CN87107875A - 四氢化萘衍生物 - Google Patents
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Abstract
已经发现新颖的通式I的四氢化萘衍生物(式中符号A、X、n、R、R1、R2及R3具有权利要求1所给定的含意)。具有显著的抗钙及抗心律失常的作用，因而可用作药剂，特别是用作控制或预防心绞痛、局部缺血、心律失常、高血压和心机能不全的药剂。可用相应的N-烷基胺使式II的化合物进行胺化，并任选地接着进行O-酰化，或与异氰酸酯反应，及进行N-氧化，便能制备得到式I的化合物。
Description
本发明涉及四氢萘衍生物，尤其涉及具有下面通式的以外消旋物和旋光对映体形式存在的四氢化萘衍生物及其N-氧化物和可作药物使用的酸加成盐，
式中：R表示低级烷基，R1表示卤素，R2表示C1-C12烷基，R3表示羟基、低级烷氧基、低级烷基羰氧基、低级烷氧基-低级烷基羰氧基、低级烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基或芳基-低级烷基氨基羰氧基，X表示C1-C18亚烷基，它可任选地被1，4-亚苯基间断或被1，4-亚环己基间断或加长，A表示通过一个亚乙基连接的二取代或三取代的2-咪唑基，或表示任选地取代的苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、咪唑〔4，5-C〕吡啶基、咪唑〔4，5-C〕吡啶酮基（Pyridinonyl）、苯并噻唑基苯并二氮杂 
-2，5-二酮-1-基或吡咯并〔2，1-C〕〔1，4〕苯并二氮杂 
-5，11-二酮-10-基，n表示数字0或1。
这些化合物是新颖的，显示出有价值的药效性质。
本发明的目的在于提供：通式Ⅰ的化合物及其N-氧化物和其本身可作药物使用的酸加成盐，和将它们用作治疗用的活性物质，这些化合物、含这些化合物的药剂的制备和这类药剂的制备，以及在控制和预防疾病或增进健康中的应用，尤其是在控制和预防心绞痛、局部缺血、心律失常、高血压和心机能不全等病中，应用通式Ⅰ的化合物及其N-氧化物和可作药物使用的酸加成盐。
本说明书中“低级烷基”在单独使用或与其他术语结合起来使用时表示具有1～6个碳原子，最好是具有1～4个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等等。术语“C1-C12烷基”表示类似的烷基团，其中烷基具有1～12个碳原子。术语“低级烷氧基”表示低级烷基醚基团，其中术语“低级烷基”具有上述意义。术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘四种卤原子。术语“C1-C18亚烷基”表示具有1～18个碳原子的直链或支链饱和基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、甲基亚乙基、亚丁基、1，1-二甲基亚丙基、1，5-亚戊基、1-甲基-1，5-亚戊基、1，6-亚己基、七亚甲基、十一亚甲基等等。术语“芳基”表示由卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、硝基或氨基任选地以一元或多元取代的苯基。“芳基低级烷基”表示直链或支链的低级烷基，其中一种或多种氢原子由芳基例如苄基、苯乙基等等取代。任选地取代的苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、咪唑〔4，5-C〕吡啶基、咪唑〔4，5-C〕吡啶酮基、苯并噻唑基、苯并二氮杂 
-2，5-二酮-1-基或吡咯并〔2，1-C〕〔1，4〕苯并二氮杂 
-5，11-二酮-10-基的例子是2-苯并咪唑基、1-甲基-2-苯并咪唑基、1-十二烷基-2-苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、3-甲基苯并咪唑酮基、3-异丙基苯并咪唑酮基、3-丁基苯并咪唑酮基、3-吗啉代乙基苯并咪唑酮基、3-苄基苯并咪唑酮基、2-吡啶基甲基苯并咪唑酮基、2-咪唑〔4，5-C〕吡啶基、咪唑〔4，5-C〕吡啶酮基、2-苯并噻唑基、2，3，4，5-四氢-4-甲基苯并二氮杂 
-2，5-二酮-1-基、6-氯-2，3，11，11a-四氢-吡咯并〔2，1-C〕〔1，4〕苯并二氮杂 
-5，11-二酮-10-基、5，6-二甲基-2-苯并咪唑基等等。通过一个亚乙基而连接的二和三取代的2-咪唑基的例子是1-甲基-4，5-二苯基-2-咪唑基乙基和4，5-二苯基-2-咪唑基乙基等等。术语“离去基团”表示已知的基团，例如卤素较好的是氯或溴，芳基磺酰氧基例如甲苯磺酰氧基、溴苯磺酰氧基、苯磺酰氧基或 
磺酰氧基，或烷基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基。
术语“可作药物使用的酸加成盐”包括无机或有机酸盐，这些无机或有机酸可以是盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等等。考虑到现有技术条件和待转化成盐的化合物的性质，任何专业人员都能够方便地制备上述的盐。
其中R表示异丙基的那些式Ⅰ化合物是理想的化合物。R3最好表示羟基、低级烷基羰氧基，尤其是异丁酰氧基，低级烷氧基-低级烷基羰氧基，尤其是甲氧乙酰氧基，或低级烷基氨基羰氧基，尤其是丁基氨基羰氧基。n最好表示数字1。另外，其中R1表示氟的那些式Ⅰ的化合物是理想的，其中R2表示甲基的那些式Ⅰ的化合物也是理想的。同样理想的式Ⅰ的化合物是这样一些化合物，其中X表示C3-C7亚烷基尤其是亚丙基、亚丁基、1，5-亚戊基或1，6-亚己基。A最好表示2-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、1-甲基-2-苯并咪唑基、1-十二烷基-2-苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、2，3，4，5-四氢-4-甲基苯并二氮杂 
-2，5-二酮-1-基、6-氯-2，3，11，11a-四氢-吡咯并〔2，1-C〕〔1，4〕苯并二氮杂 
-5，11-二酮-10-基或1-甲基-4，5-二苯基-2-咪唑基，尤其是2-苯并咪唑基或苯并噻唑基。
从以上可以得出结论，特别理想的式Ⅰ的化合物是这样一些化合物，其中：R表示异丙基，R3表示羟基、异丁酰氧基、甲氧乙酰氧基或丁基氨基羰氧基，R1表示氟，R2表示甲基，X表示亚丙基、亚丁基、1，5-亚戊基或1，6-亚己基，A表示2-苯并咪唑基或2-苯并噻唑基，n表示数字1。
尤其理想的式Ⅰ的化合物是：
甲氧乙酸2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘酯，
甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔5-（2-苯并噻唑基）戊基〕甲基氨基〕-乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯和
甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯。
呈外消旋物和旋光对映体形式的式Ⅰ的化合物以及其N-氧化物和可作药物使用的酸加成盐的制备如下：
a）为制备式Ⅰ的化合物，其中R3表示羟基或低级烷氧基，其余的符号具有上述给定的意义，将通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的胺反应，
式Ⅱ中R31表示羟基或低级烷氧基，Z表示一个离去基团，R和R1具有上述给定的意义;
式Ⅲ中R2、A、X和n具有上述给定的意义，或
b）为制备式Ⅰ的化合物，其中R3表示低级烷基羰氧基或低级烷氧基-低级烷基羰氧基，其余的符号具有上述给定的意义，将通式Ⅰa的化合物与一酰化剂反应，产生低级烷基羰基或低级烷氧基-低级烷基羰基，
式Ⅰa中R、R1、R2、A、X和n具有上述给定的意义，或
c）为制备式Ⅰ化合物，其中R3表示低级烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基或芳基-低级烷基氨基羰氧基，其余符号具有上述给定的意义，将式Ⅰa的化合物同异氰酸低级烷酯、芳酯或芳基-低级烷酯反应，并且，如果需要，则
d）将得到的化合物氧化成相应的N-氧化物，和/或
e）将得到的外消旋物分解成旋光对映体，和/或
f）将得到的化合物转化成可作药物使用的酸加成盐。
根据已知的方法，将式Ⅱ的化合物同式Ⅲ的胺反应。在温度为20℃至150℃、最好为80℃至120℃之间的反应条件下，在存在或不存在在此反应条件下是惰性的有机溶剂的情况下，进行该反应。在该反应中，可采用这样一些溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜，可采用的醇，例如异丙醇或叔丁醇，可采用的醚，例如四氢呋喃或二氧杂环己烷，可采用的芳香烃诸如苯、甲苯或二甲苯，可采用的氯化烃诸如二氯甲烷、四氯化碳或氯苯等等都列入考虑之列。该反应最好在诸如叔胺一类酸-结合剂的存在下进行，例如，这种酸-结合剂可以是三甲胺、三乙胺、乙基二异丙胺或1，5-二氮双环〔4.3.0〕壬-5-烯，从而，式Ⅲ的过量胺也可用作酸-结合剂。虽然该反应也可以在高压下进行，但为了方便起见，该反应在大气压力下进行。
根据已知的方法，还可将式Ⅰa的化合物进行酰化。合适的酰化剂尤其是活性酸衍生物，例如酰基卤和酸酐或混合酸酐。该反应在反应条件下是惰性的有机溶剂或溶剂混合物中进行，反应温度为0℃至回流温度之间。特别可考虑采用的溶剂是芳烃，如苯、甲苯或二甲苯，氯化烃，例如二氯甲烷或氯仿，醚，例如二乙醚、四氢呋喃或二氧杂环己烷等等。
根据已知的方法，式Ⅰa的化合物与异氰酸酯的反应也可以在一种于反应条件下是惰性的有机溶剂或溶剂混合物中进行，温度约为50℃至溶剂或溶剂混合物的沸点之间，最好是约80℃至120℃之间，在催化剂锡-（Ⅱ）盐，例如2-乙基己酸锡（Ⅱ）盐的存在下，进行反应。特别可考虑的溶剂是芳烃如苯、甲苯或二甲苯或醚如四氢呋喃或二氧杂环己烷等等。
同样，按已知的方法，通过采用氧化剂如过氧化氢，或过酸如过乙酸或过苯甲酸，在诸如甲醇或乙醇之类的链烷醇的溶剂中，在0℃至50℃之间、最好为室温的温度下，可将得到的化合物转化成相应的N-氧化物。
式Ⅱ和式Ⅲ的起始物料是已知的，或可按照制备已知化合物的类似方法制备得到。下面示意图Ⅰ-Ⅲ概述了制备式Ⅲ化合物的过程，式Ⅲ的化合物中的A表示通过一个氮原子或碳原子而连接的杂环，或表示通过一个亚乙基而连接的二或三取代的2-咪唑基，示意图中的Boc表示叔丁氧羰基Bz表示苄基，Ph表示苯基。实验部分介绍了有关的精确反应条件。
示意图Ⅰ
示意图Ⅱ
示意图Ⅲ
通式Ⅰ的化合物至少含一个不对称中心（2-位），因而能够有旋光对映体或外消旋物存在。含超过一个不对称中心的式Ⅰ的化合物存在于由式Ⅰ所指明的相对构型中。按已知的方法，例如，通过与旋光活性酸和分级结晶所得到的盐的反应，可将式Ⅰ的外消旋物解析为旋光对映体。
式Ⅰ的化合物具有显著的抗钙活性，因而可用作药物，尤其是用来控制或预防心绞痛、局部缺血、心律失常、高血压和心机能不全等。
下面的试验，显示了本发明化合物的抗钙活性及降低血压的性能。
A.3H-去甲氧基异搏停结合测定
在豚鼠心脏的部分净化的膜上进行测定。反应混合物（0.3ml）包括0.2～0.8mg膜蛋白，2.5nM3H-去甲氧基异搏停和各种浓度的试验物质。在37℃，孵化持续120分钟并随着用孵化缓冲液稀释而停止;然后，进行过滤。用一闪烁计数器测定与过滤器结合的放射性。将特定的结合（即受体结合）规定为总的放射性与非特定的结合的放射性之间的差额。在存在过量非放射性异搏停（10μM）的情况下，测定非特定的结合。
在该试验中，通过IC50值来确定化合物的活性（效力）。IC50是指能呈现最大程度地抑制特定的3H-去甲氧基异搏停结合的50%的物质浓度（mol/l）。该值是根据浓度结合曲线推断得到的。
B.根据兰根道尔夫法分离、灌注的豚鼠心脏
用乌拉坦（1g/kg i.p.）将重约400g的豚鼠麻醉，迅速取其心脏。将套管插入主动脉，用改进的克-汉二氏溶液逆行灌注心脏，这种改进溶液具有下列组成（mM）：NaCl114.7，KCl4.7，MgSO41.2，KH2PO41.5，NaHCO325，CaCl22.5，葡萄糖11.1。为温度为37℃、PH为7.3时，将氧碳化物（95%氧和5%二氧化碳的混合物）通入该溶液。灌注压力保持在90cm H2O（8.83KPa）的恒值。将一根Miller微尖细导管压力换能器（PC-350）插入左心室，以便测定在心室的压力。通过一个漏斗收集冠状主动脉的全部血流并用电磁流量计测定。通过一台记录装置（Gould，2800型）记录全部测定参数。经过45分钟适应后，试验开始。以总的冠状流速的1%的速度注入试验物质。制定了每种物质的完整的浓度-活性曲线（10-10至10-6M）。最重要的两个测定参数是：（1）CFB：冠状动脉血流量（ml/分钟）-通过冠状动脉的血流速率和（2）dp/dt：左心室压力升高的速率（mmHg/秒），用以测定心脏收缩力的大小，测得的值是从所施用的每剂量的初始值（△%）开始的最大变化值%。
C.麻醉的狗的血动力参数
血动力实验的4个最重要的测定参数（与测量装置有关）是：（1）CBF：冠状动脉血流量（ml/分钟）-血流通过冠状动脉的速率;（2）HR：心搏率（跳/分钟）-心跳频率;（3）BP：血压（mmHg）-血压;（4）dp/dt：左心室压力（mmHg/sec）升高的速率，作为心脏收缩力的量度。该值是作为所施用的每剂量起始值（△%）的最大变化（%）以及这种变化所持续的时间而给出的。
这样，所得到的不仅是试验物质活性的总的情况，而且对其在整个器官循环系统中的某一特定部位的潜在选择能力有了一个估计。在施以麻醉之后，给狗插上管子，进行人工呼吸。用一台血液-气体分析仪每小时一次测量血液的pH、pCO2、pO2和血红蛋白。用一根在腹主动脉中的探针测量血压（收缩压或舒张压）。用一台血流速度计记录心跳频率，使这种速度计与脉搏压脱离关系。为作其他测定，首先必须打开心脏，以便在左心室（心腔）插入一探针，以测定压力（dp/dt）。通过在左冠状动脉下行的流量探针，测定冠状动脉血流量。
下表汇编了在这些试验中得到的结果。
表
A＝甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯
B＝〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔7-（2-苯并咪唑基）庚基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酚
C＝丁基氨基甲酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔甲基-〔5-（1-甲基-2-苯并咪唑基）戊基〕氨基〕乙基〕-2-萘酯
D＝甲氧乙酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔甲基-〔6-（2-氧基-1-苯并咪唑啉基）己基〕氨基〕乙基〕-2-萘酯
E＝甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲基-N-氧化氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯
F＝甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔7-（1-十二烷基-苯并咪唑基）庚基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯
G＝甲氧乙酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔〔3-（1-甲基-4，5-二苯基咪唑-2-基）丙基〕甲基氨基〕乙基〕-2-萘酯
H＝甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔5-（2-苯并噻唑基）戊基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯
I＝甲氧乙酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔〔4-〔（2-苯并咪唑基）甲基〕苄基〕甲基氨基〕乙基〕-2-萘酯
式Ⅰ的化合物可作药物使用，例如，可制成药物制剂的形式。这些药物制剂可以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬质和软质明胶胶囊、溶液、乳浊液或悬浮液的形式口服使用。然而，也可以于直肠使用，如以栓剂的形式使用，或可以非肠道使用，如以注射溶液的形式使用。
可将式Ⅰ的化合物同药学上惰性的无机或有机赋形剂一起加工，以制成片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬质明胶胶囊。例如，可用于片剂、糖衣丸和硬质明胶胶囊的这类赋形剂是乳糖、玉米淀粉或其衍生物，滑石、硬脂酸或其盐等。
适用于软质明胶胶囊的赋形剂是：例如，植物油、蜡、脂肪、半固态和液态多元醇等。
适用于制备溶液和糖浆剂的赋形剂是：例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适用于注射溶液的赋形剂是：例如，水、醇类、多元醇、甘油、植物油等。
适用于栓剂的赋形剂是：例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液态或液态多元醇等。
此外，药物制剂可包含防腐剂、溶解剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香味剂、改变渗透压力的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。药物制剂还可包含其他有治疗价值的物质。
根据本发明，通式Ⅰ的化合物可用于控制或预防心绞痛、局部缺血、心律失常、高血压和心机能不全等病。剂量可在很宽的范围变化，在各个特殊情况下，可根据个别的需要进行调整。一般而言，合适的口服日剂量应为约含通式Ⅰ的化合物25mg至150mg，然而，当有需要时也可超出指明的该日剂量的上限。
下面的实施例将用来说明本发明，而不是以任何方式来限制本发明。全部温度均以摄氏温度计。
实例1
将5.4g（28.7毫摩尔）2-〔3-（甲基氨基）丙基〕苯并咪唑、11.4g（28.7毫摩尔）对甲苯磺酸2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘基）乙酯和3.74g（28.7毫摩尔）Huonig碱的混合物加热至120℃持续30分钟。随后，将该混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机相后，蒸发溶剂，用二氯甲烷和甲醇的混合物（6∶1）作洗脱剂，用硅胶色谱法提纯残留物。由此得到6.2g（49%）〔1S，2S〕-2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酚，〔α〕20 589＝-41.2°（C＝0.8%;甲醇）。
用作起始物料的2-〔3-（甲基氨基）丙基〕苯并咪唑的制备如下：
将22.8g（91毫摩尔）4-〔1-（苄氧基）-N-甲基甲酰氨基〕丁酸溶解于200ml四氢呋喃。将该混合物冷却，于-15℃时，滴加13ml（128毫摩尔）三乙胺和12ml（91.5毫摩尔）氯甲酸异丁酯。2.5小时之后，-10℃时，在30分钟内，加入在85ml四氢呋喃中的10.3g（95毫摩尔）邻苯二胺。室温下搅拌1小时后，减压蒸发溶剂。随后，加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤有机相。用硫酸镁干燥后，蒸发溶剂，得到27.05g粗制品，用乙酸乙酯作洗脱剂，通过硅胶色谱法分离上述粗制品，由此得到20.1g（71%）〔3-〔（2-氨基苯基）氨基甲酰基〕丙基〕甲基氨基甲酸苄酯。
MS：M+341。
将20.1g（59毫摩尔）〔3-〔（2-氨基苯基）氨基甲酰基〕丙基〕甲基氨基甲酸苄酯溶解于450ml甲苯，用7g（37毫摩尔）对甲苯磺酸处理。然后，将该反应混合物加热回流2小时，通过脱水器将形成的水从反应混合物中除去。蒸发和溶解残留物于乙酸乙酯中之后，两次用饱和的碳酸氢钠水溶液、两次用饱和的氯化钠水溶液洗涤上述溶液。用硫酸镁干燥有机相，并蒸发。用乙酸乙酯作洗脱剂，经过用硅胶的色谱法提纯粗制品，产生11g（58%）〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲基氨基甲酸苄酯，熔点：83～86℃。
在2.5g披钯炭（5%）催化剂的存在下，在150ml甲醇中，用氢气还原11.0g（34毫摩尔）〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲基氨基甲酸苄酯。由此得到5.45g（85%）2-〔3-（甲基氨基）丙基〕苯并咪唑，熔点：134～136℃。
实施例2
将6.2g（14.6毫摩尔）〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酚溶于50ml氯仿中。在0℃时，加入2.5ml（15毫摩尔）N-乙基二异丙胺和5ml（55毫摩尔）甲氧乙酰氯。室温下，搅拌该混合物过夜，然后，用100ml 1N氢氧化钠溶液处理，并用氯仿萃取。用硫酸镁干燥并蒸发溶剂之后，用二氯甲烷和甲醇（6∶1）的混合物作洗脱剂，经硅胶色谱法分离残留物。由此得到6.2g油，将这种油溶于30ml乙醇，用15ml由盐酸饱和的乙醚处理。随后，蒸发该反应混合物，从乙醇/二乙醚中结晶残留物。由此得到5.4g（65%）甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯二盐酸化物，熔点：128℃。
实例3
将4.2g（10.35毫摩尔）对甲苯磺酸2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘基）乙酯和4.5g（20.7毫摩尔）2-〔5-（甲基氨基）戊基〕苯并咪唑加热至100℃，持续30分钟。随后，先加100ml氯仿，冷却后，加100ml乙醚，最后，加100ml 1N盐酸水溶液。搅拌30分钟后，用浓氢氧化钠水溶液处理，使反应混合物呈碱性，轻轻倒去有机相，干燥，蒸发。用二氯甲烷和甲醇（6∶1）的混合物作洗脱剂，经硅胶色谱法分离，得到2.7g（58.2%）〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔5-（2-苯并咪唑基）戊基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酚，〔α〕20 589＝+36.8°（C＝0.25;甲醇）。
实施例4
将6g（13.2毫摩尔）〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔5-（2-苯并咪唑基）戊基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酚、20ml甲氧基乙酐和1.05g（13.3毫摩尔）吡啶在搅拌下加热至70℃。2小时后，冷却混合物，用500ml 3N氢氧化钠溶液和500ml二氯甲烷处理，并剧烈搅拌。用硫酸镁干燥有机相，蒸发。将残留物溶于乙醇，用由盐酸饱和的乙醚处理。蒸发后从乙醇/乙醚中结晶，得到6.2g（78.5%）甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔5-（2-苯并咪唑）戊基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯二盐酸化物，熔点：196～198℃。
实施例5
按例1和例3所述的类似方法，制备下列化合物：
一从对甲苯磺酸2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘基）乙酯和2-〔4-（甲基氨基）丁基〕苯并咪唑得到〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔4-（2-苯并咪唑基）丁基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酚，MS∶M437;
-从对甲苯磺酸2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘基）乙酯和2-〔7-（甲基氨基）庚基〕苯并咪唑得到〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔7-（2-苯并咪唑基）庚基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酚二盐酸化物，〔α〕20 589＝+32.9°（C＝1%;甲醇）;
-从对甲苯磺酸2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘基）乙酯和2-〔11-（甲基氨基）十一基〕苯并咪唑得到〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔11-（2-苯并咪唑基）十一基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酚;
-从对甲苯磺酸2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘基）乙酯和5，6-二甲基-2-〔7-（甲基氨基）庚基〕苯并咪唑得到〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔7-（5，6-二甲基-2-苯并咪噻基）庚基〕甲基氨基〕乙基-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酚，〔α〕20 589＝+33.6°（C＝0.5%;甲醇）;
-从对甲苯磺酸2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘基）乙酯和2-〔5-（十二烷基氨基）戊基〕苯并咪唑得到〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔5-（2-苯并咪唑基）戊基〕十二烷基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酚，
MS：M+606;
-从对甲苯磺酸2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘基）乙酯和2-〔7-（甲基氨基）庚基〕-1H-咪唑〔4，5-C〕吡啶得到〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔〔7-（1H-咪唑〔4，5-C〕吡啶-2-基）庚基〕甲基氨基〕乙基〕-2-萘酚，MS：M+480。
可按例1所述的类似方法，制备用作起始物料的苯并咪唑衍生物。
实施例6
按例2和例4所述的类似方法，通过将相应的羟基衍生物甲氧乙酰化，制备以下化合物：
-甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔4-（2-苯并咪唑基）丁基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯二盐酸化物，〔α〕20 589＝+28.6°（C＝1%;甲醇）;
-甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔7-（2-苯并咪唑基）庚基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯二盐酸化物，〔α〕20 589＝+25.4°（C＝1%;甲醇）;
-甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔11-（2-苯并咪唑基）十一烷基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯二盐酸化物，〔α〕20 589＝+23.7°（C＝1%;甲醇）;
-甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔7-（5，6-二甲基-2-苯并咪唑基）-庚基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯盐酸化物（1∶1.85），〔α〕20 589＝+26.5°（C＝1%;甲醇）;
-甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔5-（2-苯并咪唑基）戊基〕十二烷基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯二盐酸化物，〔α〕20 589＝+22.0°（C＝0.25%;甲醇）;
-甲氧乙酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-
〔〔7-（1H-咪唑〔4，5-C〕吡啶-2-基）庚基〕甲基氨基〕-乙基〕-2-萘酯二盐酸化物，熔点：112～115℃。
实施例7
120℃时，将0.79g（3.8毫摩尔）2-〔3-（甲基氨基）丙基〕苯并咪唑、1.54g（3.8毫摩尔）对甲苯磺酸2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘基）乙酯和0.49g（3.8毫摩尔）Hunig碱搅拌2.5小时。待冷却和采用少量二氯甲烷使沉淀物溶解之后，用二氯甲烷和甲醇（12∶1）的混合物作洗脱剂，通过用硅胶色谱法分离反应溶液。由此得到1.12g（76%〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔3-（2-苯并噻唑基）丙基〕-甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酚，MS：M+440。
按类似于上面所述的方法，制备下面的化合物：
-从对甲苯磺酸2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘基）乙酯和2-〔5-（甲基氨基）戊基〕苯并噻唑得到〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔5-（2-苯并噻唑基）戊基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酚，MS∶M 468;
-从对甲苯磺酸2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘基）乙酯和2-〔7-（甲基氨基）庚基〕苯并噻唑得到〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔7-（2-苯并噻唑基）庚基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酚，MS∶M 496。
用作起始物料的2-〔3-（甲基氨基）丙基〕苯并噻唑的制备如下：
将5.0g（19.9毫摩尔）4-〔1-（苄氧基）-N-甲基甲酰胺基〕丁酸溶于175ml四氢呋喃。将溶液冷却至-20℃，加2.95ml（2.1g;24毫摩尔）三乙胺和2.95ml（22毫摩尔）氯甲酸异丁酯。随后，在此温度下，将该反应混合物搅拌1小时。然后，加2.45g（19.6毫摩尔）2-氨基苯硫酚，在室温下搅拌该反应混合物20小时。随后，加250ml水，用乙酸乙酯萃取混合物。用硫酸镁干燥有机相，减压蒸发。用乙酸乙酯和己烷（1∶1）的混合物作洗脱剂，用硅胶色谱法提纯，得到1.7g（25.1%）〔3-（2-苯并噻唑基）丙基〕甲基氨基甲酸苄酯，这是一种油，MS∶M+340。
0℃时，将1.7g（4.99毫摩尔）〔3-（2-苯并噻唑基）-丙基〕甲基氨基甲酸苄酯溶于在乙酸中的40%溴化氢，在室温下搅拌20小时。随后，加60ml乙醚，1.5小时后，滤出生成的沉淀物。用乙醚洗涤结晶沉淀物并于干燥后，得到1.71g（93.1%）2-〔3-（甲基氨基）丙基〕苯并噻唑二氢溴化物，熔点：196～197℃。
按类似于上面所述的方法，制备以下化合物：
-2-〔5-（甲基氨基）戊基〕苯并噻唑，MS：M+234;
