CN1028294C - 一类含氮青蒿素衍生物的合成 - Google Patents
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Abstract
一类含氮青蒿素衍生物是由溴代或氯代青蒿醚与胺类化合物在适当有机溶剂中缩合,分离而得,再与适合的有机酸或无机酸制得人体生理可接受的盐。经动物实验证明,它们且有比现有的水溶性青蒿素类抗疟药物稳定性好或疗效更佳的优点,且具有明显的局部麻醉作用,是一种较有前景的局部麻醉药物。
Description
本发明涉及新有机化合物及它们的合成方法和用途。
青蒿素是由我国科学家于七十年代初从传统中药青蒿(菊科植物黄花蒿Artemisia Annual L.)中提取分离而得的抗疟有效成分,它的化学结构式经鉴定为[Ⅰ]。
近十多年来在青蒿素的化学、生物活性、毒理、临床等方面作了大量研究工作,证明它具有与已知抗疟药完全不同的抗疟作用机制,因而在临床上能治愈抗药性恶性疟患者,成为继奎宁、氯喹之后的一代新药。但因青蒿素不溶于水或油,遇酸或碱易于分解,近期复燃率较高,致使它的广泛应用受到一定限制,这就促使科学家们致力于青蒿素的结构改造,合成其类似物,以望能从中找到一些溶解度大,抗疟活性更高的新化合物。
蒿甲醚(Artemether,Ⅱ);青蒿琥酯(Artesunate,Ⅲ)是我国科学家找到的抗疟活性高于青蒿素的新化合物,蒿甲醚易溶于油,青蒿琥酯(中国发明专利CN 85100781)可生成钠盐而溶于水,这二个青蒿素类抗疟药已被我国批准生产。但是,青蒿琥酯的钠盐水溶液放置时,易于分解,析出二氢青蒿素。为解决它的不稳定性,美国Ai Jeng Lin等合成了蒿苯立酸(Artelinic acid.Ⅳ)(J.Med.Chem.,1987,30,2147)。
据报道此化合物的钠盐水溶液比青蒿琥酯的钠盐水溶液稳定得多,在体外筛选和鼠疟筛选时(Plasmodium berghei)显示出比青蒿素与青蒿琥酯更佳的抗疟活性。
本发明是一类新型的具有生物活性的青蒿素衍生物[Ⅴ],分子中含有碱性的胺基,与酸结合可制成水溶性的盐类。
其中X=-O-O-,-O-
Y=-(CH2)n,n=2-5
R=取代胺基
取代胺基可以为脂肪胺基,例如-NH2,-NHCH3,NHC2H5,NHC3H7(n),-HNC3H7(i),NHC4H9(n),NHC4H9(i),NHC4H9(t),NHC5H11(n),NHC5H11(t),N(CH3)2,N(C2H5)2,N(C3H7)2,N(C4H9)2,NH(CH2)mN(CH3)2,m=2或3,
,HN-CH(CH3)-CH2-Ar等,也可有为含氮杂环基,例如
,
等,此类化合物采用4天抑制性治疗试验法(参考“实用疟疾学”,上海寄生虫病研究所疟疾研究室编,人民卫生出版社,1978,P232),进行抗疟疗效筛选,筛选方法:将每组10只雌、雄各半,体重为18-20克的小鼠,于给药当天(D0)接种伯氏疟原虫(P.berghei)RC/ANKA株,每鼠ip 0.2ml 1.5×107寄生红细胞,每天小鼠后腿一次im受试药0.1ml/20g,连续给药至D3天,于D4涂片镜检,所得数据按Bliss计算程序处理。试验结果证实,在5,2,1.7,1.0,0.6mg/kg剂量组时,它们的抗疟活性(表Ⅰ、表Ⅱ表示含氮青蒿素对鼠疟RC/ANKA株的抑制率%)与青蒿琥酯相当且优于蒿苯立酸,它们详细结果列于表Ⅰ、表Ⅱ。(表Ⅰ、表Ⅱ见文后)
对该发明同时进行局部麻醉试验,根据“药理实验方法学”局部麻醉药物实验法,对此类化合物进行浸润麻醉试验豚鼠皮丘法,选取体重为300-500克的豚鼠,剃净背部前后直径为4-5厘米区域的毛,将0.32ml,浓度为1%皮内注射该类化合物,使其在无毛的背区域形成皮内小丘,用针刺测试注药处所形成的丘疹的感觉,每5分钟测一次,测30分钟至120分钟,每次测试用针刺6次,每两刺间隔3-6秒记录无反应的总次数。
此类化合物与已知局部麻醉药晋鲁卡因和利多卡因作局麻效价比较,详细结果列于表Ⅲ。(表Ⅲ见文后)
从表Ⅲ结果提示化合物编号472和486在浓度1%,0.32ml,5分钟后开始有局部麻醉作用,持续时间分别为60分钟,130分钟,持续时间为对照组晋鲁卡因及利多卡因的2-3倍。
