CN88101927A - 二氢吡啶酰胺类化合物，其制备方法及医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
如上式所示的二氢吡啶酰胺类化合物及其生理上可接受的盐，为一种新型的具有循环活性的化合物。下式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8等如说明书中所定义。
Description
本发明是关于二氢吡啶酰胺类化合物，它们的制备方法以及它们在医药上的应用，特别是作为影响循环的药物应用。
已知当苯亚甲基乙酰乙酸乙酯与β-氨基丁烯酸乙酯或乙酰乙酸乙酯以及氨反应时，得到1，4-二氢-2，6-二甲基-4-苯基吡啶-3，5-二羧酸二乙酯〔E.Knoovcnagel，Ber.Dtsch.Chem.Ges.31，743(1898)〕
某些1，4-二氢吡啶类化合物具有有意义的药理作用也是已知的〔F.Bossert，W.vater，Naturwissen-Schaften58，578(1971)〕
本发明是关于具有下述通式(I)的新的二氢吡啶酰胺类化合物及其生理上可以接受的盐，
其中
R1和R8可以相同或不同，代表含有直到6个碳原子的直链、
支化或环状的烷基，该烷基可选择性地经羟基、氰基、苯基或卤素取代，或者R1和R8代表氰基或苯基，R2代表含有直到10个碳原子的直链、支化或环状的饱和或不饱和的烃基，该烃基链可以由氧原子或硫原子隔开，和/或可以经卤素、氰基、羟基、乙酰氧基、吡啶基、或经苯基、苯氧基或苯磺酰基取代，其中苯基、苯氧基或苯磺酰基可以经卤素、氰基、直到4个碳原子的烷基、直到4个碳原子的烷氧基或三氟甲基选择性地取代，R3和R4可以相同或不同，代表氢、卤素、直到6个碳原子的烷基、直到6个碳原子的烷氧基、直到4个碳原子的烷硫基、氰基、硝基、每个烷基含直到4个碳原子的二烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲硫基，R5代表式-O-(CH2)n-R″、-S-(CH2)n-R″、-O-SO2-R″、-CO-(CH2)n-R″、-O-CO-(CH2)n-R″、-CO-NH-(CH2)n-R″，-NH-CO-(CH2)n-R″或-NH-SO2-(CH2)n-R″所示的基团，其中n为0～4，R″代表6～12个碳原子的芳基，该芳基可以由卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、直到6个碳原子的烷基、直到6个碳原子的烷氧基、直到4个碳原子的烷硫叛、氨基、直到6个碳原子的烷基氨基、每个烷基含直到6个碳原子的二烷基氨基或乙酰氨基单取代～四取代，取代基可以相同或不同，或者R11代表含氧原子、硫原子或二个氮原子等杂原子的五元～七元饱和或不饱和的杂环，R6或R7可以相同或不同，在不同情况下它们代表氢，含有3～8个碳原子的环烷基，或含有直到18个碳原子的直链或支化的烷基，链烯基或链炔基，上述基团可以经卤素、羟基、直到8个碳原子的烷氧基、直到8个碳原子的烷硫基、烷基部分含有直到8个碳原子的烷基羰基、羧基或含有8个碳原子的烷氧基羰基取代，还可以由经过硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、直到4个碳原子的烷基或直到4个碳原子的烷氧基任选性取代的苯基取代，也可以由氰基和/或基团-NR9R10取代，其中R9和R10可以相同或不同，在不同情况下代表氢，直到8个碳原子的烷基，7～14个碳原子的芳烷基，6～12个碳原子的芳基，直到7个碳原子的酰基，直到 6个碳原子的烷基磺酰基或为6～12个碳原子的芳基磺酰基，或者R6和R7在不同情况下代表含有6～12个碳原子的芳基，并且该芳基可以由硝基、氰基、卤素、直到6个碳原子的烷基、直到6个碳原子的烷氧基、直到6个碳原子的烷硫基、氨基甲酰基、每个烷基含直到6个碳原子的二烷基氨基甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、直到8个碳原子的烷基氨基、每个烷基含直到8个碳原子的二烷基氨基、乙酰氨基或苯甲酰氨基单取代、二取代或三取代，取代基可以相同或不同，或者R6和R7代表含氧原子、硫原子或二个氮原子等杂原子的五元～七元饱和或不饱和的杂环，本发明的化合物以立体异构体形式存在，有图象和镜象关系(对映体)的立体异构体，或者不为图象和镜象关系(非对映体)的立体异构体。本发明涉及对映体、外消旋形式以及非对映的混合物。外消旋形式和非对映体可以按已知方式解析为立体异构上一元的成分(参见E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compo-unds，McGraw Hill，1962)。
生理上可以接受的盐可以是本发明化合物与无机酸或有机酸生成的盐。优先选用与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸)生成的盐，或与有机羧酸或磺酸(例如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸)生成的盐。
优选的通式(I)化合物是下述化合物及其生理上可以接受的盐，其中
R1和R8可以相同或不同，并且在不同情况下代表含有直到4个碳原子并且可由羟基、苯基、氟、氯或溴选择性取代的直链或支化的烷基，或者代表氰基或苯基，
R2代表含有直到8个碳原子的直链或支化的饱和或不饱和的烃基，并且该烃链可以由氧原子隔开，和/或可以经氟、氯、溴、氰基、羟基取代，或由经氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基选择性取代的苯氧基取代，或由α-，β-或γ-吡啶基取代，R3和R4可以相同或不同，在不同情况下代表氢、氟、氯、溴、直到4个碳原子的烷基、直到4个碳原子的烷氧基、甲硫基、氰基、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基，R5代表式-O-(CH2)n-R″、-S-(CH2)n-R″、-O-SO2-R″、-O-CO-(CH2)n-R″、-NH-CO-(CH2)n-R″或-NH-SO2-(CH2)n-R″，其中n为0～3，R″代表由氟、氯、溴、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、直到4个碳原子的烷基、直到4个碳原子的烷氧基、甲硫基、氨基、直到4个碳原子的烷基氨基、每个烷基含有直到4个碳原子的二烷基氨基或乙酰氨基单取代、二取代或三取代的苯基或萘基，取代基可以相同或不同，或者R″代表吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻啶基或吡嗪基，R6和R7可以相同或不同，在不同情况下代表氢或含有3～7个碳原子的环烷基，或者是含有直到14个碳原子的直链或支化的烷基或链烯基，并且该烷基和链烯基可以经氟、氯、溴、羟基、直到6个碳原子的烷氧基、直到6个碳原子的烷硫基、烷基部分含有直到6个碳原子的烷基羰基、羧基、直到6个碳原子的烷氧基羰基取代，或是由硝基、三氟甲基、甲基或甲氧基选择性取代的苯基取代，或是由氰基和/或基团-NR9R10取代，其中R9和R10可以相同或不同，在不同情况下代表氢、直到6个碳原子的烷基、苄基、苯乙基、苯基、乙酰基、苯甲酰基、直到4个碳原子的烷基磺酰基或苯基磺酰基，或者R9和R10代表由硝基、氟、氯、溴、直到4个碳原子的烷基、直到4个碳原子的烷氧基、直到4个碳原子的烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、直到6个碳原子的烷基氨基、每个烷基含有直到6个碳原子的二烷基氨基、乙基、乙酰氨基或苯甲酰氨基单取代、二取代或三取代的苯基或萘基，取代基可以相同或不同，或者R9和R10代表吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基。
