JP2002520416A - 寄生虫に作用するアルテミシニン誘導体（エンドペルオキシド類） - Google Patents

寄生虫に作用するアルテミシニン誘導体（エンドペルオキシド類）

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、寄生虫の感染に起因する病気の治療及び／又は予防の際の、一般式（Ｉ） 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、寄生虫の感染に起因する治療及び／又は予防の際の、アルテミシニ
ンのある種のＣ−１０置換誘導体の使用、アルテミシニンのある種の新規なＣ−
１０置換誘導体、それらの製造方法、及び前記Ｃ−１０置換誘導体を含む医薬組
成物に関する。
【０００２】 マラリアは、今日世界中で最も重量な、寄生虫による人間の病気である。世界
中でほぼ２億７０００万の人々がマラリアに感染しており、毎年約２００万人が
死亡している。感染した赤血球の表面上にさまざまな抗原を生じることによって
複雑な残存機構を作り出す寄生虫の能力のために、これらの抗原に対する宿主の
免疫反応の破壊作用から寄生虫が逃れることが可能になる。その上に、マラリア
感染の増加率は、熱帯性マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａ
ｒｕｍ）のクロロキン耐性変種、及びその他の多種薬剤に耐性な変種の蔓延に起
因する。
【０００３】 動物の衛生の分野では、寄生虫による疾病、特に、機能的にマラリアに関連す
る疾病は重大な問題である。例えば、ネオスポロシス（Ｎｅｏｓｐｏｒｏｓｉｓ
）は、動物の場合に、ネオスポラ（Ｎｅｏｓｐｏｒａ）種、特にネオスポラ・カ
ニナム（Ｎｅｏｓｐｏｒａ ｃａｎｉｎｕｍ）という寄生虫に起因する疾病を説
明するために用いられる用語である。ネオスポラ（Ｎｅｏｓｐｏｒａ）の感染は
、犬、牛、羊、やぎ及び馬に起こることが知られている。
【０００４】 ネオスポラ・カニナム（Ｎｅｏｓｐｏｒａ ｃａｎｉｎｕｍ）を含むネオスポ
ラ（Ｎｅｏｓｐｏｒａ ｓｐｐ．）に対する最終的な宿主は分かっておらず、そ
の上に、この寄生虫の発育の完全なサイクルも分かっていない。しかしながら、
シゾゴニーとして知られる、生殖の無性段階、及び単細胞のタキゾイト／ブラデ
ィゾイト段階の挙動は解明されている。タキゾイトは、内部出芽二分裂とよばれ
る細胞内生殖後に形成される、大きさが約３〜７×１〜５ｍｍの伝染性で単細胞
の寄生虫段階である。タキゾイトによる生殖は、筋肉又は神経細胞等の細胞小器
官内で優先的に行われる。感染後に引き起こされる病理学的徴候は、主としてこ
れらの組織に関連付けられる。犬の場合、自然感染後約５週乃至６週で、疾病の
徴候は神経細胞の炎症に起因する過敏症と、後脚過伸展の増大傾向である。組織
病理学上の病変は、優先的に脳及び脊椎の索状構造の神経組織にはっきり現れる
。広範囲にわたる非化膿性炎症、神経膠の異常増殖、単核細細胞（マクロファー
ジ、リンパ球、形質細胞）の血管周囲浸潤が支配的であるが、好酸球及び好中球
にも部分的にはっきり現れる。筋肉組織においては、巨視的に観察できる壊死及
び退行的な変化が現れる。多少しっかりと発育した萎縮に加えて、血の気のうせ
た長手方向の長い筋がはっきりと見える。
【０００５】 カリホルニア及びオーストラリアでは、ネオスポラ・カニナム（Ｎｅｏｓｐｏ
ｒａ ｃａｎｉｎｕｍ）が牛の発育不全の主たる原因になっていると思われる。
牛の疾病の病状は、犬のそれらと類似している。運動失調がはっきり現れ、関節
の反射作用が弱められ、後脚の知覚異常（四つの脚全体では部分的）を認めるこ
とができる。組織構造上の病像は、犬のそれに類似しており、主として非化膿性
髄膜炎及び脊髄炎である。
【０００６】 適当な生体内テストシステムを従前通りに開発しなければならないために、ネ
オスポロシス（ｎｅｏｓｐｏｒｏｓｉｓ）に適合する化合物の生体内活性に関す
るデータは数少ない。処置が予防的である場合にのみ、すなわち、感染前に処置
を開始した場合にのみ、（飲料水を介して投与した）スルファダイアジンは、実
験的に感染させたハツカネズミに有効である。犬については、早めに、すなわち
、神経細胞の炎症の結果として、臨床上の最初の症状が現れた際に処置を開始し
た場合に、スルファダイアジンとクリダマイシンによる処置が成功したにすぎな
い。
【０００７】 コクシジュウム症の、小腸の感染は、イソスポラ・ベリ（Ｉｓｏｓｐｏｒａ
ｂｅｌｌｉ）に起因する場合には、人間の場合比較的まれに診断される。しかし
ながら、人間は少なくとも２種のシスト−形成コクシジウム種［サルコシスチス
・スイホミニス（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ ｓｕｉｈｏｍｉｎｉｓ）及びサルコ
シスチス・ボビホミニス（Ｓ．ｂｏｖｉｈｏｍｉｎｉｓ）］の最終的な宿主であ
る。生の又は不適当に加熱処理した、前記シストを含む豚肉又は牛肉を摂取する
と、激しく下痢するけれども、その原因が正しく判断されることはまずないであ
ろう。コクシジウム（アピコンプレックス門、アイメリア亜目）は、後生動物門
のあらゆる類をほとんど完全に征服した寄生性原虫のうち最も成功したグループ
の一つである。人類にとって特に重要なものは、家畜に寄生する６０〜１００種
である。これらの種は、幾つかの例では、特に家禽の場合であるが、子羊、子牛
、子豚、ウサギ及びその他の動物の場合でも、極めてひどい損失を生じさせうる
（表Ａ参照）。
【０００８】
【表１】
【０００９】 病原性種の大部分は、厳密に宿主に特異的である。それらの種は２つの無性生
殖段階（増員生殖又は卵片生殖及び胞子生殖）と有性生殖発生段階（配偶子生殖
）を伴う複雑なライフサイクルをもっている。コクシジウム症が極めて重大であ
ることに鑑み、例えばＤａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９６３），Ｈａｍｍｏｎ
ｄ及びＬｏｎｇ（１９７３），Ｌｏｎｇ（１９８２，１９９０）並びにＰｅｌｌ
ｅｒｄｙ（１９７３）によれば、多数の総説が利用できる。経済的に重要な種は
、薬用有効成分に対するそれらの感受性が時々非常に大きく違っている。それぞ
れの発育段階での薬剤に対する感受性も非常に大きく変化する。
【００１０】 薬剤の使用に関する限り、死亡率が増加する段階まで症状が現れない家禽の場
合、予防が主要な対処方法であるが、哺乳動物の場合には治療が主たる方策であ
る（ＭｃＤｏｕｇａｌｄ １９８２）。数ある薬剤の中で、ポリエーテル抗生物
質及びスルホンアミド類が前述の治療と予防に現在用いられている。しかしなが
ら、アイメリア（Ｅｉｍｅｒｉａ）の薬剤耐性種が出現し、薬剤耐性が現在重大
な問題になっている。従って、新しい薬剤が緊急に求められている。病原と宿主
の多様性を前提とすれば、抗コクシジウム剤（ａｎｔｉｃｏｃｃｉｄｉａｌ ａ
ｇｅｎｔｓ）を確認し、且つテストするための“理想的なモデル”は存在しない
。例えば家禽のコクシジウム症を予防するために用いる多くの物質の大部分は不
十分な効力を発揮し、また、哺乳動物のコクシジウムに対しては全く効き目がな
い（Ｈａｂｅｒｋｏｒｎ及びＭｕｎｄｔ；１９８９；Ｈａｂｅｒｋｏｒｎ １９
９６）。抗コクシジウム効力、免疫等について活性成分を動物内でテストするこ
とに関して、多数の研究と知識が発表されている。特に重要且つ包括的な一つの
例はＥｃｋｅｒｔ ｅｔ ａｌ．（１９９５ ａ）によって発表された、現在一
般に行われている方法の調査である。
【００１１】 化合物アルテミシニン［キングハオス（ｑｕｉｎｇｈａｏｓｕ）としても知ら
れている］（１）は、アルテミシア・アンニュア（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ ａｎｎ
ｕａ）中に存在する四環性１，２，４−トリオキサンである。アルテミシニン及
びその誘導体であるジヒドロアルテミシニン（２）、アルテムエーテル（ａｒｔ
ｅｍｅｔｈｅｒ）（３）及びナトリウムアルテスネート（ｓｏｄｉｕｍ ａｒｔ
ｅｓｕｎａｔｅ）（４）はマラリアの治療に用いられている。
【００１２】
【化３】
【００１３】 マラリアを治療する際の、アルテミシニン及びその誘導体の作用を説明するた
めに、種々のグループが作用の異なる現れ方を提案している（Ｐｏｓｎｅｒ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，３５３７；Ｐｏ
ｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，５
８８５；Ｐｏｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８
，２２７３）。しかしながら、作用の実際上の現れ方に関係なしに、現在一般に
用いられている誘導体の全ては、経口投与した場合の不十分な生物学的利用能及
び不十分な安定性のために不振であり（Ｍｅｓｈｎｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐａ
ｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ １９９６，１２，７９）、特にジヒドロア
ルテミシニンから得られる“第一のタイプの（ｆｉｒｓｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏ
ｎ）”のエーテル類並びにエステル類（アルテムエーテル及びソジウムアルテス
ネート）は不振である。アルテミシニン及び誘導体について行われた広範な化学
的研究は、不安定性の原因が、アルテミシニン自体の、トリオキサン部分、又は
現在一般に用いられている全ての誘導体：アルテムエーテル、アルテエーテル及
びアルテスネートに共通の代謝物質、すなわちジヒドロアルテミシニンのトリオ
キサン部分の容易な開裂にあることを暗示している。環開裂は、還元を受け易い
遊離のヒドロペルオキシドを生じる。この基を除去すると、薬剤活性が確実に破
壊され、還元生成物はデスオキソ代謝物質に変換される。環開裂を容易でなくす
るために、Ｃ−１０における酸素原子を取り除いて、１０−デオキシジヒドロア
ルテミシニンを生じさせるか、又はこの酸素原子を他の基で置き換えることがで
きる。また、このことが、通常１０−デオキシアルテミシニン誘導体である、い
わゆる“第二のタイプ”の化合物に対する根拠となった。さらに、Ｃ−９に種々
の置換基を用いてアルテミシニンの誘導体も製造した。
【００１４】 Ｃ−１０における酸素原子をアミン基で置換したアルテミシニン誘導体も知ら
れている。例えばＹａｎｇ等（Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１
９９５，５，１７９１−１７９４）はＣ−１０における酸素原子を基−ＮＨＡｒ
（該基中、Ａｒはフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブ
ロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、４−メチルフェニル
、４−メトキシフェニル、３−カルボキシルフェニル又は４−カルボキシルフェ
ニル基を表す。）で置換した１０個の新しいアルテミシニン誘導体を合成した。
プラスモデューム・ベルグヘイ（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｂｅｒｇｈｅｉ）のＫ
１７３変種に対する生体内活性についてこれらの化合物をテストして、活性であ
ることが判った。現在のアルテミシニン誘導体は成功しているのに、安定性、生
物学的利用能及び潜在的な神経毒性に関連する問題がある。種々の寄生虫に対し
て広い活性スペクトルを発揮するアルテミシニン誘導体をも必要としている。
【００１５】 ところで、アルテミシニンのある種のＣ−１０置換誘導体は、寄生虫の感染に
起因する病気の治療に有効であることが発見された。これらの化合物は、プラス
モデューム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）、ネオスポラ属（Ｎｅｏｓｐｏｒａ）又
はアイメリア属（Ｅｉｍｅｒｉａ）の寄生虫、特にマラリア、ネオスポロシス
（ｎｅｏｓｐｏｒｏｓｉｓ）及びコクシジウム症を引き起こす熱帯マラリア原虫
（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、ネオスポラ・カニナム原虫
（Ｎｅｏｓｐｏｒａ ｃａｎｉｎｕｍ）及びアイメリア・テネラ原虫（Ｅｉｍｅ
ｒｉａ ｔｅｎｅｌｌａ）の感染に起因する病気の治療に特に有効である。従っ
て、本発明によればプラスモデューム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）の生物以外の
寄生虫の感染に起因する病気の治療及び／又は予防に使用するための、一般式Ｉ
【００１６】
【化４】
【００１７】 ［式中、Ｙはハロゲン原子、場合により置換されたシクロアルキル、アリール、
Ｃ−結合ヘテロアリール又はヘテロシクリルアルキル基又は基−ＮＲ1Ｒ2を表し
、ここで、Ｒ1 は水素原子又は場合により置換されたアルキル、アルケニル又は
アルキニル基を表し；Ｒ2 は場合により置換されたアルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、アリール又はアラルキル基を表すか；あるいはＲ1 及
びＲ2 は、介在する窒素原子と一緒になって、場合により置換された複素環式基
又は場合により置換されたアミノ酸エステルから誘導されたアミノ基を表す。］
の化合物又はその塩を提供する。
【００１８】 適当な塩類としては酸付加塩が挙げられ、これらは式Ｉの適当な化合物を、有
機酸又は鉱酸等の適当な酸と反応させることにより形成することができよう。鉱
酸との反応で形成した酸付加塩は特に好ましく、とりわけ、塩化水素酸又は臭化
水素酸との反応で形成された塩類が特に好ましい。Ｙが基−ＮＲ1Ｒ2（該基中、
Ｒ1 及びＲ2 は上で定義したと同じである。）を表す式Ｉの化合物は、前述の酸
付加塩の形成に特に適している。
【００１９】 任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル基は、別に特記されていない限り
、線状のもの又は枝分れしたものであり、また、１２個まで、好ましくは６個ま
で、特に４個までの炭素原子を含んでいてもよい。好ましいアルキル基は、メチ
ル、エチル、プロピル及びブチルである。任意のアルケニル又はアルキニル基は
、アルク−１−エニル又はアルク−１−イニル基でないのが好ましい。言い換え
れば、好ましくは二重又は三重Ｃ−Ｃ結合の部分を形成している炭素原子と、ア
ルケニル又はアルキニル基が結合している窒素原子との間に少なくとも１個のメ
チレン基−ＣＨ2 −又は類似のｓｐ−混成中心が存在すべきである。好ましいア
ルケニル及びアルキニル基としては、プロペニル、ブテニル、プロピニル及びブ
チニル基が挙げられる。アルキル部分が、他の基の一部分、例えばアラルキル基
のアルキル部分を形成している場合には、このアルキル部分は６個まで、とりわ
け４個までの炭素原子を含むのが好ましい。好ましいアルキル部分はメチル及び
エチルである。
【００２０】 アリール基は任意の芳香族炭化水素基であってもよく、また、６個乃至２４個
、好ましくは６個乃至１８個、より好ましくは６個乃至１６個、とりわけ６個乃
至１４個の炭素原子を含むことができよう。好ましいアリール基としては、フェ
ニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル及びピリル基、とりわけフェニル
又はナフチル、また特にフェニル基が挙げられる。アリール部分が他の基の一部
分、例えばアラルキル基のアリール部分を形成する場合には、このアリール部分
はフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル又はピリル、とりわけフェ
