HU215915B - Eljárás tetrahidronaftalin-származékok, és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás tetrahidronaftalin-származékok, és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU215915B
HU215915B HU875011A HU501187A HU215915B HU 215915 B HU215915 B HU 215915B HU 875011 A HU875011 A HU 875011A HU 501187 A HU501187 A HU 501187A HU 215915 B HU215915 B HU 215915B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
methyl
tetrahydro
isopropyl
benzimidazolyl
Prior art date
Application number
HU875011A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT60251A (en
Inventor
Quirico Branca
Roland Jaunin
Fränzi Marti
Hans Peter Märki
Henri Ramuz
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Et Co. Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Et Co. Ag. filed Critical F. Hoffmann-La Roche Et Co. Ag.
Publication of HUT60251A publication Critical patent/HUT60251A/hu
Publication of HU215915B publication Critical patent/HU215915B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás (I) általánős képletű újtetrahidrőnaftalin-származékők (mely képletben R jelentése kisszénatőmszámú alkilcsőpőrt; R1 jelentése halőgénatőm; R2 jelentése1–12 szénatőmős alkilcsőpőrt; R3 jelentése hidrőxil-, kisszénatőmszámú alkőxi-, kis szénatőmszámú alkil-karbőnil-őxi-, kisszénatőmszámú alkőxi-(kis szénatőmszámú alkil)-karbőnil-őxi-, kisszénatőmszámú alkil-aminő-karbő il-őxi-, aril-aminő-karbőnil-őxi- vagyaril-(kis szénatőmszámú alkil)-aminő-karbőnil-őxi-csőpőrt; X jelentéseadőtt esetben 1,4-feniléncsőpőrttal megszakítőtt vagy 1,4-ciklőhexiléncsőpőrttal megszakítőtt vagy meghősszabbítőtt 1–16szénatőmős alkiléncsőpőrt; A jelentése kétszeresen vagy hárőmszőrősanhelyettesített, etiléncsőpőrtőn keresztül kapcsőlódó 2-imidazőlilcsőpőrt vagy adőtt esetben helyettesített benzimidazőlil-,benzimidazőlőnil-, imid ző[4,5-c]piridinil-, imidaző[4,5-c]piridinőnil-, benztiazőlil-, benződiazepin-2,5-diőn-1-il- vagypirrőlő[2,1-c][1,4]-benződiazepin-5,11-diőn-10-il-csőpőrt és n értéke0 vagy 2), N-őxidjaik és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására.A bejelentés szerinti vegyületek kalciűmantagőnista és antiarritmiáshatással rendelkeznek, és a gyógyászatban alkalm zhatók, különösenangina pectőris, iskémia, arritmiák, magas vérnyőmás ésszívelégtelenség kezelésére, illetve megelőzésére. ŕ

Description

Találmányunk új tetrahidronaftalin-származékok előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás I általános képletű tetrahidronaftalin-származékok (mely képletben
R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport;
R1 jelentése halogénatom;
R2 jelentése 1- 12 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil-karbonil-oxi-, kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkilj-karboniloxi-, kis szénatomszámú alkil-amino-karbonil-oxi-, aril-amino-karbonil-oxi- vagy aril-(kis szénatomszámú alkil)-amino-karbonil-oxi-csoport;
X jelentése adott esetben 1,4-feniléncsoporttal megszakított, vagy 1,4-ciklohexiléncsoporttal megszakított, vagy meghosszabbított 1- 16 szénatomos alkiléncsoport;
A jelentése 2-benzimidazolil-, 1-metil-2-benzimidazolil-, l-dodecil-2-benzimidazolil-, benzimidazolonil-, 3-metil-benzimidazolonil-, 3-izopropil-benzimidazolonil-, 3-butil-benzimidazolonil-, 3-(morfolinoetil)-benzimidazolonil-, 3-benzil-benzimidazolonil-, 3-(2-piridil-metil)-benzimidazolonil-, 2-imidazo[4,5-c]piridinil-, imidazo[4,5-c]piridinonil-, 2benzotiazolil-, 2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-benzodiazepin-2,5 -dión-1 -il-, 6-klór-2,3,11,11 a-tetrahidropirrolo [2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-5,11 -dión-10-iT, 5,6-dimetil-2-benzimidazolil-, l-metil-4,5-difenil-2imidazolil-etil- vagy 4,5-difenil-2-imidazolil-etilcsoport;
n értéke 0 vagy 1; mi mellett a „kis szénatomszámú alkilcsoportok” és „kis szénatomszámú alkoxicsoportok” 1-6 szénatomot tartalmaznak, és az „arilcsoport” kifejezésen fenil- vagy halogén-fenilcsoport értendő) racém formáinak és optikailag aktív antipódjainak, a fenti vegyületek A-oxidjainak és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóinak előállítására.
Az I általános képletű vegyületek újak, és értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Találmányunk az I általános képletű vegyületek, Noxidjaik és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik, valamint az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Ezek a vegyületek betegségek kezelésére és megelőzésére, illetve az egészségi állapotjavítására- különösen angina pectoris, iskémia, arritmiák, magas vérnyomás és szívelégtelenség kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók.
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen - önmagában vagy kombinációkban - egyenes vagy elágazó láncú, telített, 1- 6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportok értendők (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, nbutil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butilcsoport stb.). Az „1- 12 szénatomos alkilcsoport” kifejezés hasonlóképpen 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokra vonatkozik. A „kis szénatomszámú alkoxicsoport” kifejezés a korábbiakban meghatározott, kis szénatomszámú alkilcsoportokat tartalmazó, kis szénatomszámú alkil-éter-csoportokat jelöl. A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel. Az „1- 16 szénatomos alkiléncsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú, 1-16 szénatomot tartalmazó telített alkiléncsoportok értendők (például metilén-, etilén-, propilén-, metil-etilén-, butilén-, 1,1-dimetil-propilén-csoport, pentametilén-, 1-metil-pentametilén-, hexametilén-, heptametilén-, undekametiléncsoport stb.). Az „arilcsoport” kifejezés adott esetben egy vagy több halogénhelyettesítőt hordozó fenilcsoportokra vonatkozik. Az „aril-(kis szénatomszámú alkilj-csoport” kifejezésen olyan kis szénatomszámú alkilcsoportok értendők, amelyeknek egy hidrogénatomja arilcsoporttal van helyettesítve (például benzil-, fenil-etil-csoport stb.). A „kilépő csoport” kifejezésen ismert csoportok értendők, például halogénatomok (előnyösen klór- vagy brómatom), aril-szulfonil-oxi-csoportok (például toziloxi-, bróm-benzolszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxivagy mezitilén-szulfonil-oxi-csoport) vagy alkil-szulfonil-oxi-csoportok (például mezil-oxi- vagy trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoport).
