CN85107866A - 1，4-二氢吡啶-羟基胺，它们的制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

1，4-二氢吡啶-羟基胺，它们的制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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Abstract

本发明是涉及到具有化学式I的新的1，4-二氢吡啶-羟基胺，式中的X，A，R1至R5具有如说明书中所叙述的含义，它们的制备方法以及其在医药上的应用，特别是作为临床试剂，应用于人体循环系统。

Description

这是1984年10月26日提出的，目前仍在待审批，编号是664，904的专利申请书的部分继续。
本发明涉及到新的1，4-二氢吡啶-羟基胺，它们的制备方法及其在医药上的应用，特别是作为临床试剂在人体循环系统上的应用。
人们已揭示了，当乙基α-亚苄基乙酰乙酸盐和乙基β-氨基丁烯酸酯或者乙基乙酰乙酸盐和氨进行反应时，能制得二乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-苯基-吡啶-3，5-二羧酸酯（请参照，E.Knoevenagel，Ber、cltsch、Chem.Ges、31，73411898年）。
人们也已知，即某些具体的1，4-二氢吡啶具有用于药物上的性质（F.Bossert，W.Vater，Naturwissen    schaftan（自然科学）58，578，1971年）。
我们也可以从德国的公开说明书（Offen-legungss    chriften）第2，847，236号和2，218，644号中已知，即二氢吡啶酯能用于治疗冠状脉管的作用剂和减血压的作用剂。
本发明涉及有取代的羧酸功能的，具有下列通式Ⅰ的1，4-二氢吡啶和其适用于医药上的酸性加成盐
式中：
R 代表芳香基或代表噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噁二唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，或者喹喔啉基，这芳香基团和这杂环基团任意地包含有1个或2个，相同的或不同的，由苯基，烷基，烷氧基，亚烷基，二氧亚烷基，卤素，三氟甲基，多氟烷氧基，氮基，氰基、叠氮基和SOm-烷基（m＝0～3）所组成的取代基，
R1和R3是相同的或不同的，各自代表氢，直链的或支链的烷基，芳香基或芳烷基，或者取代基中之一的R1或R3代表羟基烷基，乙酰氧甲基，氨基或氰基，
R2代表氢或者是直链的或支链的烷基，并在这烷基链上任意地被一个或两个氧原子所中断，或者代表芳香基或芳烷基，
A 代表直链的，支链的或环状的带有直至20个碳原子的亚烷基基团，它能被一个苯基基团所取代或所中断，它任意地被卤素，氰基，二烷基氨基，烷基，烷氧基，三氟甲基或氮基所取代，和/或任意地被1个或更多的氧原子，硫原子或者具有化学式-NR6-或-CO-NR7-的基团所中断，其中的R6和R7是相同的或不同的，各自代表氢，低烷基团，芳香基或芳烷基，
R4代表氢，或者代表直链的或支链的烷基，或者代表芳香基或芳烷基，或者代表具有化学式CO-R6，CO2-R6′，CO-NR6R7，SO2R6′或
Figure 85107866_IMG12
的基团，其中的R6和R7具有上述的相同含义，R61具有R6的含义，但它不表示氢，而R8具有R5的含义，但也可以是相同于或不同于这个基团，
R5代表芳香基或杂芳香基，它也可能是芳香基团或杂芳香基团，并任意地含有1个至3个相同的或不同的，由苯基，烷基，环烷基，吗啉代基，烷氧基，亚烷基，二氧亚烷基，卤素，多氟烷氧基，氮基，氰基，叠氮基，SOm-R6，-NR6-SOm（m＝0到2），NR6R7，NR6COR7和具有化学式CO-R6的酰基所组成的取代基，而且它又可能是烷基基团，并任意地被一个或二个氧原子，硫原子或具有化学式-NR6-，-CONR7-或
Figure 85107866_IMG13
的基团所中断，和/或被卤素所取代，其中的R6和R7是相同的或不同的，而且含有上述的含义，而X代表-COR9基团，其中R9表示任意的取代的烷基，芳香基，芳烷基或苯胺基或一个氨基，单烷基氨基或二烷基氨基基团，这烷基基团任意地和氮原子一起组合成能含有一个氧原子或硫原子作为杂原子的具有五个原子数到七个原子数的环，或者，
X代表-COOR10基团，其中R10表示直链的，支链的或环状的，饱和的或不饱和的烃基团，它的链任意地被一个氧原子或硫原子所中断，和/或任意地被卤素，氰基，羟基，酰氧基，吡啶基或被苯基，苯氧基，苯硫代基，或苯磺酰基团所取代，它也可能是芳香基团，并进一步地被卤素，氰基，二烷基氨基，烷氧基，烷基，三氟甲基或氮基所取代，或者，它任意地被一个氨基团所取代，这氨基团带有两个相同的或不同的由烷基，烷氧基烷基，芳香基和芳烷基所组成的取代基，这些取代基任意地和氮原子一起
组合成能含有一个氧原子或硫原子或N-烷基团，作为杂原子的具有5个至7个原子数的环。
据本发明的具有化学通式（Ⅰ）的化合物的制备方法有如下的过程，即把具有化学通式（Ⅱ）的二氢吡啶胺，
Figure 85107866_IMG14
式中的R，R1，R2，R3，X和A具有上述的相同含义，而
R4′代表氢，烷基，芳香基，或芳烷基和具有化学通式（Ⅲ）的环氧化物进行反应，
Figure 85107866_IMG15
式中的R5具有上述的相同含义，
以上反应适宜于在惰性有机溶剂中进行。
具有化学通式（Ⅰ）的化合物的制备方法，式中的R4代表
Figure 85107866_IMG16
，其中的R8又不同于R5，最好是按二氢吡啶胺的分段式反应进行的，即初级反应是把该胺与具有取代基R5（Ⅲa）的环氧化物进行反应，次级反应是与具有取代基R8（Ⅲb）的环氧化物进行反应。
具有化学通式（Ⅰ）的化合物的制备方法，式中的R4代表CO-R6，CO2R6′，CO-NR6R7或SO2R6′的基团，是把R4二氢的化合物（Ⅰ）和酰化剂或磺酰剂进行反应制得的，上述酰化剂或磺酰剂有如下物质，如R6CO2H，R6-COCl，（R6′CO）2O，R6O2CCl，R6R7N-COCl，R6-NCO或R6SO2Cl，其中的R6，R6′和R7有上述相同的含义。
本发明的制备方法可有下述的作为实例的化学反应式进一步详述
Figure 85107866_IMG18
本发明中最感兴趣的化合物是具有如下化学通式（Ⅰ）的一些化合物和其适用于医药上的酸性加成盐
Figure 85107866_IMG19
式中：
R 代表苯基或萘基，或代表噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噁二唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或喹喔啉基，它最好是环状系统，而且被1个或2个，相同的或不同的，由苯基，直链的或支链的，带有直至8个碳原子的烷基，带有3个至7个碳原子的环烷基，带有1个至4个碳原子的烷氧基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，二氧亚甲基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，四氟乙氧基，氮基，氰基，叠氮基和SOm-烷基所组成的取代基所取代，其中的m表示由0至2的数字，而烷基最好是含有1个至4个碳原子。