ニル又はナフチル、また特にフェニル部分であるのが好ましい。
【００２１】 アラルキル基は、アリール基で置換された任意のアルキル基であってもよい。
好ましいアラルキル基は、７個乃至３０個、特に７個乃至２４個、また、とりわ
け７個乃至１８個の炭素原子を含み、特に好ましいアラルキル基は、ベンジル、
ナフチルメチル、アントリルメチル、フェナントリルメチル及びピリルメチル基
である。特に好ましいアラルキル基はベンジル基である。
【００２２】 シクロアルキル基は任意の飽和環状炭化水素基であってもよく、３個乃至１２
個、好ましくは３個乃至８個、とりわけ３個乃至６個の炭素原子を含むことがで
きよう。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシ
クロヘキシル基である。
【００２３】 ヘテロアリール基は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む任意の芳香族単環式
又は多環式環系であってもよい。好ましくは、ヘテロアリール基は、酸素、硫黄
及び窒素原子から選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含む、５員乃至１８
員、特に５員乃至１４員、及びとりわけ５員乃至１０員の芳香族環系である。好
ましいヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリリウム、チオピリリウム、ピ
ロリル、フリル、チエニル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル
、イミダゾリル、ピリドニル、ピロニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾ
リル、チアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、
ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル及びアクリジニル基が挙げ
られる。従って、Ｃ−結合ヘテロアリール基は、一般式Ｉの化合物の四環式１，
２，４−トリオキサン部分に、ヘテロ芳香族環系の炭素原子を介して結合した、
上で定義したヘテロアリール基である。
【００２４】 複素環式基は、少なくとも１個のヘテロ原子を含み、不飽和であるか又は部分
的にもしくは完全に飽和であり得る任意の単環式又は多環式環系であることがで
きよう。従って、用語“複素環式の”は、非芳香族の複素環式基のみならず、上
で定義したヘテロアリール基をも包含する。好ましくは、複素環式基は、酸素、
硫黄及び窒素原子から選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３員乃至
１８員、特に３員乃至１４員、とりわけ５員乃至１０員の環系である。好ましい
複素環式基としては、ピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、
ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、モルホリノスルホニル、テト
ラヒドロイソキノリニル及びテトラヒドロフラニル基のみならず、上で名を挙げ
た特定のヘテロアリール基も挙げられる。
【００２５】 ヘテロシクリルアルキル基は、複素環式基で置換された任意のアルキル基であ
り得る。好ましくは、この複素環式部分は、３員乃至１８員、特に３員乃至１４
員、また、とりわけ５員乃至１０員の、上で定義した複素環式基であり、また、
アルキル部分はＣ1-6 アルキル、好ましくはＣ1-4 アルキル、とりわけメチル基
である。
【００２６】 アミノ酸は任意のα−アミノ酸、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、シスチン、メチオニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リシン、ヒドロキ
シリシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトフ
ァン、プロリン、ヒドロキシプロリン又はフェニルグリシンであり得ると共に、
Ｄ−配置及びＬ−配置の双方を含む。アミノ酸エステルは、前述のアミノ酸の任
意のエステルであり得、アルキルエステル類、特にＣ1-4 アルキルエステル類が
とりわけ好ましい。
【００２７】 前述の置換基のいずれかが、場合により置換されているように指定されている
場合には、場合により存在している置換基は、製薬化合物の構造／活性、安定
性、生物学的利用能又はその他の特性に影響を与えるために、製薬化合物の開発
の際及び／又はこれらの化合物に部分的な変更を加える際に習慣的に用いる任意
の１個以上の置換基である。そのような置換基の特定例としては、例えばハロゲ
ン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルキル、アルケニ
ル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイ
ル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスル
ホナト、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホナト、カ
ルバモイル、アルキルアミド、アリール、アラルキル、場合により置換されたア
リール、複素環式基及びアルキル又はアリールで置換された複素環式基が挙げら
れる。前述の置換基のいずれかが、アルキル又はアルケニル置換基を表すか又は
含む場合には、この置換基は線状の又は枝分れしたものであり得ると共に、１２
個まで、好ましくは６個まで、特に４個までの炭素原子を含むことができよう。
シクロアルキル基は３個乃至８個、好ましくは３個乃至６個の炭素原子を含むこ
とができよう。アリール基又はアリール部分は６個乃至１０個の炭素原子を含み
得るが、フェニル基が特に好ましい。複素環式基又は複素環式部分は、上で定義
したように５員乃至１０員の環系であり得る。ハロゲン原子は、弗素、塩素、臭
素又はヨウ素原子であり得、従ってハロアルキル基等のハロ部分を含む任意の基
は、任意の１個以上のこれらのハロゲン原子を含むことができよう。
【００２８】 一つの態様では、Ｙがハロゲン原子、特に弗素又は臭素、とりわけ弗素原子を
表すのが好ましい。
【００２９】 他の好ましい態様では、ＹがＣ3-8 シクロアルキル基、Ｃ6-18アリール基、５
員乃至１０員のＣ−結合ヘテロアリール基又は５員乃至１０員のヘテロシクリル
−Ｃ1-6 アルキル基を表し、各基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ1-4 アル
キル、Ｃ2-4 アルケニル、Ｃ1-4 ハロアルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、アミノ、Ｃ 1-4 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノ、カルボキシル、Ｃ6-10アリ
ール、５員乃至１０員の複素環式基及びＣ1-4 アルキル又はフェニルで置換され
た５員乃至１０員の複素環式基から成る群から選択された１個以上の置換基で場
合により置換されている。好ましくは、Ｙが、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ 1-4 アルキル、Ｃ2-4 アルケニル、Ｃ1-4 ハロアルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ 1-4 ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4 アルキル）ア
ミノ及びカルボキシル基から成る群から選択された１個以上の置換基で場合によ
り置換されたＣ6-18アリール基を表す。特に、Ｙがフェニル、ナフチル、アント
リル又はフェナントリル基を表し得、それぞれの基はハロゲン原子及びヒドロキ
シル、メチル、ビニル、Ｃ1-4 アルコキシ並びにカルボキシル基から成る群から
選択された１個以上の置換基で場合により置換されている。
【００３０】 化合物の特に好ましい部分群（ｓｕｂ−ｇｒｏｕｐ）では、Ｙがフェニル、フ
ルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、トリメチルフェニル、ビニ
ルフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、トリメトキシフェニル、
カルボキシルフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、メトキシナフチル、ア
ントリル又はフェナントリル基を表す。Ｙがフェニル又はトリメトキシフェニル
基を表す化合物は特に好ましい。
【００３１】 さらに好ましい態様では、Ｙが基−ＮＲ1Ｒ2（該基中、Ｒ1 は水素原子又はＣ 1-6 アルキル基を表し、Ｒ2 はＣ1-6 アルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ6-10 アリル又はＣ7-16アラルキル基を表すか、又はＲ1 とＲ2 は介在する窒素原子と
一緒になって、５員乃至１０員の複素環式基又はアミノ酸のＣ1-6 アルキルエス
テルから誘導されたアミノ基を表し、各基はハロゲン原子、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ 1-4 ハロアルキル、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル、フェニル、ハロフェニル、Ｃ 1-4 アルキルフェニル、Ｃ1-4 ハロアルキルフェニル、Ｃ1-4 アルコキシフェニ
ル、ベンジル、ピリジル及びピリミジニル基から成る群から選択された１個以上
の置換基で場合により置換されている。）を表すことができよう。特に、Ｙが基
−ＮＲ1Ｒ2（該基中、Ｒ1 は水素原子又はＣ1-4 アルキル基を表し、Ｒ2 はＣ1- 4 アルキル、Ｃ3-6 シクロアルキル、フェニル又はベンジル基を表すか、又はＲ 1 とＲ2 は介在する窒素原子と一緒になって、６員乃至１０員の複素環式基又は
アミノ酸のＣ1-4 アルキルエステルから誘導されたアミノ基を表し、各基はハロ
ゲン原子、Ｃ1-4 ハロアルキル、Ｃ1-4 アルコキシカルボニル、フェニル、ハロ
フェニル、Ｃ1-4 アルキルフェニル、Ｃ1-4 ハロアルキルフェニル、Ｃ1-4 アル
コキシフェニル、ベンジル、ピリジル及びピリミジニル基から成る群から選択さ
れた１個以上の置換基で場合により置換されている。）を表すことができよう。
【００３２】 これらの化合物のうち特に好ましい部分群では、Ｙがプロピルアミノ、シクロ
ペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、フルオロフェニルア
ミノ、クロロフェニルアミノ、ブロモフェニルアミノ、ヨードフェニルアミノ、
メトキシカルボニルフェニルアミノ、ビフェニルアミノ、ベンジルアミノ、フル
オロベンジルアミノ、ビス（トリフルオロメチル）−ベンジルアミノ、フェニル
エチルアミノ、フェニルメトキシカルボニル−メチルアミノ、ジエチルアミノ、
モルホリニル、チオモルホリニル、モルホリノスルホニル、インドリニル、テト
ラヒドロイソキノリニル、フェニルピペラジニル、フルオロフェニルピペラジニ
ル、クロロフェニルピペラジニル、メチルフェニルピペラジニル、トリフルオロ
メチルフェニルピペラジニル、メトキシフェニルピペラジニル、ベンジルピペラ
ジニル、ピリジルピペラジニル及びピリミジニルピペラジニル基を表す。Ｙがプ
ロピルアミノ、フェニルアミノ、ブロモフェニルアミノ、ヨードフェニルアミノ
、ビフェニルアミノ、ベンジルアミノ、ビス（トリフルオロメチル）ベンジルア
ミノ、フェニルエチルアミノ、フェニル−メトキシカルボニルメチルアミノ又は
モルホリニル基を表す化合物はとりわけ好ましい。
【００３３】 好ましくは、寄生虫はネオスポラ属（Ｎｅｏｓｐｏｒａ）又はアイメリア属（ Ｅｉｍｅｒｉａ ）の生物である。
【００３４】 本発明は、プラスモデューム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）の生物以外の寄生虫
の感染に起因する病気の治療及び／又は予防用の薬剤を製造するための、上で定
義した一般式Ｉの化合物の使用をも提供する。好ましくは、寄生虫はネオスポラ
属（Ｎｅｏｓｐｏｒａ）又はアイメリア属（Ｅｉｍｅｒｉａ）属の生物である。
【００３５】 一般式Ｉのある種の化合物は新規であり、従って、本発明は、Ｙが基−ＮＲ1
Ｒ2 であり、且つ、Ｒ2 はフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル
、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、４−メチル
フェニル、４−メトキシフェニル、３−カルボキシルフェニル又は４−カルボキ
シルフェニル基である場合には、Ｒ1 は場合により置換されたアルキル基である
ことを条件として、上で定義した一般式Ｉの化合物をさらに提供する。
【００３６】 一般式Ｉの化合物が異なった幾何異性体及び光学異性体として存在できること
も一応理解すべきである。従って、本発明は個々の異性体と前述の異性体の混合
物の双方を包含する。
【００３７】 本発明は、一般式ＩＩ
【００３８】
【化５】
【００３９】 ［式中、Ｑはハロゲン原子又はトリメチルシリル基を表す。］ の化合物を、適当なハロゲン化剤と反応させてＹがハロゲン原子を表す一般式Ｉ
の化合物を形成させ；また、必要であればこのようにして形成された一般式Ｉの
化合物を一般式ＹＭｇＸ（該式中、Ｙは場合により置換されたシクロアルキル、
アリール、Ｃ−結合ヘテロアリール又はヘテロシクリルアルキル基であり、Ｘは
ハロゲン原子である。）のグリニャール試薬と反応させて、Ｙが場合により置換
されたシクロアルキル、アリール、Ｃ−結合ヘテロアリール又はヘテロシクリル
アルキル基を表す一般式Ｉの化合物を形成させるか、又は一般式ＨＮＲ1Ｒ2（該
式中、Ｒ1 及びＲ2 は上で定義したと同じである。）のアミンと反応させて、Ｙ
が基−ＮＲ1Ｒ2（Ｒ1 及びＲ2 は上で定義したと同じである。）を表す一般式Ｉ
の化合物を形成させることを含んで成る、この段落から上に向かって第２番目の
段落において定義した一般式Ｉの新規な化合物の製造方法をも提供する。
【００４０】 Ｙがハロゲン原子を表す一般式Ｉの化合物を形成させるのに適当なハロゲン化
剤としては、ジエチルアミノサルファトリフルオリド、クロロトリメチルシラン
、ブロモトリメチルシラン及びヨードトリメチルシランが挙げられる。特に、Ｙ
が塩素、臭素又はヨウ素を表す一般式Ｉの化合物は、Ｑがトリメチルシリル基を
表す一般式ＩＩの化合物をクロロトリメチルシラン、ブロモトリメチルシラン又
はヨードトリメチルシラン等の適当な塩素化剤、臭素化剤又はヨウ素化剤とそれ
ぞれ反応させて製造することができよう。この反応は溶媒の存在下で都合よく行
うことができよう。適当な溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、とりわけジク
ロロメタン等の塩素化炭化水素が挙げられる。好ましくは、反応は−３０℃〜＋
１０℃、特に−５℃〜＋５℃の温度で行う。約０℃がとりわけ好ましい。
【００４１】 Ｙが弗素原子を表す一般式Ｉの化合物は、Ｑが水素原子を表す一般式ＩＩの化
合物を適当な弗素化剤、例えばジエチルアミノサルファトリフルオリドと反応さ
せて都合よく製造することができよう。この反応は溶媒の存在下で都合よく行う
ことができよう。適当な溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、とりわけジクロ
ロメタン等の塩素化炭化水素類が挙げられる。好ましくは、反応は−５℃乃至室
