CN86100279A - 制备吡啶并嘧啶类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
化学式如下的吡啶并嘧啶类化合物(其中R1为任意芳基或杂环所取代的基团)显示其促进循环的特性，尤其是舒张血管和利尿的作用。
Description
本发明涉及一类新颖的吡啶并嘧啶化合物，它们的多种制备方法及作为药物尤其是作为对循环起作用的药剂的用途。
用等摩尔的醛和β-二羰基化合物与2，2′-亚甲基二咪唑啉的氢氯化物反应来制备1，2，3，7-四氢-8-（2-咪唑啉-2-基）-咪唑并〔1，2-a〕-吡啶的衍生物，已有报道（H.Meyer，Liebigs Ann.Chem.1981，1523）。
本发明所介绍的是通式（Ⅰ）的一类新颖的吡啶并嘧啶化合物
其中
R1代表碳环芳基或杂环基，此杂环基选自含有下述基团的基团组，它们是：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉和喹喔啉基，所说的 基和杂环基可任意含有1至5个相同的或不同取代基，该取代基有苯基、烷基、烷氧基、亚烷基、二羟基亚烷基、卤素、多氟烷基、多氟烷氧基、烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨磺酰、SOm-烷基（m＝0至2）和SOm-芳烷基（m＝0至2）;
R2代表一个直链、支链或环烷基或一个芳基或芳烷基团;或R2代表-氨基、单烷基氨基或二烷基氨基团，这些烷基也可任意为-苯基所取代;R2或代表-可任意为烷基、烷氧基或卤素取代的苯胺基;R2或代表OR8基，其中R8代表一个直链、支链或环状的、饱和的或不饱和的烃基，这些烃基在其链中任意带一氧原子或硫原子该烃基可任意为卤素、氰基、羟基、酰氧基、硝基、硝基氧（nitrooxy）、烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苯硫代、苯磺酰、吡啶基或氨基所取代，此氨基可任意为两个相同或不同含有下述基团的基团所取代，这些基团是：烷基、烷氧基烷基、芳基和芳烷基，或此氨基可为这样一种方式所取代，即2个取代基同此氨基中的氮原子一起形成一个可含氧或硫作为另一杂原子的5至7员环，或形成一个N-烷基/苯基;
R3代表氢、一直链、支链或环烃基，此烃基可任意为1至2个烷氧基或酰氧基团所取代、或为一芳基或芳烷基所取代;
R4、R5、R6和R7可相同亦可不同，它们代表氢或可任意为羟基、烷氧基或酰氧基所取代的直链或支链烷基，下述情况亦可能发生即：基团R4和R5和/或R6和R7同与其相关的氮原子一起形成5至7员环，此环可任选氧或硫作为一另外的杂原子;或形成一个N-烷基或N-芳基;或此环代表-芳基或芳烷基。
业已发现依本发明可用以下方法制备 通式（Ⅰ）的吡啶并嘧啶类化合物：
A）在任选的有机溶剂中，将通式（Ⅱ）的化合物亚烯基-β-二羰基与通式为Ⅲ的化合物6-氨基嘧啶类反应，
通式（Ⅱ）中的R1、R2和R3和通式（Ⅲ）中的R4、R5、R6及R7内容同上所述。
B）在任选的有机溶剂中，将通式（Ⅳ）的醛类（其中R1和上面定义的相同）与通式Ⅴ β-二羰基化合物（其中R2和R3内容同上所述和通式（Ⅲ）的化合物（R4、R5、R6和R7内容同上所述）一起反应，
依本发明所获的通式（Ⅰ）吡啶并嘧啶是一类新颖的化合物，其具有实际药用价值。由于这类化合物对改善循环起作用，亦有舒张肾血管和利尿的作用，在循环出现各种障碍、电解质平衡出现各种紊乱的情况下，这类化合物可作为一种抗高血压剂、血管舒张药和利尿剂，因此，可作为增效剂使用。
由于这类化合物具有碱性基团，所以依本发明所制备的此类化合物可以盐的形式出现，当然这取决于制备工艺。通式Ⅰ的吡啶并嘧啶的游离碱类、盐类的制备均为本发明的主题。
本发明中这类化合物的合成取决于所用原料的性质，这可用下述式子说明，现选如下两种化合物的制备作为例子：2，4-二氨基-7-甲基-5-（2-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸异丁酯;2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（3-三氟甲基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯：
派生方法A
根据派生方法A，将通式Ⅱ的化合物亚烯基-β-二羰基与通式Ⅲ的化合物6-氨基嘧啶反应，
在通式Ⅰ和Ⅱ中：
R1优选的情况是代表一个苯基或萘基或噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。所述各杂环基团、苯基和萘基每个基都可能带有1至5个相同或不同的取代基。下述基团可作为此类取代基：苯基、碳原子数不超过8的直链或支链烷基、碳原子数为3-7的环烷基、碳原子数为2-6的链烯基或链炔基、碳原子数1-4的烷氧基、碳原子数2-6的链烯氧基或链炔氧基、三、四和五亚甲基、二羟基亚甲基、二羟基亚乙基、卤素（如氟、氯、溴或碘）、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、四氟乙氧基、碳原子数为1-4的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、其烷氧基的碳原子数为1-4的烷氧基羰基、氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、氨磺酰基、SOm-烷基（其中的m为0至2，烷基含1-4个碳原子）、或SOm-苄基（m为0至2）。R2优选的情况是代表一直链、支链或环状烷基（烷基中碳原子数不超过8）、或苯基或苄基;或者R2优选的情况是代表氨基、一氨基或每一个烷基的碳原子数不大于4的二烷基氨基，一个或两个烷基都被一个苯基所取代亦为可能;或者R2优选地代表苯胺基，此苯胺基可任意为氟、氯或碳原子数为1至4的烷基或烷氧基所取代;或者优选地代表OR8基，其中，R8代表其碳原子数不大于12的一直链、支链或环状的、饱和或不饱和烃基，在此烃基的链中可任意带有一氧原子或硫原子或R8可任意为卤素、氰基、羟基、乙酰氧基、苯甲酰氧基、硝基、硝基氧、其烷氧基中碳原子数不大于4的烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苯硫代、苯磺酰、α-、β-或γ-吡啶基或一个氨基所取代，此氨基可任意带有一个或两个由下述基团组成的相同或不同的取代基，这些基团是：含有1至4个碳原子的烷基、碳原子数不大于6个的烷氧基烷基、苯基、苄基或苯乙基;或此氨基的氮原子同取代基一起，有选择地形成一能含一氧原子或硫原子作为另一杂原子的五员或七员环，或形成一个N-苯基或其烷基含1至4个碳原子的N-烷基。R3优选的情况是代表氢或优先选用代表一直链、支链或环状的烃基，此烃基具有的碳原子数不大于6并可任意为具有1至4个碳原子的1个或2个烷氧基、乙酰氧基或苯甲酰氧基所取代;R3或优先选用一个苯基或一个苄基。
用作原料通式为Ⅱ的亚烯基-β-二羰基类化合物，在文献中已有报道或者说能用文献中记载的已知方法制备它〔例如参看G.Jones有机化学反应中的“诺文葛尔缩合”ⅩⅤ卷，204以及下列等等（1967）（G.Jones“The Knoevenagel Condensation”in org.Reactions，Volume，204 ct seq.（1967）〕。
下述诸种化合物则是其例：
亚苄基戊间二酮、β，β-二苯甲酰苯乙烯、2'-硝基亚苄基戊间二酮、3'-硝基亚苄基N-乙酰乙酰苯胺、3'-硝基亚苄基乙酰乙酰胺、N，N-二甲基-3'-硝基亚苄基乙酰乙酰胺、2'-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯、3'-硝基亚苄基乙酰乙酸癸脂、2'-三氟甲基亚苄基乙酰乙酸异丙酯、2'-氰基亚苄基乙酰乙酸环戊酯、2'-氯亚苄基乙酰乙酸2-甲氧基乙酯、2'-甲氧基亚苄基乙酰乙酸2-氰基乙酯、2'-甲基西苄基乙酰乙酸苄酯、3'-硝基亚苄基乙酰乙酸吡啶-2-基-甲酯、3'-硝基亚苄基乙酰乙酸2-（N-苄基-N-甲基氨基）-乙酯、3'-硝基亚苄基乙酰乙酸2-硝基氧乙酯、α-乙酰基-β-（吡啶-3-基）-丙烯酸丙酯、α-乙酰基-β-（吡啶-2-基）-丙烯酸异丁酯、α-乙酰基-β-（喹啉-4-基）-丙烯酸2-苯氧基乙酯、α-乙酰基-β-（2，1，3-苯并噁二唑-4-基）-丙烯酸甲酯及α-丙酰-β-（2，1，3-苯并噻二唑-4-基）-丙烯酸异丙酯。
在通式Ⅰ和Ⅲ中，
可以相同或不同的基团R4、R5、R6和R7优选的情况是代表氢或者优先选用代表一直链或支链的其碳原子数不超过8的烷基该烷基并可任意为羟基、甲氧基、乙酰氧基或苯甲酰氧基所取代。基团R4和R5或R6和R7同与其相关的氮原子一起形成一个可任含氧或硫原子作为别的杂原子的5员环或7员环，或形成一其碳原子数不超过4的N-烷基或一个N-苯基;或者所说的环优先选用一苯基或苄基。