采用上述动物模型对SM486进行剂量-局麻活性关系测定,结果如下:
3mg/kg 无效
5mg/kg 局麻维持时间30分钟
7.5mg/kg 局麻维持时间130分钟
15mg、kg 局麻维持时间150分钟
SM486作椎管麻醉试验,同样显示它的麻醉效果高于普鲁卡因。
成年兔(重2kg)戊巴比妥钠静脉麻醉(30mg/kg)后,定向仪固定头部,暴露枕骨大孔,用针刺破硬脑膜,将PE-10塑料细管(24cm)从枕骨大孔插入脊髓腰椎部位,外留塑管长10厘米左右作注射用,并缝合皮肤,笼养三天后,用4号针通过塑管注入0.4mlSM486(总量5mg),兔的两下肢感觉运动随即消失,持续时间为80分钟,对照组用同剂量的普鲁卡因、麻醉持续时间为30分钟。
该类化合物的小鼠急性毒性比普鲁卡因、利多卡因低得多。
SM486 LD50151mg/kg(95%可信限139-163mg/kg)
(小鼠ⅳ)
SM481 LD50287mg/kg(95%可信限271-302mg/kg)
(小鼠ip)
一类含氮青蒿素衍生物通过如下方法制得,反应式表示为
其中Y为(CH2)n,n=2-5,R为取代胺基。青蒿素[Ⅰ]用钠硼氢或钾硼氢还原得二氢青蒿素[Ⅵ](刘静明等,化学学报,1979,37(2),129)。[Ⅵ]又可用催化氢化或金属-酸,(例锌粉-乙酸等),还原得脱氧二氢青蒿素[Ⅸ](陈一心等,药学学报,1985,20(2),105;1985,20(6)470)。将[Ⅵ]或[Ⅸ]溶解于苯,甲苯,氯仿,二氯甲烷,乙醚等有机溶剂中,然后加入溴代或氯代醇,滴入少量的酸作为催化剂,需要时可稍加热反应混合物,以加速反应,待反应结束,加水洗涤几次,干燥,减压除去溶剂,残留物采用柱层析或重结晶方法纯化,得[Ⅶ]或[Ⅹ](虞佩琳等,药学学报,1985,20(5),357),将获得的[Ⅶ]或[Ⅹ]与胺类化合物,例NH3,NH2CH3,NH2C2H5,NH2C3H7(n),NH2C3H7(i),NH2C4H9(n),NH2C4H9(i),NH2C4H9(t),NH2C5H11(n),NH2C5H11(t),HN(CH3)2,HN(C2H5)2,NH(C3H7)2,NH(C4H9)2,
,
,H2N-CH(CH3)CH2-Ar,NH2(CH2)2N(CH3)2,NH2(CH2)3N(CH3)2等在苯,甲苯,丙酮,氯仿,二氯甲烷,四氢呋喃,二氧六环,二甲基甲酰胺,二甲基亚砜等有机溶剂中,加热或封管加热反应,待反应完全后,减压蒸去溶剂,残余物用有机溶剂提取,如用醋酸乙酯,乙醚,氯仿,二氯乙烷等,水洗有机层,干燥,减压除去溶剂,得[Ⅷ]或[Ⅺ]粗品,再经柱层析纯化获得[Ⅷ]或[Ⅺ]的纯品。
将获得的[Ⅷ]或[Ⅺ]加入适合的酸例盐酸、磷酸、硫酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、萘甲酸、琥珀酸、水杨酸、对一甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸、富马酸、马来酸、戊二酸、戊烯二酸、扁桃酸与胺能成适合人体生理可接受的盐的有机酸,无机酸制得相应的盐类。本发明用下列实施例进一步说明。
实施例1.制备γ-溴代蒿丙醚(β体)
将二氢青蒿素(Ⅵ)1克溶于二氯甲烷20ml中,加入γ-溴丙醇1克,搅拌下滴入数滴三氯化硼乙醚络合物,室温反应,用薄板层析检测,直至完全反应,反应混合物用水洗,干燥,蒸去溶剂,残余物用石油醚重结晶,得白色颗粒状结晶0.85克,产率60%,熔点83-85℃,产率60%。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)
0.88(3H,d,J=7.4Hz,10-CH3)
0.92(3H,d,J=6.2Hz,11-CH3)
1.41(3H,s,4-CH3)
2.07(2H,m,CH2CH2-CH2)
3.46(2H,m,-CH2Br)
3.46,3.97(2H,m.m.-OCH2-)
4.78(1H,d,J=3.3Hz,12-H)
5.39(1H,s,5-H)
IR,(KBr)880,830cm-1表示-O-O-存在
元素分析 C18H29BrO5
计算值 C 53.34 H 7.21 N 19.71