温、すなわち、−５℃〜＋３５℃、好ましくは０℃〜３０℃で行う。反応は不活
性雰囲気下、例えば窒素下で行うこともできよう。
【００４２】 Ｙが場合により置換されたシクロアルキル、アリール、Ｃ−結合ヘテロアリー
ル又はヘテロシクリルアルキル基である一般式Ｉの化合物を形成するのに適当な
グリニャール試薬としては、Ｘが塩素、臭素又はヨウ素原子を表す一般式ＹＭｇ
Ｘの化合物が挙げられる。しかしながら、Ｘが臭素原子を表すのが特に好ましい
。Ｙがハロゲン、好ましくは臭素原子を表す一般式Ｉの化合物のグリニャール試
薬との反応は溶媒の存在下で都合よく行うことができよう。適当な溶媒としては
エーテル類、例えばジエチルエーテルが挙げられる。好ましくは、反応は窒素等
の不活性雰囲気下で−５℃〜＋５℃の温度で行う。０℃がとりわけ好ましい。こ
の方法は、最終生成物の単一の純粋な異性体を生成する。
【００４３】 Ｙが基−ＮＲ1Ｒ2（該基中、Ｒ1 及びＲ2 は上で定義したと同じである。）を
表す一般式Ｉの化合物を形成させるための、Ｙがハロゲン、好ましくは臭素原子
を表す一般式Ｉの化合物とアミンとの反応は、溶媒の存在下で都合よく行うこと
ができよう。適当な溶媒としてはハロゲン化炭化水素類、とりわけ、ジクロロメ
タン等の塩素化炭化水素類、及びテトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられ
る。好ましくは、反応は−５℃〜＋５℃の温度で行うが、０℃がとりわけ好まし
い。
【００４４】 Ｙが場合により置換されたシクロアルキル、アリール、Ｃ−結合ヘテロアリー
ル又はヘテロシクリル基又は基−ＮＲ1Ｒ2（該基中、Ｒ1 及びＲ2 は上で定義し
たと同じである。）を表す一般式Ｉの化合物を形成させるために、Ｙが臭素原子
を表す一般式Ｉの化合物をグリニャール試薬又はアミンとさらに反応させねばな
らない場合には、Ｑがトリメチルシリル基を表す一般式ＩＩの化合物をブロモト
リメチルシランと反応させて、Ｙが臭素原子を表す一般式Ｉの化合物をその場で
発生させることが好ましい。
【００４５】 Ｑがトリメチルシリル基を表す一般式ＩＩの化合物は、ジヒドロアルテミシニ
ン、すなわち、Ｑが水素原子を表す一般式ＩＩの化合物を、ピリジン又はトリエ
チルアミン等の塩基の存在下でクロロトリメチルシランと反応させて製造するこ
とができよう。好ましくは、この反応は室温、すなわち、１５℃〜３５℃、好ま
しくは２０℃〜３０℃で行う。
【００４６】 ジヒドロアルテミシニン、すなわち、Ｑが水素原子を表す一般式ＩＩの化合物
は公知の化合物であり、また、公知の方法で製造することができる。
【００４７】 Ｙが場合により置換されたシクロアルキル、アリール、Ｃ−結合ヘテロアリー
ル又はヘテロシクリルアルキル基を表す一般式Ｉの化合物は、９，１０−アンヒ
ドロアルテミシニンを、適当なルイス酸の存在下で、一般式Ｙ−Ｈ（該式中、Ｙ
は上で定義したと同じである。）の化合物と反応させて製造することもできる。
この方法は、最終生成物中に異性体の混合物を生成する。
【００４８】 適当なルイス酸としては、三弗化ホウ素ジエチルエーテル及びトリフルオロメ
タンスルホン酸が挙げられる。反応は溶媒の存在下で都合よく行うことができよ
う。適当な溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、とりわけ塩素化炭化水素類、
例えばジクロロメタンが挙げられる。好ましくは、反応は窒素等の不活性雰囲気
下、室温、すなわち１５℃〜３５℃、好ましくは２０℃〜３０℃で行う。
【００４９】 ９，１０−アンヒドロアルテミシニンは、ジヒドロアルテミシニンをトリフル
オロ酢酸無水物と反応させることにより都合よく製造することができよう。この
反応は、溶媒、好ましくはハロゲン化炭化水素、とりわけジクロロメタン等の塩
素化炭化水素の存在下で都合よく行うことができよう。この反応はピリジン又は
その誘導体、例えばジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下で行うのが好まし
い。好ましくは、この反応は窒素等の不活性雰囲気下で−５℃〜＋５℃、好まし
くは０℃で行い、その後、反応混合物を室温、すなわち、１５℃〜３５℃、好ま
しくは２０℃〜３０℃まで温まらせる。
【００５０】 Ｙが場合により置換されたアリール又はＣ−結合ヘテロアリール基を表す一般
式Ｉの化合物は、１０−トリクロロアセトイミドイル−１０−デオキソアルテミ
シニンを、ジエチルエーテル三弗化ホウ素付加物等の適当なルイス酸の存在下で
、一般式Ｙ−Ｈ（式中、Ｙは上で定義したと同じである。）の化合物と反応させ
ることにより製造することもできる。１０−トリクロロアセトイミドイル−１０
−デオキソアルテミシニンは、Ｑが水素原子を表す一般式ＩＩの化合物を、１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン等の適当な塩基の存在下でトリク
ロロアセトニトリルと反応させてその場で発生させるのが好ましい。好ましくは
、１０−トリクロロアセトイミドイル−１０−デオキソアルテミシニンを形成さ
せる反応は、室温、すなわち、１５℃〜３５℃、好ましくは２０℃〜３０℃で行
う。この反応は、溶媒の存在下で都合よく行うことができよう。適当な溶媒とし
ては、ハロゲン化炭化水素類、とりわけ、ジクロロメタン等の塩素化炭化水素類
が挙げられる。好ましくは、その後の反応は、窒素等の不活性雰囲気下で行う。
好ましくは、その後の反応は−６０℃〜−２０℃、特に−５５℃〜−３０℃、と
りわけ−４０℃〜−５０℃の温度で行う。
【００５１】 Ｙが場合により置換されたアリール又はＣ−結合ヘテロアリール基を表す一般
式Ｉの化合物は、アシルオキシ基が式Ａ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（式中、Ａは場合によ
り置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環式又は
多環式基を表す。）で表される１０−アシルオキシアルテミシニン化合物を、適
当なルイス酸の存在下で、一般式Ｙ−Ｈ（該式中、Ｙは上で定義したと同じであ
る。）の化合物と反応させて製造することもできる。適当なルイス酸としては、
ジエチルエーテル三弗化ホウ素付加物、塩化錫（ＩＶ）、トリフルオロメタンス
ルホン酸銅（ＩＩ）及びトリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。ルイス酸
はジエチルエ−テル三弗化ホウ素付加物が好ましい。
【００５２】 Ａが場合により置換されたアルキル基を表す場合に、別のように指定されない
ならば、これは、線状であっても、枝分れしていてもよいと共に、１２個まで、
好ましくは６個まで、とりわけ４個までの炭素原子を含むことができよう。好ま
しいアルキル基はメチル、エチル、プロピル及びブチルである。
【００５３】 Ａが場合により置換されたアリール基を表す場合、これは任意の芳香族炭化水
素基であってもよいと共に、６個乃至２４個、好ましくは６個乃至１８個、より
好ましくは６個乃至１６個、とりわけ６個乃至１４個の炭素原子を含むことがで
きよう。好ましいアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェ
ナントリル及びピリル基、とりわけフェニル、ナフチル及びアントリル基が挙げ
られる。アリール部分が他の基の一部分、例えばアラルキル基のアリール部分を
形成する場合、それは、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル又は
ピリル部分、とりわけフェニル部分又はナフチル部分、特にフェニル部分である
のが好ましい。
【００５４】 Ａが場合により置換されたアラルキル基を表す場合、これはアリール基で置換
された任意のアルキル基であってもよい。好ましいアラルキル基は、７個乃至３
０個、特に７個乃至２４個、より詳しくは７個乃至１８個、とりわけ７個乃至１
０個の炭素原子を含み、特に好ましいアラルキル基は、ベンジル、ナフチルメチ
ル、アントリルメチル、フェナントリルメチル及びピリルメチル基であるが、ベ
ンジル基がとりわけ好ましい。
【００５５】 Ａが、場合により置換されたシクロアルキル基を表す場合、これは任意の飽和
又は部分的に不飽和の環状炭化水素基であり得ると共に、３個乃至１２個、好ま
しくは３個乃至８個、とりわけ３個乃至６個の炭素原子を含むことができよう。
好ましいシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシ
ル基である。
【００５６】 Ａが、場合により置換された多環式基を表す場合、これは１個以上の環系を含
む任意の飽和又は部分的に不飽和の炭化水素基であり得る。前述の環系は“縮合
”化合物、すなわち、隣接する環が２個の隣接する炭素原子を共有する化合物、
“橋かけ”化合物、すなわち、複数の環が少なくとも２個の共通の炭素原子（
橋頭）と、前述の共通の炭素原子を連結する少なくとも３個の非環式鎖（ブリッ
ジ）で規定されている化合物、又は“スピロ”化合物、すなわち、隣接する環が
単一の共通の炭素原子で結合されている化合物であり得る。多環式基はこれらの
タイプの環系の一つ以上を含み得ることも考えられる。多環式基は、好ましくは
４個乃至３０個、特に４個乃至２６個、とりわけ６個乃至１８個の炭素原子を包
含する。二環式、三環式及び四環式基が特に好ましい。好ましい二環式基は、４
個乃至１４個、とりわけ６個乃至１０個の炭素原子を含む。好ましい三環式基は
５個乃至２０個、とりわけ６個乃至１４個の炭素原子を含み、アントラキノン基
がとりわけ好ましい。好ましい四環式基は６個乃至２６個、とりわけ６個乃至１
８個の炭素原子を含む。
【００５７】 置換基Ａ用の光学置換基は、この点で適当であると前に確認した置換基のいず
れかである。
【００５８】 反応は溶媒の存在下で都合よく行うことができよう。適当な溶媒としては、ハ
ロゲン化炭化水素類、とりわけジクロロメタン等の塩素化炭化水素類が挙げられ
る。好ましくは、反応は窒素等の不活性雰囲気下で行う。好ましくは、反応は−
６０℃乃至−２０℃、特に−５５℃乃至−３０℃、とりわけ−４０℃乃至−５０
℃の温度で行う。
【００５９】 Ｙが置換されたアリール基（その場合置換基の少なくとも１個はヒドロキシル
基である。）を表す式Ｉの化合物は、エーテル結合の酸素原子が所望生成物の置
換されたアリール基中のヒドロキシル基の酸素原子になるように、対応するＣ−
１０エーテル結合のアルテミシニン誘導体を転位させることによって製造するこ
ともできる。前述の転位は、対応するＣ−１０エーテル結合のアルテミシニン誘
導体を、ジエチルエーテル三弗化ホウ素付加物等のルイス酸と反応させることに
よって行うことができる。この反応はジクロロメタン等の溶媒の存在下、−５℃
乃至＋５℃、好ましくは０℃の温度で都合よく行われる。
【００６０】 一般式Ｉのある種の化合物は、一般式Ｉの他の化合物の転化によっても製造す
ることができよう。例えば、１０−（４−ビニルフェニル）ジヒドロアルテミシ
ンは、過マンガン酸カリウム等の酸化剤との反応により１０−（４−カルボキシ
フェニル）ジヒドロアルテミシニンに転化され得る。そしてまた、硫黄原子又は
各硫黄原子がスルフィニル又はスルホニル基に変換された一般式Ｉの化合物を形
成するために、環系中に少なくとも１個の硫黄原子を有する複素環式部分を含む
一般式Ｉの化合物を適当な酸化剤との反応により酸化することができよう。適当
な酸化剤としては、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）、テトラプロ
ピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（ＴＰＡＰ）及びそれらの混合物が挙げられ
る。反応は溶媒の存在下で都合よく行うことができよう。適当な溶媒としては、
ハロゲン化炭化水素類、とりわけジクロロメタン等の塩素化炭化水素が挙げられ
る。好ましくは、反応は室温、すなわち、１５℃乃至３５℃、好ましくは２０℃
乃至３０℃の温度で行う。この反応は窒素等の不活性雰囲気下で行うこともでき
よう。
【００６１】 本発明は、担体と、活性成分として上で定義した一般式Ｉの新規な化合物を含
む、製薬組成物をも提供する。
【００６２】 製薬上許容し得る担体は、投薬を容易にするために活性成分と共に調製される
任意の物質であり得る。担体は、常態ではガス状であるが圧縮されて液体を形成
する物質を含めて、固体又は液体であり得、製薬組成物を調製する際に普通に用
いられる担体のいずれかを使用することができよう。好ましくは、本発明による
組成物は、０．５重量％〜９５重量％の活性成分を含有する。
【００６３】 一般式Ｉの化合物は、例えば錠剤、カプセル、座薬又は液剤として調製するこ
とができる。これらの製剤は、通常の固体担体、例えばラクトース、デンプン又
はタルク、もしくは液体担体、例えば水、脂肪油又は流動パラフィンを用いて公
知の方法で製造することができる。使用し得るその他の担体としては、動物性又
は植物性タンパク質から誘導された物質、例えばゼラチン類、デキストリン類、
大豆タンパク質、コムギタンパク質、プシリウム種子タンパク質（ｐｓｙｌｌｉ
ｕｍ ｓｅｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）；アラビアゴム、グア（ｇｕａｒ）、寒天
及びキサンタン（ｘａｎｔｈａｎ）等のゴム質；多糖類；アルジネート類；カル
ボキシメチルセルロース類；カラジーナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポ
リビニルピロリドン等の合成重合体；ポリペプチド／タンパク質又はゼラチン−
アラビアゴム複合体等の多糖複合体；糖類、例えばマンニトール、ブドウ糖、ガ
ラクトース及びトレハロース；環状糖類、例えばシクロデキストリン；無機塩類
、例えばリン酸ナトリウム、塩化ナトリウム及びケイ酸アルミニウム；及び２個
乃至１２個の炭素原子を有するアミノ酸、例えばグリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−
アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシ
ン、Ｌ−ロイシン及びＬ−フェニルアラニンが挙げられる。
【００６４】 補助成分、例えば錠剤崩壊剤、可溶化剤、防腐剤、酸化防止剤、界面活性剤、
増粘剤、着色剤、風味剤、ｐＨ調節剤、甘味料、味覚マスキング剤を組成物中に
混合することもできよう。適当な着色剤としては、赤色酸化鉄、黒色酸化鉄及び
黄色酸化鉄、及びＦＤ＆Ｃ染料、例えばＥｌｌｉｓ ＆ Ｅｖｅｒａｒｄから入
手可能なＦＤ ＆ Ｃ ｂｌｕｅ Ｎｏ．２及びＦＤ ＆Ｃ ｒｅｄ Ｎｏ．４
０が挙げられる。適当な風味剤としては、ハッカ、キイチゴ、カンゾウ、オレン
ジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、さくらんぼ及びブドウの風
味料並びにこれらを組み合わせたものが挙げられる。適当なｐＨ調節剤としては
、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸及びマレイン酸が挙げられる。適当な甘味料
として、アスパラチーム（ａｓｐａｒｔａｍｅ）、アセスルファムＫ（ａｃｅｓ
ｕｌｆａｍｅ Ｋ）及びソーマチン（ｔｈａｕｍａｔｉｎ）が挙げられる。適当
な味覚マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂；シクロデキ
ストリン包接化合物、吸収質（ａｂｓｏｒｂａｔｅｓ）又はマイクロカプセルに
詰めた作用物質（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ ａｃｔｉｖｅｓ）が挙
げられる。
【００６５】 例えば家禽、とりわけひよこ、アヒル、ガチョウ及びシチメンチョウにおける
コクシジウム症及び関連する寄生虫に対する治療並びに予防のためには、０．１