特别优选的式(I)化合物是下述化合物及其生理上可以接受的盐，其中R1和R8可以相同或不同，在不同情况下代表甲基、乙基或苄基，R2代表含有直到6个碳原子的直链或支化的烃基，该烃基链可以被氧原子隔开，和/或可以经氟、氯、氰基、羟基、苯基、α-、β-或γ-吡啶基取代，R3或R4可以相同或不同，在不同情况下代表氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基或三氟甲基，R5代表式-O-CH2-R″、-S-CH2-R″或-O-SO2-R″的基团，其中R″代表由氟、氯、硝基、三氟甲基、甲基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基或乙酰氨基单取代或二取代的苯基，取代基可以相同或不同，或者代表α-、β-或γ-吡啶基，R6代表氢或直到4个碳原子的烷基，R7代表氢、环丙基、环戊基或环己基，或代表含有直到10个碳原子的直链或支化的烷基或链烯基，并且该烷基或链烯基可以经氟、氯、羟基、直到4个碳原子的烷氧基、直到4个碳原子的烷硫基、烷基部分含有直到4个碳原子的烷基羰基、羧基、直到4个碳原子的烷氧基羰基、苯基和/或-NR9R10基团取代，其中R9和R10可以相同或不同，代表氢、直到4个碳原子的烷基、苄氟基、苯基或乙酰基，R7代表可经硝基、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、直到2个碳原子的烷基氨基、每个烷基含有直到2
个碳原子的二烷基氨基、乙酰氨基或苯甲酰氨基取代的苯基，取
代基可以相同或不同，或者R7代表α-、β-或γ-吡啶基。
R1～R8有上述定义的本发明通式(I)化合物可以按下法制得，其中〔A〕使通式(II)的醛和通式(III)的β-酮基羧酸酯与通式(IV)的β-酮基甲酰胺及氨反应，如果合适，反应可在惰性溶剂中进行；
式II中R3、R4和R5的定义同上，
式III中R1和R2的定义同上，
式IV中R6、R7和R8的定义同上，或者〔B〕使通式(II)的醛与通式(III)的β-酮基羧酸酯和通式(V)的烯氨基甲酰胺反应，如果合适，反应可在惰性溶剂中进行，其中R6、R7和R8的定义同上，或者〔C〕使通式(II)的醛与通式(IV)的β-酮基甲酰胺和通式(VI)的烯氨基羧酸酯反应，如果合适，反应可在惰性溶剂中进行，
其中R1和R2的定义同上，或者〔D〕使通式(III)的β-酮基羧酸酯与氨和通式(VII)的苯亚甲基-β-酮基甲酰胺反应，如果合适，反应可在惰性溶剂中进行，
其中R3～R8的定义同上，或者〔E〕使通式(IV)的β-酮基甲酰胺与氨和通式(VIII)的苯亚甲基β-酮基羧酸酯反应，如果合适，反应可在惰性溶剂中进行，其中R1～R5的定义同上，或者〔F〕使通式(VII)的苯亚甲基-β-酮基甲酰胺与通式(VI)的烯氨羰酸酯反应，如果合适，反应可在惰性溶剂中进行，或者〔G〕使通式(VIII)的苯亚甲基-β-酮基羧酸酯与通式(V)的烯氨基甲酰胺反应，如果合适，反应可在惰性溶剂中进行，或者〔H〕使通式(IX)的二氢吡啶单羧酸(如果合适，可以经过具有反应活性的酰基衍生物)与通式(X)的胺反应，如果合适，反应可在惰性溶剂中进行，
式IX中R1～R5和R8的定义同上，
式X中R6和R7的定义同上。
值得提到的具有反应活性的酰基衍生物有：活化的酯类，羟基琥珀酰亚胺酯类、酰基咪唑啉化物、酰卤、混合酸酐，或者在环己基碳二亚胺存在下进行反应。
根据应用的起始原料的类型，用下述反应式表示本发明化合物各种不同的合成方法：
方法A～G
合适的溶剂是水或在反应条件下不起反应的所有惰性有机溶剂。较好的溶剂有醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；醚类，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇单甲醚或乙二醇二甲醚；酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺；或者为冰醋酸、二甲基亚砜、乙腈或吡啶。
反应温度可以在较宽的范围内变动。一般来讲、反应温度为+10℃～+150℃，最好为+20℃～+100℃。特别是，反应通常在具体溶剂的沸点温度下进行。
反应通常在大气压下进行，但也可在加压或减压下进行。一般来讲，反应是在大气压下进行。
当进行本发明方法A～G时，参加反应的物质的比例是不重要的。但是通常应用等摩尔的反应物。最好在真空下通过蒸馏的方法除去溶剂，并且将得到的结晶形式的残留物重结晶，从而使本发明的物质分离和纯化，如果需要，可以从合适的溶剂中仅经冰冷却后使产物纯化。在某些情况下，需要通过层析分离法使本发明化合物纯化。
用作起始原料的醛(式II)是已知的，或者可以用已知的方法制得〔西德专利2,165,260；2,401,665；T.D.Harris，G.P.Roth，J.Org.chem.44，2004(1979)；W.J.Dale，H.E.Hennis，J.Am.chem.soc.78,2543(1956)；chem.Abstr.59，13929(1963)〕。
用作起始原料的β-酮基羧酸酯(式III)是已知的，或者可以用已知的方法制得〔D.Borrmann in Houben Weyls“Methoden der Organischen Chemie”〔有机化学方法〕Vol.VII/4，230(1968)；y.Oikawa，K.Sugano，O.yonemitsu，J.org.Chem.43，2087(1978)〕
用作起始原料的β-酮基甲酰胺(式IV)是已知的，或者可以用己知的方法制得〔西德专利1,142,859〕。
用作起始原料的烯氨基甲酰胺(式V)是已知的，或者可以用已知的方法制得〔西德专利2,228,377〕。
用作起始原料的烯氨基羧酸酯(式VI)是已知的，或者可以用已知的方法制得〔F.A.Gl-ickman，A.C.Cope，J.Am.Chem.soc.67，1017(1945)〕
用作起始原料的苯亚甲基-β-酮基甲酰胺(式VII)和苯亚甲基-β-酮基羧酸酯(式VIII)是已知的，或者可以用已知的方法制得〔G.Jones“The knceven agel Cond Sation”in Organie Reactions Vol.XV，204(1967)〕.
