • · « *··

		CM	CM
		m	^p
		’χΡ	CD
		i—1
			CN
		o	cd
	LO	(-	CD
	i—1	00
	kk	CM	-
	o
	II		,—(
	u		O
rO	--'	Cm]	t—1
	ΟΛ
X	0	CM	K
(Ú	r-	CM
Ό	K		^p
	LD	co	o
krd	CM	’χΡ	T—1
c	1	co
1-		co
'(ΰ	Q		LO
Λ!	,—,		Lf)
•rd	0		O
N	1-1	£	i—1
>1
z	•
	ra	4_i	lo
	•X		i—1
	4-)		rd
	'í0	X	*—1
	1—1	fO e
	'ra	>	—
	CO
	1-1		Lf)
	Ή		rd
	X!	cn	i—1
		r—|
	'fO	o
		z	co
	>	o	Γ-
	<D		co
	CLt	>	i—1

><

co

£

1 σΊ

co

• kk

kk «ςρ

CO CO

o

z Lf)

ď

kk N X

CN kk CN • k.

1 r—1

1

X co

£ z i—1

Ό kk z Γ0

CO kk r- Cd i—!

CD LO i—! LO

Γ- r-

LO

i—1 i—i Cd

o LO r-

• k. X cd

C\l

CO

O

Lf)

co

—

—'

Cd

Cd

co

-vT kk r- I

Z i—1

LO *k CD II

í—l ] X

CN

<0 t—1

ϊ—1

CD O

kD cn

k. CO O

s. LO LO

co kk Γ-

Cd

LO LO CO

LO

o r-

co • κ

rd

Z

·<

• k.

t—ί

o

CO

o

o

ϊ—l

í—1

o

O

Cd

Γ-

K

z

-

1

Cd

CO

•k

**

'—'

t—1

N

Z

£

£

t—1

•k

f—|

cH

co

Γ·—.

Ό

X

CD

k.

co

:—i

o\°

co

m ΐ H

r-

1

*<r

K

LD

CO

LO

X

kk

03

k»

CD

tn

z

z

o

ΐ—1

cd

LO

k>.

kw

O

Cd

CM

o

to

z

M

rd

CM

1

CO

»k

CD

<D

O

O

r-

:—1

CO

Xi

'

• kk

z

LO

Cd

i—1

i—t

kk

.K

Cd

'·—'

i—1

o

CO

kk

k.

0

o

o

i—1

II

V

Lf)

σι

£

-

<0

O

**

Cd

£

o

1

CO

£)

z

<D

Lf)

N

,—j

k.

co

co

,—)

ΐ—1

Q,

0

Γ—

X

rd

t—1

<

K.

*.

Z

CD

+ 4-

td

K

—

i—1

,—1

X

o

CO

kk

kk

•

<D

k»

Ό

1

1

co

to

kk

co

CD

ÍX

r-d

lo

co

CD

LO

co

t—1

Cd

r-

O

>Ί

fO

co

Cd

co

’χΡ

-

• kk

CD

*k

•k

<\P

CO

>

£

r-

k.

Ή

K

kk

K.

o

Lf)

X—.

O

i—1

Γ-

X

rd

Cd

<—1

ϊ—1

*sT

II

LO

co

Cd

ΟΟ

•k

•

♦s

K

t—1

rd

v

Z

rd

i—1

i—l

Z

co

1

• K.

• s

• s

rd

1

CD

kk

00

fO

Cd

x

r-

1

k

X

k.

LO

CO

co

c

LO

co

Cd

CD

£

£

£

Cd

Ό

CO

CO

kO

X

r—

co

κ

cd

*»

o

kk

kk

o

kk

k.

k.

N

CO

S

*»

kk

-

N

rd

LO

co

•

co

co

LÍO

X

X

z

X

rd

Z

X

Cd

kk

Cd

x-x

Γ-

.s

Cd

i—1

Cd

co

K

l·—)

co

LO

•kk

οο

.K

CD

'

• kk

·

LO

K

kk

o

t—j

X

z

*»

o

X—.

t—1

i—1

r-

k.

Z

co

rd

LO

CD

co

xp

[—-

K

κ

Cd

o

x-kk

Γ--

Lf)

LO

1

1—i

1

O

Γ-

rd

co

Γ-

LO

kk

kk

td

Cd

CD

00

r

Cd

II

X

K

kk

1

-

Η

Cd

co

LO

<—!

kk

kk

CD

<

£>

Cd

Cd

ϊ—1

X

o

£>

,—|

Cd

£

rd

co

co

CN

Cd >Ί

N

C (D

X!

>H

CN

Od r-H

Z z

<n £

o

N •H

I δ

O

I-1

I

fO

Ρ

Γ0

Ό

Ή β ι—I '(Ο ρ;

-Η

Ν

Ζ^Ί [XJ

1 σ

x_x

T

σ

X

Ε

<

-—

4

τ

N

X

’χΤ

·<

X

κ

<0

X

X

rc

ΟΊ

L0

X

00

o

<ο

<ο

X

Ν

CO

X

Cs]

Cs]

i

CO

LO

Κ

• X

2

rc

ο

co

X

σ

X

r-

Csl

LO

LT)

>Ν

Ο

Κ)

ζ—χ

ι—1

γΗ

σ

LO

Γ-

X

σ>

co

ϊ—1

O

r—

Φ

ι—1

ϊ—1

Csj

-—·

lO

X

•X

rH

X

ΟΟ

r*H

00

Csj

ΓΌ

• χ

r~4

X

LO

X

,—]

O

ca

00

X

o

P

ι—1

X

X

<0

1

ιο

χΓ

C0

II

LO

Ό

CO

X

-—'

z—

n

kD

ο

•χΤ

10

LO

rc

ι—1

ι—1

ο

·?

ϊ—1

X

X-x

X

rc

X

Cs]

rc Csj

Ρ

rc

CO

5—i

Γ-

X

II

X

1

z—.

X

N

Cs]

Cj

CO

CN

O

χΓ

ο

LT)

?—1

Cs]

X

rc

«ςρ

N

00

rc

<0

o

—'

O

c

rH

I—1

χ.

ω

1

Ό

σι

rc

o

X

o

Φ

Ή

>

<0

• κ

X

ο

X

X

00

’χΓ

Η1

rH

lO

0

N

C

χ

CN

χ

χ->

Ό

σ

X

N

r-

o

<0

LO

Csj

o

k0

Φ

'(0

kO

Cs]

00

CO

rc

X

κ

rc

rc

Cs]

co

X

i—1

Ch

1—1

Ρ

Γ-

LO

ι—ι

Γ_|

X

ο

00

5—|

X

00

X

<0

Φ

ΟΟ

γΗ

χ

t

X

ko

00

X

ll

Csj

N

’χΓ

X

•

β

Φ

ι—1

Cs]

γΗ

C0

rc

\—I

«χ

i—1

II

LO

H)

O

00

Ch

Ρ

II

Γ-

—1

ζ—χ

co

X

·“)

00

X

£

C0

>1

·<

ο

0

χ

χ

ΟΟ

οο

x

£

σ

Γ-

N

X

X

<0

·—'

>

2

ι—1

*χΓ

10

χ

Ν

σι

X

II

rc

X

t—I

Ό

Cs]

• X

£L

Cs]

ΟΊ

X

LO

rc

σ

X

o

£)

Ό

σι

o

L0

ΟΊ

•

co

φ

ο

σ

,—]

<0

X

2

ΟΊ

-—'

X

Cs]

O

r-H

LO

Η

σ

Cs]

ι—1

Cs]

• κ

LO

00

ca

•x

X

Γ-

X

L0

k0

ϊ-J

Cs]

fÚ

σ

,___,

x

'—

z-.

Ό

'šT

o

cn

C0

1

c

OP

10

χ

κ

X

• κ

’χΓ

<0

σ

X

X

«xT

X

<

Φ

,—j

10

10

1

,—I

Ζ—χ

LO

t—1

X

II

X

X

í—i

Cs]

ÍJ4

Γ-

x-x

• <

Ρ

1

00

Csj

Ρ

II

ο

Ρ

1

rc

H)

00

00

xT

00

lO

ΟΟ

*xť

•

X

Ρ

ο

CO

Csl

σ

<

ι—1

X

£

00

Cs]

O

'φ

Csl Ω

co

—ι

σ

1

ca

i—i

τ—1

X

X

•X

Csl

PÍ

Ρ

κ

κ

rc

ι

X

Ό

<0

co

O

ϊ—I

P

cn

Ή1

•.

X

χ

Ε

Ό

LO

cn

X

X

00

o

o

o\°

Cs]

'—’

-

’χΤ

'φ

-—X

V0

-χΓ

χ

CO

σ>

z—.

x-x

X

X

X

Cs]

P

X

Ρ

ε

Γ-

ι—1

κ

x

Ν

X.

X

X

oo

N

N

LO

cn

00

Ρ

Γ—]

ΓΟ

Ο

X

rc

Ε

ca

rc

o

10

rc

rc

co

t—1

Csj

X

o

—

Ρ

ο

Ή

ι—1

,—|

Ρ

,—1

00

x

1—I

O

•x

0

4-1

Cs]

• X

•X

σι

LO

<0

X

X

X

Csj

rc

'φ

>—

X

x

Γ-

Z—X

Z—.

CN

o

X

OÁ

co

Γ-

j—l

---

X

o

C

Γ-

<χτ

Csj

ο

\—1

X

s

r-

10

f—1

X

i—1

L0

Csj

i—1

+

X—

LO

Cs]

ί>

LO

Μ1

LO

<Ν

10

r—1

i—i

CO

Cs]

X

X

X

+

Γ-

O

X

σι

φ

C0

ε

’χΤ

Ο

X

II

1

X

1

o

II

II

I—1

10

o

s

ιο

lO

Γ-

X

X

Γ~|

t—1

Ρ

ΈΤ

μ,

2

τ—1

rc

K>

'o

LO

00

Cs]

'—'

Cs]

'—’

10

r-

os

C φ

Ρ

ΙΡ

I ca r—I

Pí ><

Μ

Pí rH

Pí s

Ρ)

Φ

Ε

Ο

Ν •Η

I δ Ο ι—i >Ρ

Oj

I

• * · • · · 9 9 9

9 9 9 ·* ·* I * · • *··

9 999 9 9 999

«

χ

X

X

,_,

ο

Μ

X

X

Ν

X

ο

I

00

X

0\1

•X

χ

χ

ο

·—'

00

X

00

CZ3

X

σι

’χΓ

X

00

2

X

γΗ

X

C0

ΟΊ

ι—1

<Ν

00

'νΤ

<Ν

CN

χ

---

ο

σι

X

+

<0

γ-

0

LD

X

• »1»

X

+

X

ϊ—1

X

r-~

,___

ΡΟ

• χ

ο

II

χ—X

LD

X

>Ν

00

χ

ο

^-χ.

Η,

C0

X

(Ν

Φ

00

1—1

χ

ε

• χ

X

X

• χ

X

1

ςΓ

χ

ο

'—

ο

Ο

• χ

ο

Γ-

X

X

χ

Ό

ι—1

C\J

X

• χ

X

τ—Ί

ι_Ο

ϊ—i

'—’

00

03

ι—1

U-4 X

LT)

χ

(Ν

I

X

X

X

+J

X

Ν

\

X

X

ι—1

X

C

03

• X

X

ι—1

00

X

X

X

•χ

Ό

\|—i

I

X

X

'

ο

X

X

X

X

C

03

X

ΐ—ι

X

cn

-—X

Ή

'03

1-1

1

X

χ

Γ-

«X

• ·

• X

β

+J

ο

Μ

X

(Ν

X

(73

Η

η-

Γτ .

ο

ι—1

<

ι—1

X

1

X

•χ

ο

—'

ο

'03

03

ο

II

Ν

*ΧΓ

X

ο

ι—1

ο

X

44

-Ρ

X

X

X

«χΤ

'—

2:

Γ-

Ή

Ο

>

ω

«X

«•χ

Ν

<Ώ

cn

χ·

Ν

1—I

Ρ

x

(—1

(Ν

Γ-

χ—X

<χΓ

χΤ

CN

<0

CL

Γ~

X

X

χ

X

g

χΓ

UO

X

Φ

(Ν

X

•χ

χ

γΗ

χ

Csl

<Ν

Η

Ο

χ

X

rH

^-Χ

τΗ

I

Ο

0

X

X

X

II

ο

X

ο

X

β

ο

<—1

ι—1

X

ι—1

• X

ο

-—χ

0

φ

•ΓΊ

II

1

^-χ

X

τ—1

Ο

Ρ

Ν

Φ

υ

X

X

ε

Ν

<0

00

a

φ

1—1

—

χ

’χΠ

X

X

---

ι—!

0

X

<Ν

«χ

X

ο

•

03

ο

X

X

X

Ν

X

X

Ui

σι

Γ-

Λ

β

Γ-

Γ-

vr

X

X

ο

CJ

X

<ο

>

Cs)

τ—1

ι—1

X

X

>

•X·

ο

1

• χ

• χ

<Ν

Γ-

•«X

X.

2

π3

Ο

z—X

CO

II

-—χ

X

•

2

α

X

CN

<Ν

X

03

>0

<0

ο\ο

-~χ

1—1

χ

Ν

1

ι—1

γ*Η

σι

ο

t-H

03

Γ-

φ

δ

Ρ

I

χ

II

X

X

I

C0

X

β

χ

X

C

X

νΓ

^0

X

Ό

X

'χΓ

—'

<

C0

(Ν

χ--

03

Μ

2

X

ο

ι—|

·—-

^>Ί

1

Ν

X

β

X

Φ

00

X!

ι-Η

X

Λ >Η

X

Η

X ι

η

Csl

Μ φ

ε

Ο

Ν •Η

I ο

ο

Ό ι-1

Ή >Ρ

Cli ·· ·· ·· · ·· «·· · · · · «·« • ··· » » · · · • · · · » · · · · ···· 9« ·* ··· ·9 ··· >N fO sr ο

co ra co o

CN

CO ra co

Ό

Tj

Ό

T3

Ό

Ό

X

CN

X co

CO

-=3¹

N

X o ϊ—í co

Ch

CO ra r£ co co

Ch o

CM o\°

X ra

CN

CN

CN

N

X

Ch

ST

ST co co

i—1

Ή

Ν—1

kx

o

(N

LO

t—t

LO

»k

II

____.

d- +

·<

£

co

r~1

CD

LO

CN

CN

k.

r>

ω

i—1

kx

kx

rc

X

CD

X

Γ-

k.

k.

X

X

CD

r-

CN

co

Ch

>

rO cš

ΓΟ

<DJ

X

CN

CN

o

k.

o

CN

ra

LO

o

2

rO

C ->

i—1

'ňT

,—1

X

kx

X

LO

t—1

LO

£

Ή

-P

CD

• X

LO

X

CN

LO

1—1

CN

kx

o

+J

£

N

kx

cn

x-'

*_

kk

N

co

CO

CM

CO

kx

CD

ra

£

'rt!

0

kx

o

£C

rc

*šT

ro

rc

X

·-—s

X

Ό

-P

£

LO

I-1

co

co

co

-k

kx

LO

•«k

sr

rH

r-

Ή

1

<N

04

kx

—'

X

o

Γ-·

CD

t—t

O

Ή

rt!

TS

u

<—1

CD

rH

X

£C

rc

LO

rd

ra

rd

CN

rc

—-

•X

£

•P

CD

X

O

o

k.

r-

kx

k.

kx

o

co

£1

r—1

O

>£

u

k.

kx

X

O

CD

ra

O

Γ-

CO

rd

'ráP

'rt!

i—1

a

CN

CN

i—j

N

k.

rd

O

<

II

LO

ΓΟ

CN

•k

CN

kx

ra

Pí

a

>

cd

t—1

ΓΟ

X

N

N

II

O

X

H

CN

LO

ro

rd

CD

O

CC

rc

£)

i—1

•k

kx

kx

u

LO

kx

N

>

Π

rd

i—1

LO

ra

• k

X

χ—.

co

T—1

k.

CD

ío

£

X

X

LO

LO

k.

• k.

P

LO

co

LO

X—X

• ·

X

rC

x

*>x

kx

X

k»

iO

Ό

χ—X.

t—1

kx

kx

N

co

«^r

• k.

£

Λ

o

O

CN

LO

Ch

K

k.

Ό

g

i—1

k.

LO

O

O

a

II

Γ-

II

LO

LO

Ό

X

rc

CN

£

θ

X

rc

u

ΓΟ

O

H)

kx

rc

ra

rd

r-

'£

£

CN

,—1

kx

kx

k.

rc

kx

k.

•kx

o

r-1 ►τ’

í—1

1-1

><D

LO

k.

r-

Γ-

rc

t—1

kx

N

r-

'cr

CN

co

rc

kx

£

0

»»

r-

Ό

o

o

rd

—'

cn

CN

rc

CN

o

LO

CN

Γ-<

LO

'£

N

ra

co

k.

kx

'—

th

kx

kx

kx

o

LO

l-1

-—-

X

CN

τ—1

X

co

co

co

k.

kx

co

LO

LO

i—1

kx

Ή

sr

CD

i—1

co

X

CO

CD

rc

O

,—I

’χΓ

CN

rd

X—«X

o

O

Ό

O

X

CN

i—1

CN

rd

k.

Sx

o

•k

co

kx

LO

£

£

0

+

CO

—

k.

i—i

• <k

r-

kx

kx

k.

LO

a

Φ

'£

o

κ.

Kx

,χ.

CN

1

XX

II

CD

CD

CO

—'

N

£

ro

CN Q

CN

O

•x

ϊ—1

!—!

i—1

LO

>0

LO

o

•

Φ

>

K.

LO

LO

rd

rd

i—1

·<

co

i—!

k.

kx

k.

co

a

1—|

<D

ra

θ’

cd

i—1

’νΤ

k.

II

II

X.

kx

k.

kx

i—1

CN

o

>1

fO

X

Ch

CN

i—1

co

’νΤ

£>

*7)

e

ϊ—l

rd

rc

Ό

LO

CO

,—i

co

>

£

r~

X n

Li

CD £

O

N δ

X o 2 Ή

I £ I-1 pí

Ή >£

X sr

CN

PO

XT CN Oů

X LO

N

X

Η“ s

CO rH

CN

X

X

—

X.

• x

co

x

X

•

co

XT

co

•X

XT

CN

xr

co

1-1

υ

cl

LO

xr

CN

X

t—

LQ

co

LíO

CN

<d

0

τ—1

r-

X.

CO

c

τ—1

co

X

x

PO

τ—1

c

•H

r~H

o

rH

xr

τ—1

co

Γ~

LÍO

-

<

CN

ΨΊ

τ—1

*·

*·

CO

x

1

o

XT

CN

x>

co

II

CN

X

**

r*H

X

rN

H

ΟΛ

•

i—1

CN

CN

*O

CN

CN

X

X

w

o

x-x

CN

X

O

CO

•K

•X

x

a

r-

XT

—'

CN

xr

řO

CN

•K

N

LO

140

o

CN

(Tj

Ή

£ í>

τ—1

co

TJ

CM

rN Γ

σ

g

X

1—1

00

N

4J

c

XT

X

X

X

X

xr

LÍO

CN

g

co

co

(TJ

'(Tj

CO

CO

X

o

CN

rc

X

τ—1

LO

t~1

co

Ό

4-)

ΟΊ

140

c*H

'—'

o

X

r-4

X

X

·>*.

i-1

CN

K.

'χ—

o

X

i—1

co

1

LíO

xr

LÍO

K

M~d

fd

o

r~H

o

CO

g

II

X

CN

t—i

CN

<—1

x—.

c:

+J

X

co

cr.

X.

X

^0

X

CN

o

r—1

0

o

co

σ

g

CN

X

CO

X

Γ-

xr

co

CN

o

'fO

i—|

sr

X

cc

o

X

N

co

PO

r~i

t—1

λ;

CY

>

ΟΊ

X.

PO

X

• x

i—1

X

TJ

X

<

—

•H

ω

CN

o

X

CN

X

•k

X-X

N

H

o

r—t

PO

• X

XT

m t

1

X

CO

co

co

xr

xr

co

>1

PO

oo

•X—-

Q

rH

O

X

r-1

rH

r-j

i—1

T—1

Cu

•

X

CN

S

CO

o

PO

χ

X

K.

<.

τ—l

(TJ

o

co

x.

i—1

co

’ CM

X

—'

Γ

O

co

O

co

Ol!

II

xr

1

θ'

XI

CN

τ—1

II

CO

PO

CN

co

X.

4-)

υ

PO

co

x

X

U

1

co

X

CN

x-x

'fd

X—-

,—I

ΟΊ

co

CO

• X

ΟΊ

x

>*.

CN

1

X

LíO

x

X

r*H

LíO

o

K.

PO

0

X

OT

co

g

X

g

O

Ό

140

CN

LíO

'(TJ

PO

o

co

co

CN

X

K

v.

xr

l-i

140

140

X

X

V

X

x

X

o

Γ

i—1

-—

r~

\rH

LÍO

xr

o

X

co

X

• x

X

X

σ>

PO

CN

CN

jQ

τ—1

1—1

r~H

I—1

CN

l—i

xr

co

xr

,—1

+

.s

'—'

τί 1

τ—1

X

<s

OŮ

'(0

o

K.

Q

1

co

co

CN

CN

K

c

Q

o

O

CO

o

PO

2

i—1

X

co

xr

co

co

X—·

>

1-1

LÍO

t—l

CN

i—1

o

CM

xr

co

x

»»

X.

xr

0)

δ

CO

τ—i

X

1

X

XI

x

X

X

τ—1

L40

xr

x-x

S—i

Oj

U__l

CN

i—1

LíO

X

co

υ

C\l

m

o

σ

xr

CN

CO

'—'

CO

OO

PO =T

OO υ

co

LO

X.

XT

CO o

o

H

Cl

CL >

O σ>

PO

X o

r—1 σι • x

O

Γ- co

K v

CO o C Φ N CL) i—I (Tj C

	Í-L
	Φ
o	g
c	O
Ή	N
i—1	H
o	1
CH	a
C4	o
0	í—1

TS (TJ

-i

Λ!