用通式Ⅲ的化合物6-氨基嘧啶类作原料在文献中已有记载或者可用文献中记载的已知方法来制备它〔例如参看Chem.Pharm.Bull.19，1526（1971）〕。
其例如下：
2，4，6-三氨基嘧啶、6-氨基-2，4-二-（二乙氨基）-嘧啶、6-氨基-2，4-二-（二丁氨基）-嘧啶、6-氨基-2，4-二-（二-（2-甲氧基乙基）-氨基）-嘧啶、6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶、6-氨基-2，4-二硫代吗啉代-嘧啶、6-氨基-2，4-二-（N-4-苯基-哌嗪-1-基）-嘧啶和6-氨基-2，4-二-（N-4-苄基-哌嗪-1-基）-嘧啶。
所用的稀释剂优先选用有机溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇这类醇，或其他如二噁烷、四氢呋喃、乙二醇-甲醚或乙二醇二甲醚这类醚、或二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、吡啶或六甲基磷酸三酰胺或冰醋酸。
反应温度可在一较宽的范围内变化。通常，此反应在20-150℃下进行，而其优选范围为20至120℃之间，最好在特定溶剂的沸点下进行。
反应进行的压力既可是常压也可是升压，一般在常压下进行。
实施本发明时，于适宜的有机溶剂中，将1摩尔亚烯基化合物同1摩尔6-氨基吡啶衍生物进行反应。根据本发明物质的分离和提纯按如下方法进行：于真空下馏出溶剂，残余物用适宜的溶剂重结晶或用一惯常的提纯方法提纯，例如用柱色谱法将其载于适宜的载体物质上。
派生方法B
根据此法，将通式（Ⅳ）的醛与通式（Ⅴ）的β-二羰基化合物和通式（Ⅲ）的6-氨基嘧啶进行反应。
在通式（Ⅳ）、（Ⅴ）和（Ⅲ）中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义和上述相同。
可用作原料的、通式（Ⅳ）的醛类在文献中已有报道或者说可用文献中记载的已知方法来制备〔例如参看Mosetting，有机化学反应（Org.Reaction）Ⅷ，218以及下列等等（1954）〕。
此类醛有：
苯甲醛、2-、3-或4-苯基苯甲醛、α-或β-萘基甲醛、2-、3-或4-甲基苯甲醛、2-或4-正-丁基苯甲醛、2-、3-或4-异丙基苯甲醛、2-或4-环丙基苯甲醛、2，3-四亚甲基苯甲醛、3，4-二羟基亚甲基苯甲醛、2-，3-或4-甲氧基苯甲醛、2-，3-或4-氯/溴/氟苯甲醛、2-，3-或4-三氟甲基苯甲醛、2-，3-或4-三氟甲氧基苯甲醛、2-，3-或4-二氟甲氧基苯甲醛、2-，3-或4-硝基苯甲醛、2-，3-或4-氰基苯甲醛、3-叠氮基苯甲醛、2-，3-或4-甲硫基苯甲醛2-，3-，或4-甲基亚硫酰基苯甲醛、2-，3-或4-甲磺酰基苯甲醛、2，3-，2，4-或2，6-二氯苯甲醛、2-氟-3-氯苯甲醛、2-，3-，4-，5-，6-五氟苯甲醛、2，4-二甲基苯甲醛、2，4-或2，6-二硝基苯甲醛、2-氯-6-硝基苯甲醛、4-氯-2-硝基苯甲醛、2-硝基-4-甲氧基苯甲醛、2-硝基-4-氰基苯甲醛、2-氯-4-氰基苯甲醛、4-氰基-2-甲基苯甲醛、3-甲基-4-三氟甲基苯甲醛、3-氯-2-三氟甲基苯甲醛、噻吩-2-甲醛、呋喃-2-甲醛、吡咯-2-甲醛、吡唑-4-甲醛、咪唑-2-甲醛、噁唑-2-甲醛、异噁唑-3-甲醛、噻唑-2-甲醛、吡啶-2-，-3-或-4-甲醛、6-甲基-吡啶-2-甲醛、2-甲硫基-吡啶-3-甲醛、吲哚-3-甲醛、苯并咪唑-2-甲醛、苯并噁唑-4-甲醛、苯并噁二唑-4-甲醛、喹啉-4-甲醛、喹唑啉-2-甲醛和喹喔啉-5-甲醛。
根据本发明使用的通式（Ⅴ）的β-二羰基类化合物在文献中已有报道或者说可用文献中记载的已知方法来制备〔例如，D.Bor-rmann，“Umsetzung von Diketen mit Alkoholen，Phenolen und Mercaptanen（双烯酮与醇类、酚类和硫醇类的反应）（Reaction of diketene with alchols，phenols and mercaptans）”，in Houben-weyl，Methoden der organischen Chemie（有机化学方法）Ⅶ/4卷，230及下列等等（1968）;Y.cikawa，K.Sugano和O.Yonemitsu，有机化学杂志（J.org.Chem.）43，2087（1978）〕。
可用下面记载的化合物作为此类二羰基化合物的例子：
乙酰丙酮、乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸癸酯、乙酰乙酸环戊酯、乙酰乙酸2，2，2-三氟乙酯、乙酰乙酸2-甲氧基乙酯、乙酰乙酸2-苯氧基乙酯、乙酰乙酸苄酯、乙酰乙酸2-（N-苄基-N-甲基氨基）-乙酯、乙酰乙酸2-（吡啶-3-基）-乙酯、乙酰乙酸2-乙酰氧乙酯、乙酰乙酸2-氰乙酯、乙酰乙酸2-硝基氧乙酯、乙酰乙酸胺、N，N-二甲基乙酰乙酸胺、N-乙酰乙酰苯胺、丙炔基乙酸甲酯和苯甲酰乙酸异丁酯。
作为原料使用的通式（Ⅲ）6-氨基嘧啶类在派生法A中也已列出。
可用的各优选稀释剂是有机溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇这类醇、或如二噁烷、四氢呋喃、乙二醇-乙醚或乙二醇二甲醚这类醚，或二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、吡啶、六甲基磷酸三酰胺或冰醋酸。
其反应温度可在一相当宽的范围内变化，通常，此反应在20℃至150℃的温度间进行，而其优选温度范围为20℃至120℃，最好在特定溶剂的沸点下进行。
此反应在常压下也可在升压下进行，通常，在常压下进行。
本发明的实施方法是，将1摩尔的醛同1摩尔的β-二羰基化合物及1摩尔的6-氨基嘧啶进行反应。优选如下方法，对本发明的诸种物质进行分离和提纯，于真空下馏出溶剂，残余物在适宜的溶剂中重结晶，或者视工艺情况，选用一种已知的提纯化方法来提纯，例如用柱色谱法将其载于适宜的载体物质上。
上述几种制备方法仅是为了说明之用，通式（Ⅰ）的此类化合物的制备方法并不仅限于此，同样，对这些方法作任何变更也适用于制备本发明的此类化合物。
随原料的选择而定，本发明的此类化合物可存在有立体异构体形式，这既可是像和镜像的关系（对映体），也可不是像和镜像的关系（非对映体）。对映体、外消旋形式及非对映体的混合物均在本发明的所属之列。外消旋体同非对映体一样能用已知方法分离成单一的立体异构体成分〔例如参看E.L.ELieL碳化合物的立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）Mcgraw HiLL，1962〕。
特别令人感兴趣的是通式（Ⅰ）的此类化合物，其中：
R1代表一苯基或萘基或噻吩基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基或异喹啉基，下述情况是可能的，那就是所说的杂环基、苯基和萘基含有1至5个相同的或不同的取代基，该取代基含下述基团：碳原子数不超过8个的直链或支链烷基、碳原子数为1至4的烷氧基烷基、二羟基亚甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、硝基、氰基、叠氮基、硫烷基（其烷基有1至4个碳原子）、磺酰烷基（烷基的碳原子数为1至4个）、硫代苄基和磺酰苄基;
R2代表碳原子数不超过8个的烷基、苯基或苄基;R2或代表OR8基团，其中的R8代表一直链、支链或环状的、饱和的或不饱和的、其碳原子数不超过12的烃基，此烃基的链中可任意带有一氧原子或硫原子或任意为卤素、氰基、羟基、乙酰氧基、苯基、苯氧基、苯基硫代、α-、β-或γ-吡啶基或-氨基所取代，所说的氨基可任意含有一个或两个相同或不同的取代基，它们是：碳原子数为1至4的烷基、苯基和苄基;
R3代表一直链或支链、其碳原子数不超过6个的烃基，此烃基可任意为碳原子数为1至4的1个或2个烷氧基所取代，或为一个乙酰氧基所取代，R3或代表一个苯基或苄基;
R4、R5、R6和R7是相同的或不同的，它们代表氢或碳原子数不超过8的一直链或支链烷基，此烷基可任意为羟基、甲氧基或乙酰氧基所取代，下述情况是可能的，基团R4和R5或R6和R7同与其相关的氮原子一起形成一含氧、硫作为另外杂原子的5员环或7员环，或形成一碳原子数不超过4的N-烷基或一个N-苯基。
下面除给出制备实例外，还记载了本发明的下述活性化合物：
2，4-二氨基-7-丙基-5-（3-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，
2，4-二氨基-7-苯基-5-（2-氯苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸甲酯，
2，4-二氨基-7-苄基-5-（2-三氟甲基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸甲酯，