本发明的方法H是根据已知的使羧酸转变为甲酰胺的文献方法进行的。在该方法中，首先使羧酸转变为具有反应活性的形式，例如酰氯或酰基咪唑化物，将其分离出，并且进行下一步反应，或者不经分离就地直接酰胺化，得到本发明的化合物。除无机卤化物(例如亚硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷)或羰基二咪唑之外，值得提出的活性试剂有碳二亚胺类，例如环己基碳二亚胺，1-环己基-3-〔2-(N-甲基-吗啉代)-乙基〕碳二亚胺对甲苯磺酸盐，或在二环己基碳二亚胺存在下应用N-羟基-苯并-三唑或N-羟基苯邻二甲酰亚胺。当然，二氢吡啶单羧酸类也能以其盐的形式应用〔该酰胺化方法已有叙述，例如：Fieser＆ Fieser，reagents for Organic Synthesis，John Wiley ＆Sons Inc.(1967)，page 231-236；J.C.Shihan and G.P.Hess，J.Am.chem.Soc. 77，1067(1955)；U.Goodman，G.W.Kenner，Adv.in Protein Chem. 12，488(1957)；W.A.Bonner，P.I.McNamee，J.Org.chem. 26，254(1961)；H.A.Staab，Angew.Chemie Int.Ed. 1，351(1962)；Fieser ＆ Fieser，Reagents for Organic Synthesis，John Wiley ＆ Sons Inc. 1967，116，114；H.C.Beyerman，U.O.van der Brink，Re.Trav. 80，1372(1961)；C.A.Buehler，D.E.Pearson，John Wiley ＆ Sons，Volume I(1970)，page 895 ff，Volume II，(1977)]
除水以外，适用于方法H的溶剂还有在反应条件下不进行反应的所有惰性溶剂，溶剂中较好的有醚类，例如乙醚、二噁烷，四氢呋喃乙二醇单甲醚或乙二醇二甲醚，或为卤代烃类，例如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷，或为酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺，或为烃类，例如苯、甲苯或二甲苯、或为乙腈，硝基甲烷，吡啶，二甲基亚砜或乙酸乙酯。同样，可以应用上述溶剂的混合物。如果要分离二氢吡啶单羧酸的活性中间体，那么式(X)的胺类也可以单独用作为稀释剂。
反应温度可以在较宽的范围内变动。一般来讲，进行反应的温度范围为-70℃～+140℃，最好为-20℃～+100℃。
反应可以在大气压下进行，但是也可以在加压或减压下进行。通常，反应是在大气压下进行。
当进行本发明的H方法时，参加反应物质的比例是不重要的。但是通常应用等摩尔的反应物。然而已经证明，应用过量5～10倍(摩尔)的胺是有利的。直接应用大量过量的胺作溶剂特别方便。
用作起始原料的二氢吡啶单羧酸(式IX)是已知的，或者可以用已知的方法制得〔西德专利2,847,288；3,206,671和2,962,241〕。
用作起始原料的胺(式X)是已知的，或者可以用已知的方法制得〔Houben Weyls“Methoden der OrganischenChemie”(有机化学方法)Vol.XI/1；Paulsen，Angewandte Chemie 78，501～566(1966)〕。
本发明化合物具有料想不到的、有价值的药理作用。本发明化合物可以影响心脏的收缩能力，平滑肌的弹性，电解质和液体的平衡。
因此，本发明化合物可以用于治疗病理上变化的血压病和心脏不适，还可以用作冠状动脉治疗剂。
此外，本发明化合物还可以用于治疗心脏节律紊乱、肾脏不适、肝硬变、腹水、肺水肿、大脑水肿、妊娠水肿、青光眼或糖尿病。
在受刺激的离体豚鼠心脏的乳头状肌肉上发现了本发明化合物作用于心脏的功能。为此，将试验动物(体重为200克的雌、雄豚鼠)杀死，切开胸腔，取出心脏。试验中从右心室取出可以接受的最小的乳头状肌肉，并且水平地固定在器官浴中。在本方法中，肌肉的一端用同时刺激标本的二个金属电极固定，肌肉的另一端通过细线与力传感器相连。超过阀值，以1Hz频率刺激乳头状肌肉。将克雷布斯-汉斯莱特(Krebs-Henseleit)溶液(毫摩尔浓度为：NaCl118；Na2CO3 25，KCl 10；KH2PO4 1.2；MgSO41.2；CaCl2 1.8；葡萄糖10，PH7.4)连续地通过体积为约2毫升的器官浴，通过浴液的速度为4毫升/分钟，温度为32C。通过相连的力传感器等距离地测定乳头状肌肉的收缩力，并且记录在记录仪上。
使本发明物质溶于克雷布斯-汉斯莱特溶液中，浓度为10微克/毫升，如果合适，可以用助溶剂(DMSO，浓度可到0.5％)。在本试验中，本发明的二氢吡啶甲酰胺类化合物相对于对照值抑制率具有大于10％的抑制乳头状肌收缩力的作用。
用已知的方法，应用惰性的、无毒的、药学上可以接受的适当赋形剂或溶剂可以将新的有效化合物转变为常用的剂型，例如片剂、包衣片剂、小丸剂、颗粒剂、气溶胶、糖浆剂、乳剂、混悬剂和溶液剂。在上述各剂型中，治疗上有效化合物的含量应占全部混合物重量的0.5～90％，即在该剂量范围，药物的量是足够的。
制剂的配制，例如可以将有效化合物与溶剂和/或赋形剂混合，如果合适，可以应用乳化剂和/或分散剂，当应用水作为稀释剂时，可选择性地应用有机溶剂作为辅助溶剂。
值得指出的辅助物质的实例有：水、无毒的有机溶剂，例如链烷烃(如矿物油馏分)，植物油(如花生油、芝麻油)，醇类(如乙醇、甘油)，赋形剂，例如磨细的天然物质(如高岭土、粘土、滑石和白垩)，磨细的合成物质(如高度分散的二氧化硅或硅酸盐)，糖类(如蔗糖、乳糖和葡萄糖)，乳化剂(如聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚、烷基磺酸盐和芳基磺酸盐)，清洁剂(如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)以及润滑剂(如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸、十二烷基硫酸钠)。
可以按通常的方式服用，口服或非胃肠道给药较好，最好为经舌给药或静脉注射。当然，在口服给药的情况下，片剂除含上述赋形剂之外，还可以含有添加剂(例如柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙)，以及其他附加的物质，例如淀粉(最好为土豆淀粉)、明胶等。此外，片剂还可以含润滑剂，例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石。在水混悬剂的情况，除上述辅助剂之外，还可以将各种矫味剂或着色剂加到含有效化合物的制剂中。
在非经胃肠道给药的情况下，应用合适的液体赋形剂，可以得到有效化合物的溶液剂。
为获得有效的结果，已经证明在静脉注射的情况下，按0.001～1毫克/千克体重给药是合适的，最好按0.01～0.5毫克/千克体重给药；在口服的情况下，按0.01～20毫克/千克体重给药，最好按0.1～10毫克/千克体重给药。
此外，考虑到体重、服药方法、各种药物的具体情况、药物配方的性质、服药时间或服药间隔诸因素，有时需要改变剂量。因此，在某些情况下，应用少于上述最小剂量是足够的，而在另一些情况下，需要应用高于上述限制的剂量。当服用剂量较大时，在一天中需要将剂量分成几个单独的剂量服用。制备实例
Rf值：Merck厂的薄层层析(TLC)铝薄片，复盖厚度为0.2毫米，硅胶60F 254；流动相甲苯/乙酸乙酯，体积比1∶2。实例1
5-(二甲基氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
方法A
将2.12克(10毫摩尔)2-苄氧基-苯甲醛与1.16克(10毫摩尔)乙酰乙酸甲酯、1.29克N，N-二甲基乙酰基乙酰胺和1毫升氨水煮沸18小时。混合物冷却并蒸发。蒸发后的残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，干燥并蒸发。在硅胶柱上层析纯化，用甲苯/乙酸乙酯混合液洗脱。收集纯化的部分并蒸发。用乙醚/乙酸乙酯(10∶1)研磨中产物结晶，得0.8克(理论产率的19％)无色结晶，熔点162～163℃。方法E
将2克(6.45毫摩尔)2-苄氧基-苯亚甲基乙酰乙酸甲酯与0.83克(6.45毫摩尔)N，N-二甲基乙酰基乙酰胺和0.53毫升氨水回流18小时。混合物冷却并蒸发。蒸发残留物溶于乙酸乙酯，与水一起振摇2次，干燥和蒸发。产品混合物在硅胶柱上层析纯化，用甲苯/乙酸乙酯混合液洗脱。收集纯化的部分并蒸发。用乙醚和少许乙酸乙酯研磨中产物结晶，吸滤收集结晶，得0.6克(理论产率的22.9％)无色的物质，熔点163～165℃，Rf＝0.118。实例2
5-(苯基氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