A „gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sók” szervetlen vagy szerves savakkal (például sósavval, brómhidrogénsavval, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, citromsavval, hangyasavval, maleinsavval, ecetsavval, borostyánkősavval, borkősavval, metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval stb.) képezett sók lehetnek. Ezeket a sókat a szakember a technika állása figyelembevételével, valamint a sóvá alakítandó I általános képletű vegyület és a sóképzéshez felhasznált sav alapján minden további nélkül elő tudja állítani.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése izopropilcsoport. R3 előnyösen hidroxilcsoportot, kis szénatomszámú alkil-karbonil-oxi-csoportot (különösen előnyösen izobutiril-oxi-csoportot), kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkil)-karbonil-oxi-csoportot - különösen előnyösen metoxi-acetil-oxi-csoportot vagy kis szénatomszámú alkil-amino-karbonil-oxi-csoportot - különösen előnyösen butil-amino-karbonil-oxicsoportot- képvisel; n értéke előnyösen 1.
Előnyösek továbbá azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése fluoratom. Az I általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az R2 helyén metilcsoportot tartalmazó származékok. Ugyancsak előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése 3- 7 szénatomos alkiléncsoport - különösen előnyösen propilén-, butilén-, pentametilén- vagy hexametiléncsoport. „A” jelentése előnyösen 2-benzimidazolil-, 2-benztiazolil-, l-metil-2-benzimidazolil-, l-dodecil-2-benzimidazolil-, benzimidazolonil-, 2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-benzodiazepin-2,5-dion-l11-, 6-klór-2,3,ll,lla-tetrahidro-pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-5,ll-dion-10-il- vagy l-metil-4,5-difenil-2imidazolil-csoport, különösen előnyösen 2-benzimidazolil- vagy 2-benztiazolilcsoport.
Fentiekből következik, hogy az I általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben R jelentése izopropilcsoport, R3 jelentése hidroxi-, izobutiril-oxi-, metoxiacetil-oxi- vagy butil-amino-karbonil-oxi-csoport; R1
HU 215 915 Β jelentése fluoratom; R2 jelentése metilcsoport; X jelentése propilén-, butilén-, pentametilén- vagy hexametiléncsoport; A jelentése 2-benzimidazolil- vagy 2-benztiazolilcsoport és n értéke 1.
Az I általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: 2-[2-[[3-(2-benzimidazolil)-propil]-metil-amino]-etil]6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 a-izopropil-2a-naftil-metoxi-acetát;
[15.25] -2-[2-[[5-(2-benztiazolil)-pentil]-metil-amino]etil] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2-naftil-metoxi-acetát és [15.25] -2-[2-[[3-(2-benzimidazolil)-propil]-metil-amino] -etil] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2-naftilmetoxi-acetát.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a racemát vagy optikai antipód alakjában lévő I általános képletű vegyületeket, továbbá A-oxidjaikat és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) R3 helyén hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol a többi szimbólum jelentése a fent megadott) valamely II általános képletű vegyületet (mely képletben R3 jelentése hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport, Z jelentése kilépő csoport, és R és R1 jelentése a fent megadott) valamely III általános képletű aminnal reagáltattunk (mely képletben R2, A, X és n jelentése a fent megadott); vagy
b) R3 helyén kis szénatomszámú alkil-karbonil-oxivagy kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkil)-karbonil-oxi-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol a többi szimbólum jelentése a fent megadott) valamely la általános képletű vegyületet (mely képletben R, R1, R2, A, X és n jelentése a fent megadott) kis szénatomszámú alkil-karbonil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkil)-karbonil-csoport leadására képes acilezöszerrel reagáltatunk; vagy
c) R3 helyén kis szénatomszámú alkil-amino-karboniloxi-, aril-amino-karbonil-oxi- vagy aril-(kis szénatomszámú alkil)-amino-karbonil-oxi-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol a többi szimbólum jelentése a fent megadott) valamely la általános képletű vegyületet kis szénatomszámú alkil-, aril- vagy aril-(kis szénatomszámú alkil)-izocianáttal reagáltatunk;
és kívánt esetben
i) egy kapott vegyületet a megfelelő A-oxiddá oxidálunk, és/vagy ii) egy kapott racemátot az optikai antipódokra szétválasztunk, és/vagy iii) egy kapott vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
Az a) eljárás szerint a II általános képletű vegyületek és III általános képletű aminok reakcióját önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A reakciót inért szerves oldószer jelenlétében, körülbelül 20 °C és
150 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen körülbelül 80- 120 °C-on hajthatjuk végre. Oldószerként például dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, alkoholokat (például izopropanolt vagy tercier butanolt), étereket (például tetrahidrofuránt vagy dioxánt), aromás szénhidrogéneket (például benzolt, toluolt vagy xilolt), klórozott szénhidrogéneket (például metilén-kloridot, szén-tetrakloridot vagy klór-benzolt stb.) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen savmegkötö szer (például valamely tercier amin, mint például trimetil-amin, trietil-amin, etil-diizopropil-amin vagy 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-én vagy a III általános képletű amin fölöslege) jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót célszerűségi okokból atmoszferikus nyomáson végezhetjük el, azonban nagyobb nyomás alatt is dolgozhatunk.
A b) eljárás szerint la általános képletű vegyületek acilezését ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Acilezöszerként különösen előnyösen aktivált savszármazékokat (például sav-halogenideket, savanhidrideket vagy vegyes savanhidrideket) alkalmazhatunk. A reakciót inért szerves oldószerben vagy oldószerelegyben, körülbelül 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, oldószerként elsősorban aromás szénhidrogének (például benzol, toluol vagy xilol), klórozott szénhidrogének (például benzol, toluol vagy xilol), klórozott szénhidrogének (például kloroform), éterek (például dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán) stb. jöietnek tekintetbe.