H >M

Oj

LÍO

CN

fO +j fO

Ό

Ή

C i—I 'fO Λί H N t, w

as ra ra

LD kO cx

Ό (O <—I

Ή >M

CM

CM t—I I

SE

	1	»k	Ό		oo
		EC			CN		*·
-—'	CD	CD	k.				H
	K		Ή	k	Lf)	•k	O
oo	O		00	N	*xT	r^	'
o			—’	ac
	• v	i—1				v	N
00		K		CM	CO	oo
1	CD	rH	O	ra	CD	CN	£
O	1		k»
00	cc	• s	r~t	LD	,—I	•k	• K
K.				II	Lf)	CD	o
CN	v		•k	t)		Lf)	LD

CD

CM

CM

CM ε

»k as

I as ra σ

CM

I as

N aa šT m

ra št* =r

CM

I σι

CM as

C~) ra

LD asi o

(N as o

%

N as

CM as ra σ

k.

o ra

CD σ

CD σ

ra ra

CM ra

CD

LD

LD

LD

CM

CM

LD o\o

CM

LD

CM rH ra

Λί	II			t—1	LD	oo	00	t—1
+J	ϋ	• s	•k.	kk	i—1
'(0		.—.		ra	1	Lf)	•k	*k
l-1	k.	CN	ε		as	O	CM	co	T +
	Ό			-		i—!	1—1	00
'tri		T*	•k	o	•k		kk	kk
l—1	•k	(_)	as	CM	N	O	LD	t—1
Ή	as	CN	τ—1	Ok	ac	LO	00	CM	o
Ό	τ—1	asi	τ—l						<^r
	—'	o	-	II	ra	• k.	k		oo
'fÚ				h>	CM	.—.	co
£S	CD	s	CD		k.	CD		CM	_
>	ra		00	k.	Γ~~~	,—1	*k	kk	•g*
Φ		kk	k.	Ό	II	1	t—!	CM	as
CM	*χΓ	ε	r—(	Ό		as		CM	o

as <N o

I m

as o

t

PS

H ps s

CD

CM

ÍM

Φ ε

o

N •rd

I a

o • 4 44 • 4 4

4 4 4 4 4

4

4444 44

	>N 03		CN LO
	CO X	1-1 o	ϊ—1
	Γ	rc	X
	i-1	o >	co co 'χΤ
r0	Μ—|		i—1
£	£	σ
ÍÚ	dO	i—1	x
73	£	o	LO O
	03	II	dQ
£	£	O	5—1
£	O	'—'
'fú	i—1		X
Λί	b	0	Cd
• í—I	Φ	LO	Γ
N	Η	S.	co
		,—I	Cd
Uj	«	i—1
	na	1	S.
	£	o	d£>
	£	Q	Cd
	'(0	i-1	CO
	á 1	jS	Cd
	1-1	• X	£
	Ή	o	i—1
	£	o	Ή Mn
	ná	Cd X.	'—'
	>	co	κ fO ε
	φ	’χΤ
	Ctí	Γ—|	r>

	m
	X	X
o	CN	rc
i—1		rd
o τ—1	σ o X	•xr
o	Γ- |
	lO
o i—-1	co o	• x
X	X Γ	rc
LO CN	32	1 SN
τ—1	VO	<
ϊ—1	CO	X £
co lO	i—1 Γ	x
rN τ—1	X	rc Cd
o	LO <šT θ'	rN
o Cd		θ' x
T—1	co	dO
	CN CO	1 o
co LO		dQ X
cd	O	dQ
i—1 LO	co co X	rc
Γ	dQ	1
co	cd	£
\—1	σ	C

o

N X co

co o

CN rc 1 o z

73 73 73

£

s. 73 rc co rr

CN CO LO CN i—1 CO

LO ϊ—1 CO Sk LO Sk

s. O CN LO CO

s. 5—1 LO i—1 Cd

o o 5-1 rN +

0 £ b. b >

o £ Φ N Φ 1—I O £

73 73 73

Sk X ’χΠ

n4 Ί—l

i—1

o

co

1

CO

τ—1

Sk

χ

•

1

x

II H)

£

x

Sk

LO

rc

Sk

co

CO

rN

1-í

'

rc

CO

rc

rc

σ

o

O

Cd

LO

(0

X

k.

x rc

i—1

!—1

Sk v—1

Sk «

• x

CO

s. o

X Γ

Sk *šT

LO co

£

co dQ

N

4J

CN

1

co

co

cd

co

rc

X

73

CO

co

LO

x

LO

Sk

•

CO

o

co

o

rc

rN

co

Sk

X

,—I

>

CN

x

Sk

Sk

CO

1

lO

o

co

co

dQ

x o

II X

i—1

cd

Cd

5—1

X

Sk o

<—1

CO

co

rc o

rc

,—)

CO i

•Sk

•s

• X

co

x

lO

x

'xT

LO

o-

_

z

II

X

X-X

,—.

co

N

<—1

Γ-

Cd

X

dQ

o

í-3

£

'03 Ό

co

N

N

s.

rc

N1

IH

cd

i—1

r-

73

cn

1

£3

rc

rH

o

Sk

s.

X

o

có

LO

x

Ň

rc

r-

LO

r-

i—1

co

X

X

73

'í>0

Cd

kt

o-

• x

i—1

o

dQ

σ

co

>

Sk

CO

CO

^-x

s.

• s.

i—1

s.

X

N

“*

X

•H

X

£

Sk

Sk

£

LO

X-X

LO

Γ

i—1

o

» Sk

rc rN

i—1 G

,—|

CN

X

co

Cd

Sk

II £>

LO rH

σ

Cd

£

dQ dQ

rc

—-

'<u

rci

rc

Sk

s.

rc

1

\—i

Sk

Sk

•X

LO

r-

73

LO

o

rN

co

co

dQ

Sk

rc

Sk

co

LO

o

cd

o

CO

N

LO

£

—'

s.

o-

•Χ-

73

CO

LO

r-

co

co

t—1

X

σ

<

co

Sk

Sk

i—1

s.

X

X

O“

co

x

x

CO

CO

T—i

-XT

σ

Sk

N

τ—1

τ—l

co

co

Sk

<xr

rc

x

θ'

dQ

rc

rc

LO

CN

,—I

• X

i—1

N

Sk

s.

s.

x

co

x

o

o

o

• x

'-r-

rc

cd

co

LO

5—1

dO

r-~

Sk

Sk

X

LO

X

CN

1

x

Sk

1

r—1

LO

LO

Cd

LO

—'

r£

lO

Cd

CO

rc |

dQ

Γ

*šr

dQ

o

s.

Sk

O

i—1

,—I

ΓΌ

•χΓ

T—1

Γ-

o

CO

LO

,—I

I—|

O

o

θ'

X

X

X

o

X

X

1

χ

£

x

x

II

II

X

Sk

II

Cd

o

'xT

o

’χΤ

CN

rN

rc

co

<

Cd

X

X

rN

i—1

G)

c—|

co

co

Cd

co

O

θ'

>d rx £

·£

O £

£

0) £

o

N

Ή

I

B o

l—l

Π3

I—t

Ή >£

Ctí r-~ cd

« ·· ··· ·· ♦· • · · • ·«* • · · • · · ···» ·»

CD

CM

				σ	• κ	N Ή			1
			k	k.	ac				2
	>N		00	CM		CM			ra
	(0		r~-	CO		k	.___.	1
		cp	CM	CD		o	2	CD	g
	CO	i—1	τ—1			1—1	<N	CN
	k	o		x.		II	ac i	k	k
	LO	ac	k	^p	£	‘D	o	CO	2
	CM	O	LD	i—1			P
	t—1		r-~	O		k	<
		>	ra	r-H	rc	Π		x-ra
fÚ	Ή		1—1		kT		k	2	o
P	c	σ		κ		k	N	Ol	o
	'Π5	rH	k	O		ac	ac	2|
Ό	4-)	•k	CM		LiO	rd		O	ra
		O	LD	o		—	CM	P	1
Ή	fO	II		rH			k	<	o
sc	4->	υ	rP		o-	LD	ID		θ'
Γ—}	O	-—		k		CM	rH	k	k
'(0	i-1		kk	o		k	II	N	CN
	2	0	o	o	o	'xP	2>	2
•H	Φ	ra	Γ-	1—1					• k
N	H	k	co	v—1	r-~	• *k	k	CM
		•xp	CM			x-ra	Ό	k	<N
É-l	.	t—1		k	π	CM		LO	2
	CO	+	k	o	KO	<—1	k	i—j	U
	Pí	o	•=sT	co		1	2	II	P
	2	Q	CM	j—1	• k.	ac	Γ—|	2
	'fO	,—,	CD	t—1	CM		—
	1—i	Q	CM		-xP	k		k	k
				k	r-	co	o	Ό	g
	'fú						CM
	1—1	• k	e,	LD	k	k	k	k	k
	Ή	u	1-)	T—]	CD	ac		2	2
	2	o	rd	1—1	CM	,—J		τ—l	rH
					00		»χ
	'<ϋ	CD	—	k			x—-
	c,	k		o	k	<d	o	Γ-	CD
	>	CD	X	o	o	ra	c—1	σ	ra
	φ	CM	e	CM	co	k	1	k	k
	Cm	t—1	a>	v—1	co	LiO	ac	ra	ra

O

k

k

ac

k Ό

LO LO

CD

rH +

'ráp

=σ· o

LD

c—1

• k

O

k

k

s

2

o

k

,__„

k

CD

σ

r-

rc

ra

g

2

CM

LO

ra

ro

co

r-H

LD

ra

k

k

k

o

CD

rc

σ

CD

k

>k

—'

t—1

ra

•ráT

o

ra

<N

k

*

k

2

LD

CO

CN

O

rH

^P

rd

^P

g

ra

'tP

k

k

ra

*»

1

ra_'

k

CO

CD

5-1

k

k

_

o

•ráP

CD

2

k

σ

LD

CO

o

P

0

x—l

CO

ID

i—1

o

CD

co

2

ra

a

C

II

k

CD

—

CO

k

k

k

O

Φ

2

ι—1

k

• X

rH

LD

LD

LD

•

N

t-H

CM

Γ

^P

CM

k

o

2

Φ

k

• k

1

t—1

CD

k

H

^P

ro

1—I

Ό

v

CD

k

r-1

CO

k

k

o

ra

>

Φ

Ό

g

t—d

rH

1

pk

o

CN

LD

ca

T3

k

1

2

t—i

CO

LD

k

•

k

t—1

CM

LO

k

k

N

x-ra

1-1

•k

k

2

O

k

CO

k

LD

co

ra

•kP

(0

2

2

• k

k

N

r-H

i—1

^kP

CM

g

LO

c

c—1

τ—1

2

CM

I—1

—

g

O

k

k

k

»k

LD

θ'

• X

σ

K?

LD

CO

σ

CD

’ξΤ

*

k

o

o

k

.__

O

CM

γΉ

CO

Sp

LD

x—-

ra

-xP

2

kp

k

• k

t—1

k

k

k

ra

k

CM

CM

r-d

CD

s.

CD

CD

co

rH

•s

CM

1

—'

1

II

LD

k

CM

ra

k

2

O

2

h)

rH

LD

χ-ra

2

X

O

ϊ—1

1

^p

k

k

k

ra

SP

ra

x-k

co

k

k

2

k

o

σ

CN

00

ra

LD

2

CM

co

Ό

LD

CD

CM

l-f

\—1

k

ra

i—l

(—1

k

CM

k

k

k

co

k

1

k

k

N

c—J

i—1

o

CO

k

ra

Π3

„_

r~4

2

2

2

LD

co

ra

CD

x·—.

•k

N

Γ-

ra

ra

k

CO

«šp

o

•k

2

2

k

·—*·

σ

σ

k

k

k

2

CN

Ϊ—t

t—1

LO

τ-Η

t—1

ra

k

'—

LD

U-. |

ra

,—J

CD

k

k

ra

CM

LD

X-S

x—1

LD

σ

• k

*xP

CD

r~

LD

k

k

k

o

ra

k

co

21

k

k

k

II

CM

o

LD

!—l

o

LD

CM

k

O

ra

g

ϊ—1

o

H)

i—1

co

ra

ra

i—1

ϊ—1

co

os

OS

		ro
	1	(C	P
	o	•rd	Φ
	P	r—)	g
1		o	o
	>1	ca	N
k	2	Ή	•rd
co	fO	2	l
k	P	υ	a
ra	4->	0	o
k	Φ	co	<—1
rH	4-)	•rd	'—'

Ό (O

1-1 p;

Ή >P

CM

CO

CM

X

CN co >N (0

LO

··	♦ ♦	9 «	•	• *
• «	•	• *	• ·	« ·	··
e	···	• ·	•	« ·
•	• c	• ·	•	• ·
«···	• ·	• ·	« ··	« ·

(ti

4-1 (ti

X) •Ή £

I—1 '<ti λ;

·£

N

X

X x

LO '•r-l £

'(ti

4-) (ti

4-1

O

I-1 a,

CL)

X

LO

T (ti —1 x; £ >£ X (ti £4

4->

'(ti '(ti 1—I Ή T '(ti £

>

Φ

X

CN

N

ΟΙ

O

X

ΓΙΟ

K
0	1—1
'—-	X
2	£
O	Φ
1	C£

X

Η

X

X

I

N

X

CN

CO

CO

II

X

X x

CN ϊ—I I

X co

N

CN

I

CO

CN

CN

N

X co o

X

X

II

X

T

N

X

X θ'

*.

X

II

X

T x^-

X

N •—l II

X ra

N co x £

Φ £

o

N

XI o

Ti

T

T

N

X

X

CO *» kO

II ϋ

K.

T kO 1—I I

XI ra co l

co x

N

X!

*A

X

II

X x

co

X x

co X i—I co

X

CD

X ra

X

X o

co

N o

X

X i—I I

X

		H	X
rH		O			0
Γ-	τ—1		**
A.	t—1				0
X		N		• ·	X
X	X		kO		*.
	X	£		Z	1—1
					Γ—
		«Α.	X
X	0	CN			0
	'ňT	X	co	CM	£
CN				0	Φ
X	X				N
	X	i—1	·	0	Φ
«Α			CN	£	r—1
0	»A	K	CN	12	(ti
r-	Lf)				£
	Oů	i—i
0	K.		O	2
co	co	0	r—	£*ί	2
	X	X	co	>
A.					:—1
0	K	v.	-		k£>
co	0	'šT		r--1
K	X	co	0	Φ	co
00		S	0	£
co	co	ϊ—1	1—1		• »A
	X	X			2
			-			2
00	*a		c—I		CO
X	co	Γ-	+	0	X	X
s	0	X	2	1—1	*»	co
,—I	•a	»A		r	co	<s
	X					X
	X	X	co	i—1	•«K
			co	X	o	·*.
τ—1	K.	K	co	CN		2
CO	X	X			ΟΊ
ά	co	LO		K	X	X
X	s	<,	tir		K	X
0	LO	X		co	i—1	A.
τ—1	•ňT	X	u		Γ—	co

• * • · • · ·

« fO

-P tO

Ό \rd

C r—I 'fti λ:

-H

N >i tu

r.)

CL

CL

• X

CO

.__.

co

X

X

X

χ

X

co

z—X

1

N

i—1

rc

N

O

p

X

CN

CO

rc

uo

X

X

,„

co

<

X

CO

co

co

X-Z-

i—1

CN

co

Ch

co

rc

•

X

sT

i—1

1-1

co

X

X

u

<h

g

X

•S

CN

co

• X

o

UO

sr

o

sr

co

z—«%

O

X

co

r-1

sr

CN

X

co

co

)l

O

X

i—1

II

uo

1—1

'—

rc

>o

i—1

ΐ—i

f~)

i—1

X

X

O

X

Lf)

•X

Ch

,—1

i—1

Ch

X

rc

• X

z—s

X

rc

UO

uo

O

CN

rH

tr

ST

Ό

X

χ

X

N

sr

i—1

CO

X

£

i—1

χ

co

1-1

co

X

N

N

CN

LO

CN

£

X

X

rc

rc

X

rc

rc

rc

,—I

CN

r-

i—1

rc

co

x

χ

•χ

sr

O

(

o

i—1

X

co

CN

Ch

CN

co

CN

o

r-

—

co

i—1

t—1

Γ-

o

CN

—'

CN

ST

X

Ch

X

o

X

X

χ

ST

Ch

CO

X

ch

r-

i—1

co

ST

\—1

Γ-

X

11

o

rc

11

r—

Lf)

co

i—1

co

CN

sr

ó

X

ro

o

CN

UO

CN

CN

v-H

X

X

—-

O

• X

X

9

X

VO

sr

5—i

X

Ό

o

uo

Ό

X

LD

i—1

CN

o

z-x

CN

o

ST

ro

co

X

X

X

Γ-

CN

fO

t—1

X

X

X

nr|

X

o

o

ST

O

ΟΟ

CO

P

rc

CN

i—1

o

rc

X

00

CO

CN

—'

P

rc

:—1

co

co

X

'03

•x

• X

X

*—'

CN

X

X

x

z-~x

CO

i—1

X

z—.

z—-

N

n

co

CO

o\°

uO

co

i—!

£

£

CC

co

o

CN

CO

CN

'03

CO

Ch

X

X

X

X

o

1-1

X

X

X

X

rH

X

|

co

CO

i—1

o

X

Ή

rc

ST

rc

rc

sr

o

O

co

co

CN

ϊ—1

P

i—1

C\J

Ch

X

co

• x

·-—

CO

• x

p^.

X

X

X

P

'03

II

x—.

^p

m

Ch

UO

r—|

C

co

o

uo

CO

rN

ω

CN

co

+

>

co

rN

sr

(h

rH

X

X

X

+

r-

0)

x

1

X

X

X

1

O

r—H

Γ-

CN

s

co

CL,

uo

rc

CN

i—1

Ό

rc

K>

Ch

ΟΟ

CN

—'

CN

ro

K

O x:

u i

i—I >, c

<D

CL ú rH δ

CL o

S rH

I —

O) £

o

N •H

X

99 9 9 9

9· β · ·

	E 2	k •xT
	h	CD
		’χΡ
	CN	i—1
	co	ra
	ra	O
		LO i—1
£	fd
a	a	k
Π3	Ό3	£
Ό	1-1	£
•>rd	'fd	a CO
£	a	£
1-	co
'£	•H	k
Pi	>u	o
•rd		o
N
		'—'
X	e
	0	ra
		sr r-
	•ΓΊ	,—[
	le	k
	0	Γ-
		CN CO
	>	ra
	ar	k
		LO
	N	ra
	£	CD
	m	ra

CN sr o

o o

ra

X

LD ra i

X

X ra ra ra ra • k £

a — a o o co

Ch co co

CN

X

I

O o

X o

I ί*Ί £

0) a

X ι—I

X

I £

>£

X x x O

O CO LD ra ra ι—i ra ra <—I I oo

LD

Ch co sr

CN co ra ra x oo ra sr sr oo o

co co co ra

Ch o

co x _o ra sr ra ra ch x_ rd CD ra

LD sr

I

X \—| £

X £

Q £ o O i—I N '—' -H

K>

O

Q

O

N

X s

s

CO x

ra

LD

	_____	X	£	k		00 XI	—'		Γ-	k
X ϊ—1	o i—í	2		co 1	LO	o 1	co	x%	ra	ra
*-*	1	kx	X*	X		CD	co	co		• k
	X	co	rd				co	ra		X
		£	i—1	X	O			—'	O
ch	k	Λ	—		CD	ro				co
	N			ra		X	-'-x	i—1	o	LO
	X	k	r-		o	o	o\°	CN	co	k
		X	O	k		1		ra	*·	r-
				ra		ra	L0		L0
^k	00		CN	1			CD	k	LO	• k
ra	k		1	X	oo	k		k		o
c—1	Ch		ra		X		k	'ňT	*1Q
1	II	ra	o	k	o	i—1	rd	ra	o	co
X		k	k		1	'•cd	+		;z;	CD
		ra	rd	1	t—1	£			00	k
kx	kx			X		a		ra	00	co
co	T5	• kx	• k		k	-rd		LO	XI	LO
		^-k	^-χ	k	co		CN	CN	CN
k	kx	£	Ch	ra			CO		O	o
X	X	2	1	1	k	£		•k		£
í—1	i—1	O	X	X	X	co		^-k	o	£
•X—'	—'				co			'xT	£	N
		kx	k	X		\rd	sr	t—1	a	£
ra	LD	co	£			u	X			1—1
a	co			ra	Γ-	Ή	o		•	£
X	kx	k	k			-ro		ra	a	£
LO	ra	X	X	k	k	rd	k	rd
		ra	i—1	ra	t—1	>	H	ra	>	• k
«k	• k	X—·		1		Ν>ί	O			2
^k	^-k			X	•k	£	X—-	k	•
X		LD	ra		z—k	Pí		X—k	l—1	'VT
1	ra	CO	ra	X	co	£	N	Π*	£	ra
£	1	k	k		1	>£			£	k
<	X	ra	ra	ra	X	a	£		<	ra

9 · · ·* • · » · * · • 99 9 · ·

9 9 9 9 · • » · 9 9

9 9 99 9* 9

		so
						Γ-			00
				CD		1			co
	ε			CN		z
								X	X
				CN		X		N	x-x
	ζ	X						z	o\°
	LD	ω	,K	··*		CN	Ό	so	o
		X	x-x	z	B	X		r~1	CD
	ι—1	z	o	z		so	rc	V
	LO	i—1	i—1		X	1	co	Y-
	χ	—'	1	X	z	z		II	c—1
	Γ-		z	co	i—1			>~0	+
	1	xT		β	i—1	X	r—		s
ίθ	00	ο	X	b	—'		CD	X
ζ	CN	X	N			CN		Ό
(0	X	LO	z	X			O		CN
Ό	Γ~-			z	’χΤ	X		X	CO
		«X	i—1	i—1	X	LO		z	ϋΓ
Ή β	W Ό	CN	CO		CN 1	1 z	ΓΊ	co
rd		τ—1	03	r~	LO		z
'fd		1	II	z	CD	X	o	o	z
Ζί		z	03	X	X		1	CD	o
•Η	Q			CN	o	1	t-H	X
Ν	Ο	X	X			z		O	X
>Ί	ο	co	Ό	•X	•X		X		H
ζ			χ-χ	x-x	X	ω	•X	o
		X	X	CD	CD	co		x-x	—’	•
	Ν	z	z	S	1	1	X	LO		x-x
	X	—l	i—1	O	z	Z	z	χ—1	N	o
	S2	X—X	-—'				co	1		z
				x	X	X		z	B
	Ο	CN	03	co	B
	ο	<Xj	CN			CN	co	X	•X	CN
	C0	X	x	X	X		vT	N	B	Γ-
		LO		z	z	X	X	Z	SZ	co
				co	I—i	CN	i—1		Z
	Od	>X	•X	—	—'	1		r~|		X
		X—.				Z	•X	i—1	.—-	—X
		Z	s	co	xr		x-x	X	so	O
		1	Cs)	so		X	co	so	1—1	o
	rc	β	1	X	X		1	II	1	!—I
	r—1		Z	co	CN	CN	z		z	'

<Ν

Od

I ο

ο ζ

υ

I

Υι β

0) ζ

>Η

I ω

1—ί -—' β

- Q) δ Β Ο Ο I—I Ν ' ·Η

Ό rO

-I

Η >β

Ζ

CN (Ο • · ♦ ··

			K	z
	>N		co	i—1
	ra		CM	o
		co	Z	t—1
	r-	1—1	rd
	k	o		k
	r	z	k	o
	,—I	u	00	SP
	;—1		O	o
		>	LO	í—1
ra	•,rd		ϊ—1
X	c	CM		k
ra	'fO	CO	k	o
z	X	k	o	i—1
		o	,—1	rd
'•H	ra	II	Γ-	i—1
c	X	CD	i—1
i—1	o			k
'CO	1-1		k	CO
X	Cl,	o	CO	Γ-
-rd	CD	1—(	SP	rd
N	Z	k	cn	i—í
ί>Ί		sP	CM
Z		CO		k
	ra	1	k	o
	X	o	sp	r-
	X		sp	z
	'CO	i-1	z	1-1
	t—1	a	z
		1-1		k
	'03		x~k	co
	l-i	• k	£	r-
	Ή	o	1-1	z
	X	0	•rd	i—1
			X
	'(0	z		k
	c	k		sp
	>	CO		z
	(D	rd	£	sp
	Z	τ—1		i—1
		1—1
		c
Z		CD
		Ud
	o
	o	PO
	--χ	z
	1	o
	SP	o
rH	z
Z	1