〜１００ｐｐｍ、好ましくは０．５〜１００ｐｐｍの活性化合物を適当な食用材
料、例えば滋養分の多い食物に混合することができよう。必要であれば、とりわ
け活性化合物が受容者によって十分に許容される場合には施用量を増加すること
ができる。従って、本活性化合物は飲料水と一緒に施用することができる。
【００６６】 普通の大きさの動物の治療、例えば哺乳動物のコクシジウム症又はトキソプラ
スマ症を治療するためには、所定の結果が得られるように、好ましくは０．５〜
１００ｍｇ／ｋｇ体重の量の活性化合物を毎日投与する。それにもかかわらず、
実験動物の体重、施用方法、動物の種類及び薬剤に対する動物それぞれの反応又
は製剤の種類もしくは薬剤を施用する時間又は間隔に応じて、上述の量から逸ら
すことが時折必要かもしれない。特殊な場合には、上述の最小量以下の量を用い
るだけで十分かもしれないが、別の場合には最大薬量を超過させる必要があるか
もしれない。比較的多量の薬用については、その薬量を幾つかの比較的小さな個
々の薬量に分割するのが得策かもしれない。
【００６７】 その上に、本発明は、プラスモデューム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）の寄生虫
の感染に起因する病気の治療及び／又は予防の際に用いるための、上で定義した
一般式Ｉの新規な化合物、及び、プラスモデューム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）
属の寄生虫の感染に起因する病気の治療及び／又は予防用の薬剤を製造するため
の、上で定義した一般式Ｉの新規な化合物の使用も包含する。 この点で好ましい化合物としては、Ｙが弗素原子を表す一般式Ｉの化合物、Ｙが
フェニル、ジメトキシフェニル又はトリメトキシフェニル基を表す一般式Ｉの化
合物、又はＹがプロピルアミノ、フルオロフェニルアミノ、ビフェニルアミノ、
ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、フェニル−メトキシカルボニルメチル
アミノ又はジエチルアミノ基を表す一般式Ｉの化合物が挙げられる。
【００６８】 その上に、本発明は、後述の治療を必要とする際に上で最初に定義した一般式
Ｉの化合物の治療上有効な量を宿主に投与することを含んで成る、プラスモデュ
ーム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）の生物以外の寄生虫の感染に起因する病気の治
療方法も提供する。好ましくは、寄生虫はネオスポラ属（Ｎｅｏｓｐｏｒａ）又
はアイメリア属（Ｅｉｍｅｒｉａ）の生物である。後述する治療が必要な場合に
、上で定義した一般式Ｉの新規な化合物の治療上有効な量を宿主に投与すること
を含んで成る、プラスモデューム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）の寄生虫の感染に
起因する病気を治療する方法も提供する。
【００６９】 以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
【００７０】 実施例１ １０β−フルオロ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロアルテミシニン（１０β
−フルオロ−１０−デオキソジヒドロアルテミシニン）（式Ｉ：Ｙ＝Ｆ）の製 造 ジクロロメタン（２４ｍｌ）中にジヒドロアルテミシニン（１．１３６ｇ、４
ミリモル）を含む溶液を窒素下で０℃まで冷却し、ジエチルアミノサルファトリ
フルオリド（ＤＡＳＴ）（０．６ｍｌ、４．８ミリモル）を加えた。この反応混
合物を室温まで温まらせ、その後窒素下で２４時間撹拌した。黄色の溶液を０℃
まで再度冷却し、Ｎａ2 ＣＯ3 溶液（５％、２０ｍｌ）を加え、この混合物を室
温で２時間撹拌した。この後で、二相を分離し、有機相を１モルＨＣｌ、５％Ｎ
ａＨＣＯ3 及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥する。溶媒を蒸発させた後直ち
に、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で２回精製した後に、（ヘキサン２８９ｍｇ、５０．５％）からの再結晶を
行った；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ｐｐｍ ０．９７（ｄ
，Ｊ6-Me,6＝６．１Ｈｚ，３Ｈ，６−ＣＨ3 ），１．００（ｄ，Ｊ9-Me,9＝７．
４Ｈｚ，３Ｈ，９−ＣＨ3），１．１３−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ
，３Ｈ，３−ＣＨ3），１．４７−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．９６
（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｊ＝
３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｔｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１
Ｈ），２．６４（ｄｍ，Ｊ9,F ＝３６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９），５．６０（ｄ
ｄ，Ｊ10-F＝５４．４Ｈｚ，Ｊ10,9＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１０），５．５６
（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；19Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）＝−１３６．４３（ｄｄ，ＪF,10＝５４．１Ｈｚ，ＪF ,9 ＝３６．０Ｈｚ）；ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）：ｍ／ｚ（％）＝３０４［Ｍ+ ＋Ｎ
Ｈ4 +］（１８），２８６［Ｍ+］，２８４［３０４−ＨＦ］（１００），２６７
（６４），２５６（２８），２３９（１６），２２１（１２），１６３（８），
５２（２８）。
【００７１】 実施例２ １０β−フェニル−１０−デオキソ−１０−ジヒドロアルテミシニン（１０β
−（フェニル）ジヒドロアルテミシニン）（式Ｉ：Ｙ＝フェニル）の製造 （ａ）１０−（トリメチルシロキシ）ジヒドロアルテミシニン（式ＩＩ：Ｑ＝
−Ｓｉ（ＣＨ3 ）3 ）の製造 方法 １ ピリジン（２０ｍｌ）中にジヒドロアルテミシニン（１．５１ｇ、５．３２ミ
リモル）を含み、０℃で窒素下にある溶液にクロロトリメチルシラン（５．２０
ｍｌ、 ミリモル）を滴加した。この混合物を室温でさらに１時間撹拌し、氷
−水混合物中に注いだ。この溶液をジエチルエーテル（３×１５ｍｌ）で抽出し
、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ2 ；５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１０−（トリメチ
ルシロキシ）ジヒドロアルテミシニンの白色固体（１．４７ｇ、７８％）を得た
。δH ５．４９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１２），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０５
Ｈｚ，Ｈ−１０），２．５２−２．６２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．３９（１Ｈ
，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１３．４，４．０１ Ｈｚ），２．０４（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１４．５，４．８４．３．０５ Ｈｚ），１．２０−１．９７（９Ｈ，
ｍ），１．４５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１４），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２４
Ｈｚ，Ｈ−１６），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２９ Ｈｚ，Ｈ−１５），０
．１７（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ 3）3 Ｓｉ）。
【００７２】 方法 ２ １０α−（トリメチルシロキシ）ジヒドロアルテミシニン（式ＩＩ：Ｑ＝−Ｓ
ｉ（ＣＨ3）3）の製造 ジクロロメタン（４０ｍｌ）中にジヒドロアルテミシニン（１．５１ｇ、５．
３２ミリモル）を含み、０℃で窒素下にある溶液にトリエチルアミン（０．９４
ｍｌ、６．６５ミリモル）とクロロトリメチルシラン（０．８４ｍｌ、６．６５
ミリモル）を滴加した。この混合物を室温でさらに１時間撹拌し、氷−水混合物
中に注いだ。水溶液をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。集めた有機
層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2；５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して１０α−（トリメ
チルシロキシ）ジヒドロ−アルテミシニンの白色固体（１．４８ｇ、７８％）を
得た。δH ５．３２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１２），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０
０ Ｈｚ，Ｈ−１０），２．２５−２．４５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８，Ｈ−９），２
．０１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），１．８９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），１．１８−１．
７９（８Ｈ，ｍ，Ｈ−２ａ，Ｈ−２ｂ，Ｈ−３ａ，Ｈ−３ｂ，Ｈ−６ａ，Ｈ−６
ｂ，Ｈ−７ａ，Ｈ−７ｂ），１．３１（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ3）０．９５（３Ｈ
，ｄ，Ｊ＝５．８８ Ｈｚ，９−ＣＨ3 ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１４
Ｈｚ，５−ＣＨ3），０．２０（９Ｈ，ｓ，Ｍｅ3Ｓｉ）ｐｐｍ。
【００７３】 （ｂ）１０−ブロモ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロアルテミシニン（１０
−ブロモアルテミシニン）（式Ｉ：Ｙ＝Ｂｒ）の製造 上の（ａ）方法２において説明したと同じようにして製造した１０α−（トリ
メチルシロキシ）ジヒドロアルテミシニン（３７２ｍｇ、１．０４ミリモル）を
ジクロロメタン（５ｍｌ）中に含む０℃の溶液にブロモトリメチルシラン（１４
０μｌ、１．０６ミリモル）を滴加した。この混合物を０℃でさらに３０分間撹
拌して、１０−ブロモアルテミシニンをその場で生成させた。
【００７４】 （ｃ）１０β−フェニル−１０−デオキソ−１０−ジヒドロアルテミシニン （１０β−（フェニル）ジヒドロアルテミシニン）（式Ｉ：Ｙ＝フェニ
ル）の製造 上の（ｂ）で製造した溶液を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル
（５ｍｌ）中に溶解した。この溶液に臭化フェニルマグネシウム（１．４０ｍｌ
、２．３８ミリモル、１．７Ｍ）を０℃の真空下で加えた。次にこの混合物を０
℃で撹拌し、その後一晩で室温に到達させた。次にこの溶液を飽和塩化アンモニ
ウム溶液で冷却し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；８％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１
０β−フェニル−１０−デオキソ−１０−ジヒドロアルテミシニン（１０β−（
フェニル）ジヒドロアルテミシニン）（１５９ｍｇ、４５％）の白色固体を得た
。エーテル／ヘキサン混合物からの再結晶により無色長方形の結晶を得た。融点
１２２℃；［α］D 20−３６．０O （Ｃ ０．４７／ＣＨＣｌ3）；νmax （フィ
ルム） ２９３８，２８７４，１４９４，１４５２，１３７６，１２０８，１１１２，１
０７６，１０５８，１０３８，１０１０，９５４，９４４，９０４，８８２，８
５２，８２０，７４０，７００；δH ７．１９−７．３４（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ
），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７０ Ｈｚ，Ｈ−１０），５．６０（１Ｈ，
ｓ，Ｈ−１２），２．７１−２．８４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．３１−２．４
２（１Ｈ，ｍ），１．６５−２．１２（５Ｈ，ｍ），１．２８−１．６０（５Ｈ
，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１４），１．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７７
Ｈｚ，Ｈ−１６），０．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６８ Ｈｚ，Ｈ−１５）；
δC １４１．０３，１２７．６７，１２６．２４，１２６．０９，１０２．２
２，９０．８２，８１．１０，７２．９９，５１．４６，４３．４５，３７．４
６，３６．６４，３４．１６，３２．０８，２５．６８，２４．８８，２４．７
１，１９．８５，１３．６２；ｍ／ｚ（ＣＩ，ＣＨ4 ）３４５（Ｍ+ ＋１，１４
％），３２７（１４），２９９（１００）；Ｃ21Ｈ28Ｏ4 として計算した分析値
：Ｃ，７３．２６；Ｈ，８．１４；実測値：Ｃ，７３．５８；Ｈ，８．３２。ｎ
Ｏｅ−判別試験：δ５．７５におけるＨ−１０の二重線信号の照射は、δ２．７
５におけるＨ−９の多重線について１０％の増感を示した；これはＨ−１０及び
Ｈ−９の立体化学が相互に対してシン（ｓｙｎ）であることを示した。
【００７５】 実施例３ １０α−（４′−フルオロベンジルアミノ）−１０−デオキソ−１０−ジヒド
ロアルテミシニン（１０α−（４′−フルオロベンジルアミノ）ジヒドロアル テミシニン）（式Ｉ：Ｙ＝−ＮＲ1Ｒ2 ；Ｒ1 ＝Ｈ；Ｒ2 ＝４−Ｆベンジル） の製造 （ａ）１０α−（トリメチルシロキシ）ジヒドロアルテミシニン（式ＩＩ：Ｑ
＝−Ｓｉ（ＣＨ3）3）の製造 ジクロロメタン（４０ｍｌ）中にジヒドロアルテミシニン（１．５１ｇ、５．
３２ミリモル）を含み、０℃で窒素下にある溶液に対してトリエチルアミン（０
．９４ｍｌ、６．６５ミリモル）とクロロトリメチルシラン（０．８４ｍｌ、６
．６５ミリモル）を滴加した。この混合物を室温でさらに１時間撹拌し、氷−水
混合物中に注いだ。水溶液をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。集め
た有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2 ；５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１０α−