A c) eljárás szerint az la általános képletű vegyületek és az izocianátok reakcióját önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A reakciót inért szerves oldószerben vagy oldószerelegyben, körülbelül 50 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten előnyösen körülbelül 80- 120 °C hőmérsékleten - valamely katalizátor [például valamely ón(II)só, mint például ón(II)-2-etil-hexanoát] jelenlétében hajthatjuk végre. Reakcióközegként például aromás szénhidrogéneket (például benzolt, toluolt vagy xilolt), étereket (például tetrahidrofuránt vagy dioxánt) stb. használhatunk.
Egy kapott vegyületet az i) eljárás szerint önmagukban ismert módszerekkel a megfelelő A-oxiddá alakíthatunk. Oxidálószerként például hidrogén-peroxidot vagy persavakat (például perecetsavat vagy perbenzoesavat) alkalmazhatunk. Az oxidációt oldószeres közegben (például valamely alkoholban, mint például metanolban vagy etanolban) körülbelül 0-50 °C hőmérsékleten előnyösen szobahőmérsékleten - hajthatjuk végre. Az oxidáció során megfelelő A-oxidot nyerünk.
A kiindulási anyagként felhasznált II és III általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert vegyületek készítésével analóg módon állíthatók elő. Az „A” helyén nitrogénatomon, illetve szénatomon keresztül kapcsolódó heterociklust, illetve kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített, etiléncsoporton keresztül kapcsolódó 2-imidazolilcsoportot tartalmazó, III általános képletű kiindulási anyagok előállítását az A, B és C reakciósémán mutatjuk be. A képletekben Boc jelentése tercier butoxi-karbonil-csoport; Bz jelentése benzilcsoport és Ph jelentése fenilcsoport. A részletesebb reakciókörülményeket a példákban ismertetjük.
HU 215 915 Β
Az I általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak (2-helyzet), és ezért optikai antipódok vagy racemátok alakjában lehetnek jelen. A több, mint egy aszimmetriacentrumot tartalmazó I általános képletű vegyületek az I általános képleten feltüntetett relatív konfigurációban vannak jelen. Az ii) eljárás szerint az I általános képletű racemátokat önmagukban ismert módszerekkel választhatjuk szét az optikai antipódokra (például optikailag aktív savval történő reagáltatás és a kapott sók frakcionált kristályosítása útján).
Az I általános képletű vegyületek, A-oxidjaik és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik kifejezett kalciumantagonista hatással rendelkeznek, és ezért különösen angina pectoris, iskémia, arritmiák, magas vérnyomás és szívelégtelenség kezelésére, illetve megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók.
Az I általános képletű vegyületek kalciumantagonista és vérnyomáscsökkentő hatását az alábbi tesztekkel igazoljuk:
A) ^H-dezmetoxi-verapamil-kötés meghatározása
A meghatározást részlegesen tisztított tengerimalac szívmembránokon végezzük el. A reakcióelegy (0,3 ml) 0,2- 0,8 mg membránfehérjéböl, 2,5 nmol 3Hdezmetoxi-verapamilból és különbözökoncentrációban jelen lévő tesztvegyületböl áll. Az inkubálást 120 percen át 37 °C-on végezzük, majd inkubációs pufferrel történő hígítással leállítjuk; ezután szűrést alkalmazunk. A szűrön megkötött radioaktivitást szcintillációs számlálóval mérjük. A specifikus kötést (azaz receptorhoz való kötődést) a teljes és nem specifikusan kötött radioaktivitás különbségeként definiáljuk. A nem fajlagos kötést fölös mennyiségű, nem radioaktív verapamil (10 μπιοί) jelenlétében határozzuk meg.
A tesztvegyület hatékonyságát (hatáserösségét) a fenti teszt során az IC50 érték segítségével fejezzük ki. IC50 értéknek a tesztvegyület azon koncentrációját tekintjük (mól/liter-ben), amely a specifikus Ά-dezmetoxi-verapamil-kötés félmaximális gátlását előidézi. A fenti értéket a koncentrációmegkötés-görbéböl extrapoláljuk.
B) Langendorff-féle izolált, perfundált tengerimalacszív
Körülbelül 400 g testsúlyú tengerimalacokat metánnal (1 kg/kg i. p.) elhódítunk, és az állatok szívét gyorsan eltávolítjuk. Az aortát kanülezzük, és a szívet az alábbi összetételű (millimólban) módosított Krebs-Henseleitféle oldattal retrográd módon perfundáljuk:
NaCl 114,7; KC1 4,7; MgSO4 1,2; KH2PO4 1,5; NaHCO3 25; CaCl2 2,5 és glükóz 11,1. Az oldatot pH= 7,3 értéken és 37 °C-on 95% oxigénből és 5% széndioxidból álló gázelegy alá helyezzük. A perfúziós nyomást állandó értéken tartjuk (90 cm H2O= 8,83 kPa). A balkamra-nyomás mérése céljából a bal szívkamrába Miller-mikrotipkatéter nyomástransducert (PC- 350) vezetünk. A teljes koronárartéria-átfolyást tölcsérben összegyűjtjük, és elektromágneses folyásmérő segítségével mérjük. Regisztrálóberendezésben az összes áramlási paramétert (Gould, Modell 2800) feljegyezzük. A kísérletet 45 perces adaptációs időszak után megkezdjük.
Az anyagokat a teljes koronáriaáramlás 1%-ának megfelelő sebességgel infundáljuk. Minden anyagra felvesszük a komplett koncentrációhatás-görbét (10 l()- 10 6 mól). A legfontosabb mérési paraméterek az alábbiak:
(1) CBR= koronáriás véráramlás (ml/perc) - akoroná15 riás artérián átfolyó vér áramlási sebessége.
(2) dp/dt: a balkamra-nyomás emelkedésének mértéke (Hgmm/mp) - azaz a balkamra-nyomás növekedési sebessége. Ez a szív összehúzódó erejének mértéke; a fenti értéket a kiindulási értéktől (A%) való maxi20 mális eltérés százalékában fejezzük ki, minden beadagolt dózisra.