X

Γ [~~

I

X

X k

LO

Κ

Ό

LO

Ο

LO >H {X

H

X

X l

Sd <D £

o

N •H

I a

o

C0

L0

ΓCd

SP

C0

CO

ΓΟΟ

LO

Od

CD

Ό ra —t x

Η >Μ

Ζ

Ν

X

CD

CO k

cn

II

Z o

X

CM

I x

Lf) kk

CM

N

Z cn o

X

II z

z z

co

O

SP

Cd

CD co t—I

LO

LO

Cd co t—I I z

Sp

LO o

r— o

LO

CD i—I i—í

LO

Cd co

Cd o

CM

Cd	Z	^k	1	CD	k
,—1	i—1	CD	LO	CD	r—
1	k-x		CO	k	II
z		o	k	O	X
	CO		o
k	co	k		• k	k
ω	k	ra	• k	x~k	Ό
	Sp		X—k	sp
kk		k	£	r—1	k
z	• k	z		1	z
i—1	x—k	z	k	z	z
—·'	z	---	z		—
	z		s—l	k
co		z	—	m	z
sp	k	co			CD
	td	k	z	k	k
z	z	z	sp	z	O
			k	z
• k	LO	• k	z	—'	•k
X---	CD	x-k	1		-—k
z	k	o	CO	z	z
1	z	i—1	z	z	i—1
	II	1	k	k	1
<		z	z	ϊ—1	z

SP

O

SP o

rLO co

Cd

Cd

Cd	e	X
γ-	rd
γο	fO	LO
	£	CO
k	<	k
χ—k		co
LO
—		• k
	LO	X
O	Cd
o		co
sP		sP
	Cd	k
k	LO	o-
	t—1
Cd		• k
co		u

Γco co co oo t—l

LO

O

Γ—

LO o

co sp co o

Cd

CD sp o

Cd sp

CD d+

CO

Cd

LO

LO z

ΓZ γCD

CD

CD sp

Cd

Cd

co	X	o	xj t—1		Ό o
	z	z	sp	k	z
k				X-'	r—1
t—1	k	k		co	PO ·—r—i
z	sp	sp			X.
k	co	co	z		CM
i—1	k	k	o	co	O
CD	Γ-	,—1		LO
	ΟΟ	z	k	co	o

L-i

Qm

O

CO

ΓLO

LO

LO sP

O

LO sp

SP

Cd

ÍX >

ο

Z

Lf) kk

LÍO

CO o

C

CD

N

CD r—I ra c

xT

1

X

rf

1

rr

z~k

υ?

z—k

X

X

X

X

o

X

X

i—1

x

x

• X

O

t—1

•

>N

kD

kD

CC

co

i—1

rr

1 X

i—1 CD

t—1 O

O Γ-

o co

co

s

fO

r-

r-

• X

co

X

X

X

X

X

co

CD

• X

X

X

kO

X

X

CD

i—1

ΓΌ r-d

rd

X-

o

ε

o

N E

O t—1

rr

co

rd

o 5—1

<—1

rr X CD

CO

o

X

rf

t—i

X

• X

X

X

X

X

—1

X

kD

i—1

1

X

---

LO

o

rf

rd

,—1

z—k

•x

i—l

o

’χΓ

o

CD

X

X

rr

5—1

X

co

τ—1

CO

rf

rf

rf

i—1

,—1

X

X

X

X

kj

Ή

1-1

χ

1

X

• X

τ—1

X

O

CO

<0

P

c

X

LO

td

I-1

X

II

.—.

LO

co

X

i—1

rf

rf

rtJ

'fO

co

X

CN

X

rr

ho

kD

X

X

T

P

X

O

rr

X

X

t—1

X

X

X

X

CD

Γ-

o

X

X

X

cn

X

1

co

o

CD

rf

CO

\r~|

Φ

o

co

t—1

x

1

T

X

X

X

CO

rd

X

kD

•x

c

P

II

CN

• X

X

X

X

X

X

X

z—k

0

i—1

O

υ

X

rf

X

X

X

X

X

rr

rr

,—I

rf

*i

'Cd

rd

•—z

X

co

LO

II

X

X

X

Cd

X

co

Cd

rd

—

O

CD

P

G

o

CD

Γ-

ho

Cd

'•—s

co

X

d-

CO

•rd

φ

0

X

o

—'

X

X

X

s

i—!

fO

X

N

EG

X

X

t—1

X

x

• X

co

o

r-

X

X

X

m

Γ-

κ>Ί

X

CN

X

T

^-k

rf

kO

5—1

Γ-

X

kD

X

kD

Cn

•

i—1

X

X

s

X

CD

X

X

X

X

CN

CN

fO

1

X

rf

co

X

rd

i—1

X

Γ-

o

rr

CO

LO

X

O

0

P

o

rd

X

1

o

II

co

X

X

CO

G

P

Q

i—1

rd

X

í—1

X

• x

rf

o

Φ

'Φ

i-1

X

r—1

o

—'

k

• X

X

X

X

_

i—1

G

N

rd

a

X

kD

X

ε

z—k

X

co

o

rf

τ·

—

G

Φ

x

CO

CO

ε

ε

Ί3

o

rf

X

1—1

'fd

rf

o

X

X

X

X

o

CO

•

cd

1—i

• x

ε

X

X

X

X

X

X

X

X

CO

rf

co

G

G

Ή

o

r-d

rd

co

rr

X

θ'

X

X

co

X

X

X

X

P

0

•H

rd

x

rd

rd

i—1

X

Hd

>

k

P

CO

•X

---

—'

X

X

X

o

X

s

'fO

CD

—'

X

rf

CO

Γ-

—'

Z~k

•

c

k.

CO

X

X

o

X

ϊ—1

X

rf

X

i—t

O

1-1

co

>

N1

X

’χΓ

<—1

X

o

,—1

co

X

X

X

N

o

(0

CD

Φ

<—1

É

,—I

X

1

X

X

X

X

1—I

r-

kD

τ—1

g

X

X

i—1

τ—1

CD

X

co

X

i—1

o

CD

co

X

ε

—-

<

co

P

G

Φ

X o

P

P

ΧΊ u

x

X

X i

Μ

Φ ε

o

N •rd

I δ

O (O >G

X • · · · • · « » · · t « * • · « * · ·

CM r—I I nr

Π3

-P rO

Ό 'd

CJ

I-1 '(0

Λ4

ΓΜ nr

Ό o!

X rd

CO

CM

LO

3G

VO (0

JkJ

4-) 'Γ0 '(TJ i—i Ή XJ '(0 >

ω

Do

X

Φ nT o

i-d >1 u

C\] ι—I

I

>44

2	X	d
5—1	2			CO
	CD
	τ—1		X	,—l
O			N	LO
o			nr
X	CO			X
CO	o		co	o
1	X	X	t—1	Γ-
co	CM	Ό	X
od	1		Γ—	o
X	d	X	II	co
CM	co	nr	H)
	χ	co
•X	O	—'	X	MD
			Ό	CO
O	•X	LO		X
i—1		od	X	co
1	ε	X	nr	co
nr		O	co
	x		-—
X	nr	x		MD
N	CM	-	LO	CO
nr	-—-	d	CO
		τ—1	χ	i—1
od	i—t	1	O	cn
<0	d	nr
X	X		•χ
OD	CM	X	^->·	(--
II	1	ω	LO	co
	k0		T—|
	τ—1	X	1	co
X	X	nr	nr	o
Ό	CM	co		i—t
			X
x	• x		N	O
nr		CM	nr	KD
rd		d1
x—	\—1	X	i—1	•X
	1	I—1	t—1
r—	ar		X	MD
τ—1		•X	MD	t—1
χ	X	___N	II	1
d	g	ε	*7)	nr

co

LO d

co co co

MD

CO k0 co r~co d

o

MD d

τ—I CM d

co

co
		t—1
	1—1	CO		0
χ	o			CJ
rd	x_^	X		CD
r-		·—-··		CM
	N	o	0	<D
d		o	44	rd
CM	'ε	t—1	Cb	Φ íT
X
LO	o	OD	Cb	• X
r-	co	CM	!>ί	s
		CO	>
d	d			co
CM	i—1	**		co

d

CD

X o

LO

X		O	ít	co
CM	2	i—1	fí
t—1	CM		<	2
MD	d	CO			2
CM		d	_	lO
		co	co	<0	O
				X	co
CD	OD			OD
CM	CM		od		co
		CD	CD	·*
CD	O	t—1	i—1	o	• X
CM	CM				2
		X		rd
X	X	1—1		o	LO
OD	CO	+	d	X	CO
Γ'	OD	4- 2		OD Ú0	OD
CM	τ—1		i—Í
CO	CM	MD	CM		•χ
		40	CM	o	o
χ	X	CO		2
CO	r-		X	Lf!	LO
rd	CM			n	CO
X	X		CM		X
co	d	2	i—1	CN	CO
co	CM	O		u	MD

(D g

O

N

Ή

I o

4 4 4 4 4 *

4 4 4 4 4 4 •444 · * *

4 · 4 · · · · · · · ·

4444 44 4 4 4·· • 44

Π3

P (d

T

Ή c

i—I ΝΌ

-H

N

ÍX

Cu

CN

i—1	m	X xr	X	CL 2
Ή	ι—|	lO	CN	2
β	υ	xr	o
'(0	re	rH	,—I	re
4-1	ο	X	τ—1	i—1
ω	>	CN	X	• X
4-)		en	CN	1
0	σο	Γ-	CO	ε
i—1	šT	CN	,—I	o
a	t—1		i—1
CL)	ο	X		o
E-<	χ	CN	X	co
	ο	Γ-	CN	00
	II	ΟΟ	NO
OT	υ	CN	<—1	X
Λ!	—		τ—1	o
40		X		co
'OT	ο	«šT	X	co
i—i	LD	CN	CN
	ΟΊ	en	en	X
'(ϋ	χ	CN	5—1	co
β	ΟΝ		r4	CN
>	?—1	•.		CT
ω	4-	x-X	X
£X	ο (Μ Ο	fd		X
		CN	’χΓ
'OT	ι-1	P	CN	CO
4-)	0	'fd	i—1	en
β	1-1	1—1
ι—1			X	X
>Ν	• χ	'fd	<o	xr
	ο	P	co	τ—1
'OT	0	ω	CN	O
1-1		•rd	τ—1	,—|
τ	χτ	>o
>φ	γ—|		x	X
β	ι—1			xr
-β		X 0) e	Γ-	LíO
β	>Ν	ΓΟ	o
2	fd	7>	rH	r—1

£

·. φ

CN	X re CN CO	Ό CN 1 re	X co 1 re X	OT X re co	co
1 re T	T r~ 1
5~1 |	O		e	-—	CN	re
re	co	OT	X	co	re	X
			re	CN		fd
-	•x	CN	LO	X	X	r-
co	z-x	1	—-	CN	fd	1
	o	re			CN	re
X	i—l		O	•x	1
re	1		LO		re	x
1—1	re	g	CN	Λ		P P
co	X		1	140	g	1
N	re	O	1		re
CN	re	CN	CO	re	X
-					re	X
LO	o		CN	X	o	OT
P	CN	o		OT	t—1	co
X	r-	• X		·—·	1
o	X	.—X	LT)		re
	i—1	CN	en	1 re	LO
ΓΩ	II		1	o	X
r—|	F?	•x	re		X	LíO
C)				X	CN	1
Q	X	Λ	X	T	1	re
O	T		g	S	CO
		co		co	rH	X
x	x	1	X	1	X	'xT
N	re	re	re	re	i—1	1
re	r4		rN			re
2	«—-	X	—	X	•x
		β		<d	,-X	X
O	CN		ΟΊ		Φ	Λ
o	O	co	140	co	2	co
co	X	1	x	1	1	1
	xr	aa	CN	ar	z	re

N re

CN co co

CN

LíO g

Oj

LíO

LO

i—i	ÍX		x	re
P	CO	co	P	u
11	□e	i—1	CN
	o	X
	I	<0	X	Hí
	LO	LO	P	o
P			τ—1	—
	X	X	X
	N	co	en	ω
re	re	<n	CN	2
co		x
X—	r-	o		• X
	i—1	en	r—	co
^r	X		en	o
en	Γ—	X	-	X
x	II	co	*xT	'xT

ΟΊ co co

CN re o

co

I

H>

X co

OO co σι

CN co

1	o β	Φ g
1—i	•H	0
	N	N
je	OT	Ή
4->	β	1
Cl)	Φ	d
g	řX	o
1	•H	1—1
z	ÍX

Ti (0

Oj

3C co co co re co co co co o

CN o

CN oo

LíO o

o co co co co

CN

CN ω

rC o

I <30

CN co co o

LO co

-šf

UO

CN r~ co co

• ·		φ φ	φ φ		φ		Φ Φ
•	φ	•	φ	φ	φ φ	9	Φ	• Φ
	φ	ΦΦΦ	•	φ	φ	9	•
φ
φ		φ φ	•	φ	φ	Φ	Φ
ΦΦΦ	φ	φ φ	• Φ		ΦΦΦ		• 9	Φ Φ

β +J

Ό

Ή β

r—I 'β

Ή

Ν

IX

Οχ] ι—1 LíO ι—1

Ο ,—I

73

ο t—1 1

X Ν rc Ο 03

Ε c—1

ΚΤ i—1

X Ν

0χ] Ο- χ

00 LíO ι—1

Ο C0

ο Ρ S2

rC Οχ]

X Ν 2

00

ο

Ο

Ν

Ε

X

00

’χΤ

LíO

LíO

χ

•

Οχ]

00

ι—1

[-χ

CD

Γ£

Ο

00

Ο-

Οχ]

LíO

£2

Ο

00

Csl

X

t—1

X

χ

ι—I

X

Οχ]

>1

X

r—1

χ

s

Ο

2

II

0x3

χ

m

r-

>

ο

χΓ

(—’

CO

03

1

ϊ-ο

to

II

ι—1

Ο

χ

II

Γ—

II

χ

ι—1

00

<0

χ

03

•

υ

LO

ο

κ

β)

Ο

X

Οχ]

X

rc

00

00

1—|

rp

-—

ΓΧ»

γ—1

1/0

ι—1

C

Ό

X

rc

X

Ο-

X

β

ι ΓΤ3

X

•Η

Οχ]

00

Ό

X

<0

Οχ]

β

ο

0J

X

• S

73

X

>

X

Ν

Οχ]

χ

00

CD

<0

Οχ]

Ε

•χ

rc

!—]

*χΤ

γΗ

LíO

X

X

ι—1

C0

Ε

0χ]

X

•

X

CD

I

CJ

ΓΧ)

Q

Ή β

+J 'β

Γ—1 'β ι—I Ή 2 'β β

>

Φ

Ε

C0

τ-Η

Ο-

Ε

χ

ε

--'

ε

C0

00

Γ~

X

<0

LíO

γΗ

Csl

θ'

X

—-

CD

’χί1

,—1

Οχ]

Ο-

03

χ

•—'

ι—1

χ

ο

χ

t—1

·.

[-χ

00

X

χ

Γχΐ

χ

C0

II

Ε

Οχ]

Ε

00

Γ'·

'χΓ

00

X Ν

Ο

C0

Γ~

•ό

Csl

X

ι—1

•χ

03

II

LíO

χ

00

ν-Η

ο

Ο-

Csl

—

LíO

—

χ-χ

X

7)

00

03

cf

0x3 1—1

χ

X

Ό

CD

C0

Β

ο

3—j

00

00

γ-

C ι—]

*χΓ

Ό

Γ-

Ο-

X

•χ

73

ο

Ο-

03

Ή

χ

·«.

Οχ]

Χ

rc

LI0

03

χ

χ

ς_|

<0

CO

.—.

χ

LO

t~1

Οχ]

03

Β

X

Γ-

CD

03

Γ-

Ε

rc

1

1

1

Ε

X

X

(Ό

ι—1

ΟΟ

X

1

c—1

σ>

Ή

Γ“Η

X

CQ

<0

ο

X

ι—i

Οχ]

Ρ

CD

θ'

03

Ε

—'

00

«χΓ

κ

X

fO

00

X

X

X

Ο

γΗ

5—|

χ

C0

Ο

£

χ

00

ι—1

m

ω

Οχ]

X

-=Φ

Οχ]

ΙΓ>

CO

<

Ο-

Ον]

LC)

Ο

X

X

ο

Ν

χ

• X

X

• X

1

03

X

γ-Η

t—ι

Γ-

*χΤ

03

•šT ι—1

*χΤ ο

Ε

LO

Ε

Ε 1—t

rc

Οι—1

03

ο

03

ΟΟ

Οχ]

f—]

03

CD

• χ

1

ι

X

Ο

•χ

ο

03

X

χ

Ο

Csl

^-χ

Γ—1

ι—ι

<—!

1

^-χ

Ο

C0

00

Ε

Οχ]

X

rc

>1

ο-

Οί

00

LíO

χ

LíO

03

Ο

LÍ0

•χΓ

C0

ι

β

ιη

£

•χ

C0

5—!

οο

χ

χ

’χΓ

*χΤ

II

£

Ή

χ

•Η

^-χ

X

1

Ο

ι—1

00

χΤ

>

ϊ—1

03

Ε

>

LíO

>

Β

ο

rc

Ό)

ι—1

χΤ

0\]

ό

CO

X κ

ŠT

Γ ο β φ Ν Φ ι—I β β • X rc <Ω ό

σο

Γ— •v

Ο ο

η

Ή (Ν

Ο <Ώ

Οχ]

CO rH I

CC ¹

1-[
!>ί	Ρ
β	ω
ω	ε
4-1	ο
1-1	Ν
r>i	•Η
β	I
•Η	CQ.
>	ο
1	t—i

Ό <Ό

>Μ

Ο-ι • · # · · • · · · < • · · * • · · · · • · · · · • · · · »·«« · · «

Γΰ

Ρ £

Ό

Ή £

Ρ '£

Ρ

Ή

Ν

Ρ

Ρ

ο-

.χ

£

+

Ο

χ-χ

LD

X

ο-

,-,

CO

Ρ)

(*)

X

**

X

£

1

04

5—1

ι—1

Ρ

Ρ

Ν

\

Ρ

2

Ν

ο

X

Ο

ι—1

2

κ

Ρ

1

2

04

χ-χ

Γ-

\γΗ

,—(

2

1

2

X

Ό

+

00

04

2

1—1

£

υ

ι—1

ο

2

• χ

Ρ

ο

Ό

Ο-

04

σ

'ίϋ

Ρ

xT

X

χ-χ.

X

CO

ι—1

00

ι—1

Ρ

i>

X

«—)

*·

χ

.χ-χ.

04

ε

1

00

χ

χ

£ Ρ

LO 5—1

r~ 00

X γ-1 1

C0 II 2

Ν 2

ο ι—1 1

I 2

X 2

2

00

Ρ II 2

Μ m

Lf) 04

+ 1—1

C0

C0 04

C0

Ο

04

ι—1

£

ο

2

X

Ο

05

C0

+

Γ-

1-1 Ρ

Ο

X

£

Ό

χΓ X

£

ϊ—f

CD 1

σ

X Ό

—

σ\ Γ

Ρ

Φ

Ό

'χΤ

Ο

CO

Ν

X

2

ο

Ρ

£

ο

00

,—I

Η

II

ΙΌ

C0

*“·

II

2

2

ο

Ο

CQ

οο

Ρ

04

Υι

U

*χΓ ΐ—1

Γ- X

04

Η)

Ο LO

?—1

ι—1 X 04

ΙΌ 1

<η

2 Ρ

Lf) 'χΓ

Ρ

£

Ρ X

X

rH X

1-1

0

χ

ο

Ρ

Ό

χ

Ρ

I

2

2

+

·—

,-Χ

ο

χ-Χ

£

Ρ

*χΓ

co

Ρ

σ

U

C0

Ε

ι-1

Ό

Ρ

00

Ρ

ι—1

04

C0

’χΓ

X

II

X

ι—1

X

1

•xf1

υ

*3*

Ρ

Ρ

<η

*·

χΓ

**

2

*γ>

04

X

•χΓ

ι—1

04

—'

Σ>1

LO

ι—1

χ

Ο

Ρ

ι—1

1

ο

σ

'χΓ

Ό

£

’χΓ

CN

'—

X

• X

2

X

Η)

04

Ρ

Ρ

04

Ρ

X

CO

Ρ

Ρ

χ-~χ

• X

C0

ο

-Η

χ

04

00

σ

’χΡ

CO

04

Ρ

-—X

X

tx”'

χ-Χ

00

04

'Φ

ο

Ρ

,—1

X

ί—1

co

Ρ

X

η

Γ'

γΗ

X

>

α

σ

X

CQ

χ

2

1

1

00

2

2

Ν

£

Ό

X

χ-Χ

X

Ο

ι--

Ρ

Ρ

ι—1

θ'

ι—1

2

2

I

00

Ο

Ρ

χ-χ

C0

-—.

Ρ

a

ο

Ο

2

1

£

X

Ρ

C0

ι—1

Ή

• ·

04

Ρ

• χ

X

X

σ

£

+

Ρ

'—·

<χΤ

£

χ-χ

ο

ο

V}

£

X

ο

..

1-1

Γ—,

Ρ

>χ

1-1

χ

Γ-

£

*ΧΤ

X

Ρ

ι—1

Γ-

'Φ

ο

ο

Ρ

X

Ό

X

X

X

00

X

Ν

-Η

□0

Γ-

ϊ—1

•

τ5

0

ΤΙ

•χγ

Ν

1

Ό

2

2

1

,—1

2

Ρ

1—ί

Ο

Ρ

Ρ

χ-Χ

Ρ

£

σ

2

2

ι—1

i—1

2

Ό

00

'χΤ

Ρ

04

Ο

04

2

2

•X

—

•χ

Ο

___

£

X

Ό

ΙΌ

-—'

X

X

χ—X

X

χ—χ

Γ-

m

Ρ

X

χ-χ

X

'φ

t—1

CO

Ο

S

S

Ό

00

Ρ

Ρ

X

2

X

Χ_χ

χ—X

ο

χ-χ

1-1

ο

ο

Ρ

C0

ΙΌ

ρ

Ρ

Γ-

Ό

U

χ-χ

£

ο

ο

Ρ

οο

Ή

>Ν

€

ο

00

1

1

X

X

1

1

II

1

C0

1-1

*χΤ

t—1

00

LO

Ρ

£

ι—!