R1和R3是相同的或不同的，各自代表氢，一个直链的或支链的带有直至4个碳原子的烷基基团，一个苯基基团或一个苯甲基基团，或者是取代基中之一的R1或R3代表一个羟基甲基，乙酰氧基甲基，氨基或氰基基团。
R2代表氢，或者代表直链的或支链的带有直至6个碳原子的烷基，并任意地被一个氧原子所中断，或者代表苯基或苯甲基，
A 代表直链的，支链的或环状的带有直至20个碳原子的亚烷基基团，它任意地被一个苯基基团所中断或所取代，而且又能被卤素，氰基，二烷基氨基，带有1个至4个碳原子的烷基或烷氧基，三氟甲基或氮基所取代，和/或任意地被1个或2个氧原子，硫原子或具有化学式-NR6-或-CO-NR7-的基团所中断，其中的R6和R7是相同的或不同的，各自代表氢或带有1个至6个碳原子的烃基基团，苯基或苯甲基，
R4代表氢，或代表直链的，或支链的带有直至6个碳原子的烷基，或者代表苯基或苯甲基，或者代表具有化学式CO-R6，CO2R6′，CO-NR6R7，SO2R6′或
Figure 85107866_IMG20
Figure 85107866_IMG21
的基团，其中的R6和R7具有上述的相同含义，R6′具有R6相同的含义，但不表示氢，而R8具有R5的含义，但也可以相同于或不同于这个基团。
R5代表苯基或萘基，或者代表呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，苯并噻二唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基或咔唑基，它也可能是已提及过的环状系统，并含有1个或2个相同的或不同的，由苯基，烷基（1个至8个碳原子），环烷基（5个至7个碳原子），吗啉代基，烷氧基（1个至4个碳原子），亚烷基（2个至4个碳原子），二氧亚烷基（1个至3个碳原子），卤素，多氟烷氧基（1个至4个碳原子），氮基，氰基，叠氮基，SOm-R6，-NR6-SOm（m＝0或2），NR6R7，NR6COR7和具有化学式CO-R6的酰基所组成的取代基，它可能是烷基取代基，并任意地被1个或2个氧原子，硫原子或具有化学式-NR6-，-CONR7-，或 的基团所中断，和/或被卤素所取代，其中的R6和R7在任何情况下，都有上述提及过的相同的含义，而
X代表-COR9基团，其中的R9表示带有1个至7个碳原子的烷基，且任意地被卤素，氰基，带有1个至4个碳原子的烷氧基或二烷基氨基所取代，或者表示苯基，萘基，苯烷基，或苯胺基或一个氨基带有1个至4个碳原子的单烷基氨基或二烷基氨基基团，这烷基基团任意地和氮原子一起组合成能含有一个氧原子或硫原子作为杂原子的带有5个到7个原子数的环，或者
X代表-COOR10基团，其中的R10表示直链的，支链的或环状的，饱和的或不饱和的带有直至16个碳原子的烃基基团，它的链任意地被一个氧原子或硫原子所中断，和/或任意地被氟，氯，溴，氰基，羟基，吡啶基，带有直至4个碳原子的酰氧基或一个苯基，苯氧基，苯硫代基，或苯磺酰基基团所取代，它又能进一步被氟，氯，溴，氰基，二烷基氨基（1个至4个碳原子），烷氧基（1个至4个碳原子），烷基（1个至4个碳原子），三氟甲基或氮基，所取代，或者任意地被一个氨基基团所取代，这个氨基基团带有两个相同的或不同的，由烷基（1个至4个碳原子），烷氧基烷基（直至8个碳原子），苯基，萘基或在其中的烷基基团上带有1个至4个碳原子的苯烷基所组成的取代基，而这些取代基任意地和氮原子一起组合成，能含有一个氧原子或硫原子带有直至4个碳原子的N-烷基基团作为杂原子的，具有5个至7个原子数的环称其为最好的酸性加成盐是那些有机酸，如，马来酸，富马酸，或酒石酸的盐，或者是那些无机酸，如，氢卤酸或硫酸的盐。
最特别感兴趣的化合物是那些具有化学通式（Ⅰ）的化合物及其适用于医药上的酸性加成盐。
式中的
R    代表苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基或苯并噁二唑基，这苯基基团含有1个或2个，相同的或不同的，由氮基，三氟甲基，氟，氯，氰基和二氧亚甲基所组成的取代基，
R1和R3是相同的或不同的，各自代表带有1个至4个碳原子的烷基，或者取代基中之一的R1或R3代表羟基甲基，氨基或氰基，
R2代表氢或带有1个或2个碳原子的烷基，
A 代表直链的，支链的，或环状的，带有直至20个碳原子的亚烷基基团，它任意地被一个苯基基团所取代或所中断，和/或任意地被一个氧原子或具有化学式-NR6-，或-CONR7-的基团所中断，其中的R6和R7是相同的或不同的，各自代表氢，带有直至4个碳原子的烷基，苯基或苯甲基，
R4代表氢，或者代表直链的，或支链的，带有直至4个碳原子的烷基，或者代表苯甲基，或者代表具有化学式-CO-R6，-CO2R6′，CO-NR6R7，SO2R6′或
Figure 85107866_IMG23
Figure 85107866_IMG24
的基团，其中的R6和R7具有上述提及的相同的含义，R6′具有R6的含义，但并不表示氢，而R8具有R5的含义，但也可以相同于或不同于这个基团，
R5代表苯基，萘基或吲哚基，这苯基基团任意地被1个或2个相同的或不同的，由氟，氯，氮基，氰基，带有1个或2个碳原子的烷基，NR6R7，NR6COR7或乙酰基所组成的取代基所取代，而
X 代表-COOR10基团，其中的R10代表直链的，支链的或环状的，带有直至12个碳原子的烷基基团，它的链任意地被一个氧原子所中断，和/或任意地被氟，氯，羟基，吡啶基，苯基或氨 基所取代，
作为原料的，具有化学通式（Ⅱ）的二氢吡啶胺已由有关文献成为公知，或人们能依据有关的文献中的公知方法加以制备，而且主要的是依据Hantzsch吡啶合成法（参照欧洲专利申请88-276-H）
称其为例子的有如下所述：
异丙基2-氨基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
甲基3-氨基丙基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
2-氰乙基11-氨基+-烷基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
新戊基6-氨基己基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
异丁基5-氨基戊基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
甲氧基乙基5-氨基-2，2-二甲基戊基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
乙基2-N-甲基氨基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