C) Hemodinamikus paraméterek narkózisban lévő kutyán A hemodinamiás kísérlet négy legfontosabb mérési paramétere (mértékegységekkel) a következő:
(1) CBR= koronáriás véráramlás (ml/perc) - a koronáriaartérián átfolyó vér áramlási sebessége.
(2) HR szívfrekvencia (szívverés/perc).
(3) BP= vérnyomás (Hgmm).
(4) dp/dt balkamra-nyomás emelkedésének mértéke 30 (Hgmm/mp) - balkamra-nyomás növekedésének sebessége - ez a szív összehúzóerejének mértéke. Az értékeket a kiindulási értéktől (A%) való maximális eltérés százalékában adjuk meg, beadagolt dózisként. A fenti értékekkel nem csupán a tesztvegyület hatá35 sáról kapunk összképet, hanem az egész szervezetben lévő keringési rendszer meghatározott részében kifejtett hatás potenciális szelektivitásáról is információkat nyerünk. Egy érzéstelenítőszer beadása után a kutyát intubáljuk, és mesterségesen lélegeztetjük. A vér pH-, pCO2-, pO2- és hemoglobinértékeit vérgáz-analizátor segítségével óránként mérjük. A vérnyomást (szisztólás és diasztólás) az Aorta abdominálisban szonda segítségével mérjük. A szívfrekvenciát a nyomáspulzus által kioldott tachométer segítségével határozzuk meg.
A többi méréshez a szívet előbb szabaddá kell tenni, a szondának a bal szívkamrába nyomásméréshez való bevezetése céljából (dp/dt). A koronáriás véráramlást a bal koronáriaartériában (descendens) áramlásmérő szonda segítségével mérjük.
A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
I. táblázat
Teszt- vegyület A ic50mí; B CBF % C dp/dt % Dózis mg/kg i. v.
CBF ic5o [Ml dp/dt % HR % BP %
A 1,3- 10-7 4,7-ÍO-8 250 86 -7 -22 25 0,3
B 6,3-10-7 5,0-10-8 216 36 0 -6 8 0,3
Λ
HU 215 915 Β
I. táblázat (folytatás)
Teszt- vegyület A ic50ím; B C Dózis mg/kg i. v.
CBF ic5o [Μ] dp/dt % CBF % HR % BP % dp/dt %
c 2,1- io-7 1,7-10 8 192 62 -9 -16 15 0,3
D 3,2-10 8 1,110-9 162 22 -25 -21 6 0,03
E 1,0-10 6 1,0-10 5 164 57 0 -8 10 1
F 3,4-10 8 2,8-10-8 130 46 -2 -3 4 0,3
G 1,5-10-7 1,8-10-5 237 96 -15 -20 11 0,3
H 2,8-10 8 2,4-10-9 222 146 -41 -28 25 0,3
I 1,0- io-7 2,2-10-8 124 82 -9 -14 18 0,3
Az alábbi tesztvegyületeket alkalmazzuk:
A vegyület= [25',25']-2-[2-[[3-(2-benzimidazolil)-propil]-metil-amino]-etil]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftil-metoxi-acetát;
B vegyület = [15',25']-2-[2-[[7-(2-benzimidazolil)-heptil]-metil-amino]-etil]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-naftalinol;
C vegyület = [lS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2- [2- [metil- [5 -(1 -metil-2-benzimidazolil) -pentil] -amino] -etil] -2-naftil-butilkarbamát;
D vegyület = [lS^Sj-ő-fluor-l^^A-tetrahidro-l-izopropil-2- [2- [metil- [6- (2-oxo-1 -benzimidazolinil)-hexil] -amino] -etil] -2-naftil-metoxi-acetát;
E vegyület = [2S,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolil)- propil] -metil]-íV-ox ido-am i no, -etil] -6-fluor1.2.3.4- tetrahidro-l-izopropil-2-naftil-metoxi-acetát;
F vegyület = [lS,2S]-2-[2-[[7-(l-dodecil-2-benzimidazolil)-heptil] -metil-amino] -etil] -6-f luor1.2.3.4- tetrahidro-l-izopropil-2-naftilmetoxi-acetát;
G vegyület = [lS^Sj-ó-fluor-l^^A-tetrahidro-l-izopropil-2-[2-[[3-(l-metil-4,5-difenil-imidazol-2-il)-propil]-metil-amino]-etil]-2-naftil-metoxi-acetát;
H vegyület = [lS,2S]-2-[2-[[5-(2-benztiazolil)-pentil]metil-amino]-etil]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-naftil-metoxi-acetát;
I vegyület = [lS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2- [2- [[(4- [2-benzimidazolil)-metil] benzil]-metil-amino]-etil]-2-naftil-metoxiacetát.
Az I általános képletü vegyületeket, íV-oxidjaikat és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és inért hordozóanyagokat és/vagy excipienseket tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális (például tabletta, bevonatos tabletta, kemény vagy lágy zselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektális (például kúp), vagy parenterális (például injekciós oldat) adagolásra alkalmas formákban készíthetjük ki.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák készítése során az I általános képletü vegyületet gyógyászatilag inért, szervetlen vagy szerves excipiensekkel összekeverjük. E célra például a tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák készítéséhez laktózt, kukoricakeményítót vagy származékait, talkumot, sztearinsavat, lágy sóit stb. alkalmazhatunk.
A lágy zselatinkapszulák készítéséhez excipiensként például növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. használhatunk.
Az oldatok és szirupok excipiensként például vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak.
Az injekciós oldatok excipiensként például vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak.
A kúpok elkészítéséhez excipiensként például természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, oldásközvetító, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színező- és aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat egy antioxidánsokat, valamint gyógyászatilag értékes továbbá anyagokat tartalmazhatnak.