2

2

ΙΌ

Ρ

2

2

0}

Ό

ι—1

'—'

—

'—'

ι—1

CM

1-1	£ (1)
ί>Ί	£
£	0
Φ	Ν
Ρ	Ή
£	CQ.
Ρ	Ο
I	,—|
	'—'

Ό £ ι—I Ρ Ή >£ Ρ

C0

Ρ dQ ϊ—I

Ή £

£ £

O rc o

N rc dO

Π3

Γi z

sr

ΓΓΟ ctí £

Z rc s

f0	Ctí	X	X
£	Φ	o	LO	rz’
rd	E-t	II	Z	t
z		O	kt	ε
			t—1	υ
'•rd
£	i—1	0	X	Cd
r*N	rd	LT)	•rp	CO
'fú	£	co	ca	r-
.£		X
•H	£*ί	o	t—1	X
N	£	i—1		o
>,			X	*RP
Z			*RP	co
	•Φ	o	Cd
	>	Q	σ	X
	o	.—.	Cd	Cd
	£	a		O
	Ή	1-1	• *	CA
	£		^-x
	r£	• X	i—1	X
	•Φ	o	o	Cd
	Z	o	Ή	Rp
	£		£	σ
	0	z	Z
		Zp	'—'	X
	•Φ	τ—1		co
	£			o
	Ή	>N	i	o
	Z	rd		rN

co

II

Z

Ό

N

Z dQ

Μ

Ctí

Ctí £

	£
—1	Φ
>1	g
£	O
Φ	td
£	•rd I
—1	1 CO.
O	o
1	ϊ—1
sr	•—^

CO

II

Z £

rK vo

N

Z £

o o

co

Z

Cd

N

Z

O £

X

LO

II (0 cm ι

o t—I I z

»x	Z	X £	Z
σ	X g	£ 1	z
1		Z	co
Z	X
	X	k
X	o	Φ	co
S	1-1	dQ	σ
		1
-		Z	o

i—l

CO

O

CN

I

LO

I z

rCN

CN

X i—I sr

I z

Ό (O —I £ Ή >£ Ctí σ

co

N

Z co dO

ΓII z

X

Ό σ

sr dQ dQ co

Cd

LO

Γ—

Cd ro

ΓΟΟ ro co cd

			X-X.	o
			O	£
X		LO	o	Ctí
LO	X		:—l
i—1	CO
X	LO	+ 1-1	X	Ctí
'RP	k		1	>1

ΙΟ

Cd z

o

Cd co

Cd

Cd

LO

CO

Cd co

Γrsr dQ

Cd

O

CO cd co ro sr

O cd sr dQ dQ o £ Φ N Φ ,—I Φ £

Z

O

Cd

	l θ'	,—1	X
LO O	ro	CN CO .—1	CO i—1 X

r— σ ro

Γσ

•RP

z

cd

• X

X

co

-

X o

i—1

CA

N

z

LO

ó

Cd

X

rN

co

£

X

co

co

χΤ

\

+

z

X

z

1

1

Z

z

z

t—I

z

ε

+

1 1

--

Γ’

E>

r~d

z

z

1

z

u

X

,—,

i—1

lO

—

z

1

VO

^P

X

• X

sr

1

z

X

• X

X

X

CA

LO

1—1

Z

cc

co

LO

^-k

σ

s

s

x

z

x

^P

Z

o

ro

co

LO

\

Z

rd

co

X

a

rN

X

X

CN

i—1

LO

X

x

x

co

X

N

Q-i

CA

θ'

•Rp

+

o

X

• ·

1

LO

z

z

1

i—1

z

Ctí

z

ϊ—1

-—'

x-k

(N

Z

rN

t—1

z

X

ro

£

'RP

O

•

•X

• X

dQ

O

X

X

1-1

1—>

5—1

o

z

x

X

.k

θ'

co

t—1

co

co

o

—--

r—

s

S

Z

Cd

£

£

X

z

X

Cd

z

---

CN

z

z

Z

Z

co

Cd

Γ-

LO

o

co

X

X

£

CA

LO

X!

o

1

1

x

X

l

1

II

1

o

co

o

1-'

θ'

LO

CN

X

z

Z

z

cd

Z

z

z

t—1

z

z

'—'

z

z

O

θ'

• · ·· ♦· * · · • · · e • · • * • « · « · ·

L_.

I

P <

rd

P φ

Ό ρ

c:

P '(d

P

P

N >1 lO

O

OS

I o

o

X os

ÍC kO

Φ

P

P 'Φ 'fO

I-1

P

P 'Id c

>

Φ

CP

X	X P	1 o	cn	Csl X
£	X	ϊ—1	rc					1—1	X	•
	rc	X	co		Cs]			co	co	i—1
X	t—(	cn			t—|	X	X		co	CO
2	p--					σ	LO	X	X	X
ca		• X	σ	• X	’χΡ	τ—ι	LO	Csl		co
	co	z—x	co	Z—.	co	X	X	Cs]	co	t—1
	Csl	ca	X	LO	r—|	σ		X
	x	t—l	ΐ—l	i—1		Cs]	Csl	r-H	X	X
o	Γ—	1		1	u	rH	t—1	σ	r-
X		rc	•X	rc	K)				co	σ
CO	• X		z—X			X	X	X	X	X
1	Z—x	X	£	x	• X	σ	LO		<0	σ
ΙΓ)	rc	m		N	z—,	LO	o	10	co	Γ_|
o	1		X	rc	10	X	X	X
X	C|	X	rc		rH	σ	10	Cs]	X	X
ρ		rc	i—1	i—1	1	Cs]	Cs]	O	σ	O
		rH	i—1	co	rc	r—1	i—i	rH	<0	O
• X	x	·—'		X					X	X
.—,	£			LD	X	X	X	X	Γ-	LO
rc		i—1	σ	II	N	co	r—1	i-H	ΓΟ	Csl
1	x	CO	•xT	E>	rc	co	10	r-
P	rc	X	X			X	X	X	X	X
<		LO	Csj	X	Csl	o	Γ—	CO	co	σ
			1	P	Ο-	co	Csl	Csl	τ—1	o
X		• X	10		Χ	i—1	τ—1	,—|	X	X
£	r-	z—X	co	X	Γ—					LO
	LO	o	X	rc	II	X	X	X	kt	Cs]
x	X	i—1	o	cn	*7)	LO	r—	Cs]
rc	Γ-	1		-—-		o	^r	CO	X	X
Cs]	1	rc	•X		X	X	X	X	O	í—1
-—	σ		z—.	os	Ό	,—I	co		lO	P
	co	X	£	o		co	Cs]	Cs]	X
\—1	X	N		X	X	i—1	,—I	t—|	r-H	LT)
	p	rc	rc	i—1	rc				LO	ca
X			,—1		m	X	X	X
co	•X	í-1	p-'	«X	-Z	o	co	r—i	X
1		LO		Ζ—χ		Γ—	Γ-	LO	Cs]	ca
rH	rc	X	CO	-χΤ	P	X	X	X	10	o
CO	1	Γ-	Csj	I—I	LO	i—1	co		X	X
x	P	II	X	1	X	co	Cs]	Csl	Cs]	co
co			co	rc	o	i—l	rH	—l	r—	co

i—1	<v £
>Ί	O
P	N
P	P
P	1
sn	co.
(0	o
1	1-1
cs	—

P

Φ

>P

CLi ·» 9·9 (ti

4-1 (ti

Τ

Ή £ ι—I '(ti

Η

Ν

X (j-Ι os τ

(ti

-I

Ή >£

Ο-.

* χ	• X	X
ο							Z—A		co
Ο			X			X	£	1
			kD			N		Cti	X
ι—1		X	co			Ή	X	Γ~-	X
Α	Β	kD	co				x:	X	co
σ	1—ι			£		χΓ	i—1	τ—1	'—'
00	Η	CN	X			LO
	q_l	t—1	kD			X		•X	i—1
>Ν			o	cc	Γ-	kD	ΟΊ	z—a	’χΤ
(ti			ΟΊ	CN	ΙΟ	II	H	tn	X
	X	kD			X	*7)	X		t—I
04	(TJ	γ-	X		r—-		co	X
00	β 7>	οο	o			X		X	«X
	t—1	co	co	• X	Ό	kD	co	ζ'-Α
Ή	,s				z—a		o		£
£	~Α	χ		co	π:	X	X
'(ti	ΟΊ	o	X		1	Ή	m	kD	X
4-1	ι—1	LO	lo	co	£	t—1		r~1	K
	ο		X	kD			• X	X	LO
(ti		i—1	X				z-a	CN
4-1	ο			co	A	O	CN
0		x	X		£	LO	1—I	O	o
«—1	>	CO	o	K		X		O	kD
2		cn	i—1	mD	X	kD		X	X
α>	CO		o		X			CN	i—1
Η	τ—1	τ—1	r-1	•X	co	•X	X		1
	Ο			kO		,—a	CO	• X	kD
•	Κ	Aa	X	CN				Z--A	co
(ti	ο	CN	O	r—	o		X	£	X
£4	II	kD	•xT		ϊ—1		X		o
4-1	U	00	O	X	X	<	r~l	A
'(ti	—'	CN	,—|	co	co		'—'	2	•X
ι—1								i—1	Z—A
	0	X	X	r-	H	£	LO	X-»z	£
'(0	00		O				r-
ι—I	χ	Γ-	<—1	X	X	X	X	co	X
Ή	C0	ΟΟ	«—1		Γ—		LO		X
2	kD	CN	í—1	ω				X	CN
				r-	•X		• x	CN	—
'(ti	ο	a»	Aa		,—.		A	1
£	CN Ω	CN	O	X		CN	O	Γ-	'xT
>	,-!	CN	CN	CN	1	Γ—	í—l	ΟΟ	00
ω	£	cn	CN	CO	M	X	1	X	X
2		CN	r-f	CO	<	Γ—	X	C\l	i—1

	CN	X
							co		co
							cn	kD	co
				i—1	X	• x	00		r—1
	r-l			CO	r—	CN
	CN	X	X		OxI	CN	X	r-	X
		xT		Aa	X	Aa	—·	kD	^-A
• X	lO	co	co		šT*	00	o	CN
Z—A	CO	X	X	co	co	i—1	o
Liti	τ—1	co	co	X			Έ—1	X
i—!		CN	CN	i—1	X	X		X—A
1	O	i—1	t—|	ΟΛ	ΟΛ	kD			co
X	vo				co			kD
	X	X	x	X	X		—*	i—1
A	«X	cn	i—1	Γ—	kD	CTi
N	x-x	LO	O		CO	t—l		co	Aa
X	kD	X	X	X				CN	z—a
	r-1	ω	kD	CN	X	X		00	O
r~~	1	CN	CN	O	5—1	LO	CN		kD
co	X	rN	i—1	i—1	Γ-	σΊ	CN	X	—'
X					X	X		A
LD	X	X	X	X	Γ-		*·	kD	CO
II	N	kD		co	ΟΟ	CN	ξ—1	H	r-
£>	X	CO	o	co			+ +		1—1
		X	X	X	X	X
X	rH	Oň	kD	CN	r-	i—1	<—l	CN	X
T	kD	CN	CN	CN	r-	l—|		lO	^~A
	X	i—1	i—1	i—1	X	X	LO	co	co
A	r—				00	LO
X	II	X	X	X	xT	CN	'xT	X	'—'	•
rti	^0	<xT	<N				^~A		^~A
—-		ΐ—|	LO	τ—1	Aa	X		kD	co	CN
	X	A.	X	X	LO	C7t	Τ’	H	o	kD
CO	Ό	O	co	co		Γ—	Ή		0x1
o		co	04	CN	X	X	u
X	X	i—1	t—1	rH	i—1	LO			X	r-
i—1	X				LO	CN	X	co	^-A	o
	co	X	Aa	X			Hl	co		i—1
• X	x-z	co	kD	CO	Aa	X	O		co
Z—A		kD	kD	kD	CN	LO	—	X		X
	cn	Aa	-A.	K.	CT	LO		A		^-A
τ—1	co	\—1	kD	co	X	X	N	O	co	o
1	X	co	CN	CN		i—1	-Ά.		i—1	Γ-
X	o	1—f	i—1	τ-1	kD	co	£		C\]

l-1	A
✓o	£
£	Φ
4£	£
4-1	o
£	N
(ti	Ή
£	1
<D	CO.
2	o
1	—!
cn	—1

o

Jsi

CO £

a £

TS

Ή £

a '£

Pí a

N ď

Ή £

'£ a

£ a

o i—I a

£ a

£

Pí a

'£ i—I '£ a

Ό '£ £

>

£ a

k co		rr lO co	k Ό	CD
X	CD	N X
CN	o				1				i—1
CD	rr	-			X		r—		S,
CN	CM	CN				•k	r-		CD
	i—1	CO	rr	• k		-—x	k	•k	O
,,		00	Ch		g	£	lO		t—1
	-X		k	CM			II	LO
g	*=T	k	LO	ϊ—1	k	k	c?	rd	k
	CO	rr		1	X	X		1	CN
	CN	rr		X		o	k	X	O
a	rd	CD				i—1	ra		k
			X	k				-	O
	k	k	I	£	CD		k	N	CN
X	rr	o	5d		CD	i—1	X	X
	r—	1-1		k		rd	,—1
	co	o	X	CN	k		rr
1-1	ϊ—1		i—1	|	CM		LO	Γ—
,K			g		co	1	i—1	k	ra
	k	k			CO	CD	o	r-	k
P)	CN	CN		CO		i—!	k	II	L0
r_J	LO	LO	X	LO	CN	k	i—1		CN
o	rr	o	rr	•k		i—1
X	i—1	rd		ra			•k	k
o					____	• k		ra
	k	k	o	•k	m	-—x	rr		O
>	CN	CN	LO	.-X	XI	£	i—1	k	O
	Ch	O		o	O		1	X
CD	rr	i—1	[-k	ϊ—1	O	k	X	t—1	r-
rr	ϊ—1	rd	I	1		X		—'	CN
o			co	X	k	i—1	k		i—1
k	k	k	co		£		m	ra
o	o	o		k				rr
II	Ch	i—1	LO	N	k	o	k	k	LO
u	ra	τ—1		X	X	rr	X	o	CO
'x-'	i—1	rd	K		ra	k	ra
			ra	ra	-—·	CN		•k	rr
0	k	k		LO		1		>-~x	co
rr	rr	CO	• k	k	rr	O	Ch	LO
k	ra	Γ-	rr	co	co	ra	ra	i—1
rr	CO	1—)	LO	II	k	k	k	1	u
i—1	CN	τ—1	r-	H)	co	CN	1-1	X	ra

o\° a

i—1
	H
£ £	£ £
a	O N
n	a
X	1
o	CCL
o	O
1	1-1
CM	—

Ό £

ra ra ra ra

Ch ra ra a

o ra

1—i ra

Ch ra ra ra ra a

CM ra σ>

a

CM

CM !-1 +

4s ra ra ra

CO .sr co X x O ra

CM a

x O ra oo

cm £ ra o

LO

CO rr

CD

CN co

CN rT co

ΓΓΟ

LO co rr

LO

LO ra co co co co co o

<h

k	• k		CN
t—1	lO		CO
CN	rT	LO	i—i
k	k	i—1
rr	co		k
co	r—1		^-x
		+	00
k	k	s	CN
CN	co		—'
Γ-	00
k	k	rr	rr
LO	CD	Γ-	CO
CO	t—1	ΓΟ	CN

i—I rd c

co rr ní

Γo co ó

LO

LO o

Γm o

o m

x

CN

CN

O

O ^-1 £X ά

>

X co

CN k

co u

co ra o

ra £ £ N £ i—I £ £

• ·» o

	62	*xP LO	o
				*xT
	Ή		r-4	o
	β			,—1
	oj		X
	+4		LO	X
			O	o
	(ti	•X	LT)	CN	»
	Z	χ—χ	i—1	i—1	B
	O	n		5-1	υ
(ti	I-1	r—1
4-1	z	u	o	X	SO
(ti	Φ	rc	CD	LO	CN
Ό	Z	u	LO	LO	r—
			<—1	t—1
Ή	«	>		i—1	X
c	>Ί	^p	X		o
f—i	I-1	-xT	X	co
'(ti	(ti	i—1	r—1	co	Γ~
z	z	i—1	LO	o
Ή	co	O	i—1	CN	X
N	kN	**		i—1	CN
i	β	o II	x		CO
£-1	z:	O	X	co
		O	CN	CO
	Ό3		03	z	X
	z		CN	CN	o
				i—1	co
	>	\—1	.«		co
	0	CN	^-χ	χ
	z;	*»	i—1	SO	X
	>u	«χρ	0	co	LO
	o	LO	n	CN	*xr
	i—1	LO	β	rd	CD
	Y	z
		O	X—'	X	X
	'Φ	Q		z	o
	i—|	(-1	X Π3 £	Y~	1—1
	Ή	<3	co	o
	CQ	i-1	Y	i—1	i—1

ro co

Yas

K>

n rd

O

Q

O

N

Z s

o o

co

Z s

z z

	CO	ε	(ti co
X	X		X		1	x—x
O	N				z	£3
’χΓ	rc	•X	CN	z		Y-
X		x—x		i—1		1
co	o	O	X	—'	£2	Z
II	^p	i—1	rc		CN
£)	X	t	LO	CN	1	x
	CN	rc		CO	Z	(ti
X	II			X		Y~
T5		X	CD	CN	r	1
Ό		N	[—·		(ti	z
	X.	nr	X	•X	CN
X	Ό		ro	χ-χ	1	X
z		o		CD	Z	£3
,—1	x.	LO	X	1		SO
—'	z	X	o	nr		1
	rH	LO	co		B	Z
r—	'—'	II	X	X
'xP		N)	co	B	».	-
X	CN				z	cti
LO	*xP	χ	«X	X.	o	so
	X	Ό	X~X	nr	rH	1
• X	LO		CN	(—I	—'	z
^—x		x	(—1	—
s	• X	rc	1		O	X
LO	X~X	,—1	nr	*xP	i—1	LD
1	\			co	X	1
rc	LO		X	X	CN	z
	1	^P	co	CN	|
X	rc	co			O	x
N		X	X	•X	CN	sr
rc	X	LO	z	x-x	X	1
	N		i—1	0	i—!	Z
o	Z	• s		S
		r-^		O	• X	x
X	o		•žP		X~X	£3
co	•r	CO	LO	X	co	co
(I	X	1	X		1	l
£)	CN	Z	LO	CN	nr	Z

	(1)
ro		B
rc		O
o		N
o		Ή
-—'	,—1	1
1	Υί	CQ.
^P	β	O
x	CD	t—1
CN	4d

• · ·· • * »··· • ♦

nr o Γ- ιΟ 11 £) X T3	B Z Z Γ0 z o 1 LO	co nr o co 1 CD LO CO	CN CN ’χΡ LO i—1 X	nr r— CD Γ—	nr Γ- ΓΟ co ó
		co	•χ	r-
X	N	**		O	N1
z co	Z	LO	i—1	CD	CO
o	i—1	CN	CN	LO
	LO	X	CN	X co
o o	Y~	+	X	LO	nr
X	II	,—I
rH	z	4-	co	VO	^P
• X		£	C\J	o cs	<—1
co	Ό		LO	rc Z ΓΌ CS	co
nr		LO	Γ—	•X
o	nr	O	CN	O	o
1	co	’χΡ		o
\—1		X	LO
			X—X	β	LO
χ	o	•xP	LO	z	X
w		Z	—'		co
		u		•	LO
X	o		Γ—	z
nr		X	i—1	Yl	O
co		H4	co	>	£
		O			ω
	co	‘'	X	•	N
	nr		x-x	1-1	(L>
co	o	N	o	(ti	i—[
X	1	—X.	o	β	£
τ—l	CD	£	r-4		£

Ό

I-1 \r-| >β

Z

CO

I ·* • · • ···

X ΓΌ

1

-

o

r4

N

X

o

LíO

ac

P

β

o

X

re

cn

g

CN

<—1

o

a

ac

X

1

o

LíO

cn

X

X

X

r-H

1

ac

X

•

T-4

o

OT

ac

ac

H

r-

a

>

1—1

co

τ—1

• X

co

X

O

CO

£*ί

ΓΥΊ

K

X—.

X

N

---

>

CD

X

ll

ac

X

g

o

ac

1—1

H)

t—1

CO

N

•

o

o

CN

co

X

•X

co

o

ι—1

X

CN

X

ac

s

Γ—

g

o

03

o

r-H

T

CN

CN

-xr

X

β

03

II

LO

co

1

—'

i—1

LO

•x

<

-P

o

x

x

Γ—

cn

1

II

03

-—·

CD

re

LíO

X

CN

'xT

ac

Fd

CD

<n

•

T

LÍO

co

X

co

i—(

P

o

• X

CN

X

X

X

1

co

Ρ

\rd

CD

rd

• X

i—1

m

T

ac

-

u

ΓΟΟ co

CD

O

C

Φ

N

Φ r-4 β

'03

Λ!

Ή

Ν tu

Ο Τ—f +

Ν

Ν

Ο

Ή

C0 σ

cd

CD ac

I β

<

0S

CL

Τ 03 —I ac Η >β Oj a

ΚΟ

Ε

X ac oo

CD ac co ac co ο

φ ι-1

Ο '>Ί >

β

X!

Ν

Φ

CQ οο

ΟΟ σο

ΟΝ

V

LÍ0 σι

3C

ΟΝ

C0 re η

CD ο ο ϊ—I cd

CO

X co

CN

ΓX

CN

I sí*

ND

CN ac

CN

N ac o

Γ rII

T <—I CN CN

Γi—I ac <30

CO rCD <30

CN

Γ0

X fO β

?

CD ΟΝ ϊ—I ι—I

ΟΝ ι—I I ac

CO

O

CN

I r~~ σο o

co

X

CD

CD ac co

ΓLÍO ac ac rH CO

CN

ΓLíO co xT r~ sr co

Ó K vr r· re

O co

ΓΠ		β
a		φ
υ		g
ο		0
		Ν
1		•Η
CO	1-1	I
X	>1	CO_
	β	ο
χ	φ	τ-Η
ΟΝ	4-1	—'

>4 ·· ·· ·· • · · · · • ··· · · • · · < · · • · · · ·

LO

* *·

β

CO

•X

ΓΟ

X

X

04

00

X

re

ι—1

X

β

χ—»

I

χ

CO

Γ—

υ

X

CO

Φ

X

χ

X

X

CO

co

X

C0

'χτ

χ

2

40

χ

X

ΟΝ

t—1

*šT

X

---

X

CO

ο

ο

C0

X

X

Ν

lf)

[—

40

L0

1—1

-

X

ι—1

X

ι—1

X

X

X

X

CD

CO

>

ι—1

χ

—

β

χ—1

Ό

00

χ

0

0

X

CD

X

ο

•χ

•χ

’χΤ

'μΓ

00

X

04

í—1

X

x~x

·**

σ

X

C0

X

X

X—.

χ—Χ.