异丙基3-氨基丙基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-氯基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
甲基2-N-苯甲基氨基乙基1-乙基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-二氯基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
甲基4-氨基丁基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-二氯基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
环戊基4-氨基丁基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
2，2，2-三氟乙基5-氨基戊基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-吡啶基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
甲基2-氨基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（4-苯并噁二唑基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
2-羟基乙基3-氨基丙基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氰基乙基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
异丙基5-氨基戊基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-苄氧基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
新戊基4-氨基丁基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
乙氧基乙基6-氨基己基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
烯丙基2-氨基异丙基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
甲基4-氨基-4-甲基-丁基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-甲氧基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
作为原料的，具有化学通式（Ⅲ）的环氧化物已由有关文献成为公知，或人们能依据有关文献中的公知方法加以制备（参照A.F.Growther和L.H.Gnuth，J.Med、Chem.11，1009（1968年））。
称其为例子的有如下所述：
1-苯氧基-2，3-环氧-丙烷
1-（4-甲氧基苯氧基）-2，3-环氧-丙烷
1-（3-甲氧基苯氧基）-2，3-环氧-丙烷
1-（3-甲氧基苯氧基）-2，3-环氧-丙烷
1-（2-烯丙基苯氧基）-2，3-环氧-丙烷
1-（2-烯丙氧基苯氧基）-2，3-环氧-丙烷
1-（4-咔唑氧基）-2，3-环氧-丙烷
1-（4-甲氧基乙基苯氧基）-2，3-环氧-丙烷
1-（4-吲哚氧基）-2，3-环氧-丙烷
1-（1-萘氧基）-2，3-环氧-丙烷
1-（4-烯丙基-3-甲氧基苯氧基）-2，3-环氧-丙烷
1-（2-氰基苯氧基）-2，3-环氧-丙烷
1-（5-烯丙基-2-乙氧基苯氧基）-2，3-环氧-丙烷
1-（4-氨基羰基甲基-苯甲基）-2，3-环氧-丙烷
1-（4-甲基磺酰基-N-甲基酰氨基-苯氧基）-2，3-环氧-丙烷
1-（4-甲基-氨甲酰乙基-苯氧基）-2，3-环氧-丙烷
1-（2-乙酰基-4-3-戊酮酰氨基-苯氧基）-2，3-环氧-丙烷
1-（4-乙酰氨基苯氧基）-2，3-环氧-丙烷
根据本发明的方法，可以采用所有任何的惰性有机溶剂参加反应，以下述这些溶剂为最佳，如低级醇，例如乙醇，甲醇，丙醇或异丙醇，如醚类，例如二噁烷，二乙醚，四氢呋喃或乙二醇-甲醚，和如氯化烃，例如二氯甲烷，氯仿和1，2-二氯乙烷，以及这些溶剂的混合物。
反应温度可以在具体的范围内变动，通常，反应温度控制在10～150℃，最好是维持在20～130℃，特别是宜于控制在具体溶剂的沸点温度上。
反应可以在正常压力条件下进行，但也可以在加压条件下进行，但通常，反应是在正常压力条件下进行的。
按摩尔计，反应所用的具有化学式（Ⅱ）的胺的量等于R4是氢的化学式（Ⅰ）的合成化合物量的两倍。
按摩尔计，反应所用的，具有化学式（Ⅲ）的环氧化物的量等于R4是
Figure 85107866_IMG25
基团的化学式（Ⅰ）的进一步反应生成的化合物的量的三倍。
在酰化反应和磺酰化反应中，参加反应的反应物是以摩尔量计。
上述的制备方法只是用于举例说明，而实际上的具有化学式（Ⅰ）的化合物的制备并不局限于上述方法范围内，但是，用同样的方法，可以采用这个方法的改进形式去制备本发明的化合物。
根据选用的原料的差异，作为立体异构体之本发明的化合物，可以有镜像表现（对映体），或没有镜像表现（非对映体）。本发明即涉及对映体又涉及外消旋形式和非对映体混合物。尤如非对映体，这种外消旋形式可以按照已知的方法，分成立体异构体均等的组分（参照，例如，E.L.Eliel，Stereochemistry    of    Cavbon    Compounds，McGraw    Hill，1962年）。
除了下文要提及的一些制备例子外，此处，还要特别提及一些本发明的旋性化合物：
异丙基｛2-〔2-羟基-3-（1-萘氧基）-1-丙基〕-氨基乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
环戊基｛4-〔2-羟基-3-（4-吲哚氧基）-1-丙基〕-氨基丁基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
甲基｛6-〔2-羟基-3-（4-氨基羰基甲基-苯氧基）-2-丙基〕-氨基己基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-二氯苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
乙基｛11-〔2-羟基-3-（2-甲氧基苯氧基）-1-丙基〕-氨基+-烷基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-苄氧基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
异丙基｛5-〔2-氰苯氧基）-1-丙基〕-氨基-2，2-二甲基戊基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-吡啶基）-吡啶-3，5-二羧酸基