-2-〔7-（甲基氨基）庚基〕苯并噻唑，MS：M+262。
实施例8
将1.12g（2.54毫摩尔）〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔3-（2-苯并噻唑基）丙基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酚溶于0.2g吡啶。将5ml甲氧基乙酐加于其中。将该反应混合物加热至60℃，持续2小时。然后，0℃时，加100ml 1N的氢氧化钠溶液，用100ml乙酸乙酯萃取该混合物。用硫酸镁干燥有机相，过滤，减压蒸发。用二氯甲烷和甲醇（30∶1）的混合物作洗脱剂，通过硅胶色谱法分离残留物。由此获得0.9g油状产物，将这种产物溶于乙酸乙酯，用由盐酸饱和的乙醚处理。蒸发至20ml后，加40ml乙醚，将反应混合物搅拌1小时。滤出分离的沉淀物，干燥。由此得到0.9g（64.5%）甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔3-（2-苯并噻唑基）丙基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯二盐酸化物，熔点：130～134℃。
按类似于上面所述的方法，将对相应的羟基衍生物甲氧乙酰化，制备下列化合物：
-甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔5-（2-苯并噻唑基）戊基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯盐酸化物（5∶8），〔α〕20 589＝+27.4°（C＝0.5%;甲醇）;
-甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔7-（2-苯并噻唑基）庚基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯盐酸化物（4∶5），〔α〕20 589＝+25.8°（C＝1%;甲醇）。
实施例9
按类似于例1与例4中所述的方法，从（S）-6-〔1-（苄氧基）-N-甲基甲酰胺基〕庚酸开始，经〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔（S）-5-（2-苯并咪唑基）-1-甲基戊基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酚，制备得到甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔（S）-5-（2-苯并咪唑基）-1-甲基戊基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯二盐酸化物，〔α〕20 589＝+20.0°（C＝0.7%;甲醇）。
用作起始物料的（S）-6-〔1-（苄氧基）-N-甲基甲酰胺基〕庚酸的制备如下：
将200g（1.39摩尔）6-氧庚酸溶于1.2升二氯甲烷中-20℃时，加14ml浓硫酸。然后，在-40℃时，将0.6升（6.3摩尔）异丁烯凝缩，然后，使其蒸馏进入反应烧瓶中。然后，在试剂的回流下，室温时，将反应混合物反应6天。然后，在搅拌的同时加入一公升饱和的碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷萃取水相。用硫酸镁干燥合并的有机相，减压蒸发。由此得到268.0g（1.338摩尔;96.4%）6-氧代庚酸叔丁酯，将其与162.1g（1.338摩尔）（S）-（-）-1-苯乙胺和5.8g（30.5毫摩尔）在1.9升甲苯中的对甲苯磺酸一起加热回流十二小时，同时分离水份。蒸发溶剂之后，得到395.5g（1.3摩尔;97.4%）（E/Z）-6-〔〔（R）-α-甲基苄基〕亚氨基〕庚酸叔丁酯，将其溶于7升甲醇中。将43g阮内镍加入其中，在10bar的压力下，使混合物氢化24小时。随后，过滤混合物，蒸发溶液。将生成的378.5g油溶于1.1升乙酸乙酯，0℃时，用130ml 10N乙醇盐酸溶液处理。在0℃下，搅拌1小时后，滤出形成的晶体，干燥。用乙酸乙酯对生成的282g晶体进行三次重结晶，得到172.7g（38.9%）（S）-6-〔〔（S）-α-甲基苄基〕氨基〕己酸叔丁酯盐酸化物，熔点：154～156℃。
将160g（0.648摩尔）上述盐酸化物溶于2.4升乙醇，在20g披钯炭（5%）催化剂的存在下，用10bar压力，进行氢化。滤出催化剂后，蒸发溶剂，从560ml乙酸乙酯和240ml己烷中结晶残留物。由此得到101g（90.8%）（S）-6-氨基庚酸叔丁酯盐酸化物，熔点：107～109℃。
将89g（374毫摩尔）（S）-6-氨基庚酸叔丁酯盐酸化物溶于1.3升二氯甲烷中。用盐酸使溶液饱和，并将溶液加热回流4小时。滤出并干燥所形成的沉淀物，得到60.8g（89.5%）（S）-6-氨基庚酸盐酸化物，熔点：157～160℃。
将57ml 4N的氢氧化钠水溶液加到30g（166毫摩尔）（S）-6-氨基庚酸盐酸化物在57ml水中的溶液中，然后在10℃时，同时滴加92ml 4N的氢氧化钠水溶液和42ml（294摩尔）氯甲酸苄酯，以便使pH值始终在10至12之间。在粗制品沉淀之后，0℃时，将混合物再搅拌2小时。随后，加300ml水，用乙醚萃取反应混合物。用20ml浓盐酸将水相酸化，用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥二氯甲烷相并蒸发。从氯仿/己烷中重结晶所得到的晶体，由此得到33.1g（72%）（S）-6-〔1-（苄氧基）甲酰胺基〕庚酸，熔点：82～83℃。
将6.5g（23毫摩尔）（S）-6-〔1-（苄氧基）甲酰胺基〕庚酸加到3.05g 55%氢化钠（70毫摩尔）在200ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中，40℃时，使该混合物反应30分钟。此后，滴加进13g（90毫摩尔）甲基碘，将反应混合物加热至70℃，并持续1小时。蒸发溶剂后，加120ml 1N的氢氧化钠水溶液和120ml乙醇，将反应混合物加热回流30分钟。此后，将混合物蒸发至半，加100ml饱和的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。酸化水相，用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机相并蒸发。用二氯甲烷和甲醇（12∶1）的混合物作洗脱剂，用硅胶的色谱法分离残留物（5g），由此得到3.5g（52.2%）（S）-6-〔1-（苄氧基）-N-甲基甲酰胺基〕庚酸，MS∶M+293。
实施例10
将1.4g（3.33毫摩尔）对甲苯磺酸2-〔〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-甲氧基-2-萘基〕乙酯和1.63g（6.66毫摩尔）2-〔7-（甲基氨基）庚基〕苯并咪唑的混合物加热至100℃，持续30分钟。此后，将混合物倒入100ml水中，用100ml乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机相，并在减压下蒸发，用二氯甲烷和甲醇（6∶1）的混合物作洗脱剂，通过用硅胶的色谱法分离残留物。由此得到淡黄色的油（1g），将这种油溶于20ml乙醇，用2ml由盐酸饱和的乙醚处理。然后，减压蒸发该混合物，从乙酸乙酯/乙醇/乙醚中结晶残留物，并干燥，由此得到0.7g（37.2%）〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔7-（2-苯并咪唑基）庚基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-甲氧基萘酚二盐酸化物，熔点：179～180℃。
用作起始物料的对甲苯磺酸2-〔〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-甲氧基-2-萘基〕乙酯的制备如下：
室温下，将5.04g（20毫摩尔）-6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘基乙醇、6.13g（22毫摩尔）三苯基氯甲烷和500ml吡啶的混合物搅拌20小时。此后，将该反应混合物倒入500ml冰水中，用400ml乙醚萃取。用400ml 1N的盐酸水溶液、400ml饱和的碳酸氢钠水溶液和400ml水洗涤乙醚萃取液。用硫酸镁干燥后，减压蒸发乙醚。得到8.25g（83%）〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-（三苯甲氧基）乙基〕-2-萘酚。将8g（16.2毫摩尔）所得的化合物溶于300ml四氢呋喃，在-20℃时，用35.6毫摩尔新鲜制备的二异丙酰胺锂处理。此后，加9.2g（64.8毫摩尔）甲基碘，室温下，将该反应混合物搅拌20小时。将该反应混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机相，减压下蒸发溶剂。用二氯甲烷和己烷（1∶2）的混合物作洗脱剂，经过硅胶色谱法分离并在己烷中重结晶，得到4.15g（54.7%）〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-甲氧基-2-〔2-（三苯甲氧基）乙基〕萘酚，熔点：132～134℃。
使4.15g（8.16毫摩尔）上述化合物在0℃时静置2小时，用15ml由盐酸饱和的乙醚处理。蒸发溶剂，用乙酸乙酯和己烷（1∶2）的混合物作洗脱剂，经硅胶色谱法提纯残留物，得到1.0g（47%）〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-甲氧基-2-萘基乙醇，〔α〕20 589＝+65.6°（C＝0.25%;甲醇）。
将0.98g（3.7毫摩尔）〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-甲氧基-2-萘基乙醇溶于6ml吡啶中，0℃时，使该化合物同1.06g（5.6毫摩尔）甲苯-4-磺酰氯反应一小时。随后，将反应混合物倒入100ml水中。用200ml乙醚萃取。用100ml 1N盐酸水溶液、100ml饱和的碳酸氢钠水溶液和100ml水洗涤乙醚萃取液。用硫酸镁干燥醚溶液，蒸发除去溶剂，得到1.50g（97.4%）对甲苯磺酸2-〔〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-甲氧基-2-萘基〕乙酯，〔α〕20 589＝+42.6（C＝0.5%;甲醇）。
实施例11
将2.0g（4.43毫摩尔）溶于在30ml四氢呋喃中的〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔5-（2-苯并咪唑基）戊基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酚加到在20ml四氢呋喃中的436mg（10毫摩尔）55%氢化钠的悬浮液中。室温下搅拌45分钟后，加进1.42g（10毫摩尔）甲基碘。再过一小时后，加水和二氯甲烷，剧烈地摇荡反应混合物。用硫酸镁干燥有机相并蒸发。用二氯甲烷和甲醇（6∶1）的混合物作洗脱剂，经硅胶色谱法分离残留物，由此得到1.2g（60%）〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-甲基-〔5-（1-甲基-2-苯并咪唑基）戊基〕氨基〕乙基〕-2-萘酚，MS：M+465。
按类似于上面所述的方法，通过与十二烷碘反应，制备〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔7-（1-十二烷基-2-苯并咪唑基）庚基〕甲基氨基〕乙基-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酚。
实施例12
将1.2g（2.58毫摩尔）〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔甲基-〔5-（1-甲基-2-苯并咪唑基）戊基〕氨基〕乙基-2-萘酚、206mg（2.6毫摩尔）吡啶和4ml甲氧乙酐的混合物加热至70℃，持续2小时。此后，加进100ml 3N的氢氧化钠水溶液，用100ml二氯甲烷萃取混合物。用硫酸镁干燥有机相，并蒸发。用二氯甲烷和甲醇（15∶1）的混合物作洗脱剂，用硅胶色谱法分离粗制品。将生成的550mg油溶于50ml乙酸乙酯，用1ml由盐酸饱和的乙醚处理。蒸发溶剂之后，在乙酸乙酯/乙醚中结晶残留物，由此得到600mg（41%）甲氧乙酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔甲基-〔5-（1-甲基-2-苯并咪唑基）戊基〕氨基〕乙基〕-2-萘酯二盐酸化物，熔点：203～205℃。
按类似于上面所述的方法，制备甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔7-（1-十二烷基-2-苯并咪唑基）庚基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯二盐酸化物，〔α〕20 589＝+20.4°（C＝.9%;甲醇）
实施例13
将0.425g（1毫摩尔）甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯溶于60ml甲醇，接着，用10ml 6%过氧化氢和50mg（0.15毫摩尔）钨酸钠处理。室温下搅拌20小时后，加进100mg披铂炭（5%）催化剂（在2ml水中），将混合物进一步搅拌1小时。随后，过滤混合物，将滤液浓缩，用少量二氯甲烷稀释残留物，用二氯甲烷和甲醇（15∶1）的混合物作洗脱剂，用硅胶色谱法分离混合物。由此得到0.18g（35.2%）第一批非对映体甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲基-N-氧化氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯，Rf值为0.33，〔α〕20 589＝+39.4°（C＝0.5%;甲醇），和第二批0.276g（54%）如上命名的化合物的非对映体，Rf值为0.26（二氯甲烷/甲醇6∶1），〔α〕20 589＝+34.8°（C＝0.5%;甲醇）。
实施例14
将5.0g（12.3毫摩尔）对甲苯磺酸2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘基）乙酯和4.0g（24.6毫摩尔）2-甲基氨基苯并噻唑加热至120℃，持续30分钟。然后，加50ml二氯甲烷和甲醇（12∶1）的混合物，用己烷和乙酸乙酯（1∶1）的混合物作洗脱剂，通过用硅胶柱色谱法提纯反应混合物。这样，得到3.22g（65.7%）〔1S，2S〕-2-〔2-〔（2-苯并噻唑基）甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酚，熔点：102～103℃。
实施例15
130℃时，在30ml N-乙基二异丙胺和30ml二甲基甲酰胺的混合物中，将6.1g（15毫摩尔）对甲苯磺酸〔1S，2S〕-2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基）乙酯和6.8g（30毫摩尔）1-〔2-（甲基氨基）乙基〕-2-苯并咪唑啉酮盐酸化物搅拌4.5小时。将反应混合物倒入600ml冰水中，用700ml二氯甲烷萃取。用水洗涤萃取液，用碳酸钾干燥，蒸发。用二氯甲烷和0～10%异丙醇作洗脱剂，在150g硅胶上进行色谱法分离由此得到的粗制品，从而获得一种油状的5.2g（72%）1-〔2-〔〔2-〔〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基〕乙基〕甲基氨基〕乙基〕-2-苯并咪唑啉酮。
用作起始物料的1-〔2-（甲基氨基）乙基〕-2-苯并咪唑啉酮盐酸化物的制备如下：