X

X

CO

CD

+

CO

0

,—1

40

CO

1

X

X

φ

£

ι—1

X

X

X

X

X

S

X

CO

Ο

[—

χ

00

2

00

Γ—

0

0

χ—x.

χ

00

X

X

—

X

• X

II

r—)

co

CN

r—

CO

00

LíO

ο

,—1

ο

X

X

Χ~X

ΟΝ

X

X

Γ-

—'

LO

-

<d

II

CD

•X

CO

β

04

£

00

X

'šT

0

co

í—1

β»

φ

X

C0

β

χ—χ

—'

ο

χ

LíO

τ—1

X

X

00

[—

Γ—

fO

X

Ο

X

X

X

X

Ό

00

r—

X

X

Ό

X

χ

ι—1

04

X

1-1

X

ι—1

X

X

X

X

X~X

ο

X

I

X

ι—1

X

X

O

CD

co

0

Ή

Γ—

τ—1

’ΧΓ

Γ\ΐ

X

• X

X

—'

•X

X

CD

Γ—

X

X

—'

xP

β

X

ΟΊ

χ~χ

04

00

L0

X

X

0

x-x

ro

2

r—i

χ

X

X

£

04

1

ο

£

—

LO

X

40

X

0

σ

re

'β

ι—1

’ΧΓ

X

Ν

00

X

LO

0

CO

X

X

0

O

(N

X

+

Γ—

CO

C0

X

X

X

Ο

χ

X

LO

00

1—1

I—t

CN

O

co

•Η

Μ

C0

X

X

04

X

r—1

X

X

00

X

X

X

0

—-

X

Ν

Ω

X

σ

40

1—

τ—1

04

I

ι—1

X

ί—[

04

σ

40

-—

X

0

co

ί>Ί

|-,

X

—'

•X

σ

'—’

ο

0

X

1—1

χ—X

β

δ

χ

χ

κ

X

χ~χ

•X

χ

1—1

X

X

N

0

Cd

•X

1-1

00

00

X

Γ—

X

£

X—X

X

χΤ

χ—χ

CN

r-

’χΤ

X

1—i

u

X)

ο

II

00

φ

γΗ

ο

X

CN

X

X

X

£

»

X

CD

ο

• χ

X

X

χ

2

X

τ—1

r—

X

Q,

CD

'Γ~1

X

t—1

’χΓ

04

X

•χ

ι—!

I

Γ-

00

X

X

• X

χ—x.

ϊ—1

φ

X

X

1

ι—1

X

I

X

00

X

04

*xT

X

O

X

>

X

1-1

♦ ·

X

!—

Ό

—’

β

£

’χτ

co

σ

0

X

t-(

X

ο

χ-Χ,

X

Γ-

CO

X

04

X

X

X

--'

•

Γ-

£

Γ—

χ

χ

X

ο

χ

χ

χ

Ν

o

t—1

00

X

X

X

1-1

Χ>Ί

Γ—1

ο

40

X

04

X

X

ο

X

X

X

,—1

X

β

0

>

Ή

γ-Η

X

t—1

χ

X

«χΤ

X

co

’χΓ

β

β

β

4-1

Γ—

—'

•X

04

—·

•X

1—ί

•χ

1—1

X

X

X

X

rH

Φ

fO

X—’

χ

χ~-χ.

1

,χ-χ

CD

χ—-.

co

04

X

[—

-·

N

Ό

40

χ

X

04

LO

Γ—

ο

X

LO

X

00

r—

co

X

.

Φ

Ν

X

Ο

ο

ο

5—1

04

X

σ

1—1

X

i—1

0

X

X

X

χ—χ

r—

X—X

r—I

φ

£

ι—1

CO

χ

1

χ

X

χ

1

II

1

X

í—1

X

CD

CO

LO

00

β

CQ

1—1

Γ—

ο

X

CN

X

(—1

X

X

χ

r—1

LO

X

,—|

CN

—'

β

β φ

	£
o		o
-—		N
1		•H
L0	1—1	1
X	2	CQ_
'vT	β	O
X	Φ	rH
CN	X

>β

·· ·· ·· • * · · · · • · · · · · • · · ♦ · · • · « · · • · · · ·· · · ·

β

-Ρ β

Ό

Η β

ι—1 'Γϋ •Η

Ν ζ*ί tu

Ή

C 'β

4-1 β 4-1 Ο I-i

G, <υ

Η

-η

Φ

I-1 ο

>

Ρ β

Ν φ

CQ

X	X	X
	sr	LO	O
	Γ-	LD	CM
	ΓΟ	O	CO
	i—1	c—1	o
	CN	o	co
	LT)	o	co
	sr \—1	i—1 x—l
			LO Ch
	C4	o	CO
ΓΟ	O	CN
1—1	LO	i—1	X
ο	ΐ—1	\—l	sr
rc υ			00 Ch
>	sr P	o co
	co	t—1	sr
C0	CN	1—1	Lf)
νο ο			Ch
χ	CN	CN	X
ο	CN	O	co
II	Ch	CN	r-
υ	CN	1—i	Ch
	t	X
ο	z-.	O	o
νο	£	CN	o
χ	i—|	CM	o
LT)	•H	P	i—1
L0 Ο	4P
<Ν α		co	O
Ρ—t	X fO e	r—	sr
a	CM	o
		I—1	i—1

X · X

I Κ — I

CO co X CN

CO 1—1

£ ra

p Ch o

lf) rP 1

X CN LO

X Oh sr

,—1

sr

oh o ,—i

m

rc

CQ

co

co

rc

X

X

o

sr

CO

co

•X

X

-—

LO

Oh

co

·.

X

,—1

* ·

Γ-

• X

z—·χ

CN

z-x

X

CO

o

sr

lf)

X

Z—X

o s

X

rc

£

o

sr

IN

X

CM

+

co

X

co

í—(

o

o

5—l

ra

P

X

P

m

i—I

X

1

e,

CN

co

X

• X

—

—'

LO

ra

• »k

I

rc

Φ

CM

rc

LO

O

—1

co

r-

LO

LO

Lf)

CM

o

Ch

ra

t—1

£

1

Ο-

ιΌ

X

LO

LO

CN

O

Ch

03

X

χ

x

i—1

X

X

CO

CO

ro

X

Γ-

co

Lf)

•v

LO

LO

LO

CO

co

CN

Ch

0

VO

LO

CN

o

cn

X

II

z—x

P

CN

t-i

sr

X

rc

Ch

i—1

X

β)

L0

X

X

*“

X

t—1

a.

sr

X

X

ra

P

o

o

X

X

Z ·.

Z—X

Γ-

rc I

i—1 r-

CN 1

ra co

__x

co

Ό

1 ra

co ,—1

o

Oh co

co P

o i—t

LO

X

Cu

Ο

X

O

£

o

X

X

o

r>i

C

LO

CO

X

p

X

X

X

p

(7)

co

X

LO

o

>

0

II

K

X

sr

rc

N

sr

CM

i—1

P

Oh

i—l

N

p

CN

CN

X

X

co

ra

o

X

-b

CN

•

ω

CM

,—j

X

Γ-

X

1-1

1—1

CQ

X

• s

•—

co

P

Ο

ro

P

X

o

rd

ω

Ό

.—,

CO

• s

ϊ—1

L0

co

X

CM

i—1

Z~X

LO

£

£

CN

co

σ>

z—x

t—i

X

j—1

i—i

X

X

Γ-

sr

i—1

rc J—J

P

X.

1-í

£

X

r—

co

sr

Oh

ΟΟ

co

•χ

rc

1

CN

P

II

X

co

i—1

co

---

X

•

ra

i—1

rc

CM

X

β)

co

X

z—X

z--

• x

1

ra

·<

t—1

sr

X

X

i—1

co

o

Γ-

CN 00

X

____

O

sr

z-.

x

o

co

Oh

s*

sr

CN

co

ΟΟ

sr

co

£

rH

£

co

X

Γ-

co

ra

co

—'

X

Ch

co

í—1

X

X

o

co

Γ-

CM

LO

t—1

Oh

LO

Oh

X

CN

t—1

lO

rc

ra

LO

ra

rc

CO

i—1

X

z—x

co

CN

*χ

E

1—1

!-1

• s

X

,—1

n

X

X

P

O

i—1

τ—1

o

K3

• x.

—'

—s

z->

ϊ—1

•—-

CN

1-1

X

X

O

LO

Φ

1

o

t—1

r-

i—1

>—-

X

X

co

• X

rc

Γ-

co

2

o

i—1

Lf)

X

X

lO

co

z-X

z-x

Lf)

sr

1

LO

sr

sr

i—1

Lf)

sr

CN

X

X

N

sr

O

co

X

LO

£

K

».

X

K

X

co

O

r-

sr

uo

CN

co

sr

Γ-

<

LO

CN

co

t—1

i—1

o

i—1

,—1

co

CN

£

co

r-

CM

CL cL I

m	P
co		φ
ra		£
o		o
—'		Ν
1		Η
uo	i—1	1
•X	ΖΊ	CO.
sr	β	ο
	Φ	i—1
CN	m

β

C3

99 9

9 999

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

999 99 999 • 9 49 99

9 9 ··

9 99 9 » • · · · · ·

9 9 9 9

9999 99 99

-P (3

Ό

Ή £

rd 'fd •rd

N

X.

X
	sp lO Cd	k	k
		SP Cd	LO 5—1
z	O	SP	i—1
i—1	Γ—	1—1	rd
o k	LO Cd
o	Cd	00
II		LO	r-
υ	CO	SP	i—1
—-*	Γ-	<—1	i—1
o	ΟΟ Cd	k	k
Cd	Cd	CO
k		,—1	o
co	Sp	LO	Cd
LO	LO	i—1	t—1
1 o (N	CD Cd	k	k
Q	CO	Cd
1-1		Γ-	Cd
Q		ΙΟ	Cd
’—1	£	rd	(—1
*	rd •<d	k	k
£	4d	Cd	LO
		τ—l	00
-P		LO	Cd
	X	rd	T—1
i—1	05 £
'fd	CO	sp
1—1		co	t—1
Ή		LO	CO
£>	07	rd	rd
	i—| O		k
£	X	Cd	LO
>	o	LO	Γ-
		Cd	ΓΟ
X	>	Cd	rd

sp sp

CD sp

LO

CD

CO

LO

CD

O

CO

CD

Cd t-1

O k

LO

LO

O sp

Γo o

sp o

1—1
>1
Č	Φ
Φ	£
z	0 N
z	•P
o	1
o	CQ.
o	O
1	i—1
SP

Ό ra

z o

co • k z

z z

x

X z

kT z

Ňt* z

ra z

ra co ra o

z

X*

£

73

rd r-

sp r-

z ra

SP LO

Cd

N

k z

k

k CD

Cd

k SP

z

LO

X

i—1

X co

Cd 1-1

r--

CD

-

CD Cd

z

sp

CO

• k

,-s

—

k

i—1

'

i—I

z

LO

co

£

r-

co

o

z

k

CO

£

t—1

τ—l

o

o

k

Z

LO

k

k

LO

sP

k

k

• k

,—I

X—..

**

II

Cd

k

X

k

1—i

sp

Cd

o

Γ-

X |

£>

1 LO r—

X CD

1—I

o

Γ— sP rd

CO

O s sp

sp k CO

CD Cd

CO

• k o

P

k

Cd

x_k

o

co

rd

CO

r—

z o

<

k

Cd

o ϊ—1

O

LO ,—I

LO

co k

k

k

Γ— rd

N

z i—1

k z

ΐ—l 1

t X

LO

o CD

CO LO

CO r—

00

k

co

X

·—

Cd

1

Γ-

rd

k

k

.—>.

ra

t—1

z

ΟΟ

k

Γ—

k

LO

CD

k

LO

sp

Cd

1

z

k

N

ΐ—1

CD

co

t—1

1-1

cd

VO

co

00

X

k

o

X

Cd

d~ +

-—

o

k

rd

o

k

k

k

S

co

CO

LO

k

• k

CD

Ό

Cd

Cd

Γ-

CD

CM

}|

w

• k

X—v

sp

O

SP

LO

í—1

X

Co

•k

sp

k

• k

t—i

k

k

CD

Cd

CM

X—.

k

£

t—1

z

x-k

Γ-

sp

CO

O

X

X

1

II

LO

k

ΓΟ

Cd

co

k

Ό

1

i—1

k

X

z>

rd

lO

x-k

o

P

—

X

1

—i

k

k

o

P

i—1

k

-

X

k

CD

o

•šT

Cd

řX

X

o

cn

73

LO

Cd

LO

X

Cd

k

LO

k

Cd

k

k

O

•

N

k

o

k

-

td

v—1

CO

LO

r-

04

X

LO

sp

z

Z

X

sp

Cd

k

LO

<D

k

z

Z

k

l-d

Cd

>

o

SP

k

Cd

—'

—

Cd

co

k

k

O

co

X—k

1

LO

co

LO

LO

-—

k

•

CO

k

o

i—i

i—1

,—1

k

k

CO

O

x-k

r-d

co

i—1

co

SP

o

Γ-

r-

k

k

N

LO

£

κ

II

1

k

k

II

Cd

,—I

CD

-•k.

CO

£

lO

X

Cd

rd

,—1

X

rd

LO

Cd

£

—'

<

Z

1-í z

z ó

z z

z

X o

c

Φ

N

Φ ra č

4

4 • · «· · · • · · · * • · · · 4 4

4 β · * 4

9 4 4 ·

4444 44 44

• X

υ

z—k

o

ο

X

1

ε

ε

o

X

X

CD

o

CD

X

co

CL

X

X

i—l

X

LO

•X

X

ε

ο

X

X

t—1

CL

o

X

X

CO

rr

L

ϊ—1

γΗ

C0

l

L

X

co

—

rd

X

X

rd

X

CO

•Η

ι—1

ε

rr

T

1

i—f

X

rr

(D

LD

X

>Ν

4-1

ι—1

o

·—-

• X

i—1

X

z-k

v—l

X

co

rd

X

Z-k

x

X

i—1

n

rd

X

ε

k

χ

o

o

L

Φ

X

co

X

i—1

co

k

UT

00

00

κ

ο

X

co

5—1

2

X

X

τ—1

O

X

X

o

o

LO

<Ό

rr

r-

X

O

i—1

X

Q

τ—1

t—1

k

r

CN

• k

ϊ—I

·>

X

LD

1

•X

•k

N

O

X

LO

X

L

o

!-1

X

1

Γ-

z—k

•k

z-k

L

co

X

O

m

Φ

\Η

00

o

o

X

ε

z-k

ε

-

i—1

k

L

rr

Ρ

G

X

X

i—1

X

co

ε

X

N

i—1

co

k

k

KO

Γ-

ΓΟ

'03

η

χ

co

X

rr

X

X

X

X

X

Hd

o

k

τ

Ρ

ι—1

Γ-

r-

X

CL

X

CL

Γ-

S

X

X

X

o

X

ο

X

X

•X

CL

X

CL

σ

II

σ

X

CO

o

X

Ή

rú

L

5—1

o

z-k

X

—-

,—1

G>

LD

X

X

G

Ρ

Ο

co

HJ

X

·

Γ-

o

X

ω

G

o

ι-1

0

χ

co

rd

X

X

X

X

rr

X

2

G

'φ

,—1

>

00

z—k

1

X

r-

o

P

L

CL

rd

k

X

e

Φ

Ρ

G

rr

X

rd

CL

co

X

o

X

CO

o

X

• k

ct

N

•Η

Φ

X

rr

x

o

X

X

X

τ—1

s

X

co

rr

ε

>1

Φ

Ν

Η

X

<—I

X

Q

X

X

1

X

1

s

X

X

G

>

1—|

Γ-

CD

u

co

LO

o

rr

X

k

G

Φ

G

X

χ

• X

CD

• X

X

co

o

X

rr

X

e

c

φ

ο

ο

X

X

Z—s

X

z-k

X

X

r-l

X

k

rr

rr

r-d

Ρ

II

ο

X

N

X

o

X

ε

rd

o

i—1

o

X

k

Π3

• k

Ρ

Ο

X

co

Ή

i—1

τ—1

•X

CD

X

CO

C

2

'φ

rd

CD

s

'—

1

• X

X

•X

•x

ε

X

X

P

1—1

CL

z—k

L

z—k

Z—k

G

co

k

l—(

0

χ

X

o

O

ε

,—I

ε

ε

G

X

X

X

k

i—1

'φ

X

rr

co

o

X

X

rd

k

rr

co

k

1-1

χ

CD

LO

co

X

N

X

X

X

z—k

rr

i—1

k

k

LO

LD

Ή

X

LO

o

LO

CL

CL

X

L

L

i—|

i—1

CD

r-

o

LO

Ρ

rd

(—1

r—1

X

X

X

rr

rO

X

X

• k

+

cd

•x

X

•k_Z

X

—'

L

X

k

L

2

'φ

ο

X

X

z—k

X

X

P

co

CO

X

k

G

Ω

LD

co

l

o

X

o

o

Φ

X

k

CD

r~-

d-

X

CO

>

Γ'*Ι

X

t—i

1

t—t

σ

♦ X

r~

σ

ε

CN

X

k

k

+

CO

co

Φ

δ

σ

rd

cc

G

II

X

z-k

X

X

1

LO

o

LO

rd

2

k

k

G

’—1

X

t—f

r-l

G>

X

ε

i—1

o

X

i—1

i—1

rr

X

—

CO

X

cL (L

I >1 o

O

G

P

N

Φ

G

G

Φ ε

o

N

Ή

I

X	L	Si	Φ	δ
--'	P	G	G	O
1	Φ	Φ	•rd	i—1
rr	ε	P	G

σι ρ

>G

L *

• ·

4« 44 4 « * · * 4 4 44 ·

4 4 4 ·

4 4 4

4444 44 fO

-Ρ

Ό

Ρ £ »—I '05 •Η

Ν [Ρ

Ο

3—1

g

ο CO

CM CD

X E 3-1

X

k CD

cu cn

a

ι_Π

£

ο

lO

X

X

1

z—k.

o

O

CM

co

e>-3

ι—1

Ρ

C0

O

LO

N

CD

LO

£

£

LO

CD

X

X

í>

•Η

LO

Ce]

CO

E

s—1

1

*X

co

co

>ΙΜ 05

Ρ

,—[ X

ϊ—1 X

CD

2 O

CM lO

X co

e 3—1

E 3-1

o 3—1 X

ΓΌ i—1

N ne

LO

co X

1—1

i—1 fO

Γ-

χ

Γ—

r-

r—

o

·—'

τ—1

o /-k

LO

3“H

co

CM

£

ΙΟ

<0

3-1

CM

CM

co

k

X

u

CD

X

X

<1

ι—1

£ -S

10

CM

O

—

tM

O

O

• k

CM

o

Ό

lO

Γ-

o

/

3—i

3-1

3—1

ne

ne

co

CD

z—k

ne

X

ΓΟ

CM

*

μ-4 £ Ό5

• X m

ρ

X CD

Γ—

E 2 Z

<

CM

CM

X 3-1

£

3—1

X N ne *r-l

CM

r— II Ca 1

Γ— X co

r-

LO

CM CO

Ρ

Ρ

lO

P

P

O

•X

• X

E~

r—

s

CO

u

o

X

X

υ

CO

CM

o

E

X z—*

3—f

z—k.

z~k

σ·,

II

co r—

P

O

LO

3—1

X

05 Ρ

Ε Ο

3—1

P

3—í

rH

ε

II P

ε

£

P

3—1

P

CM

3-1 + +

0 1-1

>

ΟΊ

X p

3—1

pH 1

n?

n?

X E

o 3-í

X ne

73

N

X P

X r-

a

CO

3-1

co

£

P

P

CM

3—1

X

co

PC

N

ne

X

X

φ

0D

co

CO

o

u

--,

---

3—f

-—

ne

co

r-

P

r-

Η

•χΡ

3-1

3—1

3—1

X

&

CD

P

CM

kT·

Γ—

r—

o

ne

CO

O

O

co

co

r—

P

X

X

X

X

CD

co

3-1

co

o

r—

co

O fO

co

3—l

3—1

X

X

Π5

ο

p

3—1

3-1

CO

3 C1

X

X

x

χ

r*3

CM

3—1

CM

P

CD

<D

ε

II

o

CO

3—1

Ce]

CM

3—(

o

|]

II

X

X

a

υ

r—

co

P

X

r-

• X

Pm

Ca

o

LO

£

'(35 ι—1

P

P

3—1

Ce] Ce]

O O

o

,_

,_k

£ a

1 O P

N

1 CJ P

LO

CM

0

X

X

X

00

P

£

£

e

ε

a

rH

ne

0Ί

X

X

«7*

'<35

3-1

CM

co

LO

r—

co

p

ne

ι—1

χ

P

LO

co

X

»«k

X

X

X

X

^-k.

X

co

X

X

X

o

Ή

C0

co

p

3-1

CD

2 ΙΌ

E

ne

ne

ee

1-1

Ό

CD

73

3—1

co

Ε

CM

CM

3—1

3—1

LO

CM

LO

P

CM

P

—'

LO

CM

X

+

CO

3-1

—'

x—

—

—'

E

f—-f

H

'<35

σ

X

•k

x

n

-P

co

II

CM

X

X

O

£

ΟΊ Ω

co

co

o

X

1—1

ne

LO

LO

00

o

Φ

X

Ca

X

CM

CM

—'

>

γ—,

co

3—1

co

co

O

O

CO

Γ—

CD

£

co

1

LO

X

X

Φ

£5

CD

LO

3—1

CO

Q

X

X

X

X

X

1

LO

P

3—1

o

P

LD

Ε

CM

3-1

3—1

CO

O

co

CD

CM

3-1

o

LO

3—1

P

co

CO

2

ΓCM

X

LQ

Ε

Ο

CD

X

Γό

Cel

Γ—

LO

Ε

SP ο

CM ζ

ιη

ΓΟ

Ε

LD cq

Ο ο

£ a

re

Ε >Η

I

	£
O		o	φ
J		£	£
i—1		P	0
a		Cel	N
1	1	(0	P
k	1—1		1
P	eo	Φ	a
	£	a	O
1	Φ	·«—l	3—l
*kT	a	a	—

ζ

LO σ

Ε •X

Ε

Μ

Ο co ό

C0

Cel

X

ΓL£>

Ο £ Φ Ν Ο) ι—I (0 £

Ό Π3 ι—I Ε Ή >£ Ε

Ο

Ιθ

• · • ···

• X					χ
o					N	-
0					nr	nr
				X	£	CD
r-		χ	x	o		—'
CM	R	CM	d	MD	o
s—l	(—i r—i	s—l	MD	CO	o	CM
	•H	d	t—|		CD	CD
>N	ll i	,—1	5—1	X	'—	χ
	4-4			O		Γ—

TJ

CM κ

<u e

o LO 2 ,—i

CO o

CM

CO

Φ +J φ

Ό

Ή g

I—ι 'rt!