实验值 C 53.10 H 7.35 N 20.03
实施例2.β-溴代脱氧蒿乙醚(α体)
脱氧二氢青蒿素与β-溴乙醇在酸催化下反应,产品为无色油状物,产率70%。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)
0.85(3H,d,J=5.4Hz,10-CH3)
1.07(3H,d,J=7.1Hz,11-CH3)
1.47(3H,s,4-CH3)
3.48(2H,m,-CH2Br)
3.78,4.10(2H,m,m,-OCH2)
4.70(1H,d,J=8.1Hz,12-H)
5.37(1H,S,5-H)
MS C17H27BrO4,分子量375
m/e 374,376(M+),314,316,251,222,210,123,125
(OCH2CH2Br),107,109(CH2CH2Br)
实施例3.β-甲胺基-蒿乙醚(β体)
β-溴代蒿乙醚465mg,加到含有3ml甲胺水溶液(40%)的二氧六环中,在氮气下,加热反应(50℃左右),用薄层层析追踪,待反应完毕,减压除去溶剂和多余的甲胺水溶液,残余物用氯仿溶解,水洗,饱和盐水溶液洗,干燥,蒸去溶剂,残留物经硅胶柱层析,洗脱液为丙酮;醋酸乙酯(1∶1),得黄色油状物192mg(产率47%)。
1H NMR(100MHz CDCL3,δ)
2.11(1H,m,NH,加D2O后消失)
2.42(3H,s,N-CH3)
2.73(2H,m,-CH2-N)
3.45 3.93(2H,m,m,-OCH2-)
4.75(1H,d,J=3.3Hz,12-H)
5.35(1H,s,5-H)
IR(film),3040(N-H),825,880(-O-O-)cm-1
将上述游离胺溶于溶剂中,用草酸乙醇溶液中和,即产生白色固体,用乙醇重结晶,得白色针状结晶的β-甲胺基-蒿乙醚草酸盐,熔点175-175.5℃。
元素分析 C18H31NO5·C2H2O4
理论值 C 55.67 H 7.71 N 3.25
实验值 C 55.54 H 7.72 N 3.27
将β-甲胺基-蒿乙醚粗产品不经柱层直接加马来酸的乙醇溶液中和,得马来酸盐的粗品(产率75.1%),重结晶后得白色针状结晶,熔点为147-8°(分解)。化合物编号SM477。
1H NMR(100MHz D2O,δ)
2.65(3H,s,N-CH3)
3.20(2H,m,-N-CH2)
3.52,3.96(2H,m,m,-O-CH2-)
5.46(1H,s,5-H)
6.20(2H,s,-CH=CH-)
IR(KBr)
2300-2800(+NH2),1700(C=O),1620(C=C),1580(+NH2),1470,1360(COO-),825,870(-O-O-)
元素分析 C18H31NO5·C4H4O4
理论值 C 57.76 H 7.71 N 3.06
实验值 C 57.72 H 7.71 N 3.08
同法还可以制得β-乙胺基蒿乙醚及它的马来酸盐,它的马来酸盐熔点143-144.5℃,(产率66.2%)。化合物编号SM494。
1H NMR(DMSO,δ)
1.12(3H,t,N-CH2CH3)
2.80-3.20(4H,m,-CH2-N-CH2-)
3.32-4.00(2H,m,m,-OCH2-)
4.62(1H,d,J=3Hz,12-H)
5.30(1H,s,5-H)
5.94(2H,s,-CH=CH-)
IR(KBr),2300-2800(+NH2)
1700(C=O),1630(C=C),1580(+NH2),1470,1360(COO-),825,870(-O-O-)
元素分析 C19H33NO5·C4H4O4
理论值 C 58.58 H 7.91 N 2.97
实验值 C 58.90 H 8.18 N 3.03
以上方法还可以制得β-丙胺基蒿乙醚及它的盐,β-二甲胺基蒿乙醚(β体)及它的盐,β-二乙胺基蒿乙醚(β体)及它的盐。
实施例4:制备β-[(2′-二甲胺基-乙胺基)蒿乙醚(β体)
β-溴代蒿乙醚500mg,N-二甲基乙二胺3ml,三乙胺1ml溶于二氧六环(6ml)中,加热反应,用薄层层析追踪,待反应完全后,除去溶剂,得残留物,进行柱层析,溶剂系统丙酮:乙酸乙酯/1∶1,分得纯品,为黄色油状物354mg(产率89%)。