2，4-二氨基-7-甲氧基甲基-5-（3-氯苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸异丙酯，
2，4-二（二丁基氨基）-7-甲基-5-（2，3-二氯苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，
2，4-二（二丁基氨基）-7-乙基-5-（2-三氟甲基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸环戊酯，
2，4-二（二丁基氨基）-7-丙基-5-（3-硝基苯基）5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸癸酯，
2，4-二哌啶子基-7-甲基-5-（2-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸异丁酯。
2，4-二哌啶子基-7-苯基-5-（2-氯-3-三氟甲基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸2-甲氧基乙酯，
2-吗啉代-4-哌啶子基-7-甲基-5-（2-氰基-苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸异丙酯，
2-吗啉代-4-二甲基氨基-7-甲基-5-（2，1，3-苯并噁二唑-4-基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，
2，4-二吗啉代-7-苯基-5-〕（2，3-二氯苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸苄酯，
2，4-二吗啉代-7-苄基-5-（2-氯-3-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧基酰胺，
N，N-二甲基-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧基酰胺和
2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（吡啶-3-基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧基N-酰苯胺。
令人惊奇的是，根据本发明的此类化合物对肾有着种种特殊作用：
用经麻醉的、人工呼吸的狗进行实验，上述的化合物对肾的血管舒张有着特殊的效应，其表现是增加A·肾的血流。为确定其影响，将肾动脉暴露并将周围的组织除去，然后测定头的电磁“流”，在投以剂量为0.03毫克/公斤或更高剂量的本发明的化合物后，观测到肾的动脉中其流量有选择性地增加。仅在较高的、约为1毫克/公斤或更高剂量时，方可检测到对全身性血动力学的影响。
而且本发明的此类化合物具有利尿的功能，这从神志清醒的大鼠口服药后的身上可以得到确认。为了这个目的，对神志清醒的大鼠强制灌氯化钠水液（为每公斤体重10-30毫升的、0.9%浓度的氯化钠水溶液），在口服已分散在泰乐氏（Tylose）悬浮液中的固体物质后，将大鼠放于新陈代谢笼中6小时以收集尿。在口服剂量3毫克/公斤或更高时，所指的此类化合物使尿的体积增加了，在此期间排泄的电解质钠和氯化物的总量也增加了。和未经处理的对比动物相比，此服药动物肾排泄的钾量仅稍有增加。
本发明也涉及单位剂量的药物配方，其含义是在单位药制剂（例如片剂、粉锭剂、胶囊剂、丸剂、栓剂和针剂）的配方中，其活性物质的含量相当于一次剂量的分数或倍数。例如，配药单位量中可含有1、2、3或4倍的一次投药量，或1/2、1/3及1/4的一次投药量。在单位剂量中活性物质的优选含量为一次投药所规定的量，此量一般相当于日服剂量的总量、一半、三分之一或四分之一。
按赋形剂无毒、惰性、适宜于医用的原则，将会了解到这类赋形剂包括有各种固态的、半固态的或液体稀释剂、填料和配方助剂。
可用记载的片剂、粉锭剂、胶囊剂、丸剂、粒剂、栓剂、溶液、悬浮液和乳浊液作为优选的配制药物方式。
片剂、粉锭剂、胶囊剂、丸剂和粒剂可含此一种或多种活性物质和惯用的赋形剂，例如（a）填料和膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅石;（b）粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻朊酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮;（c）湿润剂，例如甘油;（d）崩解剂，例如琼酯、碳酸钙和碳酸氢钠;（e）溶液阻滞剂，例如石蜡;（f）吸收促进剂，例如季铵化合物;（g）浸润剂，例如十六（烷）醇和硬脂酸单甘油酯;（h）吸附剂，例如高岭山和膨润土;（i）润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙及硬脂酸镁和固态的聚乙二醇;或（a）至（i）所列物质的混合物。
提供的此类片剂、粉锭剂、胶囊剂、丸剂和粒剂带有惯用的包衣和外壳，包衣和外壳含有任选的遮光剂，此类包衣和外壳也可能是这样的组合物，它仅仅释出一种或多种活性物质，或优选的在肠道的某一部分，以任意的延缓形式释出活性物质，所能使用的这种组合物的具体例子有聚合物和蜡。
同时，任意带有一种或多种上述赋形剂的一种或多种本发明的活性物质可制成微胶囊的形式。
除含一种或多种活性化合物外，栓剂还可含惯用的水溶性或水不溶性的种种赋形剂，例如聚乙二醇、脂肪（如可可脂）和高级酯（如碳原子数为14的醇和碳原子数16的脂肪酸生成的酯），或这些物质的混合物。
除含一种或多种活性物质外，溶液和乳浊液还可含惯常的赋形剂，例如溶剂、增溶剂和乳浊剂，例如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类〔主要是棉子油、花生油、玉米油（maize germ oil）、橄榄油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、甘油形的（glycerol-formal）、四氢糖醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯类，或其这些物质的混合物。
对于不经肠的引入机体的投药而言，这类溶液和乳浊液也可以无菌形式与血液等渗。
除含一种或多种活性物质外，悬浮液还可含惯用的赋形剂，如液体稀释剂，例如水、乙醇或丙二醇;其悬浮剂，例如乙氧基化的异十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖酯类和脱水山梨糖酯类、微晶纤维素、铝甲烷氢氧化物（aluminium methane hydroxide）、膨润土、琼酯和黄蓍胶，或这些物质的混合物。
所述的配方形式也可含着色剂、保护剂和添加剂，用此改进气味和味道，其例子有：薄荷油、桉树油、增甜剂（例如，糖精）。
按重量计，优选的、存在于上述医药配方中的有治疗作用的本发明的活性化合物其浓度约为总混合物的0.1至99.5%，其优选值约为0.5至95%。
除了含上述通式所示的化合物之外，前面所述的各药物配方也可含其他的药用活性成份。
前面记载的药物配方用本发明的惯常的方法制备，例如将一种（或多种）活性物质与一种（或多种）赋形剂混合。
本发明也包括在预防、缓和或治疗人和动物上述疾病中，使用上述活性物质及药物配方，在所说配方中，含有一种或多种前叙通式的活性物质。
本发明的活性物质或药物配方可采用的投药方式有：口服、不经肠、腹腔内或直肠外的，其优选的投药方式乃为口服。
业已证明一般按下述方法进行静脉内投药是有诸种优点的：每24小时的投药（一种或多种活性物质）量是，约0.01-约20毫克/公斤体重，优选值为0.1-10.0毫克/公斤体重，将其分成1至6次投药。如在饭前或/和吃饭时间或/和饭后口服，其优选值为0.05-50毫克/公斤体重，最佳量为0.1-20毫克/公斤体重。单剂药中含的活性物质（或多种）的优选值是，0.01（约）-10.0（约）毫克/公斤体重。当然上述剂量也可以进行一些必要的改动，具体做法，要因下述情形而异，如药物的功能、治疗对象的体重，病的性质和程度、配方的性质、所投药物的性质及其投药的时间或时间间隔等。这样，在某些场合投以较少的上述活性物质的量就可达到治疗效果，而在另外的场合则必须投以超过上述活性物质的量才能达到目的。本技术领域中的任何普通技术人员根据他的专业知识便可以到容易地确定所需的最佳投药剂量、投以活性物质的方式。
实施例1
2，4-二氨基-7-甲基-5-苯基-5，8-二氢-吡啶并-〔2，3-d〕嘧啶-6-羰酸乙酯
于25毫升冰醋酸中，将2.2g（10毫摩尔）2-亚苄基乙酰乙酸乙酯同1.3g（10毫摩尔）2，4，6-三氨基嘧啶一道回流加热10小时，然后将此反应混合物冷却到室温，用抽吸滤出沉淀产物，用乙腈重结晶，制得所说的乙酸酯，熔点为145℃，产量为2.8g（73%）。
实施例2