Ή

Ν

Ή

C 'rt!

rt! 2 O i—I (2 Φ

CD

CM

CM >M

Ό rt! —1 2)

Η >íM

CM

CD

S

CD

O

CO

CD

CO

LO

CO 40 00 40

LO CM

CO

CD g

U co

CD

LO

I

CM i—1

I

LO

O

X co

I o

co g

rM

LO

CO

K

CM g

LO

CM

O

I

O co

N

CM lO co co

LO o

CD

O

I

LO ,—I

S o

LO

CD

LO

CM

N

CM

CO

CM

CO

LO

LO [M

CO

CD

CM

- LO

LO

CO

O

CO co

CM

CO ro s

σ>

CD

Φ \

g o

CD co

CM

CM

HM o

o

Cl uč ro

O

CM

CO

CM

LO

rt!

O

CM

O

d

r—1

—-

X

X

i—1

2

X

co

d

o

O

Λ

II

i—1

CM

UD

O

CM

ϊ-Η

II

·*

o

X

X

CO

G

2

υ

MD

CD

O

X

O

1—I

2

r-

0D

MD

CD

£

o

Φ

'rt!

—

i—1

i—1

i—f

CM

CD

co

1

• X

• X

LO

-

CD

i—1

ÍM

[M

I—1

CD

CD

2

X-X

rd

rd

X

2

Φ

0

X

X

X

Γ-

-

lo

g

g

X

TJ

L0

<0

X

X

R

I—l

'rt!

O

d

MD

O

r-

i—1

i—1

X

d

CD

2< Q,

•

rt!

I—1

Γ—

LO

o

x

N

X

X

1

X

i—1

X

X

O,

2

G

Ή

ro

co

CD

rd

CO

X KD

2

nr

nr

o

nr

KD

OD

Γ-

O

>1

_Ω

CM

CM

rH

rd

co

2

CM

i—1

<0

CD

ΓΟ

CM

OD

>

v

+

Γ-

1

CM

---

—'

X

—-

X

2

'rt!

σ

X

X

X

m

ÍM

rd

co

CD

X

X

CD

•

G

□

co

CO

CM

X

i—1

O

d

o

d

i—1

X

CO

M0

MD

r—1

2

>

|—,

CM

Γ-

CM

co

o

1-1

CO

o

•X

CO

o

CD

X

X

rt!

40

Φ

8

0>

ΓΟ

r—1

CM

Q

II

X

X

X

Q

O

LO

r—I

Cu

G

·.

2

—1

CN

i—1

r—1

CO

U

g

2

CM

CM

ε

o

O

rd

d

CM

KD

<

LO

	rd			ÍM
1			0	Φ
•rd	2		G	g
ÍM	2		Ή	O
+J	Φ	1	CM	CM
1	g		rt!	H
	ÍM	1—1	ÍM	1
CO	0	2	Φ	8
	8	2	2	o
1	rd	Φ	Ή	r—1
2	Ψ4	2	2

CM

LO

Π3 £

£

Ή £

·.—i £ £ Ή N >, Z

		CO					X		X Ό
		Γ- ΟΟ				X m	ε'	co	χ
		CN	X					Γ-	X	X
			o		• k	X	X	X	co	N
>N			RP		x-k	z	z	i—1		X
ro	ro	CN	o	OA	£	1—1	rH
	i—l	LO	!—I	CN	Z	—'	'—'	•X	OA	CO
z	o	<JA						r—k	OA	LO
	X	CN	X	Γ-	k	lO	CO	ε	X	χ
z	o		O		g	lO	CN		O	Γ-
z		e t	<—1	Ltí		X	X	X		II
z	>	*	,—I	K)	k	LO	CN	X	•X	Ol·
		Π3	i—1		Z			i—I	k
•H	CO	S ;>		•X	z	•x	OA	—-	ε	X
£	CO	X	CN	—		CO			Ό
£	X		CN	CO		O	X	CN	x
£	O	fO	CN	r—	z	rN	CN	CO	X	X
	II	Nd	CN		σ			X	co	X
rO	O	4_)	t—1	X	k	X	•X	i—1	'—	co
£		'fd		00	z		X—X	1
0		(—j	X	co	1	X	ε	o	Γ-
r—1	0		LO	co	sr	N		σ	i—1	co

Ctí ctí £ Π3 —I £ H >£ Ctí

Γ— z

z co sr sr z

II fa u

Z co

Z

N

Z σ

o z

LO i—I

O

N

Z z

z z

II

Cm

O

Ol·

Ό

X		ro	rH
LO	X	Z
o	z	Z	χ
X	z		+
RP	k	k	X
Rp	z	\£	X
X	z	£ >	£
OA	k	•rd
O	z	£	rN
X	z	-£	CO
CN	k	N	z
LO	z	0
	z	b	X
X
LO	X	£	ο\θ
t—1	CO	O
X	Γ—	—·	RP
co	X
r-	z	ω
	z	£	O

z co

O σ

z σ

z £

Ή b

Ή £

£ ns £

£ £

N

Z s¹ o

t~CM

Z r—1 CN

O z

Z

•i~1 >r ί

CO

X

RP

O

*·

t—1

k_

k.

rd

+

z

.—.

Z

LO

g

X

x-X

o

z

lO

co

RP

RP

CN

0

£

o

LO

X

z

II

z

rN

Φ

rN

<—ί

co

t—1

z

b

£

£

Q

>O

RP

z

z

0>

X

X

£

X

i—1

X

X

z

Φ

£

r.....i

h-d

rN

o

z

z

•x

1

CN

z

LO

X

X

£

>

N

r-d

a

σ

x

x

1

z

X—k

LO

LO

z

**

LO

o

z

z

'—'

Φ

X

g

73

r-

g

' -

X

co

z

z

•

•—1

£

O

o

X

r-

X

X

N

t—1

X

X

£

o

1—1

Φ

£

X

o

T—I

Rp

X

X

X

Γ-

X

N

O

73

U

OA

Γ—

o

—'

co

(0

£

\cd

o

z

RP

z

z

z

OA

z

z

z

co

z

co

£

£

o

CO

i—1

OA

z

1-1

X

z

RP

X

z

<

•X

rN

—-s

—--

•X

ϊ—1

—'

LO

•X

z

CO

z

X

X

co

X

z

£

CO

,—|

X

x

,-x

1

Γ-

x—k

RP

OA

RP

z

co

X—k

• X

£

X

RP

o

RP

o

z

o

RP

X

Φ

X

r-

X

i—1

RP

o\o

x~X

rN

>

RP

o

v—1

z

z

£

1—I

z

z

£

r-

II Cu

z

X

X

N

o\°

z

Φ

co

LO

O

X

X

1

X

X

II

1

co

O

o

co

z

'-X

LO

X

Z

i—1

Z

i—1

r-d

Γ—

z

Z

Z

τ—1

z

OA

£

Ol·

i—1

co

z

g

z

LO

Γ—

£

Φ £

£

O £

£ £

I sr £

Φ g

O

N £

I

CZ

O « · £

a £

ra

Ή £ ι—I '£ Pi Ή Ν

X ?Ί a

ra £ ι—I Pá a >£ a

k

a

X

1 CN

k

k

LO

rr

O

k

CD

k

o

CN

k

k

CD

0

Γ-

k

k

CD

X

CN

CD

k

k

k

o\O

ΟΟ

O

CN

5—d

CN

X

CD

O

CN

r—

CD

>N

CN

CO

CO

k

Γ-

k

CO

co

0

CD

LO

0

0

£

rr

,—J

O

k

a-k

CO

LO

k

k

sr i—?»

k

fO

k

i—1

,—I

rr

CO

CO

X

g

CO

CN

k

c—

0

k

Zm sr

a

i—1

•—1

co

CD

rr

•k

r-

k

k

LO

CD

co

CN

0

CQ

kO

X

o

rd

k

k

x—X

Γ-

<—1

N

rd

rr

ro

X

ra

X

CD

co

O

k

k

L0

CN

ΟΟ

CN

X

X

k

k

k

1—t

ro

O

a

o

CN

co

LO

O

O

<—1

k

T—1

• k

CJ

rd

Γ-

rr

O

£

i—1

rr

5—1

co

rr

co

^-k

t—1

LO

CD

0

co

k

£

>

k

ϊ—1

5-1

CD

LO

X

Φ

k

k

k

0

N

a

CO

X

• k

S

r-

X

L0

•k

k

co

CN

X

Q

£

£

LO

rr

k

k

k

k

CL,

k

'—'

CN

II

r—-

rr

co

CN

Qm

1—I

'£

CO

CD

CN

LO

CN

rr

03

0

co

1-0

CD

co

£

a

k

CN

LO

CO

CN

CD

O

i—1

X

CN

X

k

k

k

CN

£

O

rr

τ—1

O

LO

k

CN

k

k

CN

LO

rr

CO

Qm

£

II

k

i—1

t—1

i—1

X

X

co

w

Ό

CD

CD

r-

rr

rr

>1

<

a

υ

O

k

N

i—1

CO

k

k

>

2

o

Γ-

k

k

k

CN

X

1—'

k

i—1

k

k

k

k

rr

LO

N

I—1

<D

CN

00

rr

rr

N

O

CN

X

X

N

LO

rr

CN

ΐ—1

a

o

CN

O

LO

rr

Γ—

CO

Γ-

X

co

co

X

uO

g

rd

o

£

co

LO

CN

o

CN

CO

—

k

k

k

k

a

k

k

i—1

t—1

i—1

k

rr

k

CN

k

LO

rr

LO

LO

£

ra

rT

CO

00

II

LO

k

co

CN

rr

rr

rd

0

LO

LO

<

t—I

i—1

CO

k

k

k

CD

H)

O

0

X

co

CD

k

i—1

k

k

a

£

+

CD

LO

00

o

r-

• k

rd

0

k

k

r-

LO

LO

0

• k

Pá

o

CN

rr

o

LO

II

co

X

1—1

O

II

k

rr

CN

2

2

a

CN Q

LO

co

o

k

Ό

X

*7)

r-

«.

o\°

'£

1-1

•»

rd

i—1

i—1

LO

Ol

X

• k

• k

!—1

k

k

H

vo

<0

l-1

s

CN

1

k

z—X

k

k

ra

O

O

CO

Ch

co

’—’

g

k

k

k

00

X

On

Ό

CN

CN

£

g

Ό

0

Ch

CN

'—

CO

k

k

'£

D

CO

LO

CN

CN

X

1—1

k

k

r—

CM

I—1

• k

CO

Γ-

O

k

k

k

0

k

k

k

k

í—1

r—

CD

ω

í—I

a

o

,—X

LO

ΓΟ

t—1

CN

N

X

X

X

X

X

X

rr

CN

2

+

•k

a

0

Q

i—1

i—1

<—1

LO

[*k

X

rd

rr

co

rd

co

k

X

0

• k

X

CO

CN

X

---

'—'

t—1

k

k

·<

X

2

'£

UO

X

k

k

k

co

ro

rr

CD

CM

LO

£

k

χ—·

rr

LO

rr

k

CO

k

LO

CN

CD

Γ-

r-

LO

k

rr

CD

CM

ϊ—1

ra

>

r-

LO

CD

rd

o

rr

O

LO

ΓΟ

co

co

k

k

(—1

k

0

£

rr

>O

CO

CO

i—1

co

K

II

k

k

k

k

k

k

LO

CN

rr

a

co

rr

a

,—1

Hd

CN

t-1

rd

co

LC

rr

g

CN

t—1

1—1

0

rd

LO

co

1—1

rr

LO

co

£

1	0	£
•td		£	£
£		•H	0
	1	N	N
a	x—k	£	1—1
1	1—|	£	1
CM		£	CCL
—-	ra	a	O
1	•H	•H	i—1
rd	ε	a

a ra »· ·· » «· • · ·« 'OT •Η

Ν >ι fci

CL

CL

T OT —I 2 H >β CU >N

OT —.

PO [~~ rd - O ac o > i—i o

CN

ΓΊΟ

CN

NO

1-1 co

O

NO v—t

CO

I

O

CN

OT O

Lf)

Γσο η

r-4 o or ΐ—t

Ή β

'OT

4->

OT +J

O

I-1 a

ω >=r σο oo

CN ď

ro oo

CN

CN

LO σο

CN o

Lf) m

NO

Γ0

CN

Lf)

CN

CO

CO

ΓΟΟ

O

NO

CN

CO σο šf

Lf) šf sr CO ND rd Lf) j-4 σο

OT

Λ!

4-1 'OT 'OT I—í Ή XJ 'OT β

>

Φ

Oj σο +

NO

ΓΟΟ

CN

CN O Lf) 1—i

NO ND O CN CN O

X fO e

O o

CO

CN d¹ β

CQ

NO σο

Lf)

ND ď ď CN O t—I i—I >o

CN d*

CO

CN

ND O CO ND CN O

β		0	φ
0		β	ε
«—1		•rd	o
2	1	Ν	N
U		OT	•H
1	r-d	β	1
	>Ί	Φ	a
	β	a	O
1	φ	•rd	rd
τ—1	Md	a	X—-

LO

LO

N re o

X σ>

II

T

X

Ό ac

CN

O

CN

X

Γa

LO

CO i—I Lf)

ND

ND

ND

CO σο

ND ac

O i—t I ac ac

LO o

CN

Lf)

N ac

CN

O

X σο

II b

T

IN ac n

CN

O t—I

II b

T ac

I

ND

CN ac υ

x ď

σο o

ac ro co

0)

I

ND

N ac σο o

X

NO

II b

T ac

CN

Lf)

ND «φ

CN

1-1

I ac ac ac co co r~ o

ND σο ď

CN

CN

LO r~ σο σο

SJ· σο

CN co oo o

LO

O

LO ω

i σο [Ν ac rιι b

CN

O σο σο

CN

CN σο r—

Lf) ro co rσο σο

ND ro oo o

co ro

Lf)

ND sr ď

ΓΙ'ď o

Lf)

ΓΟΟ o

CN

CO n

CN

CN

Lf) ď

Lf)

CN

LO

NO

ND

CN <—i CN σο

CN » o\O I-1

O ND

4ac

LO

ND ď

ac o

β >

Ή

4-) •Η

Ν

Ο a

ac η

ND

-τ ac ν

ND ď

ο\°

CN a

CN

ND

X

ΓO m

p p

O o

CJ

JO

PO

JO

CJ o

o β

a

OT β

σο co lO

ND

ND

X γ~O

P

P p

o α

(D

N

Φ

I-1

OT β

LO o

ND

I »· ·« * · ·

Ο

£

1

φ

X

X

sr

_

X

χ

φ

ST

o

ca

£

N

sr

+

O

ta

10

X

X

X

co

x:

X

£

2

oo

sr

X

X

2

Φ

φ

CO

O

sr

kD

00

X

cn

oo

X

o

10

2

a

Γ—1

Csl

cn

r-

i—1

cn

rc

10

CN

o

r—1

φ

ω

sr

ca

1—1

X

• X

2

o

10

2

X

χ

•

φ

1

1—1

v.

í—1

I-1

I-1

co

QJ

X

z—X

CN

X

•x

lO

sr

sr

a

2

υ

10

ca

2

o

10

Z—X

X

00

rH

10

£>ί

• X

χ

2

Γ—

X

X

X

σ

t—1

5-1

o

II

Φ

LO

sr

>

2

Γ—

U

co

ca

sr

kD

r—

1

co

Co

2

o

X

X

η

ca

LO

co

cn

X

2

CO

1

00

X

Csl

σ

X

•

2

,—1

>

sr

ca

P

ca

00

o

r-

C\]

X

σ

LO

i—1

o

os

Z—S

1—1

Ο

X

I—1

i—1

v—1

sr

00

X

P

CO

X

X

o\°

ω

χ

Φ

μΗ

ση

ca

os

X

N

CN

X

σ

r—

o

Φ

10

Ρ

φ

00

ca

X

X

X

Γ-

2

2

sr

X

N

i—1

χ

00

ca

o

φ

'φ

χ

σ

2

ca

co

X

sr

2

2

5—1

CO

τ—í

•χ

Ρ

Ρ

ο

ca

00

i—1

2

00

ÍE

•X

i—1

co

CN

00

i—1

X

X

•

2

II

sr

cn

i—1

CO

P

z—.

ca

'—'

r-

X

r-4

r—

X

ζ—χ

Ή

φ

υ

X

,—1

i—1

I-1

os

2

X

CN

t—1

σ

i—1

i—1

cn

1-1

ο\ο

ca

Φ

Ρ

co

•X

2

o

10

X

LO

σ

X

X

o

C0

ι—1

ο

ST

X

X

X

X

O

<—1

£

σ

Γ—

00

ca

r-

Ο

χ

2

'Φ

Ρ

0

ΟΛ

kD

00

sr

co

co

X

II

X

II

o

X

00

ca

ο

Γ-

Ρ

a

η

ca

10

ca

co

C\I

kD

£

h)

04

o

oo

sr

γ~4

Ο

•Η

φ

γΗ

LO

cn

t-H

o

2

cn

X

X

+

•χ

ο

Ν

Ρ

X

5—1

rH

rH

P

X

X

X

O

• X

X

X

LO

CO

2

X

ο

X

>1

Ckl

kD

sr

2

P

2

z—.

P

CN

LO

sr

2

+

10

2

•

t—1

r—

X

X

X

X

r—

cn

£

sr

σ

X

X

—'

rc

2

Π3

+

<2

00

O

kD

ca

r-

X

X

σ

X

Lf)

C0

2

C0

• X

Ρ

ο

ca

σ

kD

O

sr

2

LT)

X

2

X

sr

ca

2

X

2

Ρ

Ω

2

cn

ca

o

X

[—

i—1

00

2

00

LO

oo

2

sr

'(Ό

•.

i—1

i—1

P

i—1

CN

r-

CN

cn

—'

oo

10

X

X

sr

ΟΟ

10

C0

1-1

0

X

co

X

X

I

5—1

X

kD

Γ-

Γ-

g

X

X

X

X

r—

kD

CO

£

10

·—'

sr

sr

r~

kD

N

sr

• ·

X

'φ

kD

co

sr

kD

1

o

10

CO

o

X

X

ι—i

Γ-

ι—I

• χ

ca

r-

sr

CO

X

CO

X

X

O

X

10

ϊ—4

r-

2

£

ο

Ή

ο

z—X

co

cn

Os]

o

ca

CO

sr

2

CN

ca

o

cn

sr

ca

sr

•χ

Ρ

ο

Φ

ca

t—i

1—1

i—1

cn

X

kD

X

X

z~x

ο\°

ο

ο

m

co

<0

•X

Ϊ—i

•X

cn

co

X

X

CD

'φ

CO

2

X

X

X

X

z—x

1

Z—

LO

LO

LO

LO

W

LD

I-i

φ

X

-

co

ca

sr

ca

X

• X

ca

ca

CS)

LO

Φ

X

Γ-

CN

·—'

Π

σ

>

Γ—·

sr

,—1

kD

o

sr

z—.

,—1

i—1

2

o

2

sr

X

X

X

X

φ

00

>o

co

sr

ca

,—1

LO

2

1

X

O

X

1

o

r—!

σ

σ

ω

CJ

CS)

sr

Ρ

,—1

M

ca

t—í

,—1

rH

00

2

2

cn

2

ca

kD

P

<—1

sr

ca

2

ι—(

Ο

10

Φ		0	φ
ο		φ	£
1-1		•Η	ο
2	I	Ν	Ν
υ	ζ~χ	Φ	Ή
ι	r—{	φ	I
00	ί>Ί	φ	δ
	Φ	a	ο
1	φ	•Η	1—1
ι—1	Ρ	a	X—-

kD >φ

• X o 0

(TJ 2 2 '(TJ

X 2 ra σ

2 2

N 2

• X Φ 2 ι i

X co

'Ή £ > Ή

o a φ N φ

X

X

i—i

pk

LD

pk

00

CN

2

1-1

LD

o

•χΡ

£

ra

LD

I

00

X

x

0^

Ή

X

0

ra

J_)

co

co

X

ra

X

σ

ra

X

Ν

o

u

£

CO

«sT

CD

o

CN

ra

N

o

CD

LD

LD

0

CO

a

>N

τ—1

T—1

X

2

LO

X

ra

a

•X

(0

>0

X

’χΡ

II

ra

O

X

X

•

2

X

o

2

’χΡ

ra

σ

X

w

+

ÍX

ra

co

’χΡ

CN

•x

τ—1

o

rH

’ΤΡ

2

w

2

LD

ra

>0

co

o

CN

X

2

X

2

X

ra

k-

2

>

o

LO

rd

CD

2

O

g

LD

X

CN

X

'—-

x

(0

Ή

rH

2

II

«X

o

LD

σ

ω

•

2

2

c

X

LD

X

X

2

o

ra

2

’χΡ

(TJ

'(0

X

’χΡ

2

X

2

Φ

X

X

2

rO

«X

2

2

CO

o

ra

pk

τ—1

rH

X

2

r-

X

•X

’χΡ

£

2

1—1

2

2

00

’ΤΡ

2

1

ra

o

ra

τ—1

'Ή

(TJ

o

ra

r-d

σ

1-1

X

O

ra

X

ra

č

2

2

ra

pk

CD

X

i—1

X

i—1

X

X

z-X

LD

Γ—

O

O

X

o

g

2

X

X

CO

lD

<r

o\°

..

X

2

'(ΰ

1-1

x

2

K

X

X

ra

N

T~d

ra

i—1

o\°

Ok

2

a

>

o

O

2

SP

X

ra

%—

2

i—1

X

O

Ok

•H

Φ

r-'

ra

2

X

CD

X

X

ra

O

•X

Ok

N

H

ϊ—1

co

i—1

•X

•X

CO

•X

2

σ

co

ra

ra

o

o

o

X

o

ra

co

x-x

k—-

σ

T—I

ra

X

o

o

X

LD

2

X

X

2

ra

CD

X

X

i—!