方法G
将3.1克(10毫摩尔)2-苄氧基-苯亚甲基-乙酰基乙酸甲酯与1.76克(10毫摩尔)N-苄基-β-氨基丁烯酰胺在20毫升乙醇中煮沸3小时。混合物冷却并蒸发。固体蒸发残留物与乙醚一起搅拌，吸滤，经乙腈重结晶，得2.4克(理论产率的51.3％)无色结晶，熔点194℃。实例3
5-(环丙基氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
方法H
将20克(45.14毫摩尔)-5-(咪唑基氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯溶于130毫升无水二甲基甲酰胺中，加入5.63毫升(80.1毫摩尔)环丙胺，混合物在氩气中于90～100℃搅拌20小时。反应混合物冷却并蒸发。蒸发的残留物溶于乙酸乙酯中，依次用水、1N盐酸、水、碳酸氢钠水溶液及水洗涤，干燥并蒸发。蒸发的残留物与甲苯一起搅拌，吸滤，用甲苯洗涤。用约60毫升甲苯重结晶，得14.95克(理论产率的76.7％)无色结晶，熔点191～193℃。实例4
5-(甲基氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔2-(3-三氟甲基-苄氧基)苯基〕吡啶-3-羧酸甲酯
将3.5克(6.8毫摩尔)5-(咪唑基氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔2-(3-三氟甲基-苄氧基)苯基〕吡啶-3-羧酸甲酯(由1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔2-(3-三氟甲基苄氧基)苯基〕吡啶-3，5-二羧酸单甲酯与羰基双咪唑在四氢呋喃中的反应制得)与40毫升40％甲胺溶液搅拌过夜，无需进一步纯化；将析出的产品吸滤收集，并用水充分洗涤。干燥，用少量甲苯重结晶。得1.3克(理论产率的40.3％)无色产品，熔点156～157℃。
下述化合物可按实例1～4类似的方法制得：实例5
5-(环丙基氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔2-(3-甲基-苄氧基)苯基〕-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：176℃实例6
5-6环丙基氨基甲酰基)-4-〔2-(4-氯-苄氧基)-苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：178℃实例7
5-((2-吡啶基)氨基甲酰基)-4-〔2-(4-氯-苄氧基)-苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：201～204℃实例8
5-((2-吡啶基)氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：164～165℃实例9
5-((2-二乙氨基-乙基)氨基甲酰基)-4-〔2-(4-氯-苄氧基)苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：80℃实例10
5-((2-二乙氨基-乙基)氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：95℃实例11
5-((4-氨基甲酰基-苯基)氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：＞300℃实例12
5-((4-乙酰氨基苯基)氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：298℃(分解)实例13
5-((4-苯甲酰氨基苯基)氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：197℃实例14
5-((1-苯基乙基)氨基甲酰基)-(R，S)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯(R，S混合物)
熔点：162℃实施例155-((1-苯基乙基)氨基甲酰基)-(R)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯(R型)
熔点：82℃实例16
5-((3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：89～90℃实例17
5-(环己基氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2 ，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点108～111℃实例18
5-(叔丁基氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：148℃实例19
5-(丙基氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
泡沫状物，Rf＝0.37实例20
5-((2-甲基-丙基)氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-羧酸甲酯
熔点：134℃实例21
5-(N-苄基-N-叔丁基氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：128℃实例22
5-(甲基氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：105℃实例23
5-(乙基氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：172℃实例24
5-(环丙基氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔2-(2-吡啶基)甲氧基-苯基〕-吡啶-3-羧酸丁酯
泡沫状物，Rf＝0.1实例25
5-(甲基氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔2-(2-吡啶基)甲氧基-苯基〕-吡啶-3-羧酸丁酯
泡沫状物，Rf＝0.07实例26
5-((1-甲基丙基)氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔2-(2-吡啶基)甲氧基-苯基〕-吡啶-3-羧酸丁酯
泡沫状物，Rf＝0.25实例27
5-(环丙基氨基甲酰基)-4-〔2-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：195℃实例28
5-(环丙基氨基甲酰基)-4-〔2-(2，6-二氯-苄氧基)苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：178℃实例29
5-((1-甲基-丙基)氨基甲酰基)-4-〔2-(2，6-二氯-苄氧基)苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
Rf＝0.36实例30
5-(甲基氨基甲酰基)-4-〔2-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：133℃实例31
5-(甲基氨基甲酰基)-4-〔2-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：120℃实例32
5-(环丙基氨基甲酰基)-4-〔2-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：202℃实例33
5-(环丙基氨基甲酰基)-4-〔2-(2-氯-苄氧基)-苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：185℃实例34
5-(甲基氨基甲酰基)-4-〔2-(2-氯-苄氧基)苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：190℃实例35
5-((2-甲基-丙基)氨基甲酰基)-4-〔2-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：98℃实例36
5-(环丙基氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔2-(3-三氟甲基-苄氧基)苯基〕-吡定-3-羧酸甲酯
熔点：148℃实例37
5-((1-甲基-丙基)氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔2-(3-三氟甲基-苄氧基)苯基〕-吡啶-3-羧酸甲酯
泡沫状物，Rf＝0.44实例38