用类似实施1的方法，将2-（2-氯亚苄基）乙酰乙酸乙酯和2，4，6-三氨基嘧啶进行反应，获得的2，4-二氨基-7甲基-5-（2-氯苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯为所说的乙酸酯，熔点150℃（从乙腈中重结晶），产率：60%。
实施例3
用类似实施例1的方法，将2-（2-（2三氟甲基亚苄基）乙酰乙酸乙酯同2，4，6-三氨基嘧啶进行反应，制得的2，4-二氨基-7-甲基-5-（2-三氟甲基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羰乙酯作为所说的乙酸酯，熔点：160℃（用异丙醇重结晶），产率：58%。
实施例4
用类似实施例1的方法，把2-（3-硝基亚苄基）-乙酰乙酸甲酯同2，4，6-三氨基嘧啶进行反应，得到的2，4-二氨基-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸甲酯为所说的乙酸酯，熔点250℃（乙腈重结晶），产率：73%。
实施例5
作类似实施例1的方法，将2-（3-硝基亚苄基）-乙酰乙酸乙酯同2，4，6-三氨基嘧啶进行反应，制得的产物为2，4-二氨基-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点230℃（乙醇重结晶），产率：78%。
实施例6
用类似实施例1的方法，将2-（3-氯亚苄基）-乙酰乙酸乙酯同2，4，6-三氨基嘧啶进行反应，制得的2，4-二氨基-7-甲基-5-（3-氯苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯为其乙酸酯，熔点：136℃（乙腈重结晶），产率：59%。
实施例7
用类似实施例1的方法，将2-（2，3-二氯亚苄基）-乙酰乙酸乙酯同2，4，6-三氨基嘧啶进行反应，制得的2，4-二氨基-7-甲基-5-（2，3-二氯苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯为其乙酸酯，熔点：177℃（乙醇重结晶），产率：70%。
实施例8
用类似实施例1的方法，将2-（3三氟甲基亚苄基）-乙酰乙酸乙酯同2，4，6-三氨基嘧啶在冰醋酸中进行反应，制得的产物2，4-二氨基-7-甲基-5-（3-氟甲基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，为其二乙酸酯，熔点：123℃（乙醇重结晶），产率：61%。
实施例9
用类似实施例1的方法，将2-（2-氯-5-硝基-亚苄基）-乙酰乙酸甲酯同2，4，6-三氨基嘧啶在冰醋酸中进行反应，制得的2，4-二氨基-7-甲基-5-（2-氯-5-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕-嘧啶-6-羧酸甲酯作为所说的乙酸酯，熔点：282℃（乙醇重结晶），产率：55%。
实施例10
用类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-（3-氰基亚苄基）-乙酰乙酸乙酯同2，4，6-三氨基嘧啶进行反应，制得的2，4-二氨基-7-甲基-5-（3-氰基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯为所说的乙酸酯，熔点：170℃（乙腈重结晶），产率：61%。
实施例11
用类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-（2-硝基亚苄基）-乙酰乙酸甲酯同2，4，6-三氨基嘧啶进行反应，制得的2，4-二氨基-7-甲基-5-（2-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸甲酯为所说的乙酸酯，熔点：164℃（乙醇重结晶），产率：65%。
实施例12
用类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-（2-硝基亚苄基）-乙酰乙酸乙酯同2，4，6-三氨基嘧啶进行反应，制得的2，4-二氨基-7-甲基-5-（2-硝基苯基）-5.8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯为所说的乙酸酯，熔点：196℃（乙醇重结晶），产率：67%。
实施例13
用类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-（3-硝基亚苄基）-乙酰乙酸乙酯同2，4，6-三氨基嘧啶进行反应，制得的2，4-二氨基-7-甲基-5（3-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸己酯为所说的二乙酸酯，熔点：132℃（乙酸乙酯重结晶），产率：59%。
实施例14
用类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-（3-硝基亚苄基）-乙酰乙酸癸酯同2，4，6-三氨基嘧啶反应，制得的2，4-二氨基-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3，-d〕嘧啶-6-羧酸癸酯为所说的乙酸酯，熔点：103℃（乙酸乙酯重结晶），产率：56%。
实施例15
用类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-（4-氯亚苄基）-乙酰乙酸乙酯同2，4，6-三氨基嘧啶反应，制得的2，4-二氨基-7-甲基-5-（4-氯苯基）-5，8二氢-吡啶并〔2，3-d〕-嘧啶-6-羧酸乙酯为所说的半乙酸酯，熔点为128℃（异丙醇重结晶），产率为75%。
实施例16
用类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-（2-苯甲硫基苯基）-乙酰乙酸甲酯同2，4，6-三氨基嘧啶反应，制得的2，4-二氨基-7-甲基-5-（2-苯甲硫基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸甲酯为所说的乙酸甲酯，熔点为139℃（甲醇重结晶），产率为50%。
实施例17
用类似实施例1的方法，将2-（2-三氟甲基亚苄基）-乙酰乙酸2，2，2-三氟乙酯同2，4，6-三氨基嘧啶在冰醋酸中反应，制得的产物为2，4-二氨基-7-甲基-5-（2-三氟甲基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸2，2，2-三氟乙酯，为所说的乙酸酯，其熔点为145℃（乙醇重结晶），产率为52%。
实施例18
用类似实施例1的方法于冰醋酸中将2-（3-硝基亚苄基）-乙酰丙酮与2，4，6-三氨基嘧啶进行反应，制得的6-乙酰基-2，4-二氨基-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶为所说的乙酸酯，其熔点为260℃（乙醇重结晶），产率为73%。
实施例19
用类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-（2-氰基亚苄基）-乙酰乙酸乙酮同2，4，6-三氨基嘧啶反应，所得的2，4-二氨基-7-甲基-5-（2-氰基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯为所说的乙酸酯，其熔点为208℃（乙醇重结晶），其产率为59%。
实施例20
用类似于实施例1的方法，于冰醋酸中将2-（4-甲氧基亚苄基）-乙酰乙酸乙酯同2，4，6-三氨基嘧啶反应，制得的2，4-二氨基-7-甲基-5-（4-甲氧基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点为98℃（乙酸乙酯重结晶），产率为75%。
实施例21
用类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-（3-硝基亚苄基）-乙酰乙酸异丁酯与2，4，6-三氨基嘧啶进行反应，制得2，4-二氨基-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸异丁酯，熔点：130℃，产率：78%。
实施例22
用类似实施例1的方法，将2-（2-氰基亚苄基）-乙酰乙酸甲酯同2，4，6-三氨基嘧啶进行反应，制得的2，4-二氨基-7-甲基-5-（2-氰基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸甲酯为所说的半乙酸酯，熔点为170℃（甲醇重结晶），产率为55%。
实施例23
用类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-乙酰基;3-（呋喃-2-基）丙烯酸乙酯同2，4，6-三氨基嘧啶进行反应，制得的2，4-二氨基-7-甲基-5-（呋喃-2基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯为所说的乙酸酯，熔点为106℃（乙腈重结晶），产率为57%。