0～5℃时，将93.8ml（150毫摩尔）正丁基锂溶液（约1.6M，在己烷中）滴加到24.8g（150毫摩尔）溶于250ml无水四氢呋喃的2-（N-苄基-N-甲基氨基）乙醇中。0℃下，搅拌15分钟后，在0至5℃的温度下，滴加在50ml四氢呋喃中的11.7ml（150毫摩尔）甲磺酰氯，0℃时，将反应混合物搅拌30分钟。
用己烷将在矿物油中的5.8g（133毫摩尔）55%氢化钠分散体洗涤至无油，并使其悬浮于40ml二甲基甲酰胺中。然后，在室温下，滴加在90ml二甲基甲酰胺中的23.1g（132.5毫摩尔）1-（1-甲基乙烯基）苯并咪唑啉-2-酮，将该反应混合物再搅拌15分钟。
0℃时，将该反应混合物滴加到上述反应溶液中。此后，将混合物加热至70℃，搅拌3小时。随后，将反应混合物倒入1升冰水中，用600ml二氯甲烷萃取。用水洗涤萃取液，用碳酸钾干燥并蒸发。用二氯甲烷和0～5%异丙醇作洗脱剂，在500g硅胶上进行色谱法分离由此得到的粗制品，从而获得26.8g（63%）油状的1-（1-甲基乙烯基）-3-〔2-（N-苄基-N-甲基氨基）乙基〕-2-苯并咪唑啉酮。
将26.5g（82.5毫摩尔）上面命名的化合物溶于265ml乙醇，用26.5ml浓盐酸水溶液处理，同时搅拌，并加热回流1小时。将反应混合物冷却至5℃后，结晶出呈盐酸化物形式的1-〔2-（N-苄基-N-甲基氨基）乙基〕-2-苯并咪唑啉酮，熔点：107～109℃;产率：24.2g（92%）。
将22.9g（72毫摩尔）1-〔2-（N-苄基-N-甲基氨基）-乙基〕-2-苯并咪唑啉酮盐酸化物溶于250ml甲醇中，用2.5g披钯炭（10%）处理，在室温下氢化90分钟。过滤和浓缩后，从甲醇/乙醚重结晶所得到的残留物，从而获得15.5g（94%）1-〔2-（甲基氨基）乙基〕-2-苯并咪唑啉酮盐酸化物，熔点：177～180℃。
实施例16
将4.57g（10.7毫摩尔）1-〔2-〔〔2-〔〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基〕乙基〕甲基氨基〕乙基〕-2-苯并咪唑啉酮溶于15ml二氯甲烷，用2.2ml吡啶和7.0g（40毫摩尔）甲氧乙酐处理，在室温下搅拌20小时。此后，用30ml 3N氢氧化钠溶液处理混合物，同时用冰冷却，在室温下搅拌15分钟。接着，将该反应混合物倒入400ml冰水中，用600ml二氯甲烷萃取。用水洗涤萃取液，用碳酸钾干燥，浓缩。由此得到6.9g油（N，O-二酰基产物），将其溶于30ml甲醇，室温下用11.5ml 1N的氢氧化钠水溶液处理。搅拌30分钟后，将混合物倒入400ml冰水中，用600ml二氯甲烷萃取。用水洗涤萃取液，用碳酸钾干燥，蒸发，用1当量在甲醇中的盐酸处理，再次蒸发，最后从甲醇/乙醚中重结晶。由此得到3.9g（72%）甲氧乙酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔甲基-〔2-（2-氧代-1-苯并咪唑啉基）乙基〕氨基〕乙基〕-2-萘酯盐酸化物，熔点：130～133℃（分解）;〔α〕20 D＝+26.0°（c＝1%;甲醇）。
实施例17
按类似于例15的方法，将对甲苯磺酸〔1S，2S〕-2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基）乙酯与1-〔6-（甲基氨基）己基〕-2-苯并咪唑啉酮反应，得到一种油状的1-〔6-〔〔2-〔〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基〕乙基〕甲基氨基〕己基〕-2-苯并咪唑啉酮。
用作起始物物料的1-〔6-（甲基氨基）己基〕-2-苯并咪唑啉酮的制备如下：
室温下，将17.6g（150毫摩尔）溶于50ml甲醇的6-氨基-1-己醇滴加到在100ml甲醇中的32.7g（150毫摩尔）二碳酸二叔丁酯中。室温下搅拌4小时后，蒸发反应混合物，由此得到36.6g油状的（6-羟己基）氨基甲酸叔丁酯，该化合物直接被用于下一步骤中。
将34.8g（6-羟己基）氨基甲酸叔丁酯溶于250ml二氯甲烷中，在0℃时，用24.0ml（174毫摩尔）三乙胺处理。接着，在-60℃时，于15分钟内滴加在50ml二氯甲烷中的12.9ml（166毫摩尔）甲磺酰氯，随后，在-60℃时，将反应混合物搅拌90分钟。此后，将该反应溶液倒入600ml冰水中，用800ml二氯甲烷萃取。用水洗涤有机萃取液，用硫酸镁干燥，蒸发。由此得到58.6g油状的〔6-〔（甲磺酰基）氧基〕己基〕氨基甲酸叔丁酯，不用提纯该产物便可直接使用。
用己烷洗涤在矿物油中的5.9g（135毫摩尔）55%氢化钠分散体至无油，接着用100ml二甲基甲酰胺覆盖。室温下，将在100ml二甲基甲酰胺中的22.3g（128毫摩尔）1-（1-甲基乙烯基）苯并咪唑啉-2-酮滴加到上述悬浮液中。室温下搅拌2小时后，滴加在100ml二甲基甲酰胺中的55.0g〔6-〔（甲磺酰基）氧基〕己基〕氨基甲酸叔丁酯，室温下将该反应混合物搅拌18小时。此后，将该反应混合物倒入1升水中，用750ml二氯甲烷萃取。用水洗涤有机萃取液，用碳酸钾干燥，蒸发。用二氯甲烷/己烷、二氯甲烷和95∶5的二氯甲烷和异丙醇的混合物作洗脱剂，用950g硅胶以色谱法分离由此获得的残留物，从而得到45.3g油状的〔6-〔3-（1-甲基乙烯基）-2-氧代-1-苯并咪唑啉基〕己基〕氨基甲酸叔丁酯。
用己烷洗涤5.3g（121毫摩尔）在矿物油中的55%氢化钠分散体至无油，然后用100ml二甲基甲酰胺覆盖。室温下，将45.0g（121毫摩尔）〔6-〔3-（1-甲基乙烯基）-2-氧代-1-苯并咪唑啉基〕己基〕氨基甲酸叔丁酯滴加到上述悬浮液中。并在此温度下将此反应混合物搅拌90分钟。接着，在10℃时，滴加在50ml二甲基甲酰胺中的9.0ml（155毫摩尔））甲基碘，并在10℃时，将反应混合物搅拌1小时，在室温下搅拌16小时。此后，将该反应溶液倒入800ml冰水中，用600ml二氯甲烷萃取。用水洗涤萃取液，用碳酸钾干燥并蒸发。用己烷/乙酸乙酯（4∶1和1∶1）作洗脱剂，用500g硅胶以色谱法提纯所得到的残留物，由此获得39.1g油状的〔6-〔3-（1-甲基乙烯基）-2-氧代-1-苯并咪唑啉基〕己基〕氨基甲酸叔丁甲酯。
将38.8g（100毫摩尔）上述最后命名的化合物溶于300ml无水乙醇，搅拌下用40ml浓盐酸水溶液处理，并加热回流75分钟。冷却至40℃后，减压下浓缩上述反应混合物，将其倒入500ml冰水中。加入浓的氨水溶液，将水相调节到pH8～9，用600ml二氯甲烷萃取。用水洗涤萃取液，随后丢弃之。用3N的氢氧化钠水溶液将合并的水相调节至pH为10～11，并用二氯甲烷/异丙醇（4∶1）萃取六次每次用150ml。用碳酸钾干燥合并的萃取液，蒸发，由此得到21.6g油状的1-〔6-（甲基氨基）己基〕-2-苯并咪唑啉酮。
实施例18
按类似于例17的方法，将对甲苯磺酸〔1S，2S〕-2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基）乙酯及1-甲基-3-〔6-（甲基氨基）己基〕-2-苯并咪唑啉酮反应，得到油状的1-〔6-〔〔2-〔〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基〕乙基〕甲基氨基〕己基〕-3-甲基-2-苯并咪唑啉酮。
用作起始物料的1-甲基-3-〔6-（甲基氨基）己基〕-2-苯并咪唑啉酮的制备如下：
室温下，将9.7g（44.5毫摩尔）二碳酸二叔丁酯在50ml甲醇中的溶液滴加到在150ml甲醇中的10.0g（40.4毫摩尔）1-〔6-（甲基氨基）己基〕-2-苯并咪唑啉酮溶液中，在室温下，将反应混合物搅拌16小时。此后，加6.9ml（49.5毫摩尔）三乙胺和另一份9.7g在50ml甲醇中的二碳酸二叔丁酯，室温下将混合物再搅拌16小时。然后，将该反应混合物倒入200ml水中，用400ml二氯甲烷萃取。用水洗涤萃取液，用碳酸钾干燥后蒸发，由此得到14.1g油状的〔6-（2-氧代-1-苯并咪唑啉基）己基〕氨基甲酸叔丁甲酯。
用己烷洗涤在矿物油中的2.6g（59.6毫摩尔）55%氢化钠分散体至无油，随后，用30ml二甲基甲酰胺覆盖。室温下，在20分钟内，将在90ml二甲基甲酰胺中的13.8g（39.7毫摩尔）〔6-（2-氧代-1-苯并咪唑啉基）己基〕氨基甲酸叔丁甲酯逐滴加到上述悬浮液中。室温下搅拌90分钟后，在室温时滴加在30ml二甲基甲酰胺中的6.2ml（99.3毫摩尔）甲基碘，在此温度下，将反应混合物进一步搅拌16小时。将混合物倒入200ml水中，用300ml二氯甲烷萃取。用水洗涤二氯甲烷萃取液，用碳酸钾干燥后浓缩。用二氯甲烷和二氯甲烷/异丙醇（99∶1和98∶2）作洗脱剂，用110g硅胶以色谱法分离残留物，由此获得9.0g油状的〔6-（3-甲基-2-氧代-1-苯并咪唑啉基）己基〕氨基甲酸叔丁甲酯。
按类似于例17最后一段的方法，以上面得到的化合物得到油状的1-甲基-3-〔6-（甲基氨基）己基〕-2-苯并咪唑啉酮。
实施例19
按例17所述的类似方法，将对甲苯磺酸〔1S，2S〕-2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基）乙酯和1-〔对〔4-（甲基氨基〕丁基〕苯基〕咪唑反应，得到一种油状的〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔4-〔对（咪唑-1-基）苯基〕丁基〕甲基氨基〕乙基-2-萘酚。
用作起始物料的1-〔对〔4-（甲基氨基）丁基〕苯基〕咪唑的制备如下：
a）将53.1g（116毫摩尔）〔2-（间二氧杂环己烷-2-基）乙基〕溴化三苯鏻悬浮于160ml四氢呋喃中，-25℃时，在15分钟内，用77.3ml（116毫摩尔）正丁基锂溶液（约1.5M，在己烷中）处理。此后，在-25℃时，将混合物搅拌15分钟。接着，加10ml四氢呋喃和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-（1H）-嘧啶酮（1∶1）的混合物，在-25℃时，将混合物再搅拌5分钟，然后，在-25℃于30分钟内，用在150ml四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-（1H）-嘧啶酮（1∶1）中的20g（116毫摩尔）对（咪唑-1-基）苯甲醛进行处理。添加完毕后，将反应混合物加温至室温，在此温度下搅拌15分钟。然后，将该反应混合物倒入1升冰水中，用600ml二氯甲烷萃取。用水洗涤二氯甲烷萃取液，用硫酸镁干燥，蒸发。由此得到42.2g半结晶产物，将其溶于600ml甲醇，在18g披钯炭（5%）的存在下，完全地氢化。滤出催化剂，蒸发滤液，得到36.6g半结晶残留物，将其溶于700ml甲醇，用22.4g对甲苯磺酸一水化物处理，并加热回流2.5小时。冷却至室温后，用36g碳酸钠将pH值调整至7，蒸发该反应混合物，将残留物倒入500ml水中，用600ml二氯甲烷萃取。用水及饱和的氯化钠溶液洗涤二氯甲烷萃取液，用硫酸镁干燥后蒸发，由此得到36.1g半结晶残留物。将该残留物溶于400ml四氢呋喃，用110ml 3N的盐酸水溶液处理，室温下搅拌3小时，然后减压浓缩。此后，将该反应混合物倒入500ml冰水中，用乙醚萃取三次每次用200ml乙醚。随后，用碳酸钾将水相调节至pH9，用600ml二氯甲烷萃取。用水洗涤二氯甲烷萃取液，用碳酸钾干燥后蒸发。用二氯甲烷和0～5%异丙醇作洗脱剂，以240g硅胶用色谱法分离残留物。由此得到13.2g（53%）油状的4-〔对（咪唑-1-基）苯基〕丁醛。
b）将37.8g（558毫摩尔）甲胺盐酸化物溶于200ml甲醇，随后，用45.8g（558毫摩尔）乙酸钠和3.9g（62.1毫摩尔）氰基硼氢化钠处理。室温下，将反应混合物搅拌15分钟，此后，在室温下于15分钟内，滴加在40ml甲醇中的12.05g（56.24毫摩尔）4-〔对（咪唑-1-基）苯基〕丁醛，在室温时将反应混合物搅拌3小时。此后，减压浓缩反应混合物，将残留物倒入1升的冰水中，用800ml二氯甲烷萃取。用水洗涤有机萃取液，用硫酸镁干燥后蒸发。用二氯甲烷/异丙醇/25%氨水（分别为160∶40∶1和7∶3∶0.3）作洗脱剂，用100g硅胶以色谱法提纯所得到的残留物，由此获得3.8g（29%）油状的1-〔对〔4-（甲基氨基）丁基〕苯基〕咪唑。
实施例20
按类似于例15所述的方法，通过对甲苯磺酸〔1S，2S〕-2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基）乙酯和1-〔4-（甲基氨基）丁基〕-2-苯并咪唑啉酮的反应，得到油状的1-〔4-〔〔2-〔〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基〕乙基〕甲基氨基〕丁基〕-2-苯并咪唑啉酮。
用作起始物料的1-〔4-（甲基氨基）丁基〕-2-苯并咪唑啉酮的制备如下：
按类似于例17的方法，从4-（甲基氨基）-1-丁醇得到油状的〔4-〔（甲基磺酰基）氧基〕丁基〕氨基甲酸叔丁甲酯，然后，将该化合物转化成〔4-〔3-（1-甲基乙烯基）-2-氧代-1-苯并咪唑啉基〕丁基〕氨基甲酸叔丁甲酯。然后，同样按例17的类似方法，将得到的化合物（同样是油状的）转化成1-〔4-（甲基氨基）丁基〕-2-苯并咪唑啉酮（同样是油状的）。
实施例21
按类似于例17所述的方法，通过对甲苯磺酸〔1S，2S〕-2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基）乙酯和1-异丙基-3-〔4-（甲基氨基）丁基〕-2-苯并咪唑啉酮的反应，得到油状的1-〔4-〔〔2-〔〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基〕乙基〕甲基氨基〕丁基〕-3-异丙基-2-苯并咪唑啉酮。
用作起始物的1-异丙基-3-〔4-（甲基氨基）丁基〕-2-苯并咪唑啉酮的制备如下：
将8.14g（22.6毫摩尔）〔4-〔3-（1-甲基乙烯基）-2-氧代-1-苯并咪唑啉基〕丁基〕氨基甲酸叔丁甲酯溶于80ml甲醇中，加入1.6g披钯炭（5%）后，氢化4小时。随后，过滤该反应混合物并蒸发，由此得到8.5g油状的〔4-（3-异丙基-2-氧代-1-苯并咪唑啉基）丁基〕氨基甲酸叔丁甲酯。按类似于例17最后一段所述的方法，将该化合物转化成1-异丙基-3-〔4-（甲基氨基）丁基〕-2-苯并咪唑啉酮（同样是一种油状物）。
实施例22
按类似于例17所述的方法，通过对甲苯磺酸〔1S，2S〕-2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基）乙酯和1-丁基-3-〔6-（甲基氨基）己基〕-2-苯并咪唑啉酮的反应，得到油状的1-〔6-〔〔2-〔〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基〕乙基〕甲基氨基〕己基〕-3-丁基-2-苯并咪唑啉酮。
用作起始物料的1-丁基-3-〔6-（甲基氨基）己基〕-2-苯并咪唑啉酮的制备如下：
按类似于例18的方法，从〔6-（2-氧代-1-苯并咪唑啉基）己基〕氨基甲酸叔丁甲酯和丁基碘得到一种油状的〔6-（3-丁基-2-氧代-1-苯并咪唑啉基）己基〕氨基甲酸叔丁甲酯。按类似于例17的方法，将该化合物转化成1-丁基-3-〔6-（甲基氨基）己基〕-2-苯并咪唑啉酮，得到的化合物同样是一种油状物。
实施例23
按类似于例17所述的方法，通过将对甲苯磺酸〔1S，2S〕-2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基）乙酯和1-（2-吗啉代乙基）-3-〔6-（甲基氨基）己基〕-2-苯并咪唑啉酮反应，得到一种油状的1-〔6-〔〔2-〔〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基〕乙基〕甲基氨基〕己基〕-3-（2-吗啉代乙基）-2-苯并咪唑啉酮。
用作起始物料的1-（2-吗啉代乙基）-3-〔6-（甲基氨基）己基〕-2-苯并咪唑啉酮的制备如下：
将9.0g（25.9毫摩尔）〔6-（2-氧代-1-苯并咪唑啉基）己基〕氨基甲酸叔丁甲酯溶于250ml甲醇中，用35g（259毫摩尔）氨基甲酸钾、0.5g碘化钾并分批用16.9g（90.6毫摩尔）氯乙基吗啉盐酸化物处理。此后，将反应混合物加热回流16小时。冷却后，将反应混合物倒入1升冰水中，用800ml二氯甲烷萃取。用水洗涤萃取液，干燥并浓缩。将残留物溶于50ml乙醚，分别用15ml和5ml 3N甲磺酸水溶液和用5ml水萃取。用氨将合并的水相调节至pH8～9，并用二氯甲烷萃取三次每次用100ml。用水洗涤合并的萃取液，用碳酸钾干燥后蒸发，由此得到7.8g（65.4%）油状的〔6-〔3-（2-吗啉代乙基）-2-氧代-1-苯并咪唑啉基〕己基〕氨基甲酸叔丁甲酯。