Találmányunk tárgya továbbá az I általános képletü vegyületek, /V-oxidjaik és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik alkalmazása angina pectoris, iskémia, arritmiák, magas vérnyomás és szívelégtelenség kezelésére, illetve megelőzésére. A hatóanyag dózisa tág határokon belül változhat, és természetesen mindig az adott körülményektől függ. A napi orális dózis általában körülbelül 25 mg és körülbelül 150 mg I általános képletü vegyület közötti érték, azonban szükség esetén a fenti tartomány alsó és felső határánál kisebb, illetve nagyobb dózist is beadagolhatunk.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
5,4 g (28,7 millimól) 2-[3-(metil-amino)-propil]benzimidazol, 11,4 g (28,7 millimól) 2-(6-fluor-l,2,3,41
HU 215 915 Β tetrahidro-2-hidroxi-la-izopropil-23-naftil)-etil-p-toluolszulfonát és 3,74 g (28,7 millimól) Hünig-bázis elegyét 120 °C-on 30 percen át melegítjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és 6:1 arányú metilén-klorid/metanol elegygyel eluáljuk. 6,2 g [15',25']-2-[2-[[3-(2-benzimidazolil)propil]-metil-amino]-etil]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-naftalinolt kapunk.
Kitermelés: 49%.
[a] 5g9= + 41,2° (c= 0,8%, metanol).
A kiindulási anyagként felhasznált 2-[3-(metil-amino)-propil]-benzimidazolt a következőképpen állítjuk elő:
22,8 g (91 millimól) 4-[l-(benziloxi)-A-metil-formamido]-vaj savat 200 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az elegyet lehűtjük, majd - 15 °C-on 13 ml (128 millimól) trietil-amint és 12 ml (91,5 millimól) klór-hangyasavizobutil-észtert csepegtetünk hozzá. Az elegyhez 2,5 óra múlva 10,3 g (95 millimól) o-fenilén-diamin és 85 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük -10 °C-on 30 perc alatt. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. 27,05 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, és etil-acetáttal eluálunk.
20,1 g benzil-[3-[(2-amino-fenil)-karbamoil]-propiljmetil-karbamátot kapunk.
Kitermelés: 71%.
MS: M+ 341.
20,1 g (59 millimól) benzil-[3-[(2-amino-fenil)karbamoil]-propil]-metil-karbamátot 450 ml toluolban oldunk, és 7 g (37 millimól) p-toluolszulfonsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben a képződő vizet a reakcióelegyből vízelválasztó segítségével eltávolítjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-kloridoldattal kétszer-kétszer mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, és etil-acetáttal eluáljuk. 11 g benzil-[3-(2-benzimidazolil)-propil]metil-karbamátot kapunk.
Kitermelés: 58%.
Olvadáspont: 83- 86 °C.
11,0 g (34 millimól) benzil-[3-(2-benzimidazolil)propilj-metil-karbamátot 150 ml metanolban 2,5 g 5%os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénnel hidrogénezünk. 5,45 g 2-[3-(metil-amino)-propil]benzimidazolt kapunk.
Kitermelés: 85%.
Olvadáspont: 134- 136 °C.
2. példa
6,26 g (14,6 millimól) [15',25']-2-[2-[[3-(2-benzimidazolil)-propil]-metil-amino]-etil]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-naftalinolt 50 ml kloroformban oldunk, majd 0 °C-on 2,5 ml (15 millimól) /V-etil-diizopropil-amint és 5 ml (55 millimól) metoxi-acetil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, 100 ml, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és 6: 1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. A kapott olajos terméket (6,2 g) 30 ml etanolban oldjuk, és 15 ml, klórhidrogénnel telített éterrel elegyítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot etanol/dietil-éter elegyből kristályosítjuk. 5,4 g [15',25']-2-[2-[[3-(2-benzimidazolil)-propil]-metil-amino]-etil]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro1- izopropil-2-naftil-metoxi-acetát-dihidrokloridot adunk. Kitermelés: 65%.
Olvadáspont: 128 °C.
3. példa
4,2 g (10,35 millimól) 2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro2- hidroxi-la-izopropil-23-naftil)-etil-p-toluolszulfonát és 4,5 g (20,7 millimól) 2-[5-(metil-amino)-pentiljbenzimidazol elegyét 30 percen át 100 °C-on melegítjük. A reakcióelegyhez előbb 100 ml kloroformot, majd lehűlés után 100 ml étert, végül 100 ml, 1 n sósavat adunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A szerves fázist dekantáljuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és 6:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 2,7 g [15',25']-2-[2-[[5-(2-benzimidazolil)-pentil]-metil-amino]-etil]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-naftalinolt kapunk, kitermelés: 58,2%, [a] 5I9 = + 36,8 (c= 0,25% metanol).
4. példa g (13,2 millimól) [15',25j-2-[2-[[5-(2-benzimidazolil)-pentil]-metil-amino]-etil]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-naftalinol, 20 ml metoxi-ecetsavanhidrid és 1,5 g (13,3 millimól) piridin elegyét keverés közben 70 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet 2 óra múlva lehűtjük, majd 500 ml, 3 n nátrium-hidroxid-oldattal és 500 ml metilén-kloriddal elegyítjük, és erősen keverjük. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk, és 16 ml, klór-hidrogénnel telített éterrel elegyítjük. Bepárlás és etanol-éter elegyből történő kristályosítás után
6,2 g [15',25j-2-[2-[[5-(2-benzimidazolil)-pentil]-metilamino]-etil]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-naftil-metoxi-acetát-dihidrokloridot kapunk.
Kitermelés: 78,5%.
Olvadáspont: 196- 198 °C.
5. példa
Az 1. és 3. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahi dro-2-hidroxi-la-izopropil-23naftil)-etil-p-toluolszulfonát és 2-[4-(metil-amino)butil]-benzimidazol reakciójával [lS,25j-2-[2-[[4-(21
HU 215 915 Β benzimidazolil)-butil]-metil-amino]-etil]-6-fluor-1,2,3,4tetrahidro-1 -izopropil-2-naftalinolt,
MS: M+ 437;
2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahi dro-2-hidroxi-la-izopropil-23naftil)-etil-p-toluolszulfonát és 2-[7-(metil-amino)heptil]-benzimidazol reakciójával [lS,2S]-2-[2-[[7-(2benzimidazolil)-heptil]-metil-amino]-etil]-6-fluor1.2.3.4- tetrahidro-1 -izopropil-2-naftalinolt, [ez] 589 = + 32,9° (c= 1%, metanol).