实施例24
用类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-乙酰基-3-（吡啶-3-基）-丙烯酸乙酯同2，4，6-三氨基嘧啶进行反应，制得产物2，4-二氨基-7-甲基-5-（吡啶-3-基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点为224℃（甲醇重结晶），产率为63%。
实施例25
用类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-（2，3-二氯亚苄基）-乙酰乙酸乙酯同2，4，6-三氨基嘧啶反应，制得的2，4-二氨基-7-甲基-5-（2，3-二氯苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸甲酯为所说的乙酸酯，熔点为160℃（乙醇重结晶），产率为72%。
实施例26
用类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-（3-硝基亚苄基）-乙酰乙酸烯丙酯同2，4，6-三氨基嘧啶反应，制得产物2，4-二氨基-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸烯丙酯，熔点为188℃（乙酸乙酯重结晶），分率为64%。
实施例27
用类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-（3，4，5-三甲氧基亚苄基）-乙酰乙酸乙酯同2，4，6-三氨基嘧啶反应，得到2，4-二氨基-7-甲基-5-（3，4，5-三甲氧基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：126℃（乙酸乙酯重结晶），产率：69%。
实施例28
用类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-乙酰基-3-（萘-1-基）丙烯酸乙酯同2，4，6-三氨基嘧啶反应，制得的2，4-二氨基-7-甲基-5-（萘-1-基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯为所说的半乙酸酯，熔点为209℃（甲醇重结晶），产率为35%。
实施例29
用类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-（3，4-二氯亚苄基）-乙酰乙酸乙酯同2，4，6-三氨基嘧啶反应，则制得2，4-二氨基-7-甲基-5-（3，4-二氯苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点为244℃（乙醇重结晶），产率为76%。
实施例30
按类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-（2，4-二氯亚苄基）-乙酰乙酸乙酯同2，4，6-三氨基嘧啶反应，制得的2，4-二氨基-7-甲基-5-（2，4-二氯苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯为所说的二乙酸酯，熔点：148℃（乙醇重结晶），产率：72%。
实施例31
按类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-乙酰基-3-（噻吩-2-基）丙烯酸乙酯同2，4，6-三氨基嘧啶进行反应，制得的2，4-二氨基-7-甲基-5-（噻吩-2-基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯为所说的二乙酸酯，熔点：126℃（甲醇重结晶），产率：51%。
实施例32
按类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-（2，3，4，5，6-五氟亚苄基）-乙酰乙酸乙酯同2，4，6-三氨基嘧啶反应，制得的2，4-二氨基-7-甲基-5-（五氟苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯为所说的三乙酸酯，熔点为162℃（乙酯重结晶），产率为37%。
实施例33
按类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-（3，4，5-三甲氧基亚苄基）-乙酰乙酸甲酯与2，4，6-三氨基嘧啶反应，制得的2，4-二氨基-7-甲基-5-（3，4，5-三甲氧基苯基）-5，8-二氢-吡啶并-〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸甲酯为所说的乙酸酯，熔点为168℃（水重结晶），产率为72%。
实施例34
按类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-乙酰基-3-（萘-1-基）-丙烯酸甲酯与2，4，6-三氨基嘧啶进行反应，制得的2，4-二氨基-7-甲基-5-（萘-1-基）-5，8-二氢-吡啶并〔2 2，3-d〕嘧啶-6-羧酸甲酯为所说的乙酸酯，熔点：210℃（乙酸乙酯/甲醇重结晶），产率：36%。
实施例35
按类似实施例1的方法，将2-（2-氟亚苄基）-乙酰乙酸甲酯与2，4，6-三氨基嘧啶在冰醋酸中进行反应，得到2，4-二氨基-7-甲基-5-（2-氟苄基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸甲酯，熔点：208℃（异丙醇重结晶），产率：76%。
实施例36
按类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-（2，4-二氯亚苄基）-乙酰乙酸甲酯与2，4，6-三氨基嘧啶进行反应，制得的2，4-二氨基-7-甲基-5-（2，4-二氯苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸甲酯为所说的乙酸酯，熔点：150℃（乙醇重结晶），产率：71%。
实施例37
按类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-（2-氯亚苄基）-乙酰丙酮与2，4，6-三氨基嘧啶反应，制得6-乙酰基-2，4-二氨基-7-甲基-5-（2-氯苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶，熔点为254℃（乙酸乙酯重结晶），产率为70%。
实施例38
按类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-（2-氯亚苄基）-乙酰乙酸2，2，2-三氟乙酯同2，4，6-三氨基嘧啶反应，制得的2，4-二氨基-7-甲基-5-（2-氯苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸2，2，2-三氟乙酯为所说的二乙酸乙酯，熔点为146℃，产率为53%。
实施例39
按类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-乙酰基-3-（2，1，3-苯并噁二唑-4-基）-丙烯酸甲酯与2，4，6-三氨基嘧啶进行反应，则可制得2，4-二氨基-7-甲基-5-（2，1，3-苯并噁二唑-4-基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸甲酯，熔点为268℃（乙醇重结晶），产率为51%。
实施例40
按类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2-（3-硝基亚苄基）-乙酰乙酸2-（N-苄基-N-甲基氨基）-乙酯同2，4，6-三氨嘧啶进行反应，则可制得2，4-二氨基-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸2-（N-苄基-N-甲基氨基）-乙酯，熔点：162℃（乙酸乙酯重结晶），产率：53%。
实施例41
按类似实施例1的方法，于冰醋酸中将4-乙酰氧基-2-（3-硝基亚苄基）-乙酰乙酸乙酯与2，4，6-三氨基嘧啶进行反应，则可制得7-乙酰氧基甲基-2，4-二氨基-5-（3-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：219℃，产率：65%。
实施例42
按类似实施例1的方法，于冰醋酸中将2（3-氯亚苄基）-乙酰乙酸乙酯与2-二甲基氨基-4，6-二氨基-嘧啶进行反应，则可制取4-氨基-2-二甲基氨基-7-甲基-5-（3-氯苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点为214℃（乙醇重结晶），产率为55%。
实施例43