5-(异丙基氨基甲酰基)-4-〔2-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：106℃实例39
5-(环丙基氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔2-(4-甲基-苄氧基)苯基〕-吡啶-3-羧酸-1-甲基-丙酯
泡沫状物，Rf＝0.31实例40
5-(环丙基氨基甲酰基)-4-(4-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：197℃实例41
5-((1-甲基-丙基)氨基甲酰基)-1，4-二氢-
2，6-二甲基-4-〔2-(4-甲基-苄氧基)苯基〕-吡啶-3-羧酸1-甲基-丙酯
熔点：126℃实例42
5-(甲基氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔2-(4-甲基-苄氧基)苯基〕-吡啶-3-羧酸1-甲基-丙酯
泡沫状物，Rf＝0.48实例43
5-(环丙基氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔2-(3-硝基-苄氧基)苯基〕-吡啶-3-羧酸乙酯
泡沫状物，Rf＝0.24实例44
5-(丙基氨基甲酰基)-4-(4-苯氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：210℃实例45
5-((1-苯基-乙基)氨基甲酰基)-(R)-4-〔2-(4-氟-苄氧基)苯基〕-1，4-二氢-3，6-二甲基-吡啶-3-羧酸乙酯(R型)
泡沫状物，Rf＝0.56实例46
5-((2-甲基-丙基)氨基甲酰基)-4-(4-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：202℃实例47
5-(环丙基氨基甲酰基)-4-〔2-(4-氟-苄氧基)-苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸乙酯
熔点：159℃实例48
5-(环丙基氨基甲酰基)-4-〔2-(4-氟-苄氧基)-苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：154℃实例49
5-((1-苯基乙基)氨基甲酰基)-(S)-4-(4-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯(S型)
熔点：141℃实例50
5-(异丙基氨基甲酰基)-4-(-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：162℃实例51
5-((1-苯基乙基)氨基甲酰基)-(R)-4-(4-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯(R型，非对映体A)
熔点：196℃实例52
5-(环丙基氨基甲酰基)-4-〔2-(3-氯-苄氧基)-苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：174℃实例53
5-(环丙基氨基甲酰基)-4-〔2-(4-氟-苄硫基)-苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：202℃实例54
5-((1-苯基乙基)氨基甲酰基)-(R)-4-(4-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯(R型，非对映体B)
熔点：202℃实例55
5-((1-苯基乙基)氨基甲酰基)-(R)-4-(4-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯(R型，非对映体混合物)
熔点：110～166℃实例56
5-((1-苯基乙基)氨基甲酰基)-(S)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯(S型，非对映体A)
熔点：172℃实例57
5-((1-苯基乙基)氨基甲酰基)-(S)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯(S型，非对映体B)
泡沫状物，Rf＝0.53实例58
5-((1-苯基乙基)氨基甲酰基)-(S)-4-〔2-(4-氟-苄氧基)苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯(R型)
泡沫状物，Rf＝0.52实例59
5-(环丙基氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔2-(甲基-苄氧基)苯基〕-吡啶-3-羧酸丁酯
泡沫状物，Rf＝0.31实例60
5-((1-苯基乙基)氨基甲酰基)-(R)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔2-(3-甲基-苄氧基)-苯基〕-吡啶-3-羧酸丁酯(R型)
油状物，Rf＝0.88实例61
5-((1-苯基乙基)氨基甲酰基)-(R)-4-〔2-(3-氯-苄氧基)苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯(R型)
泡沫状物，Rf＝0.73实例62
5-((1-苯基乙基)氨基甲酰基)-(R)-4-(3-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯(R型)
熔点：143℃实例63
5-(环丙基氨基甲酰基)-4-(3-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：144℃实例64
5-((1-苯基乙基)氨基甲酰基)-(R)-4-〔2-(4-氟-苄硫基)苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯(R型)
泡沫状物，Rf＝0.47实例65
5-((1-苯基-乙基)氨基甲酰基)-(S)-4-〔2-(4-氟-苄硫基)苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯(S型)
泡沫状物，Rf＝0.48实例66
5-(烯丙基氨基甲酰基)-4-〔2-(4-氟-苄硫基)苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：177℃实例67
5-(烯丙基氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：148℃实例68
5-((1-苯基-乙基)氨基甲酰基)-(R)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯(R型)
熔点：175℃实例69
5-((1-苯基-乙基)氨基甲酰基)-(R)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯(R型，非对映体B)
熔点：169℃实例70
5-((2-苯基-乙基)氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
油状物实例71
5-(苄基氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：148～149℃实例72
5-(乙基氨基甲酰基)-4-〔2-(4-氟-苄硫基)苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：202～204℃实例73
5-(乙基氨基甲酰基)-4-(3-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二酰基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：150～154℃实例74
5-(乙基氨基甲酰基)-4-(4-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：183～185℃实例75
5-氨基甲酰基-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：188℃实例76
5-(二乙基氨基酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：135℃实例77
5-(环丙基氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔2-(4-甲基-苯磺酰氧基)苯基〕-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：238～242℃实例78