2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahi dro-2-hidroxi-lcz-izopropil-23naftil)-etil-p-toluolszulfonát és 2-[ll-(metil-amino)undecil]-benzimidazol reakciójával [15,25]-2-[2-[[ll(2-benzimidazolil)-undecil]-metil-amino]-etil]-6-fluor1.2.3.4- tetrahidro-l-izopropil-2-naftalinolt;
2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahi dro-2-hidroxi-lcz-izopropil-23naftil)-etil-p-toluolszulfonát és 5,6-dimetil-2-[7-(metilamino)-heptil]-benzimidazol reakciójával [15,25]-2-[2[[7-(5,6-dimetil-2-benzimidazolil)-heptil]-metil-amino]etil]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-naftalinolt, [CZ] 5l°9 = + 33,6° (c= 0,05%, metanol).
2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahi dro-2-hidroxi-la-izopropil-2(3naftil)-etil-p-toluolszulfonát és 2-[5-(dodecil-amino)pentil]-benzimidazol reakciójával [lS,2S]-2-[2-[[5-(2benzimidazolil)-pentil]-dodecil-amino]-etil]-6-fluor1.2.3.4- tetrahidro-1 -izopropil-2-naftalinolt,
MS: M+ 606;
2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahi dro-2-hidroxi- la-izopropil-2(3naftil)-etil-p-toluolszulfonát és 2-[7-(metil-amino)-heptil]-l//-imidazol[4,5-c]piridin reakciójával [15,25|-2-|2[[7-(l/í-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-heptil]-metil-amino]etil] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2-naftalinolt, MS: M+ 480 állítunk elő.
A kiindulási anyagként felhasznált benzimidazolszármazékokat az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.
6. példa
A 2. és 4. példában ismertetett eljárással analóg módon, a megfelelő hidroxil származékok metoxi-acetilezésével az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
[ 15,25] -2- [2- [ [4- (2-benzimidazolil)-butil] -metil-amino] etil] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2-naftil-metoxi-acetát-dihidroklorid, [ez] 589 = + 28,6 (c= 1%, metanol).
[15.25] -2-[2-[[7-(2-benzimidazolil)-heptil]-metil-amino] -etil] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2-naftilmetoxi-acetát-dihidroklorid, [ez] 5I9 = + 25,4° (c= 1%, metanol).
[ 15,25] -2- [2- [ [ 11 - (2-benzimidazolil)-undecil] -metil-amino] -etil] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2-naftilmetoxi-acetát-dihidroklorid, [ez] 58θ = + 23,7° (c= 1%, metanol) [ 15,25] -2- [2- [ [7- (5,6-dimetil-2-benzimidazolil)-heptil] metil-amino]-etil]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2-naftil-metoxi-acetát-hidroklorid (1: 1,85), [ez] 589= + 26,5° (c= 1%, metanol).
[15.25] -2-[2-[[5-(2-benzimidazolil)-pentil]-dodecil-amino] -etil-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2-naftilmetoxi-acetát-dihidroklorid, [ez] si = + 22,0° (c= 0,25%, metanol).
[15,25]-2-[2-[[7-(lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-heptil]metil-amino]-etil]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-naftil-metoxi-acetát-dihidroklorid, olvadá spont: 112-115 °C.
7. példa
0,79 g (3,8 millimól) 2-[3-(metil-amino)-propil]benztiazol, 1,54 g (3,8 millimól) 2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-lcz-izopropil-2(3-naftil)-etil]-p-toluolszulfonát és 0,49 g (3,8 millimól) Hünig-bázis elegyét 2,5 órán át 120 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a csapadékot kevés metilén-kloridban oldjuk, a reakcióoldatot szilikagélen kromatografáljuk, és 12:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 1,12 g [15,25]-2-[2-[[3(2-benztiazolil) -propil] -metil-amino] -etil] -6-fluor-1,2,3, 4-tetrahidro-1 -izopropil-2-naftalinolt kapunk. Kitermelés: 76%.
MS: M+ 440.
A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahi dro-2-hidroxi-lcz-izopropil-2(3naftil)-etil-p-toluolszulfonát és 2-[5-(metil-amino)pentil]-benztiazol reakciójával [15,25]-2-[2-[[5-(2benztiazolil)-pentil]-metil-amino]-etil]-6-fluor-l,2,3,4tetrahidro-1 -izopropil-2-naftalinolt,
MS: M+ 468;
2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahi dro-2-hidroxi-lcz-izopropil-2(3naftil)-etil-p-toluolszulfonát és 2-[7-(metil-amino)heptil]-benztiazol reakciójával [15,25]-2-[2-[[7-(2benztiazolil)-heptil]-metil-amino]-etil]-6-fluor-l,2,3,4tetrahidro-1 -izopropil-2-naftalinolt,
MS: M+ 496 állítunk elő.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-[3-(metil-amino)-propil]-benztiazolt a következőképpen állítjuk elő:
5,0 g (19,9 millimól) 4-[l-(benzil-oxi)-ÍV-metil-formamido]-vaj savat 175 ml tetrahidrofuránban oldunk. A -20 °C-ra hűtött oldathoz 2,95 ml (2,1 g, 24 millimól) trietil-amint és 2,95 ml (22 millimól) klórhangyasav-izobutil-észtert adunk. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,45 g (19,6 millimól) 2-amino-tio-fenolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 250 ml vizet adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és 1: 1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 1,7 g benzil[3 - (2-benztiazolil) -propil] -metil-karbamátót kapunk. Kitermelés: 25,1%.
MS: M+ 340.
1,70 g (4,99 millimól) benzil-[3-(2-benztiazolil)-propil]-metil-karbamátót 40%-os ecetsavas bróm-hidrogénsavban oldunk 0 °C-on. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 60 ml étert adunk hozzá. A képződő csapadékot másfél óra múlva szűrjük, a kristályos csapadékot éterrel mossuk, és szárítjuk. 1,71 g 2-[3-(metil-amino)-propil]-benztiazol-dihidrobromidot kapunk.
HU 215 915 Β
Kitermelés: 93,1%.
Olvadáspont: 196- 197 °C.
A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
2-[5-(metil-amino)-pentil]-benztiazol. MS: M+ 234. 2-[7-(metil-amino)-heptil]-benztiazol. MS: M+ 262.