乙基｛3-〔2-羟基-3-（4-甲氧基乙基-苯氧基）-1-丙基〕-氨基丙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-氯苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
新戊基｛2-〔2-羟基-3-（2-烯丙基-苯氧基）-1-丙基〕-N-甲基-氨基乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（4-苯并噁二唑基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
异丙基｛2-N，N-双〔2-羟基-3-（1-萘氧基）-1-丙基〕-氨基乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
环戊基｛4-N，N-双〔2-羟基-3-（4-吲哚氧基）-1-丙基〕-氨基丁基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
甲基｛6-N，N-双〔2-羟基-3-（4-氨基羰基-甲基苯氧基）-1-丙基〕-氨基己基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4（2，3-二氯苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
乙基｛11-N，N-双〔2-羟基-3-（2-甲氧基苯氧基）-1-丙基〕-氨基+-烷基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-苄氧基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
异丙基｛5-N，N-双〔2-羟基-3-（2-氰基-苯氧基）-1-丙基〕-氨基-2，2-二甲基戊基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-吡啶基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
（2，2-二甲基）-乙基｛3-N，N-双〔2-羟基-3-（4-甲氧基乙基苯氧基）-1-丙基〕-氨基丙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-氯苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
（2-氰基）-乙基｛2-N，N-双〔2-羟基-3-（4-吲哚氧基）-1-丙基〕-氨基乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
异丁基｛5-N，N-双〔2-羟基-3-（1-萘氧基）-1-丙基〕-氨基戊基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
（2-甲氧基）-乙基｛4-N，N-双〔2-羟基-3-（3-甲基苯氧基）-1-丙基〕-氨基-3-甲基-丁基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-三氟甲基-苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
环戊基｛3-N，N-双〔2-羟基-3-（4-乙酰氨基苯氧基）-1-丙基〕-氨基丙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-二氯苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
甲基｛2-N，N-〔2-羟基-3-（1-萘氧基）-1-丙基〕-N-〔2-羟基-3-（4-吲哚氧基）-1-丙基〕-氨基乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
异丙基｛4-N-〔2-羟基-3-（4-吲哚氧基）-1-丙基〕-N-〔2-羟基-3-（4-甲氧基乙基苯氧基）-1-丙基〕-氨基丁基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
甲基｛3-N-〔2-羟基-3-（4-氨基羰基甲基-苯氧基）-1-丙基〕-N-〔2-羟基-3-（1-萘氧基）-1-丙基〕-氨基丙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氯苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
环戊基｛2-N-〔2-羟基-3-（2-烯丙氧基-苯氧基）-1-丙基〕-N-〔2-羟基-3-（4-吲哚氧基）-1-丙基〕-氨基乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
（2-氰基）-乙基｛2-〔2-羟基-3-（4-吲哚氧基）-1-丙基）-1-丙基〕-氨基乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
异丁基｛5-〔2-羟基-3-（1-萘氧基-1-丙基〕-氨基戊基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
（2-甲氧基）-乙基｛4-〔2-羟基-3-（3-甲基苯氧基）-1-丙基〕-氨基-3-甲基丁基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-三氟甲基-苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
环戊基｛3-〔2-羟基-3-（4-乙酰氨基苯氧基）-1-丙基〕-氨基丙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2，3-二氯苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
本发明的新的化合物具有广泛的各种各样的医药作用，它们具有钙-拮抗性质和β-肾上腺素受体-阻滞性质，令人惊奇地，它们在封闭的兔子主动脉中能抑制由KCl和去甲肾上腺素导致的收缩作用（试验设计：R.Towart，J.Cardiovasoular.Pharmacology4，895-902（19年））
在细节方面，下列主要的作用是可以通过动物试验测定出来的。
1、通过注射的，口服和经舌的（Perlingual）服用，这些化合物对冠状脉管产生显著的扩张作用。由于同时降低了心脏负荷的效果，从而加强了在冠状脉管中的上述作用。这些化合物抑制了由于肾上腺素能受体的附加拮抗作用所引起的病理学上的心脏收缩性的增加，它们实际上影响了或是改善了心脏的新陈代谢，从而减轻其负荷。
2、刺激形成的激发性和在心脏中的激发传导系统是减低了，因此，产生了在治疗剂量范围内可以测定出来的防止心律失常作用。