（トリメチルシロキシ）ジヒドロアルテミシニンの白色固体（１．４８ｇ、７８
％）を得た。δH ５．３２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１２），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
９００ Ｈｚ、Ｈ−１０），２．２５−２．４５（２Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−９），２
．０１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），１．８９（Ｈ，ｍ，Ｈ−５），１．１８−１．７
９（８Ｈ，ｍ，Ｈ−２ａ，Ｈ−２ｂ，Ｈ−３ａ，Ｈ−３ｂ，Ｈ−６ａ，Ｈ−７ａ
，Ｈ−７ｂ），１．３１（Ｈ（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ3 ），０．９５（３Ｈ，ｄ，
Ｊ ５．８８ Ｈｚ，９−ＣＨ3 ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．１４ Ｈｚ
，５−ＣＨ3 ），０．２０（９Ｈ，ｓ，Ｍｅ3 Ｓｉ）ｐｐｍ。
【００７６】 （ｂ）１０α−（４′−フルオロベンジルアミノ）−１０−デオキソ−１０−
ジヒドロアルテミシニン（１０α−（４′−フルオロベンジルアミノ）ジヒド ロアルテミシニン）（式Ｉ：Ｙ＝−ＮＲ1 Ｒ2 ；Ｒ1 ＝Ｈ；Ｒ2 ＝４−Ｆ−ベ ンジル）の製造 上の（ａ）において説明したと同じようにして製造した１０α−（トリメチル
シロキシ）ジヒドロアルテミシニン（２１４ｍｇ、０．６００ミリモル）をジク
ロロメタン（５ｍｌ）中に含む０℃の溶液にブロモトリメチルシラン（８０μｌ
、０．６００ミリモル）を滴加した。この混合物を０℃でさらに３０分間撹拌し
、その後、この混合物をカニューレでテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に４−フ
ルオロベンジルアミン（１４０μｌ、１．２０ミリモル）を含む０℃の溶液中に
移した。この混合物を０℃で撹拌し、次に一晩で室温に到達させた。懸濁液を飽
和ＮａＨＣＯ3 溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残留
物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１５％酢酸エチル／ヘキサン）
で精製して、１０α−（４′−フルオロベンジルアミノ）−１０−デオキソ−１
０−ジヒドロアルテミシニン（１０α−（４′−フルオロベンジルアミノ）−ジ
ヒドロアルテミシニン）（７６．９ｍｇ、３３％）と９，１０−アンヒドロ−１
０−デオキソアルテミシニン（９，１０−アンヒドロ−デヒドロアルテミシニン
）（８４．７ｍｇ、５３％）の双方を白色固体として得た。融点４５．２−４６
．３℃；［α］D 20−１８．２O（Ｃ ０．０５５ ＣＨＣｌ3）；δH ７．３２
−７．３７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），６．９５−７．０２（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ
），５．２９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１２），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８ Ｈ
ｚ，Ｈ−１′），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７６ Ｈｚ，Ｈ−１０），３．
９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８ Ｈｚ，Ｈ−１′），２．３３−２．４２（２Ｈ
，ｍ），１．８５−２．０７（３Ｈ，ｍ），１．６５−１．７７（２Ｈ，ｍ），
１．０３−１．７５（５Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１４），０．９６
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０２ Ｈｚ，Ｈ−１６），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
１９ Ｈｚ，Ｈ−１５）；δC １３６．４２（ｄ，Ｊ＝３．１０ Ｈｚ），１
２９．３０（ｄ，Ｊ＝７．９７ Ｈｚ），１１４．７５（ｄ，Ｊ＝２１．１ Ｈ
ｚ），１０３．９０，９１．３５，８５．４７，８０．６０，５１．６６，４７
．５０，４５．８２，３７．２３，３６．２６，３４．０３，３２．７２，２６
．０３，２４．６１，２１．７０，２０．１５，１４．０６；δF −１１８；ｍ
／ｚ（ＣＩ，ＣＨ4）３９２（Ｍ+ ＋１，９０％），３７４（５４），３４６（
１００），３２８（２０），２６７（１６），２０９（１６），１６５（２６）
，１０９（１８）。 Ｃ22Ｈ30ＮＯ4Ｆとして計算した分析値：Ｃ，６７．５０；Ｈ，７．７２；Ｎ，
３．５８；実測値：Ｃ，６７．５１；Ｈ，７．７７；Ｎ，３．４９。
【００７７】 実施例４ １０−（２′，４′−ジメトキシフェニル）−１０−デオキソ−１０−ジヒド
ロアルテミシニン（１０−（２′，４′−ジメトキシフェニル）ジヒドロアル テミシニン（式Ｉ：Ｙ＝２，４−ジメトキシフェニル）の製造 （ａ）９，１０−アンヒドロ−１０−デオキソアルテミシニン（９，１０−ア
ンヒドロアルテミシニン）の製造 ジクロロメタン（２８ｍｌ）中にジヒドロアルテミシニン（５００ｍｇ、１．
８６ミリモル）を含み、０℃で窒素下にある溶液に４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン（３７ｍｇ）と三弗化酢酸無水物（０．７９ｍｌ、５．５８ミリモ
ル）を加える。この混合物を室温まで温まらせ、一晩撹拌する。次にこの溶液を 減圧下で 濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；
エーテル：ヘキサン ０．５：９．５〜１．５：８．５）で精製して、９，１０
−アンヒドロ−１０−デオキソアルテミシニン（９，１０−アンヒドロアルテミ
シニン）（１８０ｍｇ、２５％）の白色固体を得た。融点１００℃；［α］D 20. 5 ＋１５５．７４O（Ｃ．０．０１０１ ＣＨＣｌ3 中；νmax（フィルム）：２
９４８，２９２２，２８６２，２８５０，１６８４，１４３２，１３７２，１３
３４，１１９８，１１７８，１１５８，１１４２，１１１４，１０７８，１０２
８，１０１６，９９２，９５４，９４４，９０４，８８０，８２８，８１２；δ H ：６．１８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１０），５．５４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１２），２．
４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１３．２，４．１４ Ｈｚ，Ｈ−９），２
．００−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．０７−
１．７３（８Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３２ Ｈｚ，Ｈ−１６）
，１．４２（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１４），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９８ Ｈｚ
，Ｈ−１５）；ｍ／ｚ（ＥＩ）；３８０（Ｍ+）；Ｃ15Ｈ22Ｏ4 として計算した
分析値：Ｃ，６７．６７；Ｈ，８．２７；実測値：Ｃ，６７．６３；Ｈ，８．５
１。
【００７８】 （ｂ）１０−（２′，４′−ジメトキシフェニル）−１０−デオキソ−１０−
ジヒドロアルテミシニン（１０−（２′，４′−ジメトキシフェニル）−ジヒ ドロアルテミシニン）（式Ｉ：Ｙ＝２，４−ジメトキシフェニル）の製造 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に上の（ａ）において説明したと同じようにし
て製造した９，１０−アンヒドロ−１０−デオキソアルテミシニン（９，１０−
アンヒドロアルテミシニン）（１９１ｍｇ、０．７１ミリモル）と１，３−ジメ
トキシベンゼン（１３０μｌ，１．００ミリモル）を含み、室温で窒素下にある
溶液にジエチルエーテル三弗化ホウ素付加物（２滴）を加えた。この溶液をさら
に１時間撹拌し、その後に２０％の塩酸溶液（５ｍｌ）を加えた。この混合物を
ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出し、このエーテル抽出物を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2；１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１０−（２′，４′−ジメト
キシフェニル）−１０−デオキソ−１０−ジヒドロアルテミシニン（１０−（２
′，４′−ジメトキシフェニル）ジヒドロアルテミシニン（８９．５，４４％）
の白色固体を得た。δH ７．５６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ
），６．４０−６．５８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），５．４３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１
２），５．４２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１２′），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８
Ｈｚ，Ｈ−１０），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３ Ｈｚ，Ｈ−１０′）
，３．８２，３．７８（ＯＭｅ），２．３７−２．４８（２Ｈ，ｍ），１．０５
−２．０７（１０Ｈ，ｍ），１．６３（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１４），１．３４（３Ｈ
，ｓ，Ｈ−１４′），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２２ Ｈｚ，Ｈ−１６′）
，０．９０−０．９３（３Ｈ，ｍ，Ｈ−１５ ＆ Ｈ−１６），０．５９（３Ｈ
，ｄ，Ｊ＝７．２２ Ｈｚ，Ｈ−１５′）；ｍ／ｚ（ＣＩ，ＮＨ3）４２２（Ｍ
＋ＮＨ4 + ，２６％），４０６（８０），４０５（Ｍ+ ＋１，５４），３８９（
８０），３５９（１００），３３０（３０），３１７（４０），３００（１４）
。Ｃ23Ｈ32Ｏ6 として計算した分析値：Ｃ，６８．２９；Ｈ，７．９７％；実測
値：Ｃ，６８．３４；Ｈ，８．０９。
【００７９】 実施例５ １０α−（２′−ヒドロキシ−１′−ナフチル）ジヒドロアルテミシニン（式
Ｉ：Ｙ＝２−ＯＨナフチル）の製造 （ａ）１０β−（２′−ナフトオキシ）−ジヒドロアルテミシニンの製造 テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中にジヒドロアルテミシニン（５６８ｍｇ、
２．００ミリモル）と２−ナフトール（２８８ｍｇ、２．００ミリモル）を含む
溶液にトリフェニルホスフィン（５２４ｍｇ、４．００ミリモル）及びアゾジカ
ルボン酸ジエチル（３３０μｌ，２．００ミリモル）を ℃窒素下で加えた。
混合物を室温で一晩撹拌した。次に黄色溶液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、
１０β−（２′−ナフチルオキシ）ジヒドロアルテミシニン（１８５ｍｇ、２３
％）の白色固体を得た。
【００８０】 （ｂ）１０α−（２′−ヒドロキシ−１′−ナフチル）−ジヒドロアルテミシ
ニンの製造 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に、上の（ａ）において説明したと同じように
して製造した１０β−（２′−ナフトオキシ）ジヒドロアルテミシニン（２３２
ｍｇ、０．５６４ミリモル）を含む溶液に三弗化ホウ素ジエチルエーテル（２２
０μｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温まで温まらせて、さらに３０分間撹
拌した。この溶液を１０％重炭酸ナトリウム溶液（２×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。次に残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2；１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１０α−（２′−
ヒドロオキシ−１′−ナフチル）−ジヒドロアルテミシニンの白色固体（７２．
７ｍｇ）を得た。δH ８．９１（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），７．２８−７．９１（６Ｈ
，ｍ，Ａｒ−Ｈ），５．５７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１２），３．１１−３．１９（１
Ｈ，ｍ），１．２８−２．５５（１１Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１４
），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９６ Ｈｚ，Ｈ−１６），０．６３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．２３ Ｈｚ，Ｈ−１６）。
【００８１】 実施例６ １０α−（４′−チオモルホリノ−１′−イル）−１０−デオキソ−１０−ジ
ヒドロアルテミシニン（１０α−（チオモルホリノ）ジヒドロアルテミシニン ）の製造 （式Ｉ：Ｙ＝チオモルホリノ） 上述の実施例３（ｂ）において説明したと同じように１０α−（トリメチルシ
ロキシ）ジヒドロアルテミシニン（３５６ｍｇ、１．００ミリモル）から製造し
た臭化物とチオモルホリン（３００μｌ、３．００ミリモル）を反応させて、フ
ラッシュクロマトグラフィー（８％酢酸エチル／ヘキサン）にかけた後に、１０
α−（チオモルホリノ）ジヒドロアルテミシニン（２４３ｍｇ、６６％）の白色
固体が得られた。融点１４７．０−１４７．６℃；［α］D 20＋１７O（Ｃ ０．
０２１／ＣＨＣｌ3）；νmax （フィルム）２９２４，２８７２，１４５４，１
４１８，１３７６，１３２６，１２７８，１２２６，１１９８，１１８４，１１
５４，１１３０，１１００，１０５６，１０３８，１０１８，９８８，９４０，
９２６，８８０，８５０，８２８，７５６；δH ５．２３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１２
），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２１ Ｈｚ，Ｈ−１０），３．２０−３．
２８（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９３（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６８（５
Ｈ，ｍ），２．２５−２．３６（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．０１（１Ｈ，ｍ）