同样按类似于例17的方法，将得到的上述化合物转化成1-（2-吗啉代乙基）-3-〔6-（甲基氨基）己基〕-2-苯并咪唑啉酮二盐酸化物，熔点：229～232℃。
实施例24
按类似于例17所述的方法，通过将对甲苯磺酸〔1S，2S〕-2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基）乙酯和1-苄基-3-〔4-（甲基氨基）丁基〕-2-苯并咪唑啉酮反应，得到油状的1-苄基-3-〔4-〔〔2-〔〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基〕乙基〕甲基氨基〕丁基〕-2-苯并咪唑啉酮。
按类似于例18所述的方法，从1-〔4-（甲基氨基）丁基〕-2-苯并咪唑啉酮开始，通过〔4-（2-氧代-1-苯并咪唑啉基）丁基〕氨基甲酸叔丁甲酯，制备用作起始物的1-苄基-3-〔4-（甲基氨基）丁基〕-2-苯并咪唑啉酮。
实施例25
按类似于例17所述的方法，通过将对甲苯磺酸〔1S，2S〕-2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基）乙酯和1-〔4-（甲基氨基）丁基〕-3-（2-吡啶基甲基）-2-苯并咪唑啉酮反应，得到油状的1-〔4-〔〔2-〔〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基〕乙基〕甲基氨基〕丁基〕-3-（2-吡啶基甲基）-2-苯并咪唑啉酮。
按例18所述的方法，从〔4-（2-氧代-1-苯并咪唑啉基）丁基〕氨基甲酸叔丁甲酯制备用作起始物料的1-〔4-（甲基氨基）丁基〕-3-（2-吡啶基甲基）-2-苯并咪唑啉酮。
实施例26
按类似于例15所述的方法，通过将对甲苯磺酸〔1S，2S〕-2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基）乙酯和1，3-二氢-3-〔6-（甲基氨基）己基）-2H-咪唑〔4，5-c〕吡啶-2-酮反应，得到油状的3-〔6-〔〔2-〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基〕乙基〕甲基氨基〕己基〕-1，3-二氢-2H-咪唑〔4，5-c〕，吡啶-2-酮。
用作起始物料的1，3-二氢-3-〔6-（甲基氨基）己基）-2H-咪唑〔4，5-c〕吡啶-2-酮的制备如下：
按类似于例17所述的方法，从6-（甲基氨基）-1-己醇得到油状的（6-羟己基）氨基甲酸叔丁甲酯，然后，通过〔6-（甲基磺酰基）氧基〕己基〕氨基甲酸叔丁甲酯（同样是一种油状物），将该化合物转化成〔6-〔1-（1-甲基乙烯基）-1，2-二氢-2-氧代-3H-咪唑〔4，5-c〕吡啶-3-基〕己基〕氨基甲酸叔丁甲酯，得到的产物同样是一种油状物。
将12.2g（31.4毫摩尔）上面最后名称的化合物溶于100ml乙醇，用13ml浓盐酸水溶液处理，并加热回流40小时。此后，用稀的氢氧化钠水溶液将混合物调整至pH9～10，同时用冰冷却，用氯化钠使该反应溶液饱和，用氯仿连续萃取16小时。用碳酸钾干燥萃取液后蒸发，由此得到7.2g（92%）油状的1，3-二氢-3-〔6-（甲基氨基）己基〕-2H-咪唑〔4，5-c〕吡啶-2-酮，此化合物不需进一步纯化即可应用。
实施例27
按例16中所述类似方法，制备了以下化合物：
-甲氧乙酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔甲基-〔6-（2-氧代-苯并咪唑啉基）己基〕氨基〕-乙基〕-2-萘酯盐酸化物，〔α〕20 D＝+27.8°（C＝1%;甲醇）;
-甲氧乙酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔甲基-〔4-（2-氧代-1-苯并咪唑啉基）丁基〕氨基〕-乙基〕-2-萘酯盐酸化物，〔α〕20 D＝+28.7°（C＝1%;甲醇）;
-甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔6-（1，2-二氢-2-氧代-3H-咪唑-〔4，5-c〕吡啶-3-基）己基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯二盐酸化物，〔α〕＝+26.0°（C＝1%;甲醇）。
实施例28
将4.6g（9.3毫摩尔）1-〔6-〔〔2-〔〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基〕乙基〕甲基氨基〕己基〕-3-甲基-2-苯并咪唑啉酮溶于15ml二氯甲烷中，用1.9ml吡啶和6.2g（38毫摩尔）甲氧乙酐进行处理，室温下搅拌20小时。此后，用45ml 1N的氢氧化钠水溶液处理混合物，同时用冰冷却，10～15℃时搅拌1小时。随后，将反应混合物倒入400ml冰水中，600ml二氯甲烷萃取。用水洗涤萃取液，用碳酸钾干燥，蒸发，用一当量的盐酸乙醇溶液处理后蒸发。由此得到5.3g甲氧乙酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔甲基-〔6-（3-甲基-2-氧代-1-苯并咪唑啉基）己基〕氨基〕乙基〕-2-萘酯盐酸化物，〔α〕20 D＝+27.1°（C＝1%;甲醇）。
实施例29
按类似于例28中的方法，制备以下化合物：
-甲氧乙酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔〔4-〔对（咪唑-1-基）苯基〕丁基〕甲基氨基〕乙基〕-2-萘酯草酸盐（1∶1），〔α〕20 D＝+27.6°（C＝1%;甲醇）;
-甲氧乙酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔甲基-〔4-（3-异丙基-2-氧代-1-苯并咪唑啉基）丁基〕氨基〕乙基〕-2-萘酯盐酸化物，〔α〕20 D＝+27.6°（C＝1%，甲醇）;
-甲氧乙酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔甲基-〔6-（3-丁基-2-氧代-1-苯并咪唑啉基）己基〕氨基〕乙基〕-2-萘酯盐酸化物，〔α〕20 D＝+26.4°（C＝1%;甲醇）;
-甲氧乙酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔甲基-〔6-〔3-（2-吗啉代乙基）-2-氧代-1-苯并咪唑啉基〕己基〕氨基〕乙基〕-2-萘酯二盐酸化物，〔α〕20 D＝+22.4°（C＝1%;甲醇）;
-甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔4-（3-苄基-2-氧代-1-苯并咪唑啉基）丁基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯盐酸化物，〔α〕20 D＝+25.6°（C＝1%;甲醇）;
-甲氧乙酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔甲基-〔4-〔2-氧代-3-（2-吡啶基甲基）-1-苯并咪唑啉基〕丁基〕氨基〕乙基〕-2-萘酯二盐酸化物，〔α〕20 D＝+23.3°（C＝1%;甲醇）。
实施例30
室温下，用0.19g（1.53毫摩尔）4-二甲基氨基吡啶，1.7ml（12.3毫摩尔）三乙胺和0.96ml（9.24毫摩尔）异丁酰氯在5ml二甲基甲酰胺中的溶液处理1.3g（3.1毫摩尔）〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酚在10ml二甲基甲酰胺中的溶液，并在室温下搅拌2小时。此后，将该反应混合物倒入20ml冰水中，用10ml 1N的氢氧化钠水溶液处理，在0℃时搅拌10分钟，用100ml二氯甲烷萃取。用水洗涤萃取液，用碳酸钾干燥后蒸发。将由此得到的粗制品溶于20ml甲醇中，用1.5ml 1N的氢氧化钠水溶液处理，在室温下搅拌1小时，将其倒入50ml水中，用100ml二氯甲烷萃取。用水洗涤萃取液，用硫酸镁干燥后蒸发。用二氯甲烷和1～20%异丙醇作洗脱剂，用30g硅胶，和用二氯甲烷/异丙醇/25%氨水（9∶1∶0.1）作洗脱剂，用20g硅胶，分别以色谱法分离残留物。由此得到360mg（21%）异丁酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯二盐酸化物。
实施例31
用7.5mg 2-乙基己酸锡（Ⅱ）处理2.32g（0.005摩尔）〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔甲基-〔5-（1-甲基-2-苯并咪唑基）戊基〕氨基〕乙基〕-2-萘酚和0.6g（0.005摩尔）异氰酸苯酯在5ml甲苯中的溶液，并将该溶液加热至100℃，持续15小时。减压浓缩后，用甲醇/二氯甲烷（3∶2）作洗脱剂，用160g硅胶色谱法分离油状残留物。将得到的油状产物溶于二氯甲烷，用过量的盐酸乙醚液处理。得到2.15g（65%）苯氨基甲酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔甲基-〔5-（1-甲基-2-苯并咪唑基）戊基〕氨基〕乙基〕-2-萘酯二盐酸化物，这是一种无色结晶粉末，熔点：157～
实施例32
按例31中所述的类似方法，得到以下化合物：
-丁基氨基甲酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔甲基-〔5-（1-甲基-2-苯并咪唑基）戊基〕氨基〕-乙基〕-2-萘酯二盐酸化物，熔点：156～158℃;
-苄基氨基甲酸〔1S，2S〕-6-氟1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔甲基-〔5-（1-甲基-2-苯并咪唑基）戊基〕氨基〕乙基〕-2-萘酯二盐酸化物，熔点：132～136℃;
-对氯苯氨基甲酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔甲基〔5-（1-甲基-2-苯并咪唑基）戊基〕氨基〕乙基〕-2-萘酯，熔点：159～163℃。
实施例33
100℃时，将4.67g（11.5毫摩尔）对甲苯磺酸〔1S，2S〕-2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基）乙酯、3.5g（11.5毫摩尔）1-甲基-2-〔3-（甲基氨基）丙基〕-4，5-二苯基咪唑和1.5g（11.5毫摩尔）N-乙基二异丙胺搅拌1小时。将冷却的物质在水和二氯甲烷之间分配，用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥后蒸干。用二氯甲烷/甲醇（4∶1）作洗脱剂，用400g硅胶以色谱法分离残余油。将提纯的缩合物（5.3g油）溶于15ml甲氧乙酐中，用0.85ml吡啶处理。在70℃时，将溶液搅拌2小时。将冷却的反应混合物在400ml二氯甲烷和400ml 3N的氢氧化钠水溶液之间分配，室温下，将混合物强烈搅拌15分钟。用400ml二氯甲烷再次萃取所分离的水相，用饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的萃取液，用硫酸钠干燥，并蒸干。用二氯甲烷/甲醇（9∶1）作洗脱剂，用350g硅胶以色谱法分离油状残留物。将由均质部分得到的油溶于乙酸乙酯，用溶于乙醚的过量盐酸处理。滤出结晶体，用乙醚洗涤，干燥。得到4.0g（51%）甲氧乙酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔〔3-（1-甲基-4，5-二苯基咪唑-2-基）丙基〕甲基氨基〕乙基〕-2-萘酯二盐酸化物，这是一种几乎无色的结晶粉末，熔点：185～189℃。
用作起始物料的1-甲基-2-〔3-（甲基氨基）丙基〕-4，5-二苯基咪唑的制备如下：
-5℃时，将3.2ml（0.024摩尔）氯甲酸异丁酯滴加到7.0g（0.024摩尔）4，5-二苯基咪唑-2-丙酸和3.36ml（0.024摩尔）三乙胺在80ml二甲基甲酰胺中的溶液中。0～5℃时，搅拌30分钟，然后加1.64g（0.024摩尔）甲胺盐酸化物、3.36ml（0.024摩尔）在32ml二甲基甲酰胺中的三乙胺和1.65ml水。然后，使温度上升至室温，将混合物进一步搅拌20小时。减压浓缩之后，在250ml甲醇中，将残留物煮沸，用3.6ml（0.024摩尔）1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯（DBU）处理，由此得到一种清澈的溶液。通过在冰浴中冷却，得到4.8g N-甲基-4，5-二苯基咪唑-2-丙酰胺，熔点：195～200℃（分解）。通过浓缩及用水处理，从母液得到另外2g相同产物，熔点：195～200℃。总收率：6.8g（93%）。
分批将9.15（0.03摩尔）N-甲基-4，5-二苯基咪唑-2-丙酰胺加到2.3g（0.06摩尔）锂铝氢化物在160ml四氢呋喃中的搅拌悬浮液中，随后，将混合物加热回流4小时。5～10℃时，滴加6ml水于其中，然后加9ml 10%的氢氧化钾溶液，再加6ml水。滤出沉淀物，与四氢呋喃沸腾三次每次用50ml四氢呋喃。用氯化钠饱和水溶液洗涤合并的滤液，用硫酸钠干燥，在减压下蒸干。用氯仿/乙醇（9∶1）作洗脱剂，然后用甲醇作洗脱剂，用200g硅胶以色谱法分离油状残留物。蒸发及在乙醚中研磨之后，从洗脱出的第一批均质部分得到1.2g起始物料。经同样的处理之后，接着洗脱出的均质部分得到5.5g（73%）呈无色晶体的2-〔3-（甲基氨基）丙基〕-4，5-二苯基咪唑，熔点为110～113℃。
用5g细磨的干碳酸钾处理5.25g（0.018摩尔）2-〔3-（甲基氨基）丙基〕-4，5-二苯基咪唑和3.8ml（0.028摩尔）氯甲酸苄酯在38ml二甲基甲酰胺中的溶液，随后，在室温下强烈搅拌1小时。然后，滤出无机盐，用二氯甲烷洗涤，减压蒸干滤液。用乙酸乙酯作洗脱剂，用500g硅胶以色谱法分离油状残留物。在蒸发及在己烷中研磨残留物后，从均质部份得到6.5g（85%）呈无色晶体状的2-〔3-（N-苄氧基-羰基甲基氨基）丙基〕-4，5-二苯基咪唑，熔点：105～108℃。
在15～20℃时，在氩气氛下，用0.018摩尔氢化钠（0.8g 55%在矿物油中的分散体）处理6.4g（0.015摩尔）2-〔3-（N-苄氧基-羰基甲基氨基）丙基〕-4，5-二苯基咪唑在120ml二甲基甲酰胺中的溶液，随后，在室温下进一步搅拌30分钟。在15至20℃时，在15分钟内，加1.85ml（0.03摩尔）甲基碘在10ml二甲基甲酰胺中的溶液，在室温下进一步搅拌该混合物3小时。在减压下浓缩之后，将残留物在冰水和乙酸乙酯之间分配。用硫酸钠干燥有机相，并蒸发，用乙酸乙酯作洗脱剂，用100g硅胶以色谱法分离残留的油。将得到的2-〔3-（N-苄基氧羰基甲基氨基）丙基〕-1-甲基-4，5-二苯基咪唑（6.4g油）溶于300ml甲醇，在1g5%披钯活性炭的存在下，在室温及标准压力下，进行氢化。用甲醇/浓氢氧化铵（100∶1）作洗脱剂，用70g硅胶以色谱法将按通常的方法分离出的粗产物分离。得到2.95g（64%）1-甲基-2-〔3-（甲基氨基）丙基〕-4，5-二苯基咪唑，这是一种浓厚的油状物。
实施例34
按例33中所述的类似方法，使对甲苯磺酸〔1S，2S〕-2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基）乙酯、先与2-〔3-（甲基氨基）丙基〕-4，5-二苯基咪唑反应、然后与甲氧乙酐反应。得到甲氧乙酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔〔3-（4，5-二苯基咪唑-2-基）丙基〕甲基氨基〕乙基〕-2-萘酯二盐酸化物，这是一种无色结晶粉末，熔点：160～164℃。
实施例35