τ—1

X

X

1-1

LO

(TJ

5-1

x

ra

LD

i—l

LO

1

o

r-

CD

Ok

i—1

o

CO

•X

2

II

2

00

1

O

2

II

X

00

CN

fk f*)

+

X

2

2

u

ra

ra

X

2

X

•X

2

O

X

2

’χΡ

'(Tj

x—'

CD

r~d

ra

co

X

.___

LD

o

X

X

2

LD

O-

1-1

ra

2

X

1

g

g

X

X

’χΡ

CD

CD

+

2

O

X

0-

co

00

2

<D

X

O

ra

2

• ·

X

'(TJ

LD

LD

ra

X

X

ra

ra

X

X

2

co

1—l

rk

rP

pH

ra

Γ'-

x

x

X

2

2

X

τ—1

CD

co

CN

2

o

Ή

x

2

CO

00

2

oo

τ—1

ra

2

ra

ra

’χΡ

2*

•X

2

LO

O

τ—1

ra

τ—1

k-*

τ—1

00

X

X

LD

O

υ

1

00

CO

—'

• x

—'

k-'

T-i

ra

X

X

2

X

JS

'(0

o

x

00

2

Γ—1

Ok

’χΡ

LT)

ra

£

Q

. ·

o

x

ra

o

o

O

LO

X

X

LD

•xp

o\o

Γ0

CD

ϊ>

LD

o

ra

1—I

2

ra

co

,—1

SP

X

X

N

X

X

Φ

a

£

’χΡ

CO

X

I

X

X

X

ra

o

LD

LO

N

CD

CN

’χΡ

2

τ—4

00

2

2

ra

τ—1

o

ϊ—1

τ—l

ra

g

τ—l

O

LD

P	0
o		c
2		H
2	1	N
U	^X	(Tj
1	r-d	P
ra		Φ
	£	a
1	Φ	P
i—1	a	a

(0

-1

Ή >P Oj ra

LD

	>Ν β	-
	LD	co ι—i
	κ	Ο
	θ'	rc
	ΡΤ	ο
β	1—1 Ή	>
4-1	β	co
β	'β	ο
73	4-)	X
Ή	β	τ-d II
β	4-1	0
1—1	Ο
'β	1-1
44	£2	0
Η	Φ	Γ—
Ν	Η	Ο
3ο		χ
Ε		03
	β	+
	44	ο
	4-1	Cs] Ο
	'β	ι-1
	ι—1	J3
	lá
	νΗ	υ
	η	ο

'β pr β > co Φ pr Ε i—I

	CN	co
Csl			03
ι—i	X	X				X
LT)	o		X			rc	I
rd	t—1	CO				co	VO
	co	i—1	co	|			co
X	5—1	i—1	03	co	•X		X
O				03	-—·	Γ—	CN
i—1	X	X	X		CN	Γ—
CO	co	o	o	VO	i—f	X	« X
OxJ	CN	co	,—1		1	co
	CO	r—1	o	X	rc		Cs]
K	r—1	,—1	rd	ix?		•X	rc
					X		U
*xT	x	x	X	• x	ω	o	ís
co	o	CN	VO	o		i—1
CN	LD	00	CN	o	X	1	X
	CO	i—l	O	00	E	rc
x	5—1	rd	(—1		,—1		CO
«vT				X	—	X
CN	X	X	X	*xT		N	X
03	co	VO	co	t—1	O	rc	6
CN	Γ-	o	co	co	CO
	ΓΟ	CN	o		X	o	X
	rd	rd	rd	X	LD	CN	E
CO				«χΓ		X	LD
LO	X	X	X	CN	«X	O	'—-
03	o	co	o	CO	^-x	rd
CN	CN	-χΓ	VO		x:	II	PT
		CN	o	X	o.	£)	O
•.	rd	i—1	ϊ—1	CN			v
X				LD	x	x	co
fO g	X	X	X	CO	B	Ό	1
	CO	’χΓ	VO				o
	•χΓ	VO	co	X	X	X	Cs)
	«χΓ	CN	o	o	rc	E
£	r—1	i—1	rd	00	*xT	«—1	CO
				co
	X	X	X				•s
x—’		CN	CO	X	τ—1	ca	...
	vo	03	o	VO	CO	o	Φ
>o		CN	rd	CN	X	X	2
Hd	rd	,-1	i—1	03	VO		O

I ΐ—ι ΡΤ

Ε1

Ε co

O co

CD

E

O co ϊ—I

X

ΓII

7)

CSI

E lx

I

0	0
E		β
4-1		•Η
(13	1	N
ε		β
1	i—1	P
•χΓ		Φ
—'	β	£2
1	Φ	•H
τ—1	4-1	£2

β

Ε

LO

Ε)

I

CO co

Csl ε

E co í—l v rH CO

Ή co r-l o

o

LO i—I 1—I

X			LO	CD
o	X	“v	'xT	,—|	·<
	co	CN			rc
X	03	i—I		CO
CN	X	X		VO	CN
LO			o\o		'xT
	co	,—[	t t	X
X			O	LD	CO
El	X	X	O	o
Csl	o	CO	rd	(N	•x
LD	o	03		!Z CO OO	O
LO	[—	O	+	rc	VO

Ε o

X ε

ε

Csl

1-1

Csl

X

1—J

I

LO o

Csl co

X o

Φ i

co

Ο

CO

Csl co

Csl r—1 CO

CO

PT

Csl

Csl

X pr

LO co u

O LO co

II —

7) Φ

- i

E

X	CO	Csl	E 2	VO CM O	i—1
co	X	X	'		CO
o	β'	«χΓ		o	LD
X	o	CO	03
í—j	X	X	LO	£2	O
co	co	Csl		β
	co	Csl			Φ
X			N	CL	N
co	X	X		>Ί	Φ
o		VO	ε	>	1—i
x	LD	’χΓ			β
r—1	X	χ	,-x		β
03	VO	LO	vrd
	'xT	CN	β		•χ
X			>	£	2
[—'	X	X	-rd
Csl	co	*χΓ	4-1	i—1
x	03	VO	•rd		1—i
Csl	X	X	N		χ
03	Γ—	LD	o	o\o	VO
		Csl	£2
X				CO	♦*·
co	X	X	ω	LO	E	2
LO	o	El	ω
X	Γ—	Csl	•—'		LO	Γ-
	X	X		+	CO	03
o	τ—1	03	ω	2	X	X
i—1	LO	El	2	'—	co	LO

-

X

X

-

>U

Xti

3ti

co

o\°

H

*»

X

CLI

• X

5—1

o

CM

X

X

O

z—

A_z

z—*

N

X

X

χ

r-

co

co

2

2

£

3ti

o

t—1

o

l>

>N

co

o

r-d

CO

£

5-1

r—

co

o

kD

lO

rti

ΡΊ

2

2

,—i

1

co

X

1—1

r-

X

X

• X

r—1

v—1

τ—1

X

3ti

1

3ti

X

CN

X

lO

CO

1—1

s

'2

O

X

o

2

£

CN

t—1

co

• X

i—1

2

CO

i—i

o

Φ

A.

2

kD

Aa

<A,

co

r\]

X

r~d

II

Z—A

00

co

L-«

co

r—1

o

2

co

2

co

co

X

b

Φ

X

X

X

r—t

f-C

2

2

2

2

X

O

2

kD

r-d

2

co

X

r—d

>

2

2

,—1

X

X

kD

CO

o

X

1

kD

CO

O

co

*

kD

2

i—1

<—1

kD

H

3ti

• X

X

T

CO

X

X

Z A

CO

H

CM

X

2

t—1

Z^

2

X

2

o

s

o\°

• X

00

2

£

O

i—l

X

X

co

[--

o

co

1

X

X

CO

LO

2

2

3ti

2

(ti

'(ti

X

2

co

co

i—1

r—

2

3ti

N

X

T

2

<—I

O

r-

2

X

(O

2

1

£

O

CO

3ti

X

X

X

’χτ

*-

2

co

II

ω

2

H

co

2

3ti

CN

X

2

2

00

Γ—

CO

Ή

(ti

υ

r~d

i—1

2

X

2

2

CO

CO

O

2

X

•X

£

2

—·

X

co

r~-

LO

X

r-

3ti

r-

X

X

X

+

CO

3ti

t—1

O

co

X

X

N

co

•X

CO

c—

X

co

2

N

'(ti

2

0

2

CO

o

X

£

•x

3ti

z---

X

II

co

i—ί

2

2

•x

2

2

O

co

2

2

-z—A

CN

ΦΙ

o

'O

co

kD

£

o

lO

•H

ω

12

2

i—1

co

j£

Γ-

CO

21

X

X

X

CN

X

N

X

i—1

i—1

<34

X

CU

t—1

A .

LO

rti

• X

X

co

2

_

co

CO

ío

CM

co

X

CLi

z—A

T

o

2

2

'xT

2

2

•

5—1

X

A.

X

X

kO

X

o

CM

CN

£

o

i—1

X

X

3ti

X

•X

(ti

+

S

2

co

kD

kD

£

H

3ti

X

X

kD

co

2

O

o

o

Λ4

o

co

o

2

II

O

co

X

3ti

X

2

r-

2

Ω

2

O

X

X

b

s

o

3ti

2

CN

X

o\0

co

'Φ

i-1

Z~A

,—i

i—1

i—1

2

3ti

X

ϊ—1

—'

Lf)

LO

X

X

l-d

• ·

1-i

δ

Φ

2

2

X

X

CN

3ti

l—1

χ

co

LO

o

CO

X

'—>

Λ4

X

X

X

Γ—

—'

T

£

2

c-

<34

*xT

Γ—

'—'

kJ

O

'Φ

2

co

co

o

..

—'

co

A.

i—1

X

X

z

r-

i—1

• X

'Φ

CO

2

X

X

X

o-

X

kD

i—1

2

kD

ω

co

Ή

u

1-1

2

2

o

CN

CO

3ti

3ti

CM

CN

J—1

o

co

LO

2

2

+

ΓΌ

0

Λ

0

1—I

1-1

r-1

kD

X

rH

2

3ti

2

X

X

3ti

LL,

£

'Φ

Γ-

co

O

X

t—1

•X

xT

r—

X

X

•X

2

cm

ω

'(ti

co

2

Aa

X

X

1

2

2

1

Z-A

r--

'xT

LO

CN

—

o

N

£

Aa

CO

O

CO

co

Aa

Γ—

O

i—1

CD

X

co

2

2

CD

>

CM

•H

co

2

2

CO

o

t—1

t—1

X

•X

2

2

<34

X

X

X

2

0

1-1

Φ

>υ

co

2

O

2

X

X

X

Z~A

X

1

o

CN

2

co

£

Φ

2

c—1

-

2

τ—1

i—1

CO

Γ—

2

2

£

!-1

kD

2

i—1

LO

2

i—1

cd

£

Cti >+

		0	Φ
1		£	£
O		•H	0
Xti	1	N	N
4-)	z—A	(O	•H
£	1-1	£	1
O		CD	δ
-A_Z	Γ—1	CD	o
1	0	•H	ι—1
i—1	44	CD

Τ (O r—d

Λί

Ή >£ • ·

100 ·· ·· * · · · · • · · · · ♦ • · · · · · • · · · · ··· · · · 9·

X

co

Ό

Ρ

χ

ο

Ρ

00

X

Ρ

ΓΩ

_

X

ϊ—1

Ρ

2

X

Γ-

X

X

γ—1

ο\°

o

00

04

1

00

Ν

X

LíO

2

X

>Ν

X

00

—'

2

C0

LO

C0

00

00

•

LíO

£

ΓΩ

Ρ

X

1

Ρ

04

Ρ

X

X

00

’Τ

P

ι—|

LíO

ο

[-»·

• χ

1

Ρ

X

Ρ

C0

X

00

σ

04

ο

X

40

Ο

•χΤ

C0

,—.

ο

ο

1-1

04

ι—1

ι—1

00

04

00

X

2

V—|

00

Ρ

ο

X

X

X

04

*·

+

στ

r-

Γ-

Ο

1—ί

X

Ρ

• X

ο

Ρ

X

X

• χ

Cd

2

2

Ρ

χ

X

Υ

1

Ρ

—χ

II

XI

X

00

00

ο

£

Γ

o

ι—1

>

ο

2

CU

2

•X

Φ

• X

^*0

2

Ο

ο

ι—1

Ρ

ο

£

Γ

C4

•χ

χ-χ

2

χ—χ

X

X

X

Φ

£

•Ή

ΟΟ

Ρ

σ

X

^-χ

ε

1

£

X

X

•χΤ

Ρ

•χΓ

Ρ

ο

N

Ρ

£

04

Ρ

£

ω

Ο

Ρ

Ό

L0

Ρ

00

r~1

£

Φ

03

'£

X

X

ι—1

χ

χ

0-

04

'χΤ

a

i—|

Ρ

Ρ

ο

χ

ο

X

I

2

X

2

X

X

X

X

II

χΓ

Ρ

ΓΓ

2

2

2

ω

ι—!

2

04

χ

2

σ

Ρ

Ν

X

,

£

Ή

£

υ

Ρ

σ

04

t—1

—'

'—'

00

04

’χΓ

ρΗ

-χΓ

04

—

a

£

Ρ

—'

σ

—'

X

X

χ

X

X

£

ο\ο

>1

•X

1—t

Ο

Ρ

X

Ν

Γ-

2

Γ-

χ

00

Ο

>

2

'£

ι—!

0

2

*χΓ

Ό

2

Ρ

Ρ

σ

C0

Ρ

Ρ

Ρ

Ρ

Ρ

Ρ

• ·

Ό

04

Ρ

X

X

Γ-

ο

ΓΩ

ϊ—1

Γ

Η

φ

00

X

Ο

X

2

Ρ

ο

X

Χ

ΐ—[

χ

X

X

2

ι~1

Ν

Ε-ι

X

§

Ρ

Ό

ι—1

1

CO

1

ο

0_ι

«χΓ

04

Ρ

2

X

X

Υί

ο

X

σ

Ρ

σ

X

2

04

Ρ

ο

c

P

2

•

t—1

X

C0

•X

Ο

2

X

ο

•χ

χ-Χ

X

X

X

X

ΓΩ

<

£

+

χ-Χ

00

CN

χ-χ

γ*Η

X

ι—1

X

χ-χ

ο

Ρ

2

Ρ

Ή

•X

Ρ

ο

£

04

Ρ

II

Ρ

ι—1

Φ

4D

2

’χτ

00

Ρ

£

2

Ρ

Q

Ρ

ο

ο-

2

Ρ

• X

£

χ_χ

>

+

2

'£

I-,

Ρ

r-Η

• X

χ-χ

•χ

ι

X

X

X

•Η

2

0

O

1-1

a

'£

£

X

X

χ-Χ

£

χ-χ

2

χΓ

00

2

04

ϊ—1

Ρ

£

o\°

04

l__J

I-i

X

Ρ

ε

Ό

ε

ε

Ρ

Ο

'χΤ

-Η

—'

X

i—i

Ρ

Ρ

X

X

X

X

X

X

Ν

00

X

ι—1

• k.

'£

00

• χ

χ

χ

χ

2

χ

Ν

ο

40

04

ο-

LO

ο

CQ

00

Ή

υ

Ρ

ι—1

ο

2

2

2

Ο

2

2

κ>

Ρ

LíO

00

04

a

'χΓ

•X

Ρ

0

«

,—1

ο

00

ι—1

04

,—|

*χΓ

ι—1

'χΓ

+

o

•X

•Η

Γ-

—'

-χ--

·—

·*—'

Ρ

•X

X

X

X

Μ

£

2

03

04

>ϋ

χ

ι—1

Χ-χ

X

2

Ρ

Ρ

ο

X

'—

£

X

'—-

Ό

χ

Ρ

Ο

2

ϊ—1

Ρ

X

φ

χ-Χ

Ο

ο

Γ-

—-

—

Ό

>

co

Ο

Ό

ν—1

Ο

CO

*χΤ

ι—1

LO

£

Ρ

X

X

X

ο\ο

i—1

X

CO

Φ

Ρ

>ο

Ρ

'χΤ

χ

X

X

X

X

II

ι

2

ι—1

ΟΟ

2

W

’χΓ

00

X

2

r-H

Μ

ι—1

Γ-

Γ-

Ρ

ι—1

ι—i

^0

04

χ_χ

00

00

Ρ

£

Ρ

00

Tt ¹

Ν £

Φ

Ρ

I ρ

o	£ φ
£	ε
•H	o
Ό	N
•H	Ή
£	1
Φ	a
a	o
•H	t—1
a

Ή >£

101

(ti +4 (ti

O \id β

i—I '(ti Z Z

N

Yi

Z

X ε

X z

LO

LO

YI (33

LO

Y~ z

z £

z o

YY~ ro

Ya

Z

I

1 CN Y-

ω X z

ε

X Ό

X Γ— o

LO i—1

^P Γ- X r-

1 o z

Φ 2

N

X

X

CO

X

X

LO

CD

co

O

rc

•χ

X

1

nr

Ό

CN

X

X

co

X

Γ—

CD

co

Ό

.

CM

so

1

1

i—1

co

p—1

LO

X

X

j£

1

LO

x

*x

o

ϊ—1

LO

'—'

—

’χΡ

X

’χΡ

^P

CM

• X

•X

<-1

L0

Z

___.

i—1

co

’χΡ

X

LO

co

i—1

z-.

LO

N

X

z

φ-

X

X

x

LO

LO

o

LO

CO

o\°

X

X

CN

£

X

Z

r-

2

CN

rN

rN

o

LO

[-X

CN

X

X

X

£

Ό

r4

(—1

II

O

X

X

t—1

rN

LO

t—1

*xp

1

X

co

H)

o

• x

• x

• χ

t—i

O

LO

co

o

o

X

X

nr

nr

• X

Z

LO

X

„—,

X

χ,

1

CO

X

X

X

z

cc

t—1

X-X

X

X

ω

£

£

ε

CO

• X

χ—I

rN

X

Γ-

i—1

+

I-1

1-1

X

—

ε

z

Ό

i—1

X

O

LO

ΓΟ

CN

nr

—

—

ω

II

X

X

x

χ

x

Φ

X

r-

co

X

Z

X

.X

z

X

X

z

ϊ—1

s

co

Γ—

X

X

X

LO

LO

X

r-

z

nr

,_s

co

v—1

t—1

z

1

1 i

CN

CN

CN

o

CO

co

nr

X

z

co

x:

—

—'

·—'

—

• x

LO

,—I

CD

5—1

CN

xP

X

X

$—1

CN

Ό

CM

X_X

co

X

X

CM

Γ-

LO

'—

1

i—1

co

Γ-

co

£

X

LO

X

X

00

CM

^p

1

LO

03

X

CN

03

*žP

ΟΟ

z

N

r-4

LO

CN

co

CM

CD

• X

•xP

CO

Z

nr

lO

X

X

X

X

LO

CD

N

CO

x-x

LO

X

X

co

X

co

CN

t—1

i—1

X

O

X

X

X

X

X

Χί

X

CN

,—1

—'

O

1

1

1

co

LO

Ό

Γ—

^P

co

i—1

£

c—-

CM

LO

1

X

• X

CD

LO

co

·—'

i—1

Cxl

o

r—

LO

•X

03

CD

•x

CM

^p

CD

so

χ

X

rN

i—1

X

X

X~X

•X

X

• X

x-x

O

CD

X-x

o

X

X

X

^P

LO

^—x

LO

LO

'N

x-x

ε

X-x

<D

X

X

£

t—1

CM

i—1

i—1

CM

II

(D

X

X

’χΡ

CM

£

x£

o

CN

O

O

1

χ

X

£

co

CN

>

Cm

X

i—1

O

X

T—1

X

.χ

.χ

.χ

i—1

1

CN

co

X

X

•N

z

1

♦ X

•X

z

X

^-X,

1

x

<D

X

X

o

LO

4J

X

CN

nr

X

Z--X

x-x

t{

r—

X

£

£

ε

CN

Ό

CD

LO

Γ—

r—

•N

£

'-r'

CO

ε

£

1

tM

’ϋΡ

X

Cxl

O

X

X

N

X

co

X

χ

X

X

X

X

N

rN

rN

CM

LO

0

X

rN

N

X

X

x-

co

(-1

X

X

z

1—1

X

X

LO

CN

a

nc

i—1

nr

nr

z

nr

co

K

<—{

rN

(—1

co

X

X

CO

X

co

z

r—

χ

r—

LO

-—

—-

• X

CD

CO

’χΡ

X

X

ω

—

Γ—

CN

'—

—'

'—'

O

rN

C—1

CM

CO

LD

ω

1

r-

1

,K

O

LO

CN

’χΡ

Φ

<D

X

X

X

CD

LO

r-

^P

X

κ—1

o

co

x-x

i—1

LO

O

r—

2

CD

Γ-

o

CD

X

X

LO

i—1

co

CD

z

CN

CD

X

II

X

X

X

1

X

Η

co

5-1

LO

’χΡ

ω

X

X

II

X

-

X

x>

cm

X

CN

CM

i—1

co

o

X

1—f

í—1

LO

CO

c—

C—

>N)

co

CN

rN

O

I

Yl

X o

z z

Φ ε

I so

	CQ. O I-1
rN	(ti	β
>Ί		Φ
z	1	ε
z	δ	o
(ti	o	N
β	rN	N

Ό (ti rd z

Ή >β

Z so

102

	ο\°
		*^Ρ			Ρ
		<η	X
í—1		X	Ρ
τ—1	-	Ρ	<η		ο
	00	Ρ	X		γο
ο	Ρ		Ρ		Γ—1
ΓΟ	χ	χ	Ρ
ι—!	<η	Ρ			+
	ι—1	Ρ	X	• X	re
	ι—1	X	Ρ	Ρ	χ;
CO		Ρ	<η	Ρ
ο	X	Γ	X	X
X	Ρ		χΓ		Ρ
'χΤ	<η	X	Ρ	,-1	Ρ
Ρ	—	Ο )			<χΡ	λ\Ο
		C0	X	X		ον-
	0χ]	χ	Ρ	Ρ	Ν
	τ—1	γ-Η	’χΡ	Ρ		Ρ
0\|		Ρ	X	X	Ίί
τ-Η	X		Ρ	ο		+
X	ρ	χ	Ρ	Ρ
Γ-	ι—1	0x1			ΤΓ
ΟΟ	X	Ο-	X	X	re
ι—1	Ρ	χ	<η	Ρ	ο
	Ρ	ι—1	Ρ	Ρ		Ρ
	τ—1	<η	X	X	X	•χΡ
Γ-			Ρ	Ρ	Ή
<η	X	X	Ρ	Ρ	C
	Ρ	Ρ			>	'_
Γ*	Ρ	ο	χ	X	•Η	ο\ο
Lf)	X	X	Ρ	ο	-μ)
τ—1	Ρ	Ρ	Ρ	Ρ	•Η	Ρ
	Ρ	ο	χ	X	Ν
Ο	τ—1	ϊ—I		Ρ	ο
Ρ			’χΡ	Ρ	ο,	+
	χ	χ				re
• X	<η	σο	χ	X	Η
χ-Χ	00	Ρ	<η	ι—1	ο
(D	X	χ	Ρ	Ρ	—'
£	<η	Ρ	χ	X		Ρ
1	0χ]	ο	Ρ	Ρ	ω	Ρ
σι	τ—1	τ—1	Ρ	Ρ		'Tp

·· ·· *· 4 ··

4 4 4 · ·· · · · ···· ·· · · ·

103

4·· 4 4 4 · 4 • 449 44 49 9·9 44 4

Příklad 62

Antiparazitická aktivita sloučenin podle předmětného vynálezu byla zkoumána podle následujících testů.