3、在这些化合物的作用下，可以大大地减释脉管中的平肌紧张，这种脉管的解痉作用，能够在整个脉管系统中发生的，或者能单独地或多或少地在外切的脉管部位上显示出来（例如，中枢神经系统或在肾脏中）因此，这些化合物特别适宜用于大脑的治疗，也适宜作为临床试剂治疗肾脏的机能失调。
4、这些化合物可降低正常血压和高血压动物的血压，因此能被用作降血压药剂。
5、这些化合物具有强烈的肌肉解痉作用，它表现在胃，肠，尿生殖器的呼吸系统的平肌组织上。
6、这些化合物减低了心脏的跳动次数。
在这些性质的基础上，本发明的这些化合物在最大限度上，特别适宜于用来予防和治疗急性的和慢性的心脏局部缺血的疾病，用来治疗高血压，用于治疗大脑，肾脏和系统循环的机能失调，以及用于治疗心脏律动的机能失调，孕病高血压病，暗色素细胞瘤，心肌肥大病和心跳过速的心脏综合症，和用于心脏病急性发作时及心脏麻痹时的保护心脏作用，还有用于避免心脏病的再次发作。
这些化合物还能作为附加药物，用于对甲状腺机能元进，巴金森氏病，焦虑性疾病，扁头痛，心理状态失调和青光眼等疾病的症状治疗。
这些新的化合物，能用已知的方法，被加工成各种各样的制剂，例如，片剂，胶束，糖衣药丸，粒丸，粒剂，烟务剂，糖浆剂，乳剂，悬浮剂和溶液药剂。在上述加工制剂过程中采用了惰性的，无毒的，适用于医药上的赋形剂或溶剂。在整个混合制剂中，起治疗作用的化合物在任何情况下应占有大约0.5～90%重量的浓度，也就是说，要达到规定的剂量范围所要求的足够的重量。
制备一定的处方，例如，把活性化合物用溶剂和/或赋形剂掺混在一起，如果需要，则采用乳化剂和/或分散剂，例如，如果需要用水作稀释剂时，则可把有机溶剂用作辅助溶剂。
可用作辅助剂的物质有如下所示：水，无毒有机溶剂，例如，石蜡（例如，石油馏分），植物油（例如，花生油/芝麻油），醇类（例如，乙醇和甘油）和乙二醇（例如，丙二醇和聚乙二醇），固体赋形剂，例如，天然岩粉（例如，高岭土，矾土，滑石粉和白垩），合成炭粉（例如，高分散的硅氧和硅酸盐）和糖类（例如，蔗糖，乳糖和葡萄糖），乳化剂（例如，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇酯，烷基磺酸盐，芳香基磺酸盐），分散剂（例如，木质素，亚硫酸盐废液，甲基纤维素，淀粉和聚乙烯吡咯烷酮）和润滑剂（例如，硬脂酸镁，滑石粉，硬脂酸和十二烷基硫酸钠）。
药剂可以用各种各样的方法服用，最好是采用口服或注射的形式，特别是采用经舌的或静脉注射的形式。若采用口服形式时，除了上述的赋形剂外，片剂中也可以含有如，柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸二钙这样的添加剂，还包括各种各样的附加物质，例如，淀粉，最好是土豆淀粉，凝胶等同类物，还有润滑剂，例如，硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石粉，这些物质可以一起用于制备片剂。而当采用口服的悬浮剂和/或酏剂时，则这些活性化合物除了上述的一些辅助剂以外，可以掺混各种各样的调味剂或色剂。
当采用注射形式时，则采用合适的液体赋形剂，使活性化合物能以溶液的形态被加以利用。
通常，当采用注射服剂形式时，更显示出它的优越性，即当每天注射大约0.001～5毫克/公斤人体重的剂量时，或每天以大约0.05～2毫克/公斤人体重为最佳，就能达到药剂的效用。然而，若采用口服形式时，则每天的剂量要高达0.01～20毫克/公斤人体重或以0.1～10毫克/公斤人体重为最佳。
然而，我们有必要不时地考虑使实际剂量与上述的剂量有所区别，特别是考虑到有关剂量与下列因素的关系，如，试验动物的体重，药剂的服用形式，动物的类种以及各自对药剂的不同响应，药剂的性质及服用药剂的时间或间隔等因素，因此，有可能设法采用比上述最小剂量还要少的服剂量，然而，另一方面，也可能采用比上述最高剂量还要多的服剂量，当服用相当大量的药剂时，最好是把总日服剂量的药剂分成几次服用。同样地，对用于人体药剂的剂量范围，也通过试验观察而加以设计，在这方面，上述的概念也同样适用的。
实例
例1
异丙基｛2-〔2-羟基-3-（1-萘氧基）-1-丙基〕-氨基乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基-苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
把1.0克（5.0毫摩尔）的1-（1-萘氧基）-2，3-环氧丙烷加入到12.5毫升异丙醇和2.0克（5.0毫摩尔）的异丙基2-氨基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-2，3-二羧酸酯的溶液中，然后在室温下把这混合液搅拌48个小时，在真空条件下将其浓缩，然后，把形成的残余物采用柱中色层分离法净化两次，其中在硅胶上（40～63μm）用容积比例是20∶1∶0.5的氯仿/甲醇/氨的洗脱剂加以处理，把洗脱物浓缩后取得的结晶泡沫于40℃温度下真空干燥。
比移值（Rf）：0.33（系统1）
产率：1.2克（39.8%）
例2
甲基｛3-〔2-羟基-3-（1-萘氧基）-1-丙基〕-氨基丙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
Figure 85107866_IMG27
把1.5克（7.5毫摩尔）的1-（1-萘氧基）-2，3-环氧丙烷加入到40毫升的异丙醇和5.9克（15毫摩尔）的甲基3-氨基丙基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯溶液中，然后在室温下把这混合溶液搅拌24个小时，在减压下蒸发掉其中的溶剂后，把残余的油状物采用例1中的同样方法，进行柱中色层分离法的净化处理，把洗脱物浓缩后取得的结晶泡沫，在40℃温度下真空干燥。
比移值：0.22（系统1）
产率：2.47克（55.9%）
例3
异丙基｛5-〔2-羟基-3-（1-萘氧基）-1-丙基〕-氨基-2，2-二甲基-戊基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
Figure 85107866_IMG28
把在42毫升的四氢呋喃中的5.7克（12毫摩尔）的异丙基5-氨基-2，2-二甲基-戊基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯和1.2克（6毫摩尔）的1-（1-萘氧基）-2，3-环氧丙烷溶液，在50℃温度下加热18个小时，真空下把其中的溶剂蒸发掉以后，采用例1中同样的方法，把残余物用柱中色层分离法进行净化处理，然后把洗脱物浓缩后取得的结晶泡沫在40℃温度下真空干燥。
比移值：0.17（系统1）
产率：2.54克（62.8%）
例4
环戊基｛3-〔2-羟基-3-（1-萘氧基）-1-丙基〕-氨基丙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