按类似于例33中所述的方法，使对甲苯磺酸〔1S，2S〕-2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基）乙酯先与2-〔4-〔（甲基氨基）甲基〕苄基〕-1-甲基苯并咪唑反应，然后和甲氧乙酐反应。得到甲氧乙酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔〔4-〔（1-甲基-2-苯并咪唑基）甲基〕苄基〕甲基氨基〕乙基〕-2-萘酯二盐酸化物，这是一种几乎无色的结晶粉末，熔点：130～134℃。
用作起始料的2-〔4-〔（甲基氨基）甲基〕苄基〕-1-甲基苯并咪唑的制备如下：
将30g（0.277摩尔）邻苯二胺和150g多磷酸酯（PPE）的混合物加热至120℃。当二胺溶解后，一次地加进33g（0.205摩尔）对氰基苯乙酸，再次将混合物加热至120℃，持续20分钟。冷却至室温后，用约1升的水处理该粘滞物质，用固体碳酸氢钠使其呈弱碱性。用二氯甲烷萃取混合物，用水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥，蒸干。在二氯甲烷/乙酸乙酯中重结晶残留物，产生29g（60%）2-（对氰基苄基）苯并咪唑，是一种无色结晶粉末，熔点：201～203℃。
在5g阮内镍的存在下，于室温及30bar的压力下，氢化219g2-（对氰基苄基）苯并咪唑在140ml甲醇和140ml液态氨混合物中的溶液。用甲醇作洗脱剂，用400g硅胶以色谱法分离用普通方法分离出的粗产物。蒸发及在乙醚中研磨残留物后，均质部分得到了14.7g（66%）2-〔对（氨基甲基）苄基〕苯并咪唑，这是一种浅棕色的结晶粉末，熔点：133～136℃。
用10g细磨的干碳酸钾处理9.2g（0.04摩尔）2-〔对（氨基甲基）苄基〕苯并咪唑和8.4ml（0.06摩尔）氯甲酸苄酯在80ml二甲基甲酰胺中的溶液，随后，在室温下强烈搅拌30分钟。然后，加入12ml（0.08摩尔）1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯（DBU），在室温下，将混合物再搅拌30分钟。滤出无机盐，用二氯甲烷轻洗，减压下将滤液浓缩至干。先用二氯甲烷/乙酸乙酯（4∶1），再用氯仿/乙醇（9∶1）作洗脱剂，用600g硅胶以色谱法分中离油状残留物。在蒸发和在乙酸乙酯中研磨之后，从氯仿/乙醇洗脱出的部分中得到10.8g（73%）〔4-〔2-（苯并咪唑基）甲基〕苄基〕氨基甲酸苄酯，一种无色的结晶粉末，熔点：190～194℃。
在氩气氛下，用0.056摩尔氢化钠（在矿物油中的2.5g 55%的分散体）处理8.9g（0.024摩尔）〔4-〔2-苯并咪唑基）甲基〕苄基〕氨基甲酸苄酯在210ml二甲基甲酰胺中的溶液，随后，室温下，再搅拌30分钟。在15～20℃，在20分钟内，加入7.4ml（0.12摩尔）甲基碘在22ml二甲基甲酰胺中的溶液，室温下，进一步将混合物搅拌10分钟。减压下浓缩后，在冰水与乙酸乙酯间分配残留物。用硫酸钠干燥有机相，蒸发。用二氯甲烷/乙酸乙酯（1∶1）作洗脱剂，用300g硅胶以色谱法分离残留油。蒸发及在乙醚中研磨后，从洗脱出的第一批均质部分得到4.5g（45%）〔4-〔1-〔1-甲基-2-苯并咪唑基）乙基〕苄基〕甲基氨基甲酸苄酯，这是一种无色的结晶粉末，熔点为131～133℃。浓缩后，接着从洗脱出的均质部分得到3.5g（37%）〔4-〔（1-甲基-2-苯并咪唑基）甲基〕苄基〕甲基氨基甲酸苄酯，是一种粘滞状的油。
将3.5g〔4-〔（1-甲基-2-苯并咪唑基）甲基〕苄基〕甲基氨基甲酸苄酯溶于600ml甲醇，加入1g 5%的披钯活性炭之后，在室温及标准压力下进行氢化。用甲醇/浓的氢氧化铵（100∶1）作洗脱剂，用150g硅胶以色谱法分离用普通方法分离出的粗产物。得到2.1g（90%）2-〔4-〔（甲基氨基）甲基〕苄基〕-1-甲基苯并咪唑，是一种浓厚的油状物。
实施例36
按类似于例33中所述的方法，使对甲苯磺酸〔1S，2S〕-2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基）乙酯先与2-〔1-〔4-〔（甲基氨基）甲基〕苯基〕乙基〕-1-甲基-苯并咪唑反应，后与甲氧乙酐反应。得到甲氧乙酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔〔4-〔1-（1-甲基-2-苯并咪唑基）乙基〕苄基〕-甲基氨基〕乙基〕-2-萘酯二盐酸化物（两种差向立体异构体的混合物），一种几乎无色的结晶粉末，熔点为95～105℃。
按类似例35中所述的方法，通过氢化〔4-〔1-（1-甲基-2-苯并咪唑基）乙基〕苄基〕甲基氨基甲酸苄酯，制备用作起始物料的2-〔1-〔4-〔（甲基氨基）甲基〕苯基〕乙基〕-1-甲基苯并咪唑。
实施例37
按类似于例33中所述的方法，使对甲苯磺酸〔1S，2S〕-2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基）乙酯先与2-〔4-〔（甲基氨基）甲基〕苄基〕苯并咪唑反应然后与甲氧乙酐反应。得到甲氧乙酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔〔4-〔（2-苯并咪唑基）甲基〕苄基〕甲基氨基〕乙基-2-萘酯二盐酸化物，一种几乎无色的结晶粉末，熔点：146～150℃。
起始物料2-〔4-〔（甲基氨基）甲基〕苄基〕苯并咪唑的制备如下：
在110ml 1N氢氧化钠溶液中，将6.6g（0.028摩尔）2-（对氰基苄基）苯并咪唑加热回流2小时。将得到的溶液冷却，用100ml乙酸乙酯萃取两次，用100ml二氯甲烷萃取两次。用2N的盐酸将水相调整至pH6.0，并使其在冰浴中静置30分钟。吸滤出沉淀物，用乙醚洗涤。得到5.8g（83%）对〔（2-苯并咪唑基）甲基〕苯甲酸，一种无色粉末，熔点：265～267℃。
-5℃时，将2.8ml氯甲酸丁酯滴加到5.0g（0.020摩尔）对〔（2-苯并咪唑基）甲基〕苯甲酸和2.8ml（0.020摩尔）三乙胺在68ml二甲基甲酰胺中的溶液中。0～5℃时，搅拌30分钟后，加1.32g（0.020摩尔）甲胺盐酸化物和2.8ml（0.020摩尔）三乙胺在28ml二甲基甲酰胺中的溶液和1.4ml水。然后，使温度上升到室温，将混合物再搅拌18小时。减压浓缩后，用氯仿/乙醇（4∶1）作洗脱剂，用400g硅胶以色谱法分离残留物。从均匀部分得到2.0g（38%）N-甲基-对〔（2-苯并咪唑基）甲基〕苯甲酰胺，一种无色粉末，熔点为250～255℃（分解）。
分批将1.98g（0.0075摩尔）N-甲基-对〔（2-苯并咪唑基）甲基〕苯甲酰胺加到0.58g（0.0075摩尔）锂铝氢化物在40ml四氢呋喃中的搅拌悬浮液中，随后，加热回流4小时。在5～10℃时，滴加1.5ml水，然后加2.3ml 10%氢氧化钾溶液，再次加1.5ml水。滤出沉淀物，用四氢呋喃煮沸三次每次用20ml。用饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的滤液，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩至干。用甲醇/浓氢氧化铵（100∶1）作洗脱剂，用150g硅胶以色谱法分离残留物。得到1.58g（84%）2-〔4-〔（甲基氨基）甲基〕苄基〕苯并咪唑，一种无色结晶粉末，熔点：157～160℃。
实施例38
按类似于例33中所述的方法，使对甲苯磺酸〔1S，2S〕-2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基）乙酯先与2-〔反式-4-〔（甲基氨基）甲基〕环己基〕苯并咪唑反应然后和甲氧乙酐反应。得到甲氧乙酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔甲基-〔反式-4-（2-苯并咪唑基）环己基〕甲基氨基〕乙基〕-2-萘酯二盐酸化物，一种无色结晶粉末，熔点：150～153℃。
起始物料2-〔反式-4-〔（甲基氨基）甲基〕环己基〕苯并咪唑的制备如下：
15～20℃时，在氩气氛下，用0.21摩尔氢化钠（9.35g在矿物油中的55%的分散体）处理20.3g（0.07摩尔）反式-4-（N-苄基氧羰基-氨基甲基）环己烷羧酸在380ml二甲基甲酰胺中的溶液，然后，在室温下，进一步搅拌30分钟。在25～30℃时，在20分钟内，加进17.5ml（0.28摩尔）甲基碘在20ml二甲基甲酰胺中的溶液，在70℃时，再次将混合物搅拌1小时。减压浓缩后，在水与二氯甲烷之间分配残留物。蒸发有机相，将残留油溶于350ml乙醇和350ml 1N氢氧化物溶液的混合物中。将混合物加热回流1小时，冷却，倒入700ml冰水中。用乙酸乙酯萃取溶液，然后用6N的盐酸进行酸化。用二氯甲烷萃取释放的酸，用硫酸钠干燥萃取液，蒸发。用二氯甲烷/乙酸乙酯（4∶1）的混合物作洗脱剂，用270g硅胶以色谱法分离残留油。得到13.6g（64%）反式-4-（N-苄基氧羰基-N-甲基-氨基甲基）环己烷羧酸，是一种浓厚的油状物。
在-15℃时，在30分钟内，用6.5ml（0.049摩尔）氯甲酸异丁酯处理13.6g（0.044摩尔）反式-4-（N-苄基氧羰基-N-甲基-氨基甲基）环己烷羧酸和9.5ml（0.068摩尔）三乙胺在110ml四氢呋喃中的溶液。然后，在-15℃时，在45分钟内，滴加入5.8g（0.053摩尔）邻苯二胺溶液。在室温下，将混合物搅拌1小时，并使其静置20小时。减压浓缩后，在水与乙酸乙酯间分配残留物，用5%的碳酸氢钠溶液洗涤有机相，然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤，最后用水洗涤。用硫酸镁干燥溶液，蒸发，在乙醚中研磨。将得到的固体产物（9.3g）溶于200ml甲苯，加3g对甲苯磺酸，用脱水器将此混合物加热回流4小时。冷却此溶液，用2N的碳酸钠溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压下浓缩至干。在乙酸乙酯中使固体残留物重结晶。得到5.6g〔〔反式-4-（2-苯并咪唑基）环己基〕甲基〕甲基氨基甲酸苄酯，是一种无色的结晶粉末，熔点：146～148℃。用乙酸乙酯/二氯甲烷（9∶1）作洗脱剂，用250g硅胶以色谱法分离后，母液产生另外1.1g相同产物，熔点：146～148℃。总产率：6.7g（40%）。
将6.0g〔〔反式-4-（2-苯并咪唑基）环己基〕甲基〕甲基氨基甲酸苄酯溶于600ml乙醇中，加入1g 5%披钯活性炭后，在室温及标准压力下氢化。从二氯甲烷/乙醚中将用普通的方法分离出的粗制品重结晶。得到3.0g（78%）2-〔反式-4-〔（甲基氨基）甲基〕环己基〕苯并咪唑，是一种无色结晶粉末，熔点：232～235℃。
实施例39
按类似于例33中所述的方法，使对甲苯磺酸〔1S，2S〕-2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基）乙酯先与2-〔反式-4-〔（甲基氨基）甲基〕环己基〕-1-甲基-苯并咪唑反应再和甲氧乙酐反应。得到甲氧乙酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-甲基〔反式-4-（1-甲基-2-苯并咪唑基）环己基〕甲基氨基〕-乙基〕-2-萘酯二盐酸化物，熔点：148～152℃，这是一种无色的结晶粉末。
起始物料2-〔反式-4-〔（甲基氨基）甲基〕环己基〕-1-甲基-苯并咪唑的制备如下：
在15～20℃时，在氩气氛下，用0.023摩尔氢化钠（在矿物油中的1.0g 55%分散体）处理7.2g（0.019摩尔）〔〔反式-4-（2-苯并咪唑基）环己基〕甲基〕甲基氨基甲酸苄酯在160ml二甲基甲酰胺中的溶液，随后，在室温下，再次搅拌30分钟。15～20℃时，在15分钟内，加入2.3ml（0.038摩尔）甲基碘在10ml二甲基甲酰胺中的溶液，在室温下，进一步将混合物搅拌3小时。减压浓缩后，在冰水与乙酸乙酯之间分配残留物。用硫酸钠干燥有机相后蒸发，使固体残留物从乙酸乙酯/乙醚中重结晶。得到5.9g（79%）〔〔反式-4-（1-甲基-2-苯并咪唑基）环己基〕甲基〕甲基氨基甲酸苄酯，熔点：141～142℃，这是一种无色的结晶粉的末。
将5.9g〔反式-4-（1-甲基-2-苯并咪唑基）环己基〕甲基〕甲基氨基甲酸苄酯溶于600ml乙醇中，加入1g 5%披钯活性炭之后，在室温及标准压力下氢化。先用二氯甲烷/甲醇（1∶1）再用甲醇/浓氢氧化铵（100∶1）作洗脱剂，用250g硅胶以色谱法分离用普通方法分离出的粗产物。得到3.3g（85%）2-〔反式-4-〔（甲基氨基）甲基〕环己基〕-1-甲基-苯并咪唑，是一种浓厚的油状物。
实施例40
按类似于例7中所述的方法，通过对甲苯磺酸2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘基）乙酯和3，4-二氢-4-甲基-1-〔4-（甲基氨基）丁基〕-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2，5，（1H）-二酮的反应得到1-〔4-〔〔2-〔〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基〕乙基〕甲基氨基〕丁基〕-3，4-二氢-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2，5-（1H）-二酮，MS：M+509。
按类似于上面所述的方法，从对甲苯磺酸2-（6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1α-异丙基-2β-萘基）乙酯和（S）-6-氯-1，2，3，11a-四氢-5H-吡咯并〔2，1-C〕〔1，4〕-苯并二氮杂 
-5，11-（10H）-二酮制备（S）-6-氯-10-〔4-〔〔2-〔〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-2-羟基-1-异丙基-2-萘基〕乙基〕甲基氨基〕丁基〕-1，2，3，11a-四氢-5H-吡咯并〔2，1-C〕〔1，4〕苯并二氮杂 
-5，11-（1OH）-二酮，MS：M570。
起始物料3，4-二氢-4-甲基-1-〔4-（甲基氨基）丁基〕-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2，5-（1H）-二酮的制备如下：
将10g（40毫摩尔）4-〔1-（苄氧基）-N-甲基甲酰胺基〕丁酸溶于200ml乙醇，用1ml浓硫酸处理。此后，将反应混合物加热回流4小时，然后，蒸去溶剂。用二氯甲烷/碳酸氢钠饱和溶液萃取反应产物。干燥和蒸发萃取液后，得到9.24g褐色的油，将这种油溶于200ml四氢呋喃中，用7.1ml 10M硼二甲硫复合体处理，并加热回流2小时。此后，室温下，使混合物静置过夜，然后慢慢地加入足量的甲醇，以便气体释放不再发生。这样，得到一种清澈的溶液，随后蒸发之。用乙酸乙酯和己烷（1∶1）的混合物作洗脱剂，用硅胶以色谱法分离得到的残留物（8.9g），由此得到6.82g（72%）（4-羟丁基）甲基氨基甲酸苄酯可将该产物直接地用于下一步骤。
0℃时，将6.75g（28.4毫摩尔）上述得到的氨基甲酸酯和10.0g（52.2毫摩尔）对甲苯磺酰氯溶于25ml吡啶中。静置6小时后，将混合物加到冰中，用乙醚萃取。用4N的盐酸、饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤乙醚萃取液，干燥、蒸发。这样，得到9.83g（84%）浅黄色的油：〔4-（对甲苯磺酰基）氧基〕丁基〕氨基甲酸苄甲酯，该产物可直接使用（于下一步）。
将1.9g（10毫摩尔）4-甲基-3H-1，4-苯并二氮杂 2，5-（1H，4H）-二酮溶于20ml二甲基甲酰胺中，将该溶液加入到430mg（10毫摩尔）55%氢化钠在50ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中。在加入3.91g（10毫摩尔）〔4-〔（对甲苯磺酰基）氧基〕丁基〕氨基甲酸苄甲酯在20ml二甲基酰胺中的溶液之后30分钟，在室温下将全部反应混合物搅拌20小时。此后，在50℃时，减压蒸发溶剂，接着加水。用二氯甲烷两次萃取之后，再次蒸发溶剂，用二氯甲烷和甲醇（20∶1）的混合物作洗脱剂，用硅胶以色谱法分离残留物，由此得到3.92g（95.8%）〔4-（2，3，4，5-四氢-4-甲基-2，5-二氧-1H-1，4-苯并二氮杂 