1H NMR(100MHz CDCl3,δ)
2.16(6H,s,N(CH3)2)
2.40-2.82(4H,m,-NCH2CH2N-)
3.03(1H,bs,HN加重水后消失)
3.44(2H,m,-CH2N-)
3.52,3.87(2H,m,m,-O-CH2-)
4.72(1H,d,J=3.3Hz,12-H)
5.24(1H,s,5-H)
IR(film),3100-3700(N-H),825,875cm-1(-O-O-)
它的马来酸盐熔点146-8℃。化合物编号SM459。
元素分析 C21H38N2O5·2C4H4O4
理论值 C 55.22 H 7.35 N 4.44
实验值 C 54.95 H 7.35 N 4.27
此方法还可以制备β-(3′-二甲胺基-丙胺基)蒿乙醚(β体),它的马来酸盐熔点151-153℃(产率85%)。化合物编号SM460。
1H NMR(100MHz D2O,δ)
2.78(6H,s,N(CH3)2)
2.92-3.32(6H,m,N-CH2)
3.58,3.92(2H,m,m,-OCH2-)
5.44(1H,s,5-H)
6.18(4H,s,-CH=CH-)
元素分析 C22H40N2O5·2C4H4O4
理论值 C 55.89 H 7.50 N 4.34
实验值 C 55.78 H 7.47 N 4.07
实施例5:制备β-哌嗪基蒿乙醚(β体)
β-溴代蒿乙醚500mg,六水合哌嗪754mg和二氧六环10ml 50℃左右加热反应,用薄层层析追踪,待反应完成后除去溶剂,残留物用柱层析法纯化,用甲醇作洗脱剂得到油状物301mg(产率59.6%)。
1H NMR(100MHz CDCl3,δ)
2.52(6H,m,-H2C-N(CH2)2-)
2.86(4H,m,N(CH2)2-)
3.38(1H,bs,NH,加D2O可消失)
3.52,3.88(2H,m,m,-O-CH2-)
4.72(1H,d,J=3Hz,12-H)
5.40(1H,s,5-H)
IR(film) 3100-3700 (N-H) 825-875(-O-O-)cm-1
将反应粗产品直接制成草酸盐用乙醇重结晶,熔点162-4℃(产率95%)。化合物编号SM450。
元素分析 C21H36N2O5·2C2H2O4
计算值 C 52.08 H 6.99 N 4.86
实验值 C 52.37 H 7.32 N 4.68
它的马来酸盐熔点136.5-137℃(产率77.8%)。化合物编号SM482。
1H NMR(100MHz DMSO,δ)
3.20(2H,m,-CH2N)
3.84(2H,m.m,OCH2)
4.6(1H,d,12-H)
5.2(1H,S,5-H)
6.18(4H,s,CH=CH-)
IR(KBr)
2200-2800(N+H2),1690(C=O),1620(C=C),1580(NH2),1470,1360(COO),825,870(-O-O)cm-1
元素分析 C21H36N2O5·2C4H4O4
计算值 C 55.40 H 7.05 N 4.46
实验值 C 54.90 H 7.06 N 4.38
同法制得β-吗啉基蒿乙醚(β体)及它的盐
按上法制备粗的β-吗啉基蒿乙醚(β体)直接制成草酸盐,熔点171-3℃,(产率92%)。
化合物编号SM472。
元素分析 C21H35NO6·C2H2O4
理论值 C 56.66 H 7.65 N 2.87
实验值 C 56.51 H 7.39 N 2.61
粗产品也可直接制成马来酸盐,熔点158-160℃,(产率90%)。化合物编号SM485。
1H NMR(400 MHz,D2O,δ)
0.99(3H,d,J=3.0Hz,10-CH3)
1.01(3H,d,J=4.4Hz,11-CH3)
1.48(3H,s,4-CH3)
3.99,4.22(2H,m.m,-OCH2-)
4.91(1H,d,J=3.7Hz,12-H)
5.66(1H,s,5-H)
6.38(2H,s,-CH=CH-)
IR(KBr)
2200-2800(+NH),1700(C=O),1620(C=C),1580(+NH),1470,1360(COO-),825,875(-O-O)cm-1