按类似实施例1的方法，于冰醋酸中用2-（2-三氟甲基亚苄基）-乙酰乙酸乙酯与2-二甲基氨基-4，6-二氨基-嘧啶反应，则可制得4-氨基-2-二甲基氨基-7-甲基-5-（2-三氟甲基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：210℃（乙醇重结晶），产率：61%。
实施例44
按类似实施例1的制备方法，于冰醋酸中将2-（3-硝基亚苄基）-乙酰乙酸乙酯与2-吡咯烷-4，6-二氨基-嘧啶反应，则可制取4-氨基-2-吡咯烷-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-5，8-二氢〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，即为所说的二乙酸酯，熔点为243℃（异丙醇重结晶），产率为59%。
实施例45
按类似实施例1的制备方法，于冰醋酸中将2-（3-硝基亚苄基）-乙酰乙酸乙酯与6-氨基-2，4-二-（二甲基氨基）-嘧啶反应来制备2，4-二-（二甲基氨基）-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕-嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：149℃（异丙醇重结晶），产率：55%。
实施例46
按类似实施例1的制备方法，于冰醋酸中将2-（3-硝基亚苄基）-乙酰乙酸乙酯同6-氨基-2，4-二
啶子基-嘧啶反应，则可制得2，4-二
啶子基-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：169℃（乙醇/水重结晶），产率45%。
实施例47
按类似实施例1的制备方法，于冰醋酸中将2-（3-硝基亚苄基）-乙酰乙酸乙酯同6-氨基-2，4-二-（N-4-甲基
嗪-1-1基）-嘧啶反应，则可制得2，4-二-（N-4-甲基
嗪-1-基）-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：140℃（甲醇重结晶），产率：43%。
实施例48
按类似实施例1的制备方法，于冰醋酸中将2-（3-硝基亚苄基）-乙酰乙酸乙酯同6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶反应，则可制得2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：190℃（乙醇重结晶），产率：67%。
实施例49
按类似实施例1的制备方法，于冰醋酸中将2-（2-三氟甲基亚苄基）-乙酰乙酸乙酯同6-氨基-2，4-吗啉代-嘧啶反应，则可制得2，4-吗啉代-7-甲基-5-（2-三氟甲基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点为214℃（异丙醇重结晶），产率为66%。
实施例50
按类似实施例1的制备方法，于乙醇中将2-（2-氰基-亚苄基）-乙酰乙酸乙酯同6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶反应，即可制得2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（2-氰基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：248℃（异丙醇重结晶），产率：75%。
实施例51
按类似实施例1的制备方法，于乙醇中将2-（2-硝基亚苄基）-乙酰乙酸乙酯与6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶反应，即可制得2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（2-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：201℃（异丙醇重结晶），产率：65%。
实施例52
按类似实施例1的制备方法，于乙醇中将2-（3-硝基亚苄基）-乙酰乙酸乙酯同2，6-二氨基-4-吗啉代-嘧啶反应，则可制得2-氨基-4-吗啉代-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：208℃（乙醇重结晶），产率：79%。
实施例53
按类似实施1的制备方法，于乙醇中将2-（3-硝基亚苄基）-乙酰乙酸乙酯同6-氨基-2-吗啉代-4-（N-4-甲基
嗪-1-基）嘧啶进行反应，则可制得2-吗啉代-4-（N-4-甲基
嗪-1-基）-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：218℃（乙醇重结晶），产率：77%。
实施例54
按类似实施例1的制备方法，于乙醇中将2-（3-硝基亚苄基）-乙酰乙酸异丙酯同6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶进行反应，则可以制得2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸异丙酯，熔点：229℃（乙醇重结晶），产率：84%。
实施例55
用与实施例1相类似的方法，于乙醇中将2-（2-氯亚苄基）-乙酰乙酸乙酯与6-氨基-2，4-吗啉代-嘧啶反应，则可制得2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（2-氯苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：241℃（乙醇重结晶），产率：84%。
实施例56
用与实施例1相类似的方法，于乙醇中将2-（2，3-二氯亚苄基）-乙酰乙酸甲酯与6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶进行反应，则可以制得2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（2，3-二氯苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸甲酯，熔点：188℃（乙醇重结晶），产率：85%。
实施例57
用与实施例1相类似的方法，于乙醇中将2-（2-氰基亚苄基）-乙酰乙酸甲酯同6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶进行反应，则可制得2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（2-氰基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸甲酯，熔点：221℃（乙醇重结晶），产率：69%。
实施例58
按类似实施例1的制备方法，于乙醇中将2-（3-硝基亚苄基）-乙酰乙酸甲酯同6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶反应，以制备2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸甲酯，熔点：165℃（乙醇重结晶），产率：86%。
实施例59
按类似实施例1的制备方法，于乙醇中将2-（4-氯亚苄基）-乙酰乙酸乙酯同6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶进行反应制备2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（4-氯苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：128℃（异丙醇重结晶），产率：65%。
实施例60
按类似实施例1的制备方法，于乙醇中将2-亚苄基乙酰乙酸乙酯同6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶进行反应制备2，4-二吗啉代-7-甲基-5-苯基-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：178℃（乙醇重结晶），产率：82%。
实施例61
按类似实施例1的制备方法，将2-（3-硝基亚苄基）-乙酰乙酸2-甲氧基乙酯与6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶在乙醇中进行反应制备2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸2-甲氧基乙酯，熔点：172℃（乙醇重结晶），产率：93%。
实施例62