把在46毫升二氯甲烷中的6.1克（13.8毫摩尔）的环戊基3-氨基丙基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯和1.38克（6.9毫摩尔）的1-（1-萘氧基）-2，3-环氧丙烷溶液回流加热16个小时，把其中的溶剂蒸发掉以后，采用例1中同样的方法，把残余物用柱中色层分离法进行净化处理，然后把洗脱物浓缩后取得的结晶泡沫在40℃温度下真空干燥。
比移值：0.23（系统1）
产率：2.04克（45.9%）
采用上述同样的试验方法，把更多的实例用下列图表表示。
Figure 85107866_IMG30
Figure 85107866_IMG31
例33
异丙基｛3-N，N-双〔2-羟基-3-（1-萘氧基）-1-丙基〕-氨基丙基｝1，4-二氢-2，5-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
Figure 85107866_IMG34
把在12毫升异丙醇中的1.7克（4毫摩尔）的异丙基3-氨基丙基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯和2.4克（12毫摩尔）的1-（1-萘氧基）-2，3-环氧丙烷溶液，在室温下搅拌48个小时，然后在真空下浓缩，把形成的残余物用柱中色层分离方法进行净化，其中在硅胶（40～63μm）上，用容积比例是20∶1∶0.05（系统1）的氯仿/甲醇/氨的洗脱剂加以处理，把洗脱物浓缩后取得的结晶泡沫，在40℃温度下真空干燥。
比移值：0.39（系统1）
产率：2.3克（70.3%）
例34
甲基｛2-N，N-双〔2-羟基-3-（1-萘氧基）-1-丙基〕-氨基乙基｝1，4-二氢-2，5-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
把在14毫升异丙醇中的1.9克（5毫摩尔）的甲基2-氨基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯和20克（10毫摩尔）的1-（1-萘氧基）-2，3-环氧丙烷的溶液在沸点下加热16个小时，然后把该混合液在真空下浓缩，并用例17同样的方法，把生成的残余物在硅胶上用柱中色层分离法进行净化，把洗脱物浓缩后所取得的结晶泡沫，在40℃温度下真空干燥。
比移值：0.32（系统1）
产率：2.66克（68.6%）
例35
环戊基｛3-N，N-双〔2-羟基-3-（1-萘氧基）-1-丙基〕-氨基丙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
把在20毫升二氯甲烷中的，3.06克（6.9毫摩尔）的环戊基3-氨基丙基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-二羧酸酯和2.76克（13.8毫摩尔）的1-（1-萘氧基）-2，3-环氧丙烷溶液在沸点下加热20个小时，在减压下把其中的溶剂蒸发掉。然后用例17中同样的方法，把生成的残余物用柱中色层分离法进行净化，把洗脱物浓缩后所取得的结晶泡沫，在40℃温度下真空干燥。
比移值：0.42（系统1）
产率：3.83克（65.7%）
例36
甲基｛11-N，N-双〔2-羟基-3-（1-萘氧基）-1-丙基〕-氨基+-烷基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
Figure 85107866_IMG37
把在21毫升四氢呋喃中的，2.71克（4.3毫摩尔）的甲基11-氨基+-烷基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯和1.72克（8.6毫摩尔）的1-（1-萘氧基）-2，3-环氧丙烷溶液，在50℃温度下加热20个小时，在真空下蒸发掉其中的溶剂以后，用例17中的同样方法，把生成的残余物用柱中色层分离法进行净化，然后，把洗脱物浓缩后所取得的结晶泡沫在40℃下真空干燥。
比移值：0.45（系统1）
产率：2.18克（56.7%）
采用上述同样的试验方法，把更多的实例用下列图表表示。
Figure 85107866_IMG38
Figure 85107866_IMG39
Figure 85107866_IMG40
例62
甲基｛2-N-〔2-羟基-3-（1-萘氧基）-1-丙基〕-N-甲基-氨基乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
Figure 85107866_IMG41
把1.1克（5.5毫摩尔）的1-（1-萘氧基）-2，3-环氧丙烷加入到30毫升异丙醇和1.95克（5毫摩尔）的甲基2-N-甲基氨基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯的溶液中，在室温下搅拌该混合溶液48个小时，在减压下蒸发掉其中的溶剂以后，采用例1的同样方法，把生成的油状残余物用柱中色层分离法进行净化，然后把洗脱物浓缩后所取得的结晶泡沫，在40℃温度下真空干燥。
比移值：0.38（系统1）
产率：2.13克（72.2%）
例63
异丙基｛11-N-〔2-羟基-3-（4-氨基羰基甲基-苯氧基）-1-丙基〕-N-〔2-羟基-3-（1-萘氧基）-1-丙基〕-氨基+-烷基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
Figure 85107866_IMG42
把在20毫升异丙醇中的，1.0克（1.37毫摩尔）的异丙基｛11-〔2-羟基-3-（1-萘氧基-1-丙基〕-氨基+-烷基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯和0.57克（2.74毫摩尔）的1-（4-氨基羰基甲基-苯氧基）-2，3-环氧丙烷的溶液，在沸点下加热18个小时，然后，将其在真空条件下浓缩，采用例1中的同样方法，把生成的残余物在硅胶上用柱中色层分离法进行净化，然后把洗脱物浓缩后所取得的结晶泡沫，在40℃温度下真空干燥。
比移值：0.05（系统1）
产率：0.62克（48.8%）
例64
甲基｛2-N-〔2-羟基-3-（1-萘氧基）-1-苯基〕-N-甲基羰基-氨基乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
把溶解在2毫升二噁烷的337毫克（1.1毫摩尔）的乙酸酐滴入到由1.73克（3.0毫摩尔）的甲基｛2-〔2-羟基-3-（1-萘氧基）-1-丙基〕-氨基乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯和332毫克（3.3毫摩尔）三乙胺，以及20毫升二噁烷所组成的溶液中，滴入结束后，在室温下把该混合液搅拌3个小时，把这二噁烷溶液浓缩以后，把反应混合物溶解于二氯甲烷中，并连续地用稀盐酸，碳酸氢盐溶液和水洗涤之，用硫酸钠干燥二氯甲烷溶液。把其中的有机相蒸发掉以后采用例17的同样方法，把生成的残余物用柱中色层分离法进行净化。
产率：0.9克（48.6%）
比移值：0.37（系统1）
例65
异丙基｛3-N-乙氧基羰基-N-〔2-羟基-3-（1-萘氧基）-1-丙基〕-氨基丙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