元素分析 C21H35NO6·C4H4O4
理论值 C 58.47 H 7.65 N 2.73
实验值 C 58.70 H 7.82 N 2.81
同上法制备γ-吗啉基蒿丙醚(β体)。产率75%
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)
0.84(3H,d,J=7.5Hz,10-CH3)
0.89(3H,d,J=6.2Hz,11-CH3)
1.38(3H,s,4-CH3)
1.71(2H,m,O-CH2-CH2-CH2)
2.38(6H,m,
)
3.36,3.83(2H,m.m,-OCH2)
3.66(4H,t,J=4.6Hz,N O)
4.72(1H,d,J=3.4Hz,12-H)
5.33(1H,s,5-H)
粗产品直接制成马来酸盐用乙醇重结晶,熔点151-3℃,(产率76%),化合物编号SM486。
1H NMR(400MHz,D2O,δ)
0.99(3H,d,J=7.4Hz,10-CH3)
1.00(3H,d,J=5.8Hz,11-CH3)
1.47(3H,s,4-CH3)
2.14(2H,m,O-CH2-CH2-CH2-)
3.57,3.97(2H,mm,-OCH2)
5.62(1H,s,5-H)
6.39(2H,s,-CH=CH-)
IR(KBr)2100-2750(N+H),1710(C=O),1620(C=C),1580(N+H),1470,1360(COO-),825,
875(-O-O-)cm-1
元素分析 C22H37NO6·C4H4O4
计算值 C 59.19 H 7.83 N 2.65
实验值 C 59.48 H 8.10 N 2.76
同样可制成各种盐。
同法可制得β[2′-羟基乙胺基]蒿乙醚(β体),它的马来酸盐熔点140-142℃。产率75%,化合物编号SM490。
1H NMR(400MHz,D2O,δ)
0.94(3H,d,J=4.0Hz,10-CH3)
0.96(3H,d,J=5.6Hz,11-CH3)
1.42(3H,s,4-CH3)
3.28(2H,t,J=5.2Hz,N-CH2-CH2-OH)
3.41(2H,m,O-CH2-CH2-N)
3.87(2H,t,J=5.2Hz,N-CH2-CH2-OH)
3.72,4.12(2H,m,m,-OCH2)
4.87(1H,d,J=3.5Hz,12-H)
5.63(1H,s,5H)
6.33(2H,s,-CH=CH-)
元素分析 C19H33NO6·C4H4O4
理论值 C 56.66 H 7.65 N 2.87
实验值 C 56.40 H 7.58 N 2.66
IR(KBr)
3500(OH),2600-2880(+NH2),1580(+NH2),830,880(-O-O-)cm
实施例6:β-吗啉基脱氧蒿乙醚(α体)
由β-溴代脱氧蒿乙醚和吗啉反应,粗产品直接制成马来酸盐,乙醇重结晶,熔点115-117℃(产率68%),化合物编号SM488。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)
0.90(3H,d,J=5.0Hz,10-CH3)
1.07(3H,d,J=7.1Hz,11-CH3)
1.56(3H,s,4-CH3)
3.99,4.20(2H,m,m,-OCH2-)
4.81(1H,d,J=8.3Hz,12-H)
5.64(1H,s,5-H)
6.35(2H,s,-CH=CH-)
IR(KBr)
3100-3700(COOH),2300-2800(N+H),1700(C=O),1580(N+H),1470,1360(COO-)cm-1
元素分析 C21H35NO5·C4H4O4
计算值 C 60.35 H 7.90 N 2.81
实验值 C 60.44 H 8.14 N 2.83
表Ⅰ
化合物 剂量(mg/kg×4天)
结构式
编号 5.0 1.0 0.6
对照1 Q-O-CO-(CH2)2-COONa 99.2 74.4
SM-449 Q-O-CH2-CH2-N(Me)2(0) 98.7 73.2 47.2
SM-455 Q-C-CH2-CH2-N(Et)2(0) 100 90.4 50.4