按类似实施例1的制备方法，于乙醇中将2-（4-硝基亚苄基）-乙酰乙酸甲酯同6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶反应制备2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（4-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并2，3-d〕嘧啶-6-羧酸甲酯，熔点：236℃（乙醇重结晶），产率：81%。
实施例63
按类似实施例1的制备方法，于乙醇中将2-（2-甲基亚苄基）-乙酰乙酸乙酯同6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶反应制备2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（2-甲基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点234℃（乙醇重结晶），产率：79%。
实施例64
2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（3-氰基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯。于20毫升乙醇中，加0.8g（6毫摩尔）3-氰基苯甲醛、0.8g（6毫摩尔）乙酰乙酸乙酯和1.6g（6毫摩尔）6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶一起回流加热15小时，然后冷却此反应混合物，抽吸滤出沉淀产物，用少许乙醇重结晶，熔点：210℃，产量：1.8g（61%）。
实施例65
按类似实施例64的制备方法，于乙醇中将α-萘基甲醛、乙酰乙酸乙酯和6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶反应制备2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（萘-1-基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：198℃（乙酸乙酯重结晶），产率：58%。
实施例66
按类似实施例64的制备方法，于乙醇中将五氟苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶进行反应制备2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（五氟苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：195℃（乙醇重结晶），产率：65%。
实施例67
按类似实施例64的制备方法，将2-甲氧基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶一起在乙醇中进行反应，制备2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（2-甲氧基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：188℃（乙醇重结晶），产率81%。
实施例68
按类似实施例64的制备方法，于乙醇中将3-硝基甲醛、乙酰乙酸异丁酯和6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶一起反应制备2，4-二吗啉代-7′-甲基-5-（硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸异丁酯，熔点：214℃（乙醇重结晶），产率66%。
实施例69
按类似实施例64的制备方法，于乙醇中的将2，3-二甲氧基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯同6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶一起反应制备2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（2，3-二甲氧基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：194℃（乙醇重结晶），产率57%。
实施例70
按类似实施例64的制备方法，于乙醇中将3-硝基苯甲醛、丙基乙酸甲酯和6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶一起反应制备2，4-二吗啉代-7-乙基-5-（3-硝基苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸甲酯，熔点：225℃（氯仿/乙酸乙酯重结晶），产率51%。
实施例71
按类似实施例64的制备方法，于乙醇中将2，3-二氯苯甲醛、4-乙酰氧基乙酰乙酸乙酯同6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶一起进行反应制备2，4-二吗啉代-7-乙酰氧基甲基-5-（2，3-二氯苯基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：161℃（氯仿/乙酸乙酯重结晶），产率47%。
实施例72
按类似实施例64的制备方法，于乙醇中将吡啶-2-甲醛、乙酰乙酸乙酯和6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶一起反应制备2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（吡啶-2-基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：226℃（乙醇/二甲基甲酰胺重结晶），产率53%。
实施例中73
按类似实施例64的制备方法，于乙醇中将吡啶-3-甲醛、乙酰乙酸乙酯和6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶一起反应制备2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（吡啶-3-基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6羧酸乙酯，熔点：229℃（乙醇重结晶），产率56%。
实施例74
按类似实施例64的制备方法，于乙醇中将2-氯-吡啶-3-甲醛、乙酰乙酸乙酯和6-氨基-2，4-二吗啉代嘧啶一起反应制备2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（2-氯-吡啶-3-基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：185℃（乙酸乙酯重结晶），产率：62%。
实施例中75
按类似实施例64的制备方法，于异丙醇中将吡啶-3-甲醛、乙酰乙酸2-乙酰氧基乙酯和6-氨基-2，4-二吗啉代嘧啶一起共行反应制备2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（吡啶-3-基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸2-酰氧基乙酯，熔点：170℃（乙醇重结晶），产率：59%。
实施例中76
按类似实施例64的制备方法，于乙醇中吡啶-4-甲醛、乙酰乙酸乙酯和6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶一起反应制备2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（吡啶-4-基）-5，8-二氢-吡啶并2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：209℃（甲苯重结晶），产率：53%。
实施例77
按类似实施例64的制备方法，于乙醇中将2，1，3-苯并噁二唑-4-甲醛、乙酰乙酸乙酯和6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶一起反应制备2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（2，1，3-苯并噁二唑-4-基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：234℃（乙酸乙酯重结晶），产率：49%。
实施例78
按类似实施例64的制备方法，于乙醇中将呋喃-2-甲醛、乙酰乙酸乙酯和6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶一起进行反应制备2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（呋喃-2-基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：172℃（甲苯重结晶），产率：56%。