Figure 85107866_IMG44
把2.2克（3.6毫摩尔）的异丙基｛3-〔2-羟基-3-（1-萘氧基）-1-丙基〕-氨基丙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯和400毫克（4.0毫摩尔）的三乙胺一起溶解于20毫升的二氯甲烷中，并在10℃温度下把溶解于2毫升的二氯甲烷中的391毫克（3.6毫摩尔）的乙基氯甲酸盐，滴入到上述溶液中，当滴入结束后，在室温下把上述混合溶液搅拌1个小时，然后按例35的相同过程，继续进行操作。
产率：1.74克（70.1%）
比移值：0.21（CH2Cl2/EtoAC）＝5/1）
例66
甲基｛2-N-〔2-羟基-3-（1-萘氧基）-1-丙基〕-N-苯基氨基-羰基-氨基乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
把溶解于5毫升二氯甲烷的477毫克（4.0毫摩尔）的异氰酸苯酯，在10℃温度下滴入到2.3克（4.0毫摩尔）的甲基｛2-〔2-羟基-3-（1-萘氧基）-1-丙基〕-氨基乙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯和30毫升二氯甲烷的溶液中，当滴入过程结束以后，在室温下继续搅拌该混合液一个小时，然后按照例35的相同过程，继续进行操作。
产率：2.25克（81.0%）
比移值：0.29（CH2Cl2/EtoAC＝5/1）
例67
异丙基｛2-N-〔2-羟基-3-（1-萘氧基）-1-丙基〕-N-甲苯磺酰基-氨基丙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯
Figure 85107866_IMG46
把2.5克（4.0毫摩尔）的异丙基｛3-〔2-羟基-3-（1-萘氧基）-1-丙基〕-氨基丙基｝1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-氮基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯和350毫克（4.4毫摩尔）的吡啶一起溶解在15毫升的二氯甲烷中，然后，在10℃温度下，把溶解于5毫升二氯甲烷中的839毫克（4.4毫摩尔）的甲苯磺酰氯滴入到上述溶液中，当滴入过程结束后，在室温下继续把上述混合溶液搅拌2个小时，然后按照例35的同样过程继续进行操作。
产率：2.1克（68.3%）
比移值：0.44（CH2Cl2/EtoAC＝5/1）
采用上述的同样试验方法，把更多的实例用下列图表表示。
把本发明的新的化合物以1毫克/公斤的剂量，以静脉注射的形式进行老鼠的动物试验，试验过程中，观察测量注射前后的老鼠血压。在另外一组试验中，首先向老鼠皮下注射异丙肾上腺素，以使激发老鼠的心律，然后再服用本发明的新化合物，观察其降低心脏跳动频率的功能。
把试验过程中所服用的化合物和试验结果列于表4中。
（紧接下页表4）
Figure 85107866_IMG48
＊BP：在正常老鼠中的以    ＊HR：对注射过异丙肾上腺素老
%计的血压降低量    鼠的心律降低的绝对数值
（↓）5-＜10    （↓）10
↓10-＜20    ↓15-＜40
↓↓20-＜30    ↓↓40＜65
↓↓↓30-＜40    ↓↓↓65＜100
显而易见地，本文说明书和实例叙述了但并不限制本发明的范围，因而，根据本精神和本发明的领域，其他的有关实施方案对本技术领域的人员来说是可引为借鉴的。

Claims (6)

1、式(Ⅰ)化合物及其可供药用的酸加成盐的制备方法，
Figure 85107866_IMG2
式中：
R代表芳香基或代表噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、或者喹喔啉基，这芳香基团和这杂环基团任意地包含有1个或2个，相同的或不同的，由苯基、烷基、烷氧基、亚烷基、二氧亚烷基、卤素、三氟甲基、多氟烷氧基、硝基、氰基、叠氮基和SOm-烷基(m=0～3)所组成的取代基。
R1和R3是相同的或不同的，各自代表氢，直链的或支链的烷基，芳香基或芳烷基，或者取代基中之一的R1或R3代表羟基烷基，乙酰氧甲基、氨基或氰基。
R2代表氢或者是直链的或支链的烷基，并在这烷基链上任意地被一个或两个氧原子所中断，或者代表芳香基或芳烷基。
A代表直链的，支链的或环状的带有直至20个碳原子的亚烷基基团，它能被一个苯基基团所取代或所中断，它任意地被卤素、氰基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、三氟甲基或硝基所取代，和/或任意地被1个或更多的氧原子、硫原子或者具有化学式-NR6-或-CO-NR7-的基团所中断，其中的R6和R7是相同的或不同的，各自代表氢、低烃基团、芳香基或芳烷基。
R4代表氢，或者代表直链的或支链的烷基，或者代表芳香基或芳烷基，或者代表具有化学式CO-R6、CO2-R6′、CO-NR6R7、SO2R6′或
Figure 85107866_IMG3
的基团，其中的R6和R7具有上述的相同含义，R6′具有R6的含义，但它不表示氢，而R3具有R5的含义，但也可以是相同于或不同于这个基团。
R5代表芳香基或杂芳香基，它也可能是芳香基团或杂芳香基团，并任意地含有1个至3个相同的或不同的，由苯基、烷基、环烷基、吗啉代基、烷氧基、亚烷基、二氧亚烷基、卤素、多氟烷氧基、硝基、氰基、叠氮基、SOm-R6、-NR6-SOm(m=0到2)、NR6R7、NR6COR7和具有化学式CO-R6的酰基所组成的取代基，而且它又可能是烷基基团，并任意地被一个或二个氧原子硫原子或具有化学式-NR6-、-CONR7-或-NCO2-的基团所中断，和/或被卤素所取代，其中的R6和R7是相同的或不同的，而且含有上述的含义，而X代表-COR9基团，其中R9表示任意的取代的烷基，芳香基，芳烷基或苯胺基或一个氨基，单烷基氨基或二烷基氨基基团，这烷基基团任意地和氮原子一起组合成能含有一个氧原子或硫原子作为杂原子的具有五个原子数到七个原子数的环，或者，
X代表-COOR10基团，其中R10表示直链的、支链的或环状的，饱和的或不饱和的烃基团，它的链任意地被一个氧原子或硫原子所中断，和/或任意地被卤素、氰基、羟基、酰氧基、吡啶基或被苯基、苯氧基、苯硫代基、或苯磺酰基团所取代，它也可能是芳香基团，并进一步地被卤素、氰基、二烷基氨基、烷氧基、烷基、三氟甲基或硝基所取代，或者，它任意地被一个氨基团所取代，这氨基团带有两个相同的或不同的由烷基、烷氧基烷基、芳香基和芳烷在所组成的取代基，这些取代基任意地和氮原子一起组合成能含有一个氧原子、硫原子式N-烷基团，作为杂原子的具有5个至7个原子数的环，
其特征在于，使通式(Ⅱ)的二氢吡啶胺，
Figure 85107866_IMG4
(其中的R、R1、R2、R3、X和A具有上述的相同含义，而R4′代表氢、烷基、芳香基、或芳烷基)和具有化学通式(Ⅲ)的环氧化物进行反应，
Figure 85107866_IMG5