SM-459 Q-O-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-N(Me)2(M) 99.2 34.4 8.0
SM-460 Q-O-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2N(Me)2(M) 99.2 42.8 0.4
表Ⅱ
化合物 剂量(mg/kg×4天)
结构式
编号 2.0 1.7 0.6
对照1 Q-OCH3100 100 60.4
SM-477 Q-O-CH2-CH2-NH-Me (M) 90.0 94.6 45.0
SM-478 Q-O-CH2-CH2-NHPr(1) (M) 89.6 84.9 34.2
SM-479 Q-O-CH2-CH2-NHPr(n) (M) 85.3 35.1
SM-481 Q-O-CH2-CH2-NEt2(M) 86.9 84.3 37.9
SM-482 Q-O-CH2CH2N
NH (M) 88.4 86.9 26.8
SM-490 Q-O-CH2-CH2-NH-CH2-CH2OH (M) 78.8 36.3
SM-492 Q-O-CH2-CH2-CH2-CH2-N
O (M) 86.8 17.4
SM-494 Q-O-CH2-CH2-NHEt (M) 87.3 49.5
表Ⅰ、表Ⅱ、表Ⅲ提及的(O),(M)分别指该化合物的草酸盐、马来酸盐。
表Ⅲ
局麻作用
化合物 (10mg/ml)
结构式 开始时间 局部麻醉作用
编号 药物浓度
(分钟) 维持时间(分钟)
SM-481 Q-O-CH2-CH2-NET2(M) (0.32ml) 5 20
SM-459 Q-O-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-N(Me)2(M) (0.32ml) 5 25
SM-460 Q-O-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-N(Me)2(M) (0.32ml) 30 45
SM-480 Q-O-CH2-CH2-N(Me)2(M) (0.32ml) 5 25
SM-488 DQ-O-CH2-CH2-N
O (M) (0.32ml) 20 100
SM-489 DQ-O-CH2-CH2-CH2-N O (M) (0.32ml) 5 10
对照1 普鲁卡因 (0.32ml) 5 30-40
对照2 利多卡因 (0.32ml) 5 30-40
从表Ⅲ结果提示药物编号472和486在浓度1%,0.32ml5分钟后开始有局部麻作用,持续时间分别为60分钟,130分钟,持续时间为对照组普鲁卡因及利多卡因的2-3倍。
表中Q和DQ分别代表以下结构式:
Claims (5)
1、一种制备结构式如下的含氮青蒿醚衍生物及药用盐的方法
当式中X为-0-0-时,Y为-(CH2)n,n为2-5,R为脂肪氨基或吗啉基或哌嗪基;
当式中X为-0-时,YR为
该方法包括:
(1)二氢青蒿素或脱氧二氢青蒿素溶于有机溶剂中,加入溴代或氯代醇在催化下反应得溴代或氯代青蒿醚或脱氧溴代或氯代青蒿醚;
(2)溴代或氯代青蒿醚或脱氧溴代或氯代青蒿醚与氨类化合物在适合的有机溶剂中缩合;
(3)含氮青蒿醚或脱氧含氮青蒿醚与合适的有机酸制成适合人体的盐。
2、根据权利要求1所述制备方法,其特征在于催化反应在氯仿、甲苯、二氯甲烷有机溶剂中进行。
3、根据权利要求1所述制备方法,其特征在于催化反应在酸性条件下进行。
4、根据权利要求1所述制备方法,其特征在于溴代或氯代青蒿醚或溴代或氯代脱氧青蒿醚与氨类化合物在甲苯、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲亚砜有机溶剂中进行反应。
5、根据权利要求1所述制备方法,其中特指衍生物如下:
γ-吗啉基蒿丙醚
β-二甲胺基蒿乙醚
β-二乙胺基蒿乙醚
β-吗啉基蒿乙醚
β-甲胺基蒿乙醚
β-哌嗪基蒿乙醚
β-吗啉基脱氧蒿乙醚
γ-吗啉基脱氧蒿丙醚
β-(2′-二甲氨基-乙氨基)蒿乙醚
β-(3′-二甲胺基-丙胺基)蒿乙醚
及衍生物的药用盐。
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