-1-基）-丁基〕氨基甲酸苄甲酯，MS：M+409。
按类似于例7中最后一段所述的方法，将上述氨基甲酸酯转化成所希望的3，4-二氢-4-甲基-1-〔4-（甲基氨基）丁基〕-2H-1，4-苯并二氮杂 
-2，5-（1H）-二酮，该化合物可直接用于下一步骤。
按类似于上面所述的方法，通过与相应的苯并二氮杂 
反应，从〔4-〔（对甲苯磺酰基）-氧基〕丁基〕氨基甲酸苄甲酯开始，制备（S）-6-氯-1，2，3，11a-四氢-10-〔4-（甲基氨基）丁基〕-5H-吡咯并〔2，1-C〕〔1，4〕苯并二氮杂 
-5，11-（1OH）-二酮。
实施例41
按例8中所述的类似方法，通过使与下述化合物相应的羟基衍生物甲氧乙酰化，制备以下化合物：
-甲氧乙酸〔1S，2S〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-〔2-〔〔4-（2，3，4，5-四氢-4-甲基-2，5-二氧-1H-1，4-苯并二氮杂 
-1-基）丁基〕甲基氨基〕乙基〕-2-萘酯盐酸化物，
〔α〕20 589＝+28.2°（C＝0.5%，甲醇）;
-甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔4-（S）-6-氯-2，3，11，11a-四氢-5，11-二氧-1H-吡咯并〔2，1-C〕〔1，4〕苯并二氮杂 
-10（5H）-基〕丁基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯盐酸化物，〔α〕20 589＝+215.2°（C＝0.5%;甲醇）。
实施例A
片剂
组合物：
1）甲氧乙酸2-〔2-〔〔3-（2-苯异咪唑基）丙基〕
-甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-
1α-异丙基-2α-萘酯盐酸化物 75mg
2）乳糖粉末 135mg
3）白色玉米淀粉 55mg
4）聚乙烯吡咯烷酮K30 15mg
5）白色玉米淀粉 15mg
6）滑石 3mg
7）硬脂酸镁 2mg
片剂重量300mg
制备步骤：
充分地搅拌1）～3）三种物质。随后，用4）的水溶液湿润，并捏和，使形成的物质成颗粒，干燥，筛分。将形成的颗粒同5）～7）的物质混合，压制成合适大小的片剂。
实施例B
片剂
组合物
1）甲氧乙酸2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）
丙基〕-甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，
3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘酯盐酸
化物 75mg 60mg
2）乳糖粉末 100mg 100mg
3）玉米淀粉 60mg 60mg
4）聚乙烯吡咯烷酮K30 5mg 5mg
5）玉米淀粉 15mg 15mg
6）羧甲基淀粉钠 5mg 5mg
7）滑石 3mg 3mg
8）硬脂酸镁 2mg 2mg
片剂重量 265mg 250mg
制备步骤：
充分地混合搅拌1）～3）的物质。此后，用4）的水溶液将混合物湿润，并捏和，使形成的物质成颗粒，干燥、筛分。将形成的颗粒同5）～8）的物质混合，压制成合适大小的片剂。
实施例C
片剂
组合物
1）甲氧乙酸2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）
丙基〕-甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，
3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘酯盐酸
化物 75mg 90mg
2）乳糖粉末 46mg 46mg
3）微晶纤维素 60mg 60mg
4）聚乙烯吡咯烷酮K30 10mg 10mg
5）羟甲基淀粉钠 4mg 4mg
6）滑石 3mg 3mg
7）硬脂酸镁 2mg 2mg
片剂重量200mg 215mg
制备步骤：
充分地混合1）～3）的混合物。此后，用4）的水溶液将混合物湿润，并捏和，使形成的物质成颗粒，干燥、筛分。将颗粒同5）～7）的物质混合，压制成合适大小的片剂。
实施例D
胶囊剂
组合物
1）甲氧乙酸2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）
丙基〕-甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，
3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘酯盐酸
化物 75mg
2）乳糖晶体 100mg
3）白色玉米淀粉 20mg
4）滑石 90mg
5）硬脂酸镁 1mg
胶囊填充物重量 205mg
制备步骤：
将活性物质同乳糖充分混合。此后，将该混合物同玉米淀粉、滑石和硬脂酸镁混合，将由此得到的混合物放入合适大小的胶囊中。
实施例E
胶囊剂
组合物：
1）甲氧乙酸2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）
丙基〕-甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，
3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘酯盐酸
化物 75mg
2）微晶纤维素 100mg
3）羧甲基淀粉钠 5mg
4）滑石 9mg
5）硬脂酸镁 1mg
胶囊填充物重量190mg
制备步骤：
将活性物质同纤维素充分混合。随后，将该混合物同羧甲基淀粉钠、滑石和硬脂酸镁掺和，将得到的混合物放入合适大小的胶囊中。
实施例F
注射溶液
甲氧乙酸2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕
甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-
-1α-异丙基-2α-萘酯盐酸化物 8mg
纯净的氯化钠晶体 8.5mg
注射用水 加至 1mg
实施例G
按实施例A～F中所述的步骤，从同样是优选的以下化合物及其可作药物使用的盐，可制得片剂、胶囊剂和注射制剂，这些化合物是：
-甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲基氨基〕-乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯盐酸化物，
-甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔5-（2-苯并噻唑基）戊基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯盐酸化物。
Claims (38)
1、制备通式Ⅰ并以外消旋物和旋光对映体形式存在的四氢化萘衍生物以及其N-氧化物和可作药物使用的酸加成盐的方法，
式中：R代表低级烷基，R1代表卤素，R2代表C1-C12烷基，R3代表羟基、低级烷氧基、低级烷基羰氧基、低级烷氧基-低级烷基羰氧基、低级烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基或芳基-低级烷基氨基羰氧基，X代表可任选地被1，4-亚苯基间断或被1，4-亚环己基间断或加长的C2-C18亚烷基，A代表通过-亚乙基而连接的二或三取代的2-咪唑基，或代表任选地被取代的苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、咪唑[4，5-c]吡啶基、咪唑[4，5-c]吡啶酮基、苯并噻唑基、苯并二氮杂 
-2，5-二酮-1-基或吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 
-5，11-二酮-10-基，n代表数字0或1，
该方法包括：
a)为制备式Ⅰ的化合物，式中R3代表羟基或低级烷氧基，其余符号具有上述给定的意义，将通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的胺反应，
式Ⅱ中，R31代表羟基或低级烷氧基，Z代表一离去基团，R和R1具有上述给定的意义，式Ⅲ中的R3、A、X和n具有上述给定的意义，
b)为制备式Ⅰ的化合物，式中R3代表低级烷基羰氧基或低级烷氧基-低级烷基羰氧基，其余符号具有上述给定的意义，用一酰化剂与通式Ⅰa的化合物反应，
式中R、R1、R2、A、X和n具有上面给定的意义，
产生低级烷基羰基或低级烷氧基-低级烷基羰基，
c)为制备式Ⅰ的化合物，式中R3代表低级烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基或芳基-低级烷基氨基羰氧基，其余符号具有上述给定的意义，将上述式Ⅰa化合物同低级烷基、芳基或芳基-低级烷基的异氰酸酯反应，并且，若有需要，
d)将得到的化合物氧化成相应的N-氧化物，和/或者
e)将得到的外消旋物分解成旋光对映体，和/或者
f)将得到的化合物转化成可作药物使用的酸加成盐。
2、按权利要求1的方法，其中R代表异丙基。
3、按权利要求1或2的方法，其中R3代表羟基、低级烷基羰氧基、低级烷氧基-低级烷基羰氧基或低级烷基氨基羰氧基。
4、按权利要求3的方法，其中R3代表异丁酰氧、甲氧乙酰氧或丁基氨基羰氧基。
5、按权利要求1～4之任一项的方法，其中n代表数字1。
6、按权利要求1～5之任一项的方法，其中R1代表氟。
7、按权利要求1～6之任一项的方法，其中R2代表甲基。
8、按权利要求1～7之任一项的方法，其中X代表C3-C7亚烷基。
9、按权利要求8的方法，其中X代表亚丙基、亚丁基、1，5-亚戊基或1，6-亚己基。
10、按权利要求1～9之任一项的方法，其中A代表2-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、1-甲基-2-苯并咪唑基、1-十二烷基-2-苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、2，3，4，5-四氢-4-甲基苯并二氮杂 
-2，5-二酮-1-基、6-氯-2，3-11，11a-四氢-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 
-5，11-二酮-10-基或1-甲基-4，5-二苯基-2-咪唑基。
11、按权利要求10的方法，其中A代表2-苯并咪唑基或2-苯并噻唑基。
12、按权利要求1～11之任一项的方法，其中R代表异丙基，R3代表羟基、异丁酰氧基、甲氧乙酰氧基或丁基氨基羰氧基，R1代表氟，R2代表甲基，X代表亚丙基、亚丁基、1，5-亚戊基或1，6-亚己基，A代表2-苯并咪唑基或2-苯并噻唑基，n代表数字1。
13、按权利要求1的方法，其中制备成甲氧乙酸2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘酯。
14、按权利要求1的方法，其中制备成甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔5-（2-苯并噻唑基）戊基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯。
15、按权利要求1的方法，其中制备甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯。
16、一种制备药剂的方法，尤其是用于抗心绞痛、局部缺血、心律失常、高血压和/或心机能不全的药剂的方法，该方法包括将权利要求1所述的呈外消旋物或旋光对映体形式的式Ⅰ的四氢化萘衍生物及其N-氧化物或可作药物使用的酸加成盐配制成植物制剂形式。
17、一种药剂，它含有权利要求1中所述的呈外消旋物或旋光对映体形式的式Ⅰ的四氢化萘衍生物以及其N-氧化物或可作药物使用的酸加成盐和治疗上用的惰性赋形剂。
18、一种用来控制或预防心绞痛、局部缺血、心律失常、高血压和心机能不全的药剂，它含有权利要求1所述的呈外消旋物或旋光对映体形式的式Ⅰ的四氢化萘衍生物以及其N-氧化物或可作药物使用的酸加成盐和治疗上用的惰性赋形剂。
19、一种药剂，它含有甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯或其外消旋物和治疗用的惰性赋形剂。
20、一种用来控制或预防心绞痛、局部缺血、心律失常、高血压和心机能不全的药剂，它含有甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯或其外消旋物和治疗用的惰性赋形剂。
21、将权利要求1中所述的呈外消旋物或旋光对映体形式的式Ⅰ的四氢化萘衍生物以及其N-氧化物或可作药物使用的酸加成盐用于制备抗心绞痛、局部缺血、心律失常、高血压和/或心机能不全的药剂。
22、按权利要求21，甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯或其外消旋物的应用。
23、呈外消旋物和旋光对映体形式的通式Ⅰ的四氢化萘衍生物;
式中：R代表低级烷基，R1代表卤素，R2代表C1-C12烷基，R3代表羟基、低级烷氧基、低级烷基羰氧基、低级烷氧基-低级烷基羰氧基、低级烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基或芳基-低级烷基氨基羰氧基，X代表可以任选地被1，4-亚苯基间断或被1，4-亚环己基间断或加长的C1-C18亚烷基，A代表通过一亚乙基而连接的二或三取代的2-咪唑基，或代表任选地取代的苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、咪唑〔4，5-c〕吡啶基、咪唑〔4，5-c〕吡啶酮基、苯并噻唑基、苯并二氮杂 
-2，5-二酮-1-基或吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -5，11-二酮-10-基，n代表数字0或1，
以及其N-氧化物和可作药物使用的酸加成盐，它们是按权利要求1中所要求的方法或用其明显的化学等同法来制备的。
24、按权利要求23的化合物，其中R3代表异丙基，该化合物是按权利要求2中所要求的方法或用其明显的化学等同法来制备的。
25、按权利要求23或24的化合物，其中R3代表羟基、低级烷基羰氧基、低级烷氧基-低级烷基羰氧基或低级烷基氨基羰氧基，它们是按权利要求3中所要求的方法或用其明显的化学等同法来制备的。
26、按权利要求25的化合物，其中R3代表异丁酰氧基、甲氧乙酰氧基或丁基氨基羰氧基，它们是按权利要求4中所要求的方法或用其明显的化学等同法来制备的。
27、按权利要求23～26之任一项的化合物，其中n代表数字1，它们是按权利要求5中所要求的方法或用其明显的化学等同法来制备的。
28、按权利要求23～27之任一项的化合物，其中R1代表氟，它们是按权利要求6中所要求的方法或用其明显的化学等同法来制备的。
29、按权利要求23至28之任一项的化合物，其中R2代表甲基，它们是按权利要求7中所要求的方法或用其明显的化学等同法来制备的。
30、按权利要求23～29之任一项的化合物，其中X代表C3-C17亚烷基，它们是按权利要求8中所要求的方法或用其明显的化学等同法来制备的。
31、按权利要求30的化合物，其中X代表亚丙基、亚丁基、1，5-亚戊基或1，6-亚己基，它们是按权利要求9中所要求的方法或用其明显的化学等同法来制备的。
32、按权利要求23～31之任一项的化合物，其中A代表2-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、1-甲基-2-苯并咪唑基、1-十二烷基-2-苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、2，3，4，5-四氢-4-甲基苯并二氮杂 
-2，5-二酮-1-基、6-氯-2，3，11，11a-四氢-吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 