<5. példa
1,12 g (2,54 millimól) [15,25]-2-[2-[[3-(2-benztiazolil)-propil] -metil-amino]-etil]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-naftalinolt 0,2 g piridinben oldunk. Az oldathoz 5 ml metoxi-ecetsavanhidridet adunk, a reakcióelegyet 2 órán át 60 °C-on melegítjük, majd 0 °C-on 100 ml, 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és 30: 1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 0,9 g olajos terméket nyerünk, amelyet etilacetátban oldunk, és 2 ml, klór-hidrogénnel telített étert adunk hozzá. Az elegyet 20 ml-re bepároljuk, majd 40 ml étert adunk hozzá, és a reakcióelegyet egy órán át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk. 0,9 g [15,25]-2-[2-[[3-(2-benztiazolil)-propil]-metilamino] -etil] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2-naftil-metoxi-acetát-dihidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 130- 134 °C.
A fenti eljárással analóg módon, a megfelelő hidroxiszármazékok metoxi-acetilezésével az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
[15.25] -2- [2- [ [6-(2-benztiazolil) -pentil]-metil-amino] etil] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2-naftil-metoxi-acetát-hidroklorid (5: 8), [a] 5|°9 = + 27,4° (c= 0,5%, metanol).
[15.25] -2-[2-[[7-(2-benztiazolil)-heptil]-metil-amino]etil]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-naftil-metoxi-acetát-hidroklorid (4: 5), [a] 589 = + 25,8° (c= 1%, metanol)
9. példa
Az 1. és 4. példában ismertetett eljárással analóg módon (5)-6-[l-(benzil-oxi)-A-metil-formamido]-heptánsavból kiindulva [15,25]-2-[2-[[(5)-5-(2-benzimidazolil) -1 -metil-pentil] -metil-amino] -etil] -6-fluor-1,2,3,4tetrahidro- 1 -izopropil-2-naftil-metoxi-acetát-dihidrokloridot állítunk elő.
[a] 589 = + 20,0° (c= 0,7%, metanol)
A kiindulási anyagként felhasznált (5)-6-[1-(benziloxi)-A-metil-formamido]-heptánsavat a következőképpen állítjuk elő:
200 g (1,39 mól) 6-oxo-heptánsavat 1,2 liter metilén-kloridban oldunk, majd -20 °C-on 14 ml tömény kénsavat adunk hozzá. Ezután -40 °C hőmérsékleten 0,6 liter (6,3 mól) izobutilént kondenzálunk, és a reakcióedénybe desztillálunk. A reakcióelegyet 6 napon át szobahőmérsékleten visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 1 liter telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk keverés közben hozzá. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 268,0 g (1,338 mól, 96,4%) tercier butil-6-oxo-heptanoátot kapunk.
A kapott terméket 162,1 g (1,338 mól) (5)-(-)-1fenil-etil-amin és 5,8 g (30,5 millimól) p-toluolszulfonsav 1,9 liter toluollal képezett elegyét egyidejű vízelválasztás mellett 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. 395,5 g (1,3 mól, 97,4%) tercier butil-(£/Z)-6-[[(7?)-a-metilbenzil]-imino]-heptanoátot kapunk, amelyet 7 liter metanolban oldunk. Az oldathoz 43 g Raney-nikkelt adunk, és 10 bar nyomáson 24 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 378,5 g olajat kapunk, amelyet 1,1 liter etil-acetátban oldunk, és az oldatot 0 °C hőmérsékleten 130 ml, 10 n etanolos sósavval elegyítjük. Az elegyet egy órán át 0 °C-on keverjük, a kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. A kapott kristályokat (282 g) etil-acetátból háromszor átkristályosítjuk. 172,7 g tercier butil-(5)-6-[[(5)-a-metil-benzil]-amino] -hexanoát-hidrokloridot kapunk.
Kitermelés: 38,9%.
Olvadáspont: 154- 156 °C.
160 g (0,648 mól) fenti hidrokloridot 2,4 liter etanolban oldunk, és 20 g 5%-os palládium-szén katalizátorjelenlétében 10 bar nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 560 ml etil-acetátból és 240 ml hexánból kikristályosítjuk. 101 g tercier butil-(5)-6-amino-heptanoáthidrokloridot kapunk.
Kitermelés: 90,8%.
Olvadáspont: 107- 109 °C.
g (374 millimól) tercier butil-(5)-6-amino-heptanoát-hidrokloridot 1,3 liter metilén-kloridban oldunk. Az oldatot klór-hidrogénnel telítjük, és 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet szűrjük, és a csapadékot szárítjuk. 60,8 g (5)-6-aminoheptánsav-hidrokloridot kapunk.
Kitermelés: 89,5%.
Olvadáspont: 157- 160 °C.
g (166 millimól) (5)-6-amino-heptánsav-hidroklorid és 57 ml víz oldatához 57 ml, 4 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, majd egyidejűleg 10 °C hőmérsékleten 92 ml, 4 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 42 ml (294 millimól) klór-hangyasav-benzil-észtert csepegtetünk be olyan ütemben, hogy a pH 10 és 12 közötti érték legyen. A nyerstermék kiválása után az elegyet további 2 órán át 0 °C-on keverjük, majd 300 ml vizet adunk hozzá, és a reakcióelegyet éterrel extraháljuk. A vizes fázist 20 ml tömény sósavval megsavanyítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kapott kristályokat kloroform és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 33,1 g (5)-6-[(1-benziloxi)-formamido] -heptánsavat kapunk.
Kitermelés: 72%.
Olvadáspont: 82- 83 °C.
3,05 g (70 millimól) 55%-os nátrium-hidrid 200 ml dimetil-formamiddal képezett szuszpenziójához 6,5 g (23 millimól) (5)-6-[l-(benzil-oxi)-formamido]-heptánsavat adunk, és 30 percen át 40 °C-on reagáltatjuk. Ezután 13 g (90 millimól) metil-jodidot csepegtetünk
HU 215 915 Β hozzá, és a reakcióelegyet egy órán át 70 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldószer eltávolítása után 120 ml, 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 120 ml etanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd térfogatának felére bepároljuk. A maradékhoz 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot (5 g) szilikagélen kromatografáljuk, és 12:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 3,5 g (5)-6-[2-(benzil-oxi)-A-metil-formamido]-heptánsavat kapunk.