5-(乙基氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔2-(4-甲基-苯磺酰氧基)苯基〕苯基〕-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：228℃实例79
5-(乙基氨基甲酰基)-4-〔2-(2，6-二氯-苄氧基)苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：174～176℃实例80
5-(乙基氨基甲酰基)-4-〔2-(3，4-二氯-苄氧基)苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：178～180℃实例81
5-(乙基氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔2-(2-吡啶基甲氧基)苯基〕-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：159～161℃实例82
5-(环丙基氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔2-(2-吡啶基甲氧基)苯基〕-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：168～170℃实例83
5-(甲基氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-苯磺酰氧基-苯基)-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：171～173℃实例84
5-(乙基氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-苯磺酰氧基-苯基)-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：188～190℃实例85
5-(乙基氨基甲酰基)-1，4-二氢-4-〔2-(4-氟-苄氧基)苯基〕-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸乙酯
熔点：147～149℃实例86
5-(乙基氨基甲酰基)-1，4-二氢-4-〔2-(4-氟-苄氧基)苯基〕-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：111～113℃实例87
5-(烯丙基氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-苯磺酰氧基-苯基)-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：154～156℃实例88
5-((4-吡啶基)氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-苯磺酰氧基-苯基)-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：240℃～(分解)实例89
5-(烯丙基氨基甲酰基)-4-〔2-(4-氯-苄氧基)苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：145℃实例90
5-(烯丙基氨基甲酰基)-4-(3-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：95～98℃实例91
5-(烯丙基氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-(4-甲基-苯磺基氧基)苯基〕-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：168～170℃实例92
5-(烯丙基氨基甲酰基)-4-〔2-(2，6-二氯-苄氧基)苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：132～134℃实例93
5-((2-羟乙基)氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：148～150℃实例94
5-(甲基氨基甲酰基)-4-〔2-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：171～173℃实例95
5-(2-(4-吡啶基)乙基氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：实例96
5-(甲基氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔2-(3-吡啶基)甲氧基-苯基〕-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：210℃～实例97
5-(乙基氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔2-(3-吡啶基)甲氧基-苯基〕-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：122～125℃实例98
5-(乙基氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔2-(4-吡啶基)甲氧基-苯基〕-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：95-100℃实例99
5-(甲基氨基甲酰基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔2-(4-吡啶基)甲氧基-苯基〕-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：203℃～(分解)实例100
5-((环丙基甲基)-氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：186℃实例101
5-(乙基氨基甲酰基)-(+)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：147℃
〔α〕D 20＝+29.68(C＝0.91，DMF)实例102
5-(乙基氨基甲酰基)-(-)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：148℃
〔α〕D 20＝-29.92(C＝0.805，DMF)实例103
5-(甲基氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸乙酯
熔点：179℃实例104
5-(乙基氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸乙酯
熔点：161～164℃实例105
5-((2-乙氧基羰基乙基)氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
Rf＝0.35实例106
5-((乙氧基羰基甲基)氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
Rf＝0.408实例107
5-(辛基氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
Rf＝0.53实例108
5-(壬基氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
Rf＝0.55实例109
5-(癸基氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：111℃实例110
5-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：145℃实例111
5-((3-甲氧基丙基)氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
Rf＝0.19实例112
5-((2-羟基-1-甲基-2-苯基)乙基氨基甲酰基)-(R，R)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯方法H(与二环己基碳二亚胺直接偶合)
将1克(2.54毫摩尔)4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3，5-二羧酸单甲酯溶于5毫升二甲基甲酰胺中，加入0.477克(2.54毫摩尔)L-降假麻黄碱盐酸盐、0.35毫升(2.54毫摩尔)三乙胺和0.629克(3.05毫摩尔)二环己基碳二亚胺(固体)。混合物于室温下搅拌4小时，抽滤出尿素，滤液蒸发。柱层析：硅胶60，颗粒大小为0.040～0.063毫米，用CHCl3/CH3OH/NH3 20∶1∶0.05洗脱