-5，11-二酮-10-基或1-甲基-4，5-二苯基-2-咪唑基，它们是按权利要求10中所要求的方法或用其明显的化学等同法来制备的。
33、按权利要求32的化合物，其中A代表2-苯并咪唑基或2-苯并噻唑基，它们是按权利要求11中所要求的方法或用其明显的化学等同法来制备的。
34、按权利要求23～33之任一项的化合物，其中：R代表异丙基，R3代表羟基、异丁酰氧基、甲氧乙酰氧基或丁基氨基羰氧基，R1代表氟，R2代表甲基，X代表亚丙基、亚丁基、1，5-亚戊基或1，6-亚己基，A代表2-苯并咪唑基或2-苯并噻唑基，n代表数字1，该等化合物是按权利要求12中所要求的方法或用其明显的化学等同法来制备的。
35、甲氧乙酸2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1α-异丙基-2α-萘酯，它是按权利要求13中所要求的方法或用其明显的化学等同法来制备的。
36、甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔5-（2-苯并噻唑基）戊基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯，它是按权利要求14中所要求的方法或用其明显的化学等同法来制备的。
37、甲氧乙酸〔1S，2S〕-2-〔2-〔〔3-（2-苯并咪唑基）丙基〕甲基氨基〕乙基〕-6-氟-1，2，3，4-四氢-1-异丙基-2-萘酯，它是按权利要求15中所要求的方法或用其明显的化学等同法来制备的。
38、如上所述的本发明内容。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN110545806A (zh) * | 2017-02-15 | 2019-12-06 | 卡维昂公司 | 钙通道抑制剂 |
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Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2003283A1 (en) * | 1988-12-05 | 1990-06-05 | C. Anne Higley | Imidazoles for the treatment of atherosclerosis |
| CA2011461A1 (en) * | 1989-03-20 | 1990-09-20 | Urs Hengartner | Tetrahydronaphthalene derivatives |
| NL9001522A (nl) * | 1990-07-04 | 1992-02-03 | Schreiner Luchtvaart | Werkwijze voor het vervaardigen van een voorwerp bestaande uit een schuimkern en eventueel een of meer afdeklagen. |
| TW216770B (zh) * | 1991-07-23 | 1993-12-01 | Hoffmann La Roche | |
| US5250679A (en) * | 1991-10-18 | 1993-10-05 | Genentech, Inc. | Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor |
| US5674863A (en) * | 1991-10-18 | 1997-10-07 | Genentech, Inc. | Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor |
| CN1088062C (zh) * | 1994-11-23 | 2002-07-24 | 纽罗根公司 | 某些4－氨基甲基－2－取代的咪唑衍生物2－氨基甲基－4－取代的咪唑衍生物新的一族多巴胺受体亚型特异性配体 |
| EP0750006B1 (en) | 1995-06-23 | 2002-03-27 | Technische Universiteit Delft | Method of making a foamable film |
| TR199700018A2 (tr) * | 1996-01-31 | 1997-08-21 | Hoffmann La Roche | Alfa,beta-doymamis organik karboksilik asitlerin imaline yönelik proses. |
| US5811556A (en) * | 1997-04-30 | 1998-09-22 | Roche Colorado Corporation | Preparation of mibefradil via a naphthalenylacetic acid |
| US5811557A (en) * | 1997-04-30 | 1998-09-22 | Roche Colorado Corporation | Preparation of mibefradil via an acetonitrile anion |
| US5808088A (en) * | 1997-04-30 | 1998-09-15 | Roche Colorado Corporation | Preparation of mibefradil via an acetamide anion |
| US6897305B2 (en) * | 1998-06-08 | 2005-05-24 | Theravance, Inc. | Calcium channel drugs and uses |
| US7101909B2 (en) * | 1998-10-12 | 2006-09-05 | Theravance, Inc. | Calcium channel drugs and uses |
| US6380224B1 (en) * | 1999-07-28 | 2002-04-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Amine and amide derivatives as ligands for the neuropeptide Y Y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders |
| WO2001062740A1 (en) * | 2000-02-25 | 2001-08-30 | South Alabama Medical Science Foundation | Mibefradil analogues and their use |
| WO2001062741A1 (en) * | 2000-02-25 | 2001-08-30 | South Alabama Medical Science Foundation | Tetrahydronaphtalene derivatives and their use |
| DE60124616T2 (de) * | 2000-05-08 | 2007-09-13 | Pfizer Products Inc., Groton | Enzymatische Spaltung von selektiven Modulatoren des Östrogenrezeptors |
| FR2827862A1 (fr) * | 2001-07-27 | 2003-01-31 | Lipha | Derives imidazolylalkylarylalcanoiques et leurs applications en therapeutique |
| WO2003031415A1 (en) * | 2001-10-10 | 2003-04-17 | Aryx Therapeutics | Mibefradil-based compounds as calcium channel blockers useful in the treatment of hypertension and angina |
| KR20030037081A (ko) | 2001-11-02 | 2003-05-12 | 한국과학기술연구원 | Ｔ 타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하는 방법 |
| GEP20074134B (en) | 2002-08-19 | 2007-06-25 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy for hyperproliferative diseases |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| RU2373204C2 (ru) * | 2003-07-28 | 2009-11-20 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Бензимидазольные, бензтиазольные и бензоксазольные производные и их применение в качестве модуляторов lta4h |
| RU2007106714A (ru) * | 2004-07-26 | 2008-09-10 | Байер Шеринг Фарма Аг (De) | Лечение легочной гипертензии путем ингаляции илопростата с препаратом микрочастиц |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| EP2111863B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-03-28 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination with bosentan for the treament of pulmonary arterial hypertension |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| ATE547394T1 (de) | 2006-12-01 | 2012-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen |
| CL2008000468A1 (es) * | 2007-02-14 | 2008-08-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso de compuestos derivados de heterociclos, inhibidores de leucotrina a4 hidrolasa (lta4h), utiles para tratar o prevenir la dermatitis, acne, infarto al miocardio, dolor, picazon, gingivitis, cancer, artritis, entre otras. |
| SI2152670T1 (sl) * | 2007-04-27 | 2014-04-30 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Premoščene šestčlenske obročne spojine |
| PT2336125E (pt) * | 2008-04-11 | 2013-03-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tiazolopiridina-2-iloxi-fenil e tiazolopirazin-2-iloxifenil aminas como moduladores de leucotrieno a4 hidrolase |
| AU2009239620A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Benzimidazole derivatives as calcium channel blockers |
| CN102186829A (zh) * | 2008-10-22 | 2011-09-14 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 桥连四氢萘衍生物 |
| WO2010046729A2 (en) * | 2008-10-23 | 2010-04-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Tetrahydronaphthalene compounds |
| CA3027255C (en) | 2009-07-10 | 2022-06-21 | The General Hospital Corporation | Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents |
| US8513434B2 (en) | 2010-03-02 | 2013-08-20 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Tetrahydronaphthalene derivatives |
| US8575361B2 (en) | 2010-03-02 | 2013-11-05 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Tetrahydronaphthalene derivatives |
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| SG11201507496UA (en) | 2013-04-17 | 2015-11-27 | Pfizer | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| AU2016341429B2 (en) | 2015-10-22 | 2023-09-21 | Cavion, Inc. | Methods for treating Angelman Syndrome and related disorders |
| JP7321097B2 (ja) | 2017-04-26 | 2023-08-04 | カビオン・インコーポレイテッド | 記憶および認知を改善する、ならびに記憶および認知障害を処置するための方法 |
| CA3115235A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Cavion, Inc. | Treating essential tremor using (r)-2-(4-isopropylphenyl)-n-(1-(5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl)ethyl)acetamide |
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|---|---|---|---|---|
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110545806A (zh) * | 2017-02-15 | 2019-12-06 | 卡维昂公司 | 钙通道抑制剂 |
| CN115850119A (zh) * | 2022-11-26 | 2023-03-28 | 南昌大学 | 一种2-氯芳香胺类化合物的合成方法 |
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