，１．７８−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．１
４−１．５２（５Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１４），０．９０−１．
０４（１Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１４ Ｈｚ，Ｈ−１６），０
．７６ （３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１８ Ｈｚ，Ｈ−１５），δC ：１０３．７０，
９２．２８，９１．４２，８０．１１，５１．５４，５０．３９，４５．６６，
３７．１９，３６．１４，３４．１２，２８．１５，２５．８４，２４．５９，
２１．４４，２０．１５，１３．４１；ｍ／ｚ（ＣＩ，ＮＨ3）３７０（Ｍ+ ＋
１，１００），３２４（７０），３１０（１０）：Ｃ19Ｈ31ＮＯ4Ｓとして計算
した分析値：Ｃ，６１．７６；Ｈ，８．４６；Ｎ，３．７９％；実測値：Ｃ，６
２．０４；Ｈ，８．３９；Ｎ，３．６５。
【００８２】 実施例７ １０α−（４′−（Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−１′−イル）−１０−
デオキソ−１０−ジヒドロアルテミシニン（１０α−（４′−モルホリノスル ホニル）ジヒドロアルテミシニン）（式Ｉ：Ｙ＝４′−Ｓ，Ｓ−（ジオキソチ オモルホリン−１′−イル）（４−モルホリノスルホニル）の製造 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に、上述の実施例６において説明したと同様に
して製造した１０α−（４′−チオモルホリノ）−１０−デオキソ−１０−ジヒ
ドロアルテミシニン（１０α−（チオモルホリノ）−ジヒドロアルテミシニン）
（３８８ｍｇ、１．０５ミリモル）を含み、室温で窒素下にある溶液にＮＭＯ
（３６９ｍｇ、３．１５ミリモル）、粉末モレキュラーシーブ（５２５ｍｇ、４
Å）及びＴＰＡＰ（１８．５ｍｇ、触媒）を加えた。この混合物を室温で一晩撹
拌し、その後この混合物をＳｉＯ2 パッドを介して濾過し、残留物を酢酸エチル
（３×１５ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。次に残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、
１０α−（４′−（Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−１′−イル）−１０−デ
オキソ−１０−ジヒドロアルテミシニン（１０α−（４′−モルホリノスルホニ
ル）−ジヒドロアルテミシニン）の白色固体（４２１ｍｇ、１００％）を得た。
融点１５２．３−１５２．７℃；［α］D 20＋１３O （Ｃ ０．０３５／ＣＨＣ
ｌ3）；νmax （フィルム）２９２８，２８７２，１４５４，１３７８，１３０
８，１２７０，１２２８，１１９８，１１２４，１０４０，１０１８，９７６，
９４０，８７８，８４６，８２６，７５２，７０４，６６６；δH ：５．２７
（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１２），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３０ Ｈｚ，Ｈ−１
０），３．１８−３．４６（８Ｈ，ｍ），２．５４−２．６２（１Ｈ，ｍ），２
．２８−２．３６（１Ｈ，ｍ），１．２０−２．０２（９Ｈ，ｍ），１．３５（
３Ｈ，ｓ，Ｈ−１４），０．９２−１．０６（１Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｄ
，Ｊ＝５．９９ Ｈｚ，Ｈ−１５），０．７８（３Ｈ，Ｊ＝７．１３ Ｈｚ，Ｈ
−１６）；δC ：１７４．２０，１０４．０９，９１．９２，９０．８４，９０
．０４，５１．７４，５１．２７，４６．８８，４５．４６，３７．２９，３６
．０２，３４．０４，２８．９１，２５．７６，２４．６６，２１．４５，２０
．１０，１３．３１；ｍ／ｚ（ＣＩ，ＮＨ3 ）４０２（Ｍ+ ＋１，１００），３
７３（３０），３５６（６４），３４２（１６），３５６（２０）；Ｃ19Ｈ31Ｎ
Ｏ6 Ｓとして計算した分析値：Ｃ，５６．８４；Ｈ，７．７８；Ｎ，３．４９；
実測値：Ｃ，５６．８３；Ｈ，７．８２；Ｎ，３．３７。
【００８３】 実施例８ １０α−（４′−ベンジルピペラジン−１′−イル）−１０−デオキソ−１０
−ジヒドロアルテミシニン（式Ｉ：Ｙ＝４′−ベンジル−１′−ピペラジニル ）の製造 実施例３（ｂ）において説明したと同じようにして１０β−（トリメチルシロ
キシ）ジヒドロアルテミシニン（３５０ｍｇ、１．００ミリモル）から製造した
臭化物を１−ベンジルピペラジン（２１２．１μｌ、１．２２ミリモル）と反応
させて、フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ
た後に、１０α−（４′−ベンジルピペラジン−１′−イル）−１０−デオキソ
−１０−ジヒドロアルテミシニン（１４４．３ｍｇ、４０％）の白色固体が得ら
れた。融点１０５−１０６℃；［α］D 20＋１０．３O （Ｃ． ０．９０９ ＣＨ
Ｃｌ3）；νmax （フィルム）：２９５４，２９２０，２８６０，２８０２，１
４９４，１４５４，１３７６，１３４４，１２９４，１２７０，１２０４，１１
３２，１１１４，１０６２，１０４２，１０１６，９８６，９４２，９２４，８
８０，８５２，８２４，７３８，６９４ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ3 ）δH ７．４３−７．３０（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），５．３５ （
１Ｈ，ｓ，Ｈ−１２），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２ Ｈｚ，Ｈ−１０）
，３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，ベンジル性−Ｈ），３．５５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，ベンジル性−Ｈ），３．１１−３．０６（２Ｈ，
ｍ），２．８０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．３０（７Ｈ，ｍ），２
．１５−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．８５−
１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．２０（９Ｈ，ｍ）、１．２０−１．００
（４Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６−メチル）ｐｐｍ； 13 Ｃ ＮＭＲ（７６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δC １３８．３，１２９．３，１２
８．１，１２６．９，１０３．８，９１．６，９０．４，８０．３，６３．１，
５３．５，５１．７，４５．９，３７．４，３６．３，３４．３，２８．５，２
６．０，２４．８，２１．６，２０．３，１３．４ｐｐｍ；ＭＳ（ＣＩ，ＣＨ4
）ｍ／ｅ４４３（Ｍ+ ＋１，１０）。Ｃ26Ｈ38Ｎ2 Ｏ4 として計算した分析値：
Ｃ，７０．５６，Ｈ，８．６５，Ｎ，６．３３；実測値：Ｃ，７０．２４，Ｈ，
８．６７，Ｎ，６．２８。
【００８４】 実施例９ １０α−（２′−フリル）−１０−デオキソ−１０−ジヒドロアルテミシニン
（式Ｉ：Ｙ＝２−フリル）の製造 方法 １： ジクロロメタン（１０ｍＬ）中にジヒドロアルテミシニン（２８４ｍｇ、１．
０ミリモル）を含む２０℃の溶液に、トリクロロアセトニトリル（２．０ｍＬ、
２０．０ミリモル）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン１滴
を加えた。この混合物を２０℃で２時間撹拌し、その後混合物を減圧下の２０℃
で濃縮した。次に、残留物を０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中に取り出し、
−４０℃まで冷却した。この溶液にフラン（１．０９ｍＬ、１５．０ミリモル）
及びジエチルエーテル三弗化ホウ素付加物（１２３μｌ、１．０ミリモル）を継
続的に加え、生じた混合物を−４０℃でさらに３０分間撹拌した。この混合物に
飽和ＮａＨＣＯ3 溶液を加え、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。抽
出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマト
グラフィー（ＳｉＯ2 ；１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題の化合
物（１１．０ｍｇ、３．３％）が無色の油状物として得られた。分析試料はヘキ
サンから再結晶させることにより得られた。
【００８５】 方法 ２： （ａ）１０β−ベンゾイルオキシ−１０−ジヒドロアルテミシニン（１０β−
ジヒドロアルテミシニルベンゾエート）の製造 テトラヒドロフラン中にジヒドロアルテミシニン（５６８ｍｇ、２．００ミリ
モル）と安息香酸（２４４ｍｇ、２．００ミリモル）を含み、０℃で窒素下にあ
る溶液にトリフェニルホスフィン（５２４ｍｇ、２．００ミリモル）及びアゾジ
カルボン酸ジエチル（ ｍｌ）を加えた。混合物を室温まで温まらせて一晩撹
拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ 2 ；１０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけることにより、１０β−ジヒドロアル
テミシニルベンゾエートが白色固体（４１９ｍｇ、５３％）として得られた。融
点１５１．４−１５３．０℃；［α］D 20＋１１９O（Ｃ ０．１９／ＣＨＣｌ3
）；νmax （フィルム）：２９４２，２８７２，１７２４，１４５２，１３７８
，１２６８，１１７６，１１１４，１０６４，１０２４，９７６，９０２，８５
８，８３２，７５４，７１２；δH ７．４３−８．０３（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）
，６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４３，Ｈ−１０），５．５８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
１２），２．９１−３．０１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝１７．４，１３．３，３．９１ Ｈｚ），１．３３−２．１０（１０Ｈ，ｍ
），１．４５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１４），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１１ Ｈ
ｚ，Ｈ−１５），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３５ Ｈｚ，Ｈ−１４）；δC
：１６５．３１，１３３．０３，１２９．９６，１２９．４８，１２６．３９，
１０４．３０，９５．２９，８８．６６，８８．６３，８０．４２，５２．２７
，４３．８４，３７．４４，３６．１０，３４．４３，２９．９８，２５．７８
，２４．５０，２４．２５，２０．１４，１２．５０；ｍ／ｚ（ＥＩ）：３８８
（Ｍ+）。
【００８６】 （ｂ）１０α−（２′−フリル）−１０−デオキソ−１０−ジヒドロアルテミ
シニンの製造 （式Ｉ：Ｙ＝２−フリル） ジクロロメタン（５ｍＬ）中に１０β−ベンゾイルオキシ−１０−ジヒドロア
ルテミシニン（１９３ｍｇ、０．５０ミリモル）を含む−４５℃の溶液にフラン
（５４２μｌ、７．５ミリモル）及びジエチルエーテル三弗化ホウ素付加物（１
２３μｌ、１．０ミリモル）を継続的に加えた。生じた混合物を−４５℃でもう
１時間撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ3 溶液を加え、ジクロロメタン（
３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した
。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：１５％酢酸エチル／ヘキ
サン）で精製すると、標題の化合物（５３．７ｍｇ、３２％）が無色油状物とし
て得られた。融点９６−９７℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δH ７．３８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５′），６．３４−６．３０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３
′＆ Ｈ−４′），５．３８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１２），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１０．９ Ｈｚ，Ｈ−１０），２．８４（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．２０（
２Ｈ，ｍ），２．２０−１．２０（９Ｈ，ｍ），１．２０−０．８０（６Ｈ，ｍ
），０．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６−メチル）ｐｐｍ；13Ｃ ＮＭ
Ｒ（７６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δC １５３．２，１４２．０，１１０．０，１
０８．３，１０４．２，９２．２，８０．４，７６．６，７１．１，５２．０，
４５．７，３７．４，３６．３，３４．１，３１．５，２６．１，２４．７，２
１．３，２０．３，１３．７ｐｐｍ；ＭＳ（ＣＩ，ＣＨ4 ）ｍ／ｅ３３５（Ｍ+
＋１，４３）。
【００８７】 実施例１０ １０α−（ピロール−２′−イル）−１０−デオキソ−１０−ジヒドロアルテ
ミシニン（式Ｉ：Ｙ＝２−ピロリル）の製造 ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に、実施例９，方法２（ａ）において説明した
ようにして製造した１０β−ベンゾイルオキシ−１０−デオキソアルテミシニン
（７００．８ｍｇ、１．８０ミリモル）を含む−５０℃の溶液にピロール（６２
４μｌ、９．００ミリモル）とジエチルエーテル三弗化ホウ素付加物（３３２μ
ｌ、２．７０ミリモル）を継続的に加え、次に−５０℃で１時間撹拌した。この
混合物に飽和ＮａＨＣＯ3 溶液を加え、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出
した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2；３０％ジエチルエーテル／ヘキサン）で精製す
ることにより、標題の化合物（４８６．６ｍｇ、８１％）が無色油状物として得
られた。［α］D 20＋１９８．７O（Ｃ ０．１０５ ＣＨＣｌ3）；νmax （フ
ィルム）：２９２４，２８５４，１４６０，１３７６，１０６６，１０２４，７
２２，ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH ８．８０（１Ｈ
，ｂｒｓ，ＮＨ），６．７１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５′），６．０４（２Ｈ，ｍ，Ｈ