由于尿素仅微溶于乙醚和二氯甲烷，因此反复数次将产品溶于乙醚或二氯甲烷中，滤去不溶部分，滤液蒸发。产量：0.9克(理论产率的67.3％)，Rf＝0.35，〔α〕D 20：-47.93(CHCl3)实例113
5-((2-羟基-1-甲基-乙基)氨基甲酰基)-(S)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
Rf＝0.13，〔α〕D 20：+7.34(CHCl3)实例114
5-((1-羟甲基-丙基)氨基甲酰基)-(S)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
Rf＝0.15，〔α〕D 20＝-9.37(CHCl3)实例115
5-((1-羟甲基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)-(S)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
Rf＝0.19，〔α〕D 20：-10.8(CHCl3)实例116
5-((1-羟甲基-2-甲基-丁基)氨基甲酰基)-(S)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
Rf＝0.21，〔α〕D 20：-17.37(CHCl3)实例117
5-((3-羟基丙基)氨基甲酰基)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：205℃实例118
5-(3-环丙基氨基甲酰基)-(-)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：178～181℃，〔α〕589 20＝-38.28(C＝0.569，氯仿)实例119
5-(3-环丙基氨基甲酰基)-(+)-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：178～181℃，〔α〕589 20＝+36.56(C＝0.52，氯仿)实例120
5-己基氨基甲酰基-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：133℃实例121
5-氨基甲酰基-4-〔2-(4-甲基-苯磺酰氧基)苯基〕-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：实例122
5-仲丁基氨基甲酰基-4-( 2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：135℃实例123
5-氨基甲酰基-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸异丙酯
熔点：190℃实例124
5-氨基甲酰基-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸2-甲氧基乙酯
熔点165℃实例125
5-丁基氨基甲酰基-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：144～148℃实例126
5-乙基氨基甲酰基-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸异丙酯
熔点：135℃实例127
5-(3-乙氧基丙基)氨基甲酰基-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：115℃实例128
5-(5-羟戊基)氨基甲酰基-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
熔点：178℃实例129
5-甲基氨基甲酰基-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸2-甲氧基乙酯
熔点：133～135℃实例130
5-乙基氨基甲酰基-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸2-甲氧基乙酯
熔点：111℃实例131
5-甲基氨基甲酰基-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸异丙酯
熔点：140～143℃实例132
5-环丙基氨基甲酰基-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸异丙酯
熔点：132～135℃实例133
5-异丙基氨基甲酰基-4-(2-苄氧基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3-羧酸异丙酯
熔点：110℃～
Claims (10)
1、具有通式(I)的二氢吡啶酰胺类化合物及其生理上可以接受的盐，
其中
R1和R8可以相同或不同，代表直到6个碳原子的直链、支化或环状的烷基，该烷基可以经羟基、氰基、苯基或卤素选择性地取代，或者R1和R8代表氰基或苯基，
R2代表直到10个碳原子的直链、支化或环状的饱和或不饱和的烃基，该烃基链可以由氧原子或硫原子隔开，和/或可以经卤素、氰基、羟基、乙酰氧基、吡啶基取代，或者由卤素、氰基、直到4个碳原子的烷基、直到4个碳原子的烷氧基或三氟甲基选择性取代的苯基、苯氧基或苯磺酰基取代，
R3和R4可以相同或不同，代表氢、卤素、直到6个碳原子的烷基、直到6个碳原子的烷氧基、直到4个碳原子的烷硫基、氰基、硝基、每个烷基含有直到4个碳原子的二烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲硫基，R5代表-O-(CH2)n-R″、-S-(CH2)n-R″、-O-SO2-R″、-CO-(CH2)n-R″、-O-CO-(CH2)n-R″、-CO-NH-(CH2)n-R″、-NH-CO-(CH2)n-R″或-NH-SO2-(CH2)n-R″基团，其中n表示0～4，R″代表有6～12个碳原子的芳基，并且该芳基可以由卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、直到6个碳原子的烷基、直到6个碳原子的烷氧基、直到4个碳原子的烷硫基、氨基、直到6个碳原子的烷基氨基、每个烷基含有直到6个碳原子的二烷基氨基或乙酰氨基单取代～四取代，取代基可以相同或不同，或者R″代表含氧原子、硫原子或二个氮原子等杂原子的五元～七元饱和或不饱和的杂环，R6和R7可以相同或不同，在不同情况下代表氢、3～8个碳原子的环烷基，或是直到18个碳原子的直链或支化的烷基、链烯基或链炔基，并且该烷基、链烯基或链炔基可以经卤素、羟基、直到8个碳原子的烷氧基、直到8个碳原子的烷硫基、烷基部分含有直到8个碳原子的烷基羰基、羧基或含有直到8个碳原子的烷氧基羰基取代，或是由硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、直到4个碳原子的烷基、直到4个碳原子的烷氧基选择性取代的苯基取代，或是由氰基和/或基团-NR9R10取代，其中R9和R10可以相同或不同，在不同情况下代表氢、直到8个碳原子的烷基、7～14个碳原子的芳烷基、6～12个碳原子的芳基、直到7个碳原子的酰基、直到6个碳原子的烷基磺酰基或6～12个碳原子的芳基磺酰基，或者R6和R7在不同的情况下代表6～12个碳原子芳基，并且该芳基可以由硝基、氰基、卤素、直到6个碳原子的烷基、直到6个碳原子的烷氧基、直到6个碳原子的烷硫基、氨基甲酰基、每个烷基含有直到6个碳原子的二烷基氨基甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、直到8个碳原子的烷基氨基、每个烷基含有直到8个碳原子的二烷基氨基、乙酰氨基或苯甲酰氨基单取代、二取代或三取代，取代基可以相同或不同，或者R6和R7代表含氧原子，硫原子或二个氮原子等杂原子的五元～七元饱和或不饱和的杂环。
2、按照权利要求1所述具有通式(I)的化合物及其生理上可以接受的盐，其中
R1和R8可以相同或不同，在不同情况下代表含有直到4个碳原子并且可经羟基、苯基、氟、氯或溴选择性取代的直链或支化的烷基，或者R1和R8代表氰基或苯基，