V dalších příkladech budou v textu použity následující zkratky:

CO2 = oxid uhličitý

DMSO = dimethylsulfoxid

ED = linie koňských kožních buněk

EDTA = kyselina ethylendiamintetraoctová

FCS - fetální telecí sérum

RPMI = růstové médium pro buněčné kultury

VĚRO = ledvinové buňky africké zelené opice (a) In vitro hromadné testováni aktivity sloučenin podle předmětného vynálezu proti buněčným kulturám Neospora canium

Hromadné testování bylo prováděno v 96-jímkových platech (Falcon 3872). Monovrstva hostitelských buněk (VĚRO nebo ED) byla umístěna na plato pro kultivaci buněk. Neinfikované monovrstvy buněk byly kultivovány ve dvou 50 mililitrových lahvích pro kultivaci buněk (oblast kultivace buněk měla velikost 50 cm³). Vrstva buněk byla oddělena pomocí 5 mililitrů směsi trypsin-EDTA (Gibco 45300-019) v inkubátoru s atmosférou oxidu uhličitého, při teplotě 37 °C. K oddělení většiny buněk došlo po 10 minutách. Uvedené buňky byly přeneseny pomocí 5 mililitrové pipety do odstřeďovací zkumavky o objemu 50 mililitrů (Greiner, B769331) obsahující přibližně 1 mililitr ohřátého fetálního telecího séra. Po odstřeďování

4« 44 ·· 4 «4

4 4 4 4 44 « 4

44« 444 44

104

444 444 4 4

4444 «4 44 «44 44 rychlostí 1500 otáček za minutu po dobu 5 minut (v zařízení Varifuge 3.0 od firmy Heraeus) byla ze zkumavek odstraněna kapalina a zbylá buněčná peleta byla suspendována ve 100 mililitrech média RPMI (které obsahovalo 95 procent RPMI 1640, 2 procenta FCS, 1 procento L-glutaminu, 1 procento hydrogenuhličitanu sodného, 1 procento směsi penicillin/streptomycin). Vzniklá buněčná suspenze byla napipetována do šesti 96-jímkových plat, přičemž do každé jímky bylo dávkováno 150 mikrolitrů suspenze. Přikrytá plata pro kultivaci buněk byla na 24 hodin umístěna do inkubátoru, ve kterém byla udržována teplota 37 °C, a který byl naplněn atmosférou obsahující 5 procent oxidu uhličitého. Poté byly buňky infikovány tachyzoity Neospora canium, jejichž výsledná koncentrace byla 48 000 tachyzoitů na jímku. Buňky byly znovu 24 hodin inkubovány při teplotě 37 °C v inkubátoru, který byl naplněn atmosférou obsahující 5 procent oxidu uhličitého.

0,5 až 1,5 miligramu jednotlivých testovaných sloučenin bylo naváženo do eppendorfových nádobek o objemu 1,5 mililitru a rozpuštěno v 1 mililitru dimethylsulfoxidu (DMSO), což odpovídalo zředění přibližně 1 χ 10’³ gramu/mililitr. Médium použité pro další ředění obsahovalo 87 procent RPMI 1640, procent FCS, 1 procento L-glutaminu, 1 procento hydrogenuhličitanu sodného, 1 procento směsi penicillin/streptomycin. Při prvním hromadném testování byly použity koncentrace 10~⁵, 10~^s a 10~⁷ gramu/mililitr. Naředěné přípravky byly následně po uplynutí 24 hodin od infekce kmenem Neospora canium přidány do uvedených plat pro kultivaci buněk, přičemž do každé jímky bylo přidáno 150 mikrolitrů příslušného roztoku. Do první řady jímek bylo přidáváno samotné médium neobsahující testovanou sloučeninu, přičemž tato řada jímek obsahovala infikované a neinfikovaných buňky, a sloužila jako •

• 4

105 kontrolní vzorek. Takto ošetřená plata pro kultivaci buněk byla následně inkubována pět dní při teplotě 37 °C v atmosféře obsahující 5 procent oxidu uhličitého. Mikroskopické vyhodnocování bylo provedeno 4 dny po přidání roztoků testovaných sloučenin a 5 dní po infekci při zvětšení 25 x 10 v inverzním mikroskopu podle následující hodnotící stupnice:

Hodnocení

Pozorovatelný účinek = bez účinku monovrstva zcela zničena = slabý účinek monovrstva částečně zničena, pozorovatelné shluky parazita = úplný účinek

T = cytotoxický monovrstva je nedotčena, není možné pozorovat žádné tachyzoity buňky jsou mrtvé, rozložené

Zjištěné výsledky jsou shrnuty v následující tabulce II * i í

106 <s* * i

Tabulka II

Příklad č.	Dávka (gram/mililitr)
10'5	10’6	10’7	10~tí
2	1	1	0	-
15	T/l	1	1	0
18	2	1	0	-
19	T	0	-	-
20	T/l	1	1	0
21	2	0	-	-
23	T/2	0	-	-
24	1	0	-	-
25	T/l	1	1	0
30	1	0	-	-
31	2	1	0	-
32	2	0	-	-
Artemisinin	0	-	-	-

(b) In vitro hromadné testováni aktivity sloučenin podle předmětného vynálezu proti buněčným kulturám Eimeria tenella

Ledvinové buňky 19 dní starých kuřat byly kultivovány jako monovrstvy v 96-jímkových platech (Falcon 3872) v médiu, které obsahovalo laktalbumin hydrolyzát Hanks, 5 procent fetálního telecího séra, 1 procento glutaminu a 1 procento neesenciálních aminokyselin. Po dvou dnech inkubace při teplotě 42 °C v atmosféře obsahující 5 procent oxidu uhličitého byla tato kultura infikována excidovanými sporozoity Eimeria tenella, jejichž výsledná koncentrace byla

4

4 4

107 přibližně 30,00 sporozoitů na jímku. Testované sloučeniny byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu (DMSO) a naředěny kultivačním médiem na maximální konečnou koncentraci mikrogramů/mililitr. Krok ředění činil 1:10. Pět dnů po infekci byl pod mikroskopem se stonásobným zvětšením vyhodnocován stav uvedených kultur, přičemž bylo stanovováno množství nedotčených schizontů a volných merozoitů. Hodnocení účinnosti jednotlivých sloučenin podle předmětného vynálezu probíhalo podle následující stupnice:

Hodnocení = velmi aktivní = aktivní = slabě aktivní = neaktivní

T = cytotoxický

Pozorovatelný účinek žádný nedotčený parazit/jímku až 6 parazitů/jímku až 1 nedotčený schizont/zorné pole více než 1 nedotčený schizont/zorné pole hostitelské buňky jsou mrtvé

Zjištěné výsledky jsou shrnuty v následující tabulce III

4 » 4 • 4

108 o

44··

Tabulka III

Příklad č.	Dávka (gram/mililitr)
10~5	10’6	10/	10~8
2	2	2	1	0
15	2	2	1	0
18	T	T	1	0
19	T	T	1	0
20	T	T/2	0	-
21	T/2	0	-	-
23	T	T/2	0	-
24	2	1	0	-
25	2	1	1	0
30	T	2	0	-
31	T	1	0	-
32	T	2	0	-
Artemisinin	2	1	0	-

(c) In vitro hromadné testování aktivity sloučenin podle předmětného vynálezu proti Plasmodium falciparum

Při tomto testu byly použity dva parazitické kmeny - W2, který je rezistentní vůči chlorchinu, a D6, který je citlivý na chlorchin, ale rezistentní vůči meflochinu. V níže uvedené tabulce IV nebyla u nejlepších sloučenin podle předmětného vynálezu pozorována křížová rezistence mezi uvedenými dvěma kmeny.

Uvedený test byl založen na množství izotopově označeného hypoxathinu spotřebovaného uvedeným parazitem, přičemž

« · :

109 inhibice této spotřeby je spojena s aktivitou již známých nebo potenciálních antimalarických léčiv. Při všech testech byly jako kontrolní vzorky použita již schválená antimalarika, jako je chlorchin, meflochin, chinin, artemisinin a pyrimethamin. Doba inkubace byla 66 hodin, přičemž počáteční parazitémie byla 0,2 procenta s 1 procentem hematokritu. Při testu bylo použito kultivační médium RPMI 1640, které neobsahovalo žádný folát ani kyselinu p-aminobenzoovou. Při testech byl použit raději Albumax než 10 procentní, při normální teplotě inaktivovaná lidská plasma, protože při použití Albumaxu dochází k vázání menšího množství proteinu a sloučeniny tak při tomto uspořádání vykazují mírně vyšší aktivitu. Pokud byla při tomto testu použita sloučenina, o jejíž aktivitě nebylo předem nic známo, byla tato sloučenina rozpuštěna přímo v dimethylsulfoxidu (DMSO) a 400krát zředěna kompletním kultivačním médiem. Výchozí koncentrace uvedené neznámé sloučeniny byla 50 000 nanogramů/mililitr a tento roztok byl postupně celkem jedenáctkrát dvojnásobně zředěn, čímž byl získán 1048násobný rozsah koncentrace dané sloučeniny.

K tomuto ředění docházelo automaticky v 96-jímkových míkrotitračních platech pomocí zařízení Biomek 1000 Liquid Handling System. Takto naředěné roztoky jednotlivých léčiv byly převedeny na testovací plata, bylo k nim přidáno 200 mikrolitrů erythrocytů napadených parazitem a následně byla plata inkubována při teplotě 37 °C v řízeném prostředí, které obsahovalo atmosféru skládající se z 5 procent oxidu uhličitého, 5 procent kyslíku a 90 procent dusíku. Po 42 hodinách bylo do jednotlivých jímek přidáno po mikrolitrech ³H-hypoxanthinu a plata byla inkubována dalších 24 hodin. Po 66 hodinách byla plata zmrazená na teplotu -70 °C, aby došlo k rozložení červených buněk, ponechána

110 ·· ·· • · · • · » » • · 9 • · · « · · · · * roztát a jejich obsah izolován na filtračních podložkách ze skleněných vláken v 96-jímkovém zařízení běžně používaném pro takovouto izolaci. Uvedené filtrační podložky byly přepočítány ve scintilačním počítači. Pro každé léčivo byla stanovena kalibrační křivka závislosti odezvy na koncentraci a pomocí programu pro analýzu závislosti odezvy na nelineární, logaritmicky vyjádřené, koncentraci byla stanovena 50 procentní, 90 procentní a 10 procentní inhibiční koncentrace (IC₅o, IC₉₀ a ICio) .

Před vlastním testem bylo rovněž možné provést předběžné testování, při kterém se používalo pouze tří ředění, čímž bylo možné stanovit aktivitu při vysoké, střední a nízké koncentraci testované sloučeniny. Tyto koncentrace byly zvoleny ve výši 50 000 nanogramů/mililitr,

500 nanogramů/mililitr a 50 nanogramů/mililitr. Uvedený předběžný test byl prováděn stejným postupem jako test s 96-jímkovým uspořádáním, přičemž na každém platu bylo použito 14 testovaných sloučenin a jedna známá sloučenina, která sloužila jako srovnávací standard. Uvedený systém využíval k ředění uvedených léčiv a přidávání léčiv a parazitů na testovací plata automatické zařízení Biomek. Pokud bylo u výsledku tohoto předběžného testování uvedeno u rozsahu analýzy, který je v tabulce IV označován zkratkou AF (z anglického ANALYSIS FIELD) znaménko „<, znamená to, že uvedená sloučenina byla „velmi aktivní a hodnota IC byla nejpravděpodobněji pod spodní hranicí posledního ředění (udávaného v nanogramech/mililítr), která je uvedena vedle zkratky AF. Ve většině případů byly takovéto sloučeniny testovány znovu s nižší počáteční koncentrací, aby se zjistila skutečná hodnota IC. Pokud je u zkratky AF znaménko „>, potom hodnota IC je větší než koncentrace použitá při uvedeném • ·

111 • · · · · · • · · · « • · · · · · • · · * · * • · · · · ··*« · · · * • · · · • · 1

β) · · · • · · «· ·♦ předběžném testu. Tak tedy „AF>250 znamená, že hodnota IC je větší než 250 nanogramů/mililitr a daná sloučenina nebyla dále testována. V takovýchto případech je jako hodnota IC uváděno číslo 0,00.

Zjištěné výsledky jsou shrnuty v následující tabulce IV.

·

• 4

112

4

4 4« 4 <9

Tabulka IV

Příklad číslo	In vitro aktivita: IC50; IC90; (ICio) nanogram/mililitr
Kmen W2 (rezistentní vůči chlorchinu)	Kmen D6 (citlivý na chlorchin)
IA (10a-izomer)	0,69; 0,97	0,64; 1,24
1B (ΙΟβ-izomer)	0,69; 0,98	0,74; 1,36
2	0,31; 0,52; (0,19)	0,73; 0,99; (0,53)
4	0,84; 1,74; (0,40)	1,05; 2,10; (0,52)
12	0,78; 1,32; (0,47)	0,77; 1,70; (0,35)
15	0,66; 0,84; (0,52)	0,61; 0,78; (0,48)
16	0,64; 0,84; (0,49)	0,61; 0,78; (0,48)
18	0,23; 0,33; (0,17)	0,28; 0,82; (0,09)
19	0,33; 0,43; (0,25)	0,39; 0,80; (0,19)
20	5,81; 12,77; (2,64)	9,40; 12,93; (6,84)
21	0,00; 0,00 250AFC0	1,77; 3,96; (0,79)
23	0,00; 0,00 AF>250	0,00; 0,00 AF>250
24	0,77; 1,30; (0,46)	1,17; 2,10; (0,65)
25	0,11; 0,17; (0,07)	0,09; 0,35; (0,02)
26	0,00; 0,00 AF<4	9,05; 16,24; (5,05)
30	0,00; 0,00 250AFC0	11,20; 18,61; (6,74)
31	0,29; 0,68; (0,12)	1,35; 2,42; (0,75)
32	0,45; 0,92; (0,22)	2,45; 3,97; (1,51)
36	0,26; 0,61; (0,11)	0,38; 0,77; (0,19)
38	1,23; 2,76; (0,55)	0,90; 3,69; (0,22)
41	0,73; 1,7,-(0,30)	1,53; 2,04; (1,16)
44	0,3318; 0,8168; (0,13)	0,69; 1,67; (0,29)

BVSSiiSi

Claims (27)

1. Sloučenina obecného vzorce (I) ~ /^7 nebo její sůl, kde

   Y je atom halogenu, případně substituovaná cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku nebo heterocyklylalkylová skupina vázaná přes atom uhlíku nebo skupina -NR¹R²;

   kde

   R¹ je atom vodíku nebo případně substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkinylová skupina;

   R² je případně substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina;

   nebo

   R¹ a R² spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří případně substituovanou heterocyklickou skupinu nebo aminoskupinu * « * * ► · ·

   114 odvozenou od případně substituovaného esteru aminokyseliny;

   pro použití při léčbě a/nebo prevenci chorob způsobených infekcí jinými parazity než jsou organismy z rodu Plasmodium.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Y je atom halogenu.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde Y je atom fluoru nebo atom bromu.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde Y je cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující od 6 do 18 atomů uhlíku, pěti- až desetičlenná heteroarylové skupina vázaná přes atom uhlíku nebo pěti- až desetičlenná heterocyklylalkylová skupina, ve které alkylový řetězec obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující od 1 do

   4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu, ve které každá alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, pěti- až desetičlennou heterocyklickou skupinu a pěti- až desetičlennou heterocyklickou skupinu

   115 substituovanou alkylovou skupinou obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinou.
5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde Y je arylová skupina obsahující od 6 do 18 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od

   1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od

   2 do 4 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od

   1 do 4 atomů uhlíku, haloalkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu, ve které každá alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku a karboxylovou skupinu.
6. 6. Sloučenina podle nároku 4 nebo 5, kde Y je fenylová skupina, naftylová skupina, anthrylová skupina nebo fenanthrylová skupina, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů a hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, vinylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a karboxylovou skupinu.
7. 7. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 4 až 6, kde Y je fenylová skupina, fluorfenylová skupina, chlorfenylová skupina, bromfenylová skupina, trimethylfenylová skupina, vinylfenylová skupina, methoxyfenylová skupina, dimethoxyfenylová skupina, trimethoxyfenylová skupina,

   116 φ φ · <

   φ φ karboxylfenylová skupina, naftylová skupina, hydroxynaftylová skupina, methoxynaftylová skupina, anthrylová skupina nebo fenanthrylová skupina.
8. 8. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 4 až 7, kde Y je fenylová skupina nebo trimethoxyfenylová skupina.
9. 9. Sloučenina podle nároku 1, kde Y je skupina -NR¹R², kde

   R¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a

   R² je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující od 7 do 16 atomů uhlíku, nebo

   R¹a R² spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až desetičlennou heterocyklickou skupinu nebo aminoskupinu odvozenou od alkylesteru aminokyseliny, ve kterém alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených skupin může být substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, halofenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu, ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku,

   9 9 4 9

   9 9 9 • 4 49

   4 9 4

   4 ·

   117

   4444 · ·

   9 4 444
10. 10.

    haloalkylfenylovou skupinu, ve které haloalkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxyfenylovou skupinu, ve které alkoxylové skupina obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylovou skupinu, pyridylovou skupinu a pyrimidinylovou skupinu.

    Sloučenina podle nároku 9, kde Y je skupina -NR¹R², kde

    R¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a

    R² je alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo benzylová skupina, nebo

    R¹a R² spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří šesti- až desetičlennou heterocyklickou skupinu nebo aminoskupinu odvozenou od alkylesteru aminokyseliny, ve kterém alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž každá z uvedených skupin může být substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, halofenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu, ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, haloalkylfenylovou skupinu, ve které haloalkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxyfenylovou skupinu, ve které alkoxylové skupina obsahuje od 1 do

    118 ·· ·» ·· · ·9 • · · · 4 · · · • · · · 4 · · · · ···· · · * · · *♦ »· ·
11. 11.
12. 12 .

    4 atomů uhlíku, benzylovou skupinu, pyridylovou skupinu a pyrimidinylovou skupinu.

    Sloučenina podle nároku 9 nebo 10, kde Y je propylaminoskupina, cyklopentylaminoskupina, cyklohexylaminoskupína, fenylaminoskupina, fluorfenylamínoskupína, chlorfenylaminoskupina, bromfenylaminoskupina, j odfenylaminoskupína, methoxykarbonylfenylaminoskupina, bifenylaminoskupina, benzylaminoskupina, fluorbenzylaminoskupina, bis(trifluormethyl)benzylaminoskupina, fenylethylaminoskupina, fenylmethoxykarbonylmethylaminoskupina, diethylaminoskupina, morfolinylová skupina, thiomorfolinylová skupina, morfolinosulfonylová skupina, indolinylová skupina, tetrahydroisochinolinylová skupina, fenylpiperazinylová skupina, fluorfenylpiperazinylová skupina, chlorfenylpiperazinylová skupina, methylfenylpiperazinylová skupina, trifluormethylfenylpiperazinylová skupina, methoxyfenylpiperazinylová skupina, benzylpiperazinylová skupina, pyridylpiperazinylová skupina a pyrimidinylpiperazinylová skupina.

    Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 9 až 11, kde Y je propylaminoskupina, fenylaminoskupina, bromfenylamínoskupina, j odfenylaminoskupina, bifenylaminoskupina, benzylaminoskupina, bis(trifluormethyl)benzylaminoskupina, fenylethylaminos kupina, fenylmethoxykarbonylmethylaminoskupina nebo morfolinylová skupina.

    • · ··

    119
13. 13.
14. 14.
15. 15.
16. 16.

    Sloučenina podle kteréholi z předcházejících nároku, kde parazitem je organismus z rodu Neospora nebo Eimeria.

    Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 12 pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci nemoci způsobené infekcí jiným parazitem než je organismus z rodu Plasmodium.

    Použití podle nároku 14 vyznačující se tím, že uvedeným parazitem je organismus z rodu Neospora nebo organismus z rodu Eimeria.

    Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, kde je-li Y skupina -NR¹R² a

    R² je fenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina,

    4-chlorfenylová skupina, 3-bromfenylová skupina,

    4-bromfenylová skupina, 4-jodfenylová skupina,

    4-methylfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 3-karboxylfenylová skupina nebo 4-karboxylfenylová skupina, potom

    R¹ je případně substituovaná alkylová skupina.

    Způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 16 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II)
17. 17.

    120 (II) kde

    Q je atom vodíku nebo trimethylsilylová skupina, s vhodným halogenačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I), kde Y je atom halogenu; a v případě potřeby reakci takto vzniklé sloučeniny obecného vzorce (I) buď s Grignardovým činidlem obecného vzorce

    YMgX kde

    Y je případně substituovaná cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku nebo heterocyklylalkylová skupina vázaná přes atom uhlíku a

    X je atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I) kde

    Y je případně substituovaná cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku nebo heterocyklylalkylová skupina vázaná přes atom uhlíku,

    121 » ·· 4 ·

    9 · · ·

    4444 44 nebo s aminem obecného vzorce

    HNR¹R²
18. 18.
19. 19.

    kde

    R¹ a R² mají význam uvedený v nároku 13, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I) kde

    Y je skupina -NR^-R², ve které skupiny R¹ a R² mají shora uvedený význam.

    Způsob přípravy podle nároku 17 vyznačující se tím, že zahrnuje vytvoření sloučeniny obecného vzorce (I), kde

    Y je atom bromu, in šitu; reakcí sloučeniny obecného vzorce (II), kde Q je trimethylsilylová skupina, s bromtrimethylsilanem.

    Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (1) podle nároku 16, kde Y je případně substituovaná cykloalkylové skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku nebo heterocyklylalkylové skupina vázaná přes atom uhlíku, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci 9, 10-anhydroartemisininu se sloučeninou obecného vzorce Y-H, kde Y má shora definovaný význam, v přítomnosti vhodné Lewisovy kyseliny.

    Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde Y je případně substituovaná arylová skupina nebo heteroarylová skupina vázaná přes atom
20. 20.

    I

    122
21. 21.
22. 22.

    uhlíku, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci 10-trichloracetimidoyl-10-deoxoartemisininu se sloučeninou obecného vzorce Y-H, kde Y má shora definovaný význam, v přítomnosti vhodné Lewisovy kyseliny.

    Způsob přípravy podle nároku 18 vyznačující se tím, že zahrnuje vytvoření 10-trichloracetimidoyl-10deoxoartemisininu in šitu; reakcí sloučeniny obecného vzorce (II) podle nároku 17, kde Q je atom vodíku, s trichloracetonitrilem v přítomnosti vhodné zásady.

    Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde Y je případně substituovaná arylová skupina nebo heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci derivátu 10-acyloxyartemisininu, ve kterém acyloxyskupinou je skupina A(C=O)-O~, kde

    A je případně substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heterocyklická skupina nebo polycyklická skupina, se sloučeninou obecného vzorce Y-H, kde Y má shora definovaný význam, v přítomnosti Lewisovy kyseliny.

    Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a aktivní složku, kterou je sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 16.
23. 23.

    123
24. 24.
25. 25.
26. 26.
27. 27 .

    Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 16 pro použití při léčení a/nebo prevenci nemoci způsobené infekcí parazitem z rodu Plasmodium.

    Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 16 pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci nemoci způsobené infekcí parazitem z rodu Plasmodium.

    Způsob léčení nemoci způsobené infekcí jiným parazitem, než je organismus z rodu Plasmodium, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 hostiteli, který potřebuje takovouto léčbu.

    Způsob léčení nemoci způsobené infekcí parazitem z rodu Plasmodium, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 16 hostiteli, který potřebuje takovouto léčbu.