−３′ ＆ Ｈ−４′），５．３９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１２），４．４７（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．１０（２Ｈ，
ｍ），２．１０−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｍ），１．８０−１
．６８（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．１５（７Ｈ，ｍ），１．１５−０．８０（
４Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６−メチル）ｐｐｍ；13 Ｃ ＮＭＲ（７６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δC １２９．９，１１７．６，１０７
．２，１０６．７，１０４．１，９１．９，８０．５，７１．９，６０．２，５
１．８，４５．７，３７．２，３６．２，３４．０，３２．９，２５．９，２４
．６，２１．２，２０．１，１４．０，１３．９ｐｐｍ；ＭＳ（ＣＩ，ブタン）
ｍ／ｅ３３４（Ｍ+ ＋１，１００）。Ｃ19Ｈ27ＮＯ4 として計算した分析値：Ｃ
，６８．４４，Ｈ，８．１６，Ｎ，４．２０；実測値：Ｃ，６８．７７，Ｈ，８
．５６，Ｎ，３．８５。
【００８８】 実施例１１ １０α−（４′−ベンジル−４′−メチルピペラジニウム−１′−イル）−１
０−デオキソ−１０−ジヒドロアルテミシニンヨウ化物塩（式Ｉ：Ｙ＝４′− ベンジル−４′−メチルピペラジニウム−１′−イル）の製造 ジクロロメタン（１．８ｍＬ）とジエチルエーテル（５．４ｍＬ）の混合物中
に、上述の実施例８において説明したようにして製造した１０α−（４′−ベン
ジルピペラジン−１′−イル）−１０−デオキソ−１０−ジヒドロアルテミシニ
ン（２７２ｍｇ、０．６２ミリモル）を含む溶液にヨードメタン（３６．７μｌ
、０．５９ミリモル）を滴加した。この混合物を撹拌し、一晩かけて２０℃まで
徐々に温まらせた。沈殿物を集め、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、
高真空で乾燥した。沈殿物をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶させてさ
らに精製して、長方形板状の結晶（８７ｍｇ、２４％）が得られた。融点１５９
−１６１℃；［α］D 20＋１８．４O（Ｃ ０．４３６ ＣＨＣｌ3）；νmax （
フィルム）：３４４８，２９２８，２１９６，１４５７，１３７８，１２１０，
１１３３，１０９９，１０４１，９８２，９１８，８８０，８５２，８２８，７
６６，７３２，６４２ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ａH ８
．００−７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，Ｈ−２′′＆ Ｈ−６′′）
，７．６０−７．３５（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），５．３２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１２
），５．２５−５．０５（２Ｈ，ｍ，ベンジル性−Ｈ），４．１３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１０．２ Ｈｚ，Ｈ−１０），３．９５−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．５５
−２．９０（９Ｈ，ｍ），２．６５−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２０−１．１
５（１４Ｈ，ｍ），１．１５−０．８７（４Ｈ，ｍ），０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９ Ｈｚ，６−メチル）ｐｐｍ；13Ｃ ＮＭＲ（７６ ＭＨｚ，ＣＤＣＬ 3 ）ａC １３３．４，１３０．６，１２９．１，１２６．５，１０４．０，９１
．５，９０．１，８０．１，６７．４，５９．５，５９．３，５１．５，４５．
５，３７．２，３６．１，３４．０，２８．４，２５．９，２４．５，２１．５
，２０．１，１３．３ｐｐｍ。
【００８９】 実施例１２〜６１ 上述の実施例１〜１１において説明した方法と類似の方法で、本発明によるさ
らなる化合物を以下の表Ｉに詳述するようにして製造した。この表では式Ｉを引
用して化合物を同定した。
【００９０】
【表２】
【００９１】
【表３】
【００９２】
【表４】
【００９３】
【表５】
【００９４】
【表６】
【００９５】
【表７】
【００９６】
【表８】
【００９７】
【表９】
【００９８】
【表１０】
【００９９】
【表１１】
【０１００】
【表１２】
【０１０１】
【表１３】
【０１０２】
【表１４】
【０１０３】
【表１５】
【０１０４】
【表１６】
【０１０５】
【表１７】
【０１０６】
【表１８】
【０１０７】
【表１９】
【０１０８】
【表２０】
【０１０９】
【表２１】
【０１１０】
【表２２】
【０１１１】
【表２３】
【０１１２】
【表２４】
【０１１３】
【表２５】
【０１１４】
【表２６】
【０１１５】
【表２７】
【０１１６】
【表２８】
【０１１７】 実施例６２ 本発明化合物の駆虫活性を下記テストによって検討した。
【０１１８】 実施例において用いる略語： ＣＯ2 ＝二酸化炭素 ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＥＤ＝馬の真皮細胞列 ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸 ＦＣＳ＝牛の胎児の血清 ＲＰＭＩ＝細胞培養の増殖培地 ｒｐｍ＝１分当たりの回転数 ＶＥＲＯ＝アフリカミドリザルの腎臓細胞列 （ａ）試験管中でのネオスポラ・カニナム（Ｎｅｏｓｐｏｒａ ｃａｎｉｎｕ
ｍ）の細胞培養を抑制する化合物のスクリーニング スクリーニングを９６個のくぼみ付きプレート（Ｆａｌｃｏｎ ３８２７）で
行った。馬の細胞の単層（ＶＥＲＯ又はＥＤ）を細胞培養プレート上に配置した
。細胞の非感染単層を、２個の５０ｍｌ組織培養瓶（５０ｃｍ3 の細胞培養領域
）中で培養した。３７℃のＣＯ2 −培養棚の中でトリプシン−ＥＤＴＡ（５ｍｌ
、Ｇｉｂｃｏ ４５３００−０１９）を用いて細胞層を分離した。１０分後に細
胞の大部分を分離した。５ｍｌピペットを用いて細胞を、温めた牛胎児の血清約
１ｍｌを入れた５０ｍｌの沈殿管（Ｇｒｅｉｎｅｒ、Ｂ７６９３３１）に移した
。１５００ｒｐｍで５分間遠心分離（Ｖａｒｉｆｕｇｅ ３．０，Ｈｅｒａｅｕ
ｓ）にかけた後、液体を取り除き、細胞の小塊（ｐｅｌｌｅｔ）をＲＰＭＩ培地
（１００ｍｌ，９５％ＲＰＭＩ １６４０，２％ＦＣＳ，１％Ｌ−グルタミン，
１％重炭酸ナトリウム，１％ペニシリン／ストレプトマイシン）中に懸濁させた
。６個の９６のくぼみ付きプレートにくぼみ当たり細胞懸濁液１５０μｌをピペ
ットで移した。外被を施した細胞培養プレートを３７℃で５％ＣＯ2 下の培養棚
の中に２４時間置いた。次に細胞を、くぼみ当たり４８，０００個の濃度でネオ
スポラ・カニナム（Ｎｅｏｓｐｏｒａ ｃａｎｉｎｕｍ）のタキゾイトを感染さ
せた。この後で、３７℃で５％ＣＯ2 のもとで培養を２４時間行った。
【０１１９】 テスト化合物（０．５〜１．５ｍｇ）を１．５ｍｌのエッペンドルフ容器（ｅ
ｐｐｅｎｄｏｒｆ ｖｅｓｓｅｌｓ）の中に計り取り、１ｍｌのジメチルスルホ
キシドに溶解した。これは約１×１０-3ｇｍｌ-1の希釈度に相当する。これ以上
の希釈に用いる培地は、８７％ＲＰＭＩ １６４０，１０％ＦＣＳ，１％Ｌ−グ
ルタミン，１％重炭酸ナトリウム，１％ペニシリン／ストレプトマイシンから成
るものであった。最初のスクリーニングでは、１０-5、１０-6及び１０-7ｇｍｌ -1 の濃度を用いた。次に、ネオスポラ・カニナム（Ｎｅｏｓｐｏｒａ ｃａｎｉ
ｎｕｍ）を２４時間感染させた後に、希釈した製剤を細胞培養プレートにくぼみ
当たり１５０μｌの容積で移し入れた。第１列については、未処理の培地を用い
た；この列には、対照として感染細胞と非感染細胞とが含まれていた。細胞プレ
ートを３７℃、５％ＣＯ2 のもとで５日間培養した。倒立顕微鏡（ｉｎｖｅｒｓ
ｅ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）を用い下記の評価計画に従って、処理後４日と、感
染後５日に２５×１０の倍率で顕微鏡による評価を行った。
【０１２０】 評 価 観察できる効果
０＝効果なし 完全に破壊された単層 １＝不十分な効果 部分的に破壊された単層、寄生虫のかたまりを 見ることができる。
【０１２１】 ２＝十分な効果 損なわれていない単層、タキゾイトを観察でき ない。
【０１２２】 Ｔ＝細胞に有毒 細胞が死亡し、溶解している。
【０１２３】 結果を下記の表ＩＩに示す。
【０１２４】
【表２９】
【０１２５】 （ｂ）アイメリア・テネラ（Ｅｉｍｅｒｉａ Ｔｅｎｅｌｌａ）細胞の生体外
培養を抑制する化合物のスクリーニング 生後１９日のひよこの腎臓から取った細胞を９６のくぼみを有するプレート
（Ｆａｌｃｏｎ ３８７２）中の単層として、Ｈａｎｋｓのラクトアルブミン水
解物、５％の牛胎児血清、１％のグルタミン及び１％の非必須アミノ酸から成る
培地の中で培養する。４２℃５％ＣＯ2 のもとで２日後、培養液をくぼみ当たり
約３０．００個の、アイメリア・テネラ（Ｅｉｍｅｒｉａ ｔｅｎｅｌｌａ）か
ら切り取った種虫を感染させた。テスト化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、培養培地
で１０μｇｍｌ-1の最大最終濃度に希釈した。この希釈段階は１：１０であった
。感染後５日で、培養液を顕微鏡下１００倍の倍率で評価し、宿主細胞の状態、
並びに損なわれていないシゾント（分裂前体）と遊離性のメロゾイト（娘体）の
量を決定した。有効性を次のように評価した： 評 価 観察できる効果
３＝極めて活性 元気な寄生虫なし／くぼみ ２＝活性 くぼみごとに１〜６匹の寄生虫 １＝不十分な活性 １個までの元気なシゾント／光学的視界 ０＝不活性 １個を越える元気なシゾント／光学的視界 Ｔ＝細胞に有毒 宿主細胞が死亡 結果を下記の表ＩＩＩに示す：
【０１２６】
【表３０】
【０１２７】 （ｃ）熱帯性マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）
に対する生体外スクリーニング クロロキン（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）に対してＷ2 耐性であり、クロロキン
に対してＤ6 感受性であるが、メフロキン（ｍｅｆｌｏｑｕｉｎｅ）に対して耐
性である２つの寄生虫変種を用いた。以下の表ＩＶにおいて、最も優れた化合物
は、これら２つの変種の間で交差耐性を示してはならない。評価は放射性同位体
で置換して識別したヒポキサンチンの寄生虫による取り込みに頼っており、取り
込みの阻止は公知の又は候補になっている抗マラリア性の薬剤の活性によるもの
とされている。それぞれの評価に対しては、確かめられた抗マラリア薬、例えば
クロロキン、メフロキン、キニーネ、アルテミシニン及びピリメタミンを対照と
して使用した。培養期間は６６時間であり、最初の寄生虫血は１％のヘマトクリ
ット値を伴って０．２％であった。培地は、葉酸又はｐ−アミノ安息香酸を伴わ
ないＲＰＭＩ−１６４０培養液（ＲＰＭＩ−１６４０ ｃｕｌｔｕｒｅ）であっ
た。アルブマックス（Ａｌｂｕｍａｘ）のために比較的少ないタンパク質結合が
観察され、また、化合物はこのモデルにおいて僅かに高い活性を引き出すので，
１０％の、普通に熱で不活性化した人の血漿よりはむしろアルブマックス（Ａｌ
ｂｕｍａｘ）を使用した。化合物が、活性に関する事前知識なしに提出された場
合には、化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に直接溶解し、完全な培地
で４００倍に希釈した。未知の化合物は５０，０００ｎｇｍｌ-1の最高濃度から
開始し、１０４８倍の濃度範囲にするために１１回の間継続的に２倍に希釈した
。これらの希釈は９６個のくぼみ付きミクロタイタープレート（ｍｉｃｒｏｔｉ
ｔｅｒ ｐｌａｔｅｓ）のＢｉｏｍｅｋ １０００液体処理システムによって自
動的に行われた。次に、希釈した薬剤をテストプレートに移し、寄生された赤血
球２００μｌを加え、３７℃で５％ＣＯ2 、５％Ｏ2 及び９０％Ｎ2 の制御され
た環境で培養した。４２時間後に、3Ｈ−ヒポキサンチン２５μｌを加え、プレ
ートをさらに２４時間培養した。６６時間後に、赤血球を溶解させるためにプレ
ートを−７０℃に凍結させ、次に溶かし、９６個のくぼみ付き採取器中のガラス
繊維フィルターマット上に採取した。次にシンチレーション計数器でフィルター
マットの放射線を数えた。各薬剤について、濃度反応の輪郭を決定し、非線形ロ
ジスティック用量反応解析プログラム（ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ ｌｏｇｉｓｔｉ
ｃ ｄｏｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｐｒｏｇｒａｍ）により
５０％、９０％及び１０％阻止濃度（ＩＣ50，ＩＣ90及びＩＣ10）を決定した。
【０１２８】 高含有量の培地又は低濃度での活性を決定するのに３点希釈評価（３−ｄｉｌ
ｕｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）を用いてもよい場合には、予選抜フォーマット（ｐｒ
ｅｓｃｒｅｅｎ ｆｏｒｍａｔ）を用いることができる。濃度を５０，０００，
５００及び５０ｎｇｍｌ-1に選択した。９６個のくぼみをもつ形式のプレート上
で、プレート当たり１４種のテスト化合物と１種の既知（標準）の化合物を用い
て、これらの濃度のものを二度繰り返して行った。この手順は、薬剤を混合する
と共に希釈し、薬剤と寄生虫をテストプレートに加えるためのＢｉｏｍｅｋ ｄ
ｉｌｕｔｅｒを用いて自動化した。 予選抜フォーマットにおいて、ＡＮＡＬＹＳＩＳ ＦＩＥＬＤ（ＡＦ）が“＜”
を伴う場合には、化合物は“極めて活性”であり、ＩＣ値は、ＡＦの次に記載し
た最後の希釈値（ナノグラム／ｍｌ）以下に多分なる筈である。大抵の場合、真
のＩＣ値を決定するために、より低い出発濃度で再度これらの化合物のテストが
行われる。ＡＦが“＞”を伴う場合には、ＩＣ値は予選抜希釈値より大きい；従
って、“ＡＦ＞２５０”は、ＩＣ値が２５０ｎｇｍｌ-1より大きく、それ以上の
スクリーニングを行わないことを意味する。そのような場合ＩＣ値として０．０
０の値を記入する。
【０１２９】 結果を下記の表ＩＶに示す。
【０１３０】
【表３１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 33/00 Ａ６１Ｐ 33/00 33/06 33/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 Ｂａｙｅｒｗｒｋ，Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅ ｎ，ＢＲＤ (72)発明者 チヤン，ホ−ワイ 中華人民共和国香港ニユーテリトリーズ・ シヤテイン・マオンシヤン・カムフアング コート・カムヤングハウス２／エフ・フラ ツト15 (72)発明者 ラム，ワイ−ルン 中華人民共和国香港九龍モンゴク・シヤン タンストリート100 ６／エフ (72)発明者 ツアング，ヒング−ウオ 中華人民共和国香港ニユーテリトリーズ・ シヤテイン・トシエクビレツジ20エイ (72)発明者 チエウング，マン−キ 中華人民共和国香港九龍チヤコリング・ラ グナシテイ・ブロツク14・フラツト４ビー (72)発明者 フエルステ，アルント ドイツ・デー−50677ケルン・ザリエアリ ング33 (72)発明者 シユムク，ガブリーレ ドイツ・デー−42327ブツペルタール・ア ムリングホーフエン17 (72)発明者 グライフ，ギゼラ ドイツ・デー−53424レマゲン−ローラン ツベルト・マリエンヘーエ15 Ｆターム(参考） 4C071 AA03 AA07 BB02 BB05 CC14 EE06 FF33 GG01 HH01 HH05 HH17 HH18 JJ01 JJ05 JJ08 KK11 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CA01 MA01 MA04 NA14 ZB38