R2代表含有直到8个碳原子的直链或支化的饱和或不饱和的烃基，该烃基链可以由氧原子隔开，和/或经氟、氯、溴、氰基、羟基取代，或由氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基选择性取代的苯基或苯氧基取代，或经α-、β-或γ-吡啶基取代，R3和R4可以相同或不同，在不同情况下代表氢、氟、氯、溴、直到4个碳原子的烷基、直到4个碳原子的烷氧基、甲硫基、氰基、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基，R5代表-O-(CH2)n-R″、-S-(CH2)n-R″、-O-SO2-R″、-O-CO-(CH2)n-R″、-NH-CO-(CH2)n-R″或-NH-SO2-(CH2)n-R″基团，其中n代表0～3，R″代表经氟、氯、溴、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、直到4个碳原子的烷基、直到4个碳原子的烷氧基、甲硫基、氨基、直到4个碳原子的烷基氨基、每个烷基含有直到4个碳原子的二烷基氨基或乙酰氨基单取代、二取代或三取代的苯基或萘基，取代基可以相同或不同，或者R″代表吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基或吡嗪基，R6和R7可以相同或不同，在不同情况下代表氢、3～7个碳原子的环烷基，或代表含有直到14个碳原子的直链或支化的烷基或链烯基，该烷基和链烯基可以经氟、氯、溴、羟基、直到6个碳原子烷氧基、直到6个碳原子烷硫基、烷基部分含直到6个碳原子的烷基羰基、羧基、直到6个碳原子的烷氧基羰基取代，或由硝基、三氟甲基、甲基或甲氧基选择性取代的苯基取代，或者经氰基和/或基团-NR9R10取代，其中R9R10可以相同或不同，在不同情况下代表氢、直到6个碳原子的烷基、苄基、苯乙基、苯基、乙酰基、苯甲酰基、直到4个碳原子的烷基磺酰基或苯磺酰基，或者代表经硝基、氟、氯、溴、直到4个碳原子的烷基、直到4个碳原子的烷氧基、直到4个碳原子的烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、直到6个碳原子的烷基氨基、每个烷基含有直到6个碳原子的二烷基氨基、乙酰氨基或苯甲酰基氨基单取代、二取代或三取代的苯基或萘基，取代基可以相同或不同，或者R9和R10代表吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基。
3、按照权利要求1所述具有通式(I)的化合物以及生理上可以接受的盐，其中
R1和R8可以相同或不同，在不同情况下代表甲基、乙基或苄基，
R2代表含有直到6个碳原子的直链或支化的烃基，该烃基链可以由氧原子隔开，和/或经氟、氯、氰基、羟基、苯基、α-、β-或γ-吡啶基取代，
R3和R4可以相同或不同，在不同情况下代表氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基或三氟甲基，
R5代表-O-CH2-R″，-S-CH2-R″或-O-SO2-R″基团，
其中
R″代表经氟、氯、硝基、三氟甲基、甲基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基或乙酰氨基单取代或二取代的苯基，取代基可以相同或不同，或者R″代表α-、β-或γ-吡啶基，
R6代表氢或直到4个碳原子的烷基，
R7代表氢、环丙基、环戊基或环己基，或者代表含有直到10个碳原子的直链或支化的烷基或链烯基，该烷基或链烯基可以经氟、氯、羟基、直到4个碳原子的烷氧基、直到4个碳原子的烷硫基、烷基部分含直到4个碳原子的烷基羰基、羧基、直到4个碳原子的烷氧羰基、苯基和/或基团-NR9R10取代，其中R9和R10可以相同或不同，代表氢、直到4个碳原子的烷基、苄基、苯基或乙酰基，
R7代表可经硝基、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、直到2个碳原子的烷基氨基、每个烷基含直到2个碳原子的二烷基氨基、乙酰氨基或苯甲酰氨基单取代或二取代的苯基，取代基可以相同或不同，或者R7代表α-、β-或γ-吡啶基。
4、制备具有通式(I)的二氢吡啶酰胺类化合物的方法，
其中
R1和R8可以相同或不同，代表含有直到6个碳原子的直链、支化或环状的烷基，该烷基可以经羟基、氰基、苯基或卤素选择性地取代，或者R1和R8代表氰基或苯基，
R2代表含有直到10个碳原子的直链或支化的饱和或不饱和烃基，该烃基链可以由氧原子和/或硫原子隔开，并且可以经卤素、氰基、羟基、乙酰氧基、吡啶基取代，或是由卤素、氰基、直到4个碳原子的烷基、直到4个碳原子的烷氧基或三氟甲基选择性取代的苯基、苯氧基或苯磺酰基取代，
R3和R4可以相同或不同，代表氢、卤素、直到6个碳原子的烷基、直到6个碳原子的烷氧基、直到4个碳原子的烷硫基、氰基、硝基、每个烷基含直到4个碳原子的二烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲硫基，R5代表-O-(CH2)的醛与R″，-S-(CH2)n-R、-O-SO2-R″-CO-(CH2)n-R″，-O-CO-(CH2)n-R″、-CO-NH-(CH2)n-R″、-NH-CO-(CH2)n-R″或-NH-SO2-(CH2)n-R″基团，其中n为0～4，R″代表6-12个碳原子的芳基，该芳基可以经卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、直到6个碳原子的烷基、直到6个碳原子的烷氧基、直到4个碳原子的烷硫基、氨基、直到6个碳原子的烷基氨基、每个烷基含直到6个碳原子的二烷基氨基或乙酰氨基单取代～四取代，取代基可以相同或不同，或者R″代表含氧原子、硫原子或二个氮原子等杂原子的五元～七元饱和或不饱和的杂环，R6和R7可以相同或不同，在不同情况下代表氢、3～8个碳原子的环烷基，直到18个碳原子的直链或支化的烷基、链烯基或链炔基，该烷基、链烯基或链烃基可以经卤素、羟基、直到8个碳原子的烷氧基、直到8个碳原子的烷硫基、烷基部分含直到8个碳原子的烷基羰基、羧基或直到8个碳原子的烷氧基羰基取代，或由硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、直到4个碳原子的烷基或直到4个碳原子的烷氧基选择性取代的苯基取代，或经氰基和/或基团-NR9R10取代，其中R9和R10可以相同或不同，在不同情况下代表氢、直到8个碳原子的烷基、7～14个碳原子的芳烷基、6～12个碳原子的芳基3、直到7个碳原子的酰基、直到6个碳原子的烷基磺酰基或6～12个碳原子的芳基磺酰基，或者R6和R7在不同情况下代表6～12个碳原子的芳基，该芳基
可以经硝基、氰基、卤素，直到6个碳原子的烷基、直到6个碳
原子的烷氧基、直到6个碳原子的烷硫基、氨基甲酰基、每个烷
基含直到6个碳原子的二烷基氨基甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧
基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、直到8个碳原子的烷基氨
基、每个烷基含直到8个碳原子的二烷基氨基、乙酰氨基或苯甲酰
氨基单取代、二取代或三取代，取代基可以相同或不同，或者
R6和R7代表含有氧原子、硫原子或二个氮原子等杂原子的五
元～七元饱和或不饱和的杂环。该方法的特征在于〔A〕使通式(II)的醛和通式(III)的β-酮基羧酸酯与通式(IV)的β-酮基甲酰胺和氨反应，如果合适，反应可以在惰性溶剂中进行，
式II中R3、R4和R5的定义同上，
式III中R1和R2的定义同上，
式IV中R6、R7和R8的定义同上，或者〔B〕使通式(II)的醛与通式(III)的β-酮基羧酸酯和通式(V)的烯氨基甲酰胺反应，如果合适，反应可以在惰性溶剂中进行，式V中R6、R7和R8的定义同上，或者〔C〕使通式(II)的醛与通式(IV)的β-酮基甲酰胺和通式(VI)的烯氨基羧酸酯反应，如果合适，反应可在惰性溶剂中进行，
其中R1和R2的定义同上，或者〔D〕使通式(III)的β-酮基羧酸酯与氨和通式(VII)的苯亚甲基-β-酮基甲酰胺反应，如果合适，反应可在惰性溶剂中进行其中R3～R8的定义同上，或者〔E〕使通式(IV)的β-酮基甲酰胺与氨和通式(VIII)的苯亚甲基-β-酮基羧酸酯反应，如果合适，反应可在惰性溶剂中进行，
其中R1～R5的定义同上，或者〔F〕使通式(VII)的苯亚甲基-β-酮基甲酰胺与通式(VI)的烯氨基羧酸酯反应，如果合适，反应可在惰性溶剂中进行，或者〔G〕使通式(VIII)的苯亚甲基-β-酮基羧酸酯与通式(V)的烯氨基甲酰胺反应，如果合适，反应可在惰性溶剂中进行，或者〔H〕使通式(IX)的二氢吡啶单羧酸，如果合适，可通过具有反应性的酰基衍生物与胺(式X)反应，如果合适，反应可在惰性有机溶剂中进行，
式IX中R1～R5以及R8的定义同上，
式X中R6和R7的定义同上。
5、按照权利要求4，通过方法〔A〕～〔G〕制备通式(I)化合物的方法，其特征在于，应用的溶剂为水和惰性溶剂，例如醇类醚类、酰胺类、冰醋酸、二甲基亚砜、乙腈或吡啶，进行反应的温度为10～150℃。
6、按照权利要求1所述的化合物(1)化合物，可用于治疗循环系统疾病。
7、含有至少一种权利要求1所述通式(I)化合物的药物。
8、配制药物的方法，其特征在于将权利要求1所述的通式(I)化合物转变为合适的服用形式，如果合适，可以应用常用的辅助剂和赋形剂。
9、在药物配制中，应用权利要求1所述的通式(I)化合物。
10、应用权利要求1所述的通式(I)化合物治疗心脏循环系统障碍和电解质与液体平衡紊乱。
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