实施例79
按类似实施例64的制备方法，于乙醇中将噻吩-2-甲醛、乙酰乙酸乙酯和6-氨基-2，4-二吗啉代-嘧啶一起进行反应制备2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（噻吩-2-基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，熔点：205℃（乙酸乙酯重结晶），产率43%。
实施例80
按类似实施例64的制备方法，于乙醇中将噻吩-3-甲醛、乙酰乙酸乙酯和6-氨基-2，4-二吗啉代嘧啶一起进行反应制备2，4-二吗啉代-7-甲基-5-（噻吩-3-基）-5，8-二氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6羧酸乙酯，熔点：208℃（乙醇重结晶），产率69%。
勘误表
Claims (5)
1、制备通式为(Ⅰ)的一类化合物的方法，
其中
R1代表碳环芳基或一个选自含下述基团的杂环基，它们是：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並异噁唑基、苯並噁二唑基、苯並噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基和喹喔啉基、所说芳基和杂环基团可任意含有1-5个相同或不同的选自含下述基团的取代基，这些基团是：苯基、烷基、烷氧基、亚烷基、二羟基亚烷基、卤素、多氟烷基、多氟烷氧基、烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、SOm-烷基(m为0至2)和SOm-芳烷基(m为0-2)。
R2代表一个直链、支链或环烷基或一个芳基、芳烷基，或者R2代表一个氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，所说烷基可任意为一苯基取代，或R2代表一个苯胺基，所说苯胺基可任意为烷基，烷氧基或卤素所取代，R2或代表OR8基，其中，R8代表一个直链、支链或环状的、饱和的或不饱和的炔基，所说烃基的链上可任意地带有一个氧原子或硫原子，或所说烃基可任意为卤素、氰基、羟基、酰氧基、硝基、硝基氧(nitrooxy)、烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苯基硫代、苯磺酰基、吡啶基或一个氨基所取代，所说氨基可任意被两个相同的或不同的、选自含下述基团的取代基所取代，这些基团是：烷基、烷氧基烷基、芳基和芳烷基，或所说氨基可按如下方式被取代，即，两个取代基同此氨基的氮原子一起形成一能含氧或硫作为另外杂原子的5-7员环，或形成一个N-烷基/苯基。
R3代表氢、一个直链、支链或环状的烃基，它们可任意为1个或2个烷氧基或酰氧基，或一芳基或芳烷基取代。
可以相同或不同的R4、R5、R6和R7代表氢或一个任意为羟基、烷氧基或环氧基所取代的直链或支链烷基，下述情况亦可能存在，即基团R4和R5或R6和R7同与其相关的氮原子一起形成一个可任选氧或硫作为另外一个杂原子的5-7员环或形成一个N-烷基或N-芳基，或所说的5-7员环代表一个芳基或芳烷基，其特征在于：
A)在20-150℃及有机溶剂存在下，将通式为(Ⅱ)的亚烯基-β-二羰基化合物与通式为(Ⅲ)的6-氨基嘧啶进行反应。
其中R1至R7和上面定义的相同，
B)在20-150℃及任选的惰性有机溶剂存在下，将通式为(Ⅳ)的醛类同通式为(Ⅴ)的β-二羰基化合物及通式为(Ⅲ)的6-氨基嘧啶进行反应，
在通式中，R1-R7和上面定义的相同。
2、根据权利要求1的方法，其中在通式（Ⅰ）的化合物中：
R1代表一个苯基或萘基或噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並异噁唑基、苯並噁二唑基、苯並噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基，下述情况亦可能发生，即：所述的各杂环基团，苯基和萘基每个基团带有1至5个相同的或不同的取代基，下述基团可作为此类取代基：苯基、其碳原子数不超过8的直链或支链烷基、碳原子数为3至7的环烷基、碳原子数为2至6的链烯基或链炔基、碳原子数为1至4的烷氧基、碳原子数为2至6的链烯氧基和链炔氧基、三亚甲基、四亚甲基和五亚甲基、二羟基亚甲基、二羟基亚乙基、卤素（如氟、氯、溴或碘）、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、四氟乙氧
基、其碳原子数为1至4的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、其烷氧基的碳原子数为1至4的烷氧基羰基、氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、氨磺酰基、SOm-烷基（m为0至2，烷基含1至4个碳原子）或SOm-苄基（其m为0至2）。
R2代表一个碳原子数不超过8的直链、支链或环烷基或苯基或苄基，或R2代表氨基、一氨基或二烷基氨基（所说的二烷基氨基的每一个烷基的碳原子数不超过4，一个烷基或两个烷基可能为一个苯基所取代），或R2代表可任意为氟、氯或碳原子数为1至4的烷基或烷氧基所取代的苯胺基，R2或代表OR8基团，其中R8代表一个其碳原子数不超过12的直链、支链或环状的、饱和的或不饱和的烃基，所说的烃基在其链中可任意带有1个氧原子或硫原子或任意为卤素、氰基、羟基、乙酰氧基、苯甲酰氧基、硝基、硝基氧（nit-rooxy）、其烷氧基的碳原子数不超过4的烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苯硫代、苯磺酰、α-、β-或γ-吡啶基或一个氨基、，所说氨基可任意带有一个或两个相同或不同的选自含下述基团的取代基，它们是碳原子数为1至4的烷基、碳原子数不超过6的烷氧基烷基、苯基、苄基或苯乙基，或所说氨基的氮原子与取代基一起任意形成一个5至7员环，该环可含一个氧原子或硫原子作为杂原子或形成一个N-苯基或一个其烷基的碳原子数为1至4的N-烷基。
R3代表氢或代表一个碳原子数不超过6的直链、支链或环状的烃基、所说烃基可任意被碳原子数为1至4的一个或两个烷氧基所取代，或为一个乙酰基、苯甲酰氧基所取代，R3或代表一个苯基或一个苄基。
R4、R5、R6和R7可相同亦可不同，它们代表氢或代表一个直链或支链烷基，其碳原子数不超过8並可任意为羟基、甲氧基、乙酰氧基、苯甲酰氧基所取代，下述情况亦可能发生，即：基团R4和R5或R6和R7同与其相关的氮原子一起形成一个含氧或硫作为另一杂原子的5-7员环，或形成一个碳原子数不超过4的一个N-烷基或一个N-苯基，所说的环或者代表一个苯基或苄基。
3、根据权利要求1的方法，其中在通式（Ⅰ）的一类化合物中：
R1代表一个苯基或萘基或噻吩基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、苯並噁二唑基、苯並噻二唑基、喹啉基或异喹啉基，下叙情形是可能的，即：所说的杂环基团和所说的苯基和萘基带1至5个相同或不同的，选自含下述基团的取代基，它们是：碳原子数不超过8的直链或支链烷基，具有1-4个碳原子的烷氧基烷基、二羟基亚甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、硝基、氰基、叠氮基、硫代烷基（烷基的碳原子数为1-4）、磺酰基烷基（烷基碳原子数为1-4），硫代苄基和磺酰基苄基。
R2代表碳原子数不超过8的烷基、苯基或苄基，或R2代表OR8基团，其中的R8代表碳原子数不超过12的一个直链，支链或环状的，饱和或不饱和的烃基，此烃基在其链中任意带有一个氧原子或硫原子和/或此烃基任意为卤素、氰基、羟基、乙酰氧基、苯基、苯氧基、苯基硫代、α-、β-或γ-吡啶基或一个氨基所取代，此氨基任意地带一个或两个相同的或不同的取代基，其中含：碳原子数为1-4的烷基、苯基和苄基基团。
R3代表一个碳原子数不超过6的直链或支链的烃基，所说烃基可任意被碳原子数为1-4的一个或两个烷氧基所取代或为一个乙酰氧基所取代，或R3代表一个苯基或苄基。
R4、R5、R6和R7可相同亦可不同，它们代表氢或碳原子数不超过8的一直链或支链烷基，所说烷基可任意为羟基、甲氧基或乙酰氧基所取代，下述情况可能存在，即基团R4和R5或R6和R7同与其相关的氮原子一起形成一个可任选氧或硫作为其另一杂原子的5-7员环，或形成一个碳原子数不超过4的N-烷基或一个N-苯基。
4、制备药物的方法，其特征在于：用任选的佐剂和赋形剂将根据权利要求1的，通式为（Ⅰ）的至少一种化合物转变为适宜于投药的形式。
5、符合权利要求1的，通式为（Ⅰ）的一类化合物的用途，所说用途为制备循环药物。
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