(式中的R5具有上述的相同含义)
以上反应适宜于在惰性有机溶剂中进行。
2、按照权利要求1所述的方法，其特征在于，
R 代表苯基或萘基，或代表噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基，它最好是环状系统，而且被1个或2个，相同的或不同的，由苯基、直链的或支链的并带有直至8个碳原子的烷基、带有3个至7个碳原子的环烷基、带有1个至4个碳原子的烷氧基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、二氧亚甲基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、四氟乙氧基、硝基、氰基、叠氮基和SOm-烷基所组成的取代基所取代，其中的m表示由0至2的数字，而烷基最好是含有1个至4个碳原子。
R1和R3是相同的或不同的，各自代表氢、一个直链的或支链的带有直至4个碳原子的烷基基团、一个苯基基团或一个苯甲基基团，或者是取代基中之一的R1或R3代表一个羟基甲基、乙酰氧基甲基、氨基或氰基基团。
R2代表氢，或者代表直链的或支链的带有直至6个碳原子的烷基，并任意地被一个氧原子所中断，或者代表苯基或苯甲基。
A 代表直链的，支链的或环状的带有直至20个碳原子的亚烷基基团，它任意地被一个苯基基团所中断或所取代，而且又能被卤素、氰基、二烷基氨基、带有1个至4个碳原子的烷基或烷氧基、三氟甲基或硝基所取代，和/或任意地被1个或2个氧原子、硫原子或具有化学式-NR6-或-CO-NR7-的基团所中断，其中的R6和R7是相同的或不同的，各自代表氢或带有1个至6个碳原子的烃基基团、苯基或苯甲基。
R4代表氢，或代表直链的或支链的带有直至6个碳原子的烷基，或者代表苯基或苯甲基，或者代表具有化学式CO-R6、CO2R6′、CO-NR6R7、SO2R6′或
Figure 85107866_IMG6
的基团，其中的R6和R7具有上述的相同含义，R6′具有R6相同的含义，但不表示氢，而R8具有R5的含义，但也可以相同于或不同于这个基团。
R5代表苯基或萘基，或者代表呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或咔唑基，它也可能是已提及过的环状系统，并含有1个或2个相同的或不同的，由苯基、烷基（1个至8个碳原子）、环烷基（5个至7个碳原子）、吗啉代基、烷氧基（1个至4个碳原子）、亚烷基（2个至4个碳原子）、二氧亚烷基（1个至3个碳原子）、卤素、多氟烷氧基（1个至4个碳原子）、硝基、氰基、叠氮基、SOm-R6、-NR6-SOm（m＝0或2）、NR6R7、NR6COR7和具有化学式CO-R6的酰基所组成的取代基，它可能是烷基取代基，并任意地被1个或2个氧原子、硫原子或具有化学式-NR6-、-CONR7-、或
Figure 85107866_IMG7
的基团所中断，和/或被卤素所取代，其中的R6和R7在任何情况下，都有上述提及过的相同的含义。而
X代表-COR9基团，其中的R9表示带有1个至7个碳原子的烷基，且任意地被卤素、氰基、带有1个至4个碳原子的烷氧基或二烷基氨基所取代，或者表示苯基、萘基、苯烷基、或苯胺基或一个氨基带有1个至4个碳原子的单烷基氨基或二烷基氨基基团，这烷基基团任意地和氮原子一起组合成能含有一个氧原子或硫原子作为杂原子的带有5个到7个原子数的环，或者
X代表-COOR10基团，其中的R10表示直链的、支链的或环状的，饱和的或不饱和的带有直至16个碳原子的烃基基团，它的链任意地被一个氧原子或硫原子所中断，和/或任意地被氟、氯、溴、氰基、羟基、吡啶基、带有直至4个碳原子的酰氧基或一个苯基、苯氧基、苯硫代基、或苯磺酰基基团所取代，它又能进一步被氟、氯、溴、氰基、二烷基氨基（1个至4个碳原子）、烷氧基（1个至4个碳原子）、烷基（1个至4个碳原子）、三氟甲基或硝基所取代，或者任意地被一个氨基基团所取代，这个氨基基团带有两个相同的或不同的，由烷基（1个至4个碳原子）、烷氧基烷基（直至8个碳原子）、苯基、萘基或在其中的烷基基团上带有1个至4个碳原子的苯烷基所组成的取代基，而这些取代基任意地和氮原子一起组合成，能含有一个氧原子或硫原子带有直至4个碳原子的N-烷基基团作为杂原子的，具有5个至7个原子数的环。
3、按照权利要求1所述的方法，其特征在于，
R  代表苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基或苯并噁二唑基，这苯基基团含有1个或2个，相同的或不同的，由硝基，三氟甲基，氟，氯，氰基和二氧亚甲基所组成的取代基。
R1和R3是相同的或不同的，各自代表带有1个至4个碳原子的烷基，或者取代基中之一的R1或R3代表羟基甲基，氨基或氰基，
R2代表氢或带有1个或2个碳原子的烷基。
A 代表直链的、支链的或环状的，带有直至20个碳原子的亚烷基基团，它任意地被一个苯基基团所取代或所中断，和/或任意地被一个氧原子或具有化学式-NR6-或-CONR7-的基团所中断，其中的R6和R7是相同的或不同的，各自代表氢，带有直至4个碳原子的烷基、苯基或苯甲基。
R4代表氢，或者代表直链的或支链的，带有直至4个碳原子的烷基，或者代表苯甲基，或者代表具有化学式-CO-R6、-CO2R6′、CO-NR6R7、SO2R6′或
Figure 85107866_IMG8
Figure 85107866_IMG9
的基团，其中的R6和R7具有上述提及的相同的含义，R6′具有R6的含义，但并不表示氢，而R8具有R5的含义，但也可以相同于或不同于这个基团。
R5代表苯基，萘基或吲哚基，这苯基基团任意地被1个或2个相同的或不同的，由氟、氯、硝基、氰基、带有1个或2个碳原子的烷基、NR6R7、NR6COR7或乙酰基所组成的取代基所取代。而
X 代表-COOR10基团，其中的R10代表直链的、支链的或环状的，带有直至12个碳原子的烷基基团，它的链任意地被一个氧原子所中断，和/或任意地被氟、氯、羟基、吡啶基、苯基或氨基所取代。
4、权利要求1所定义的、具有化学通式（Ⅰ）的化合物的制备方法，式中的R4代表
Figure 85107866_IMG10
，其中的R8又不同于R5，该方法的特征是：使Ⅰ级的二氢吡啶胺首先与具有取代基R5（Ⅲa）的环氧化物进行反应，然后再与具有取代基R8（Ⅲb）的环氧化物进行反应。
5、权利要求1所定义的具有化学通式（Ⅰ）的化合物的制备方法，式中的R4代表CO-R6、CO2R6′、CO-NR6R7或SO2R6′的基团，该方法的特征是：把R4为氢时的化合物（Ⅰ）和酰化剂或磺酰化剂进行反应制得的，上述的酰化剂和磺酰化剂有如下物质，R6CO2H、R6-COCl、（R6′CO）2O、R6O2CCl、R6R7N-COCl、R6-NCO或R6SO2Cl，式中R6、R6′和R7的定义如上所述。
6、按照权利要求1至5中任何一项所述的方法所制备的化合物用于制备药剂的用途，这些药剂可为片刻、胶囊或针剂等形式，具有能使病人扩张冠状动脉、消除心律不齐，减低平滑肌紧张，以及降低血压等作用。
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