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 プラスモデューム属(Plasmodium)の生物以外の寄生虫の感染
    に起因する病気の治療及び／又は予防の際に使用するための、一般式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｙはハロゲン原子、場合により置換されたシクロアルキル、アリール、
    Ｃ−結合ヘテロアリール又はヘテロシクリルアルキル基又は基−ＮＲ1Ｒ2を表し
    ； ここで、Ｒ1 は水素原子又は場合により置換されたアルキル、アルケニル又はア
    ルキニル基を表し； Ｒ2 は場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
    ル、アリール又はアラルキル基を表すか； あるいはＲ1 及びＲ2 は、介在する窒素原子と一緒になって、場合により置換さ
    れた複素環式基又は場合により置換されたアミノ酸エステルから誘導されたアミ
    ノ基を表す］ の化合物又はその塩。
  2. 【請求項２】 Ｙがハロゲン原子を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｙが弗素又は臭素原子を表す、請求項１又は請求項２に記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 ＹがＣ3-8 シクロアルキル基、Ｃ6-18アリール基、５員乃至
    １０員のＣ−結合ヘテロアリール基又は５員乃至１０員のヘテロシクリル−Ｃ1- 6 アルキル基を表し、各基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ1-4 アルキル、
    Ｃ2-4 アルケニル、Ｃ1-4 ハロアルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4 ア
    ルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノ、カルボキシル、Ｃ6-10アリール、
    ５員乃至１０員の複素環式基及びＣ1-4 アルキル又はフェニルで置換された５員
    乃至１０員の複素環式基から成る群から選択された１個以上の置換基で場合によ
    り置換されている、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｙが、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ2- 4 アルケニル、Ｃ1-4 ハロアルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ1-4 ハロアルコキシ
    、アミノ、Ｃ1-4 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノ及びカルボキシ
    ル基からなる群から選択された１個以上の置換基で場合により置換されたＣ6-18 アリール基を表す、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｙが、フェニル、ナフチル、アントリル又はフェナントリル
    基を表し、各基は、ハロゲン原子、及びヒドロキシル、メチル、ビニル、Ｃ1-4
    アルコキシ並びにカルボキシル基から成る群から選択された１個以上の置換基で
    場合により置換されている請求項４又は請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｙが、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロ
    モフェニル、トリメチルフェニル、ビニルフェニル、メトキシフェニル、ジメト
    キシフェニル、トリメトキシフェニル、カルボキシルフェニル、ナフチル、ヒド
    ロキシナフチル、メトキシナフチル、アントリル又はフェナントリル基を表す、
    請求項４から６までのいずれか一項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｙが、フェニル又はトリメトキシフェニル基を表す、請求項
    ４から７までのいずれか一項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｙが基−ＮＲ1Ｒ2を表し、ここでＲ1は水素原子又はＣ1-6
    アルキル基を表し、そしてＲ2 はＣ1-6 アルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ6- 10 アリール又はＣ7-16アラルキル基を表すか、あるいはＲ1 及びＲ2 は、介在す
    る窒素原子と一緒になって、５員乃至１０員の複素環式基又はアミノ酸のＣ1-6
    アルキルエステルから誘導されたアミノ基を表し、各基はハロゲン原子、Ｃ1-4
    アルキル、Ｃ1-4 ハロアルキル、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル、フェニル、ハロ
    フェニル、Ｃ1-4 アルキルフェニル、Ｃ1-4 ハロアルキルフェニル、Ｃ1-4 アル
    コキシフェニル、ベンジル、ピリジル及びピリミジニル基から成る群から選択さ
    れた１個以上の置換基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｙが基−ＮＲ1Ｒ2 を表し、ここで、Ｒ1 は水素原子又は
    Ｃ1-4 アルキル基を表し、そしてＲ2 はＣ1-4 アルキル、Ｃ3-6 シクロアルキル
    、フェニル又はベンジル基を表すか、又はＲ1 及びＲ2 は、介在する窒素原子と
    一緒になって、６員乃至１０員の複素環式基又はアミノ酸のＣ1-4 アルキルエス
    テルから誘導されたアミノ基を表し、各基は、ハロゲン原子、Ｃ1-4 ハロアルキ
    ル、Ｃ1-4 アルコキシカルボニル、フェニル、ハロフェニル、Ｃ1-4 アルキルフ
    ェニル、Ｃ1-4 ハロアルキルフェニル、Ｃ1-4 アルコキシフェニル、ベンジル、
    ピリジル及びピリミジニル基から成る群から選択された１個以上の置換基で場合
    により置換されている、請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｙが、プロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘ
    キシルアミノ、フェニルアミノ、フルオロフェニルアミノ、クロロフェニルアミ
    ノ、ブロモフェニルアミノ、ヨードフェニルアミノ、メトキシカルボニルフェニ
    ルアミノ、ビフェニルアミノ、ベンジルアミノ、フルオロベンジルアミノ、ビス
    （トリフルオロメチル）ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、フェニル−メ
    トキシカルボニルメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリニル、チオモルホリ
    ニル、モルホリノスルホニル、インドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フ
    ェニルピペラジニル、フルオロフェニルピペラジニル、クロロフェニルピペラジ
    ニル、メチルフェニルピペラジニル、トリフルオロメチルフェニルピペラジニル
    、メトキシフェニルピペラジニル、ベンジルピペラジニル、ピリジルピペラジニ
    ル及びピリミジニルピペラジニル基を表す、請求項９又は請求項１０に記載の化
    合物。
  12. 【請求項１２】 Ｙが、プロピルアミノ、フェニルアミノ、ブロモフェニル
    アミノ、ヨードフェニルアミノ、ビフェニルアミノ、ベンジルアミノ、ビス（ト
    リフルオロメチル）ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ、フェニル−メトキ
    シカルボニルメチルアミノ又はモルホリニル基を表す、請求項９から１１までの
    いずれか一項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 寄生虫がネオスポラ属（Ｎｅｏｓｐｏｒａ）又はアイメリ
    ア属（Ｅｉｍｅｒｉａ）の生物である、請求項１から１２までのいずれか一項に
    記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 プラスモデューム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）の生物以外
    の寄生虫の感染に起因する病気の治療及び／又は予防用の薬剤を製造するための
    、請求項１から１２のいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 寄生虫がネオスポラ属（Ｎｅｏｓｐｏｒａ）又はアイメリ
    ア属（Ｅｉｍｅｒｉａ）の生物である、請求項１４に記載の使用。
  16. 【請求項１６】 Ｙが基−ＮＲ1 Ｒ2 であり、且つ、Ｒ2 がフェニル、３−
    クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニ
    ル、４−ヨードフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−カ
    ルボキシルフェニル又は４−カルボキシルフェニル基を表す場合には、Ｒ1 が場
    合により置換されたアルキル基であるという条件付きでの、請求項１から１２ま
    でのいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物。
  17. 【請求項１７】 一般式ＩＩ 【化２】 ［式中、Ｑは水素原子又はトリメチルシリル基を表す。］ の化合物を、適当なハロゲン化剤と反応させて、一般式Ｉ（該式中、Ｙはハロゲ
    ン原子を表す。）の化合物を形成させ；そして必要であれば、このようにして形
    成された一般式Ｉの化合物を、一般式ＹＭｇＸ（該式中、Ｙは場合により置換さ
    れたシクロアルキル、アリール、Ｃ−結合ヘテロアリール又はヘテロシクリルア
    ルキル基であり、Ｘはハロゲン原子である。）のグリニャール試薬と反応させて
    、一般式Ｉ（該式中、Ｙは場合により置換されたシクロアルキル、アリール、Ｃ
    −結合ヘテロアリール又はヘテロシクリルアルキル基を表す。）の化合物を形成
    させるか、又は一般式ＨＮＲ1Ｒ2（該式中、Ｒ1 及びＲ2 は請求項１３において
    定義したと同じである。）のアミンと反応させて、一般式Ｉ［該式中、Ｙは基−
    ＮＲ1Ｒ2（該基中、Ｒ1 及びＲ2 は上で定義したと同じである。）を表す。］の
    化合物を形成させることを含んで成る、請求項１６に記載の一般式Ｉの化合物の
    製造方法。
  18. 【請求項１８】 一般式ＩＩ（式中、Ｑはトリメチルシリルを表す。）の化
    合物をブロモトリメチルシランと反応させて、一般式Ｉ（該式中、Ｙは臭素原子
    を表す。）の化合物を、その場で生じさせる、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 ９，１０−アンヒドロアルテミシニンを、適当なルイス酸
    の存在下で一般式Ｙ−Ｈ（該式中、Ｙは上で定義したと同じである。）の化合物
    と反応させることを含んで成る、請求項１６に記載の一般式Ｉ（該式中、Ｙは場
    合により置換されたシクロアルキル、アリール、Ｃ−結合ヘテロアリール又はヘ
    テロシクリルアルキル基を表す。）の化合物の製造方法。
  20. 【請求項２０】 １０−トリクロロアセトイミドイル−１０−デオキソアル
    テミシニンを、適当なルイス酸の存在下で一般式Ｙ−Ｈ（該式中、Ｙは上で定義
    したと同じである。）の化合物と反応させることを含んで成る、請求項１に記載
    の一般式Ｉ（該式中、Ｙは場合により置換されたアリール又はＣ−結合ヘテロア
    リール基を表す。）の化合物の製造方法。
  21. 【請求項２１】 請求項１７において規定した式ＩＩ（式中、Ｑは水素原子
    を表す。）の化合物を、適当な塩基の存在下でトリクロロアセトニトリルと反応
    させて、１０−トリクロロアセトイミドイル−１０−デオキソアルテミシニンを
    その場で生じさせる、請求項１８に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 アシルオキシ基が式Ａ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（該式中、Ａは
    場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素
    環式又は多環式基を表す。）である１０−アシルオキシアルテミシニン化合物を
    、ルイス酸の存在下で一般式Ｙ−Ｈ（該式中、Ｙは上で定義したと同じである。
    ）の化合物と反応させることを含んで成る、請求項１に記載の一般式Ｉ（該式中
    、Ｙは場合により置換されたアリール又はＣ−結合ヘテロアリール基を表す。）
    の化合物の製造方法。
  23. 【請求項２３】 担体と、有効成分として請求項１６に記載の一般式Ｉの化
    合物とを含む医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 プラスモデューム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）の寄生虫の
    感染に起因する病気の治療及び／又は予防用の、請求項１６に記載の一般式Ｉの
    化合物。
  25. 【請求項２５】 プラスモデューム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）の寄生虫の
    感染に起因する病気の治療及び／又は予防用の薬剤を製造するための、請求項１
    ６に記載の一般式Ｉの化合物の使用。
  26. 【請求項２６】 前記治療を必要としている場合に、請求項１に規定した一
    般式Ｉの化合物の治療上有効な量を宿主に投与することを含んで成る、プラスモ
    デューム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）の生物以外の寄生虫の感染に起因する病気
    の治療方法。
  27. 【請求項２７】 前記治療を必要としている場合に、請求項１６に記載の一
    般式Ｉの化合物の治療上有効な量を宿主に投与することを含んで成る、プラスモ
    デューム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）の寄生虫の感染に起因する病気の治療方法
    。
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