Kitermelés: 52,2%.
MS: M+ 293.
10. példa
1,4 g (3,33 millimól) 2-([15,25]-6-fluor-l,2,3,4tetrahidro-1 - i zopropi 1 -2-metox i-2-n afti 1)-éti 1 -p-tol uolszulfonát és 1,63 g (6,66 millimól) 2-[7-(metil-amino)heptilj-benzimidazol elegyét 30 percen át 100 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öltjük, és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és 6: 1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. A kapott sárgás olajat (lg) 20 ml etanolban oldjuk, és 2 ml, klórhidrogénnel telített étert adunk hozzá. Az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát, etanol és éter elegyéből kristályosítjuk, és szárítjuk. 0,7 g [15,25]-2-[2-[[7-(2-benzimidazolil)-heptil]-metil-amino]-etil]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-metoxinaftalin-dihidrokloridot kapunk.
Kitermelés: 37,2%.
Olvadáspont: 179-181 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-[(15,25)-6-fluor-1,2,3,4-tetrahi dro-l-izopropil-2-metoxi-2-naftil]-etil/MoIlioIszli I íonátot a következőképpen állítjuk elő:
5,04 g (20 millimól) 6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-2hidroxi-la-izopropil-2p-naftil-etanol, 6,13 g (22 millimól) trifenil-klór-metán és 50 ml piridin elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 500 ml jeges vízbe öntjük, és 400 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 400 ml, 1 n vizes sósavval, 400 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 400 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az étert vákuumban eltávolítjuk. 8,25 g [ 15,25] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2- [2 - (tri tiloxi)-etil]-2-naftalinolt kapunk.
Kitermelés: 83%.
g (16,2 millimól) fenti vegyületet 300 ml tetrahidrofuránban oldunk, és - 20 °C-on 35,6 millimól frissen elkészített lítium-diizopropil-amiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és 1:2 arányú metilén-klorid/hexán eleggyel eluáljuk. Hexános átkristályosítás után 4,15 g [15,25]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-metoxi-2-[2-(tritil-oxi)-etil]-naftalinolt kapunk.
Kitermelés: 54,7%.
Olvadáspont: 132- 134 °C.
4,15 g (8,16 millimól) fenti vegyület 15 ml, klórhidrogénnel telített éterrel képezett oldatát 0 °C hőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és 1: 2 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 1,0 g (15,25)-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-metoxi2-naftil-etanolt kapunk.
[ez] 5I9 = + 65,6° (c= 0,25%, metanol)
Kitermelés: 47%.
0,98 g (3,7 millimól) (15,25)-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-metoxi-2-naftil-etanolt 6 ml piridinben oldunk, és 0 °C hőmérsékleten 1 órán át 1,06 g (5,6 millimól) toluol-4-szulfokloriddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, és 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 100 ml vizes sósavval, 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml vízzel mossuk, az éteres oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. 1,5 g 2[(15,25)-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-metoxi2-naftil]-etil]-p-toluolszulfonátot kapunk.
Kitermelés: 97,4%.
[a] 589 = + 42,6° (c= 0,5%, metanol)
11. példa
436 mg (10 millimól) 55%-os nátrium-hidrid 20 ml tetrahidrofuránnal képezett szuszpenzióját 2,0 g (4,43 millimól) [15,25]-2-[2-[[5-(2-benzimidazolil)pentil] -metil-aminoj-etil] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 izopropil-2-naftalinol 30 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd 1,42 g (810 millimól) metil-jodidot adunk hozzá. Az elegyhez további egy óra elteltével vizet és metilén-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet erőteljesen rázatjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és 6: 1 arányú etilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 1,2 g [15,25]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2- [2- [metil- [5-( 1 -metil-2-benzimidazolil) -pentil] -amino] -etil] -2-naftalinolt kapunk. Kitermelés: 60%.
MS: M+ 465.
A fenti eljárással analóg módon dodecil-jodid felhasználd sával [15,25]-2- [2- [[7-(1 -dodecil-2-benzimidazolil)-heptil] -metil-amino] -etil] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-naftalinolt állítunk elő.
12. példa
1,2 g (2,58 millimól) (15,25)-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2- [2- [metil- [5 - (1 -metil-2-benzimidazolil)-pentil]-amino]-etil]-2-naftalinol, 206 mg (2,6 millimól) piridin és 4 ml metoxi-ecetsavanhidrid elegyét 2 órán át 70 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyhez 100 ml, 3 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, és 15:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. A kapott olajat (550 mg) 50 ml etil-acetátban oldjuk, és 1 ml, klór-hidro1
HU 215 915 Β génnel telített éterrel elegyítjük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot etil-acetát és éter elegyéböl kristályosítjuk. 600 mg [IS,25]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-lizopropil-2-[2-[metil-[5-(l-metil-2-benzimidazolil)pentil]-amino]-etil]-2-naftil-metoxi-acetátot kapunk. Kitermelés: 41%.
Olvadáspont: 203- 205 °C.
A fenti eljárással analóg módon [15,25]-2-[2-[[7-(ldodecil-2-benzimidazolil)-heptil]-metil-amino]-etil]-6fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2-naftil-metoxi-acetát-dihidrokloridot állítunk elő.
[a] 5l°9 = + 20,3° (c= 0,9%, metanol)
13. példa
0,245 g (1 millimól) [15,25]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolil)-propil]-metil-amino]-etil]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-naftil-metoxi-acetátot 60 ml metanolban oldunk, és 10 ml 6%-os hidrogén-peroxidot és 50 mg (0,15 millimól) nátrium-volframátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd 100 mg 5%-os platina-szén katalizátort adunk hozzá, és további egy órán át keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, kevés metilén-kloriddal hígítjuk, szilikagélen kromatografáljuk, és 15: 1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 0,18 g [ 1 5,25] -2- [2- [ [3 -(2-benzimidazolil) -propil] - met i I-A'-ox i do-amino] -etil] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2naftil-metoxi-acetát első diasztereomert kapunk, kitermelés: 35,2%,
Rf=0,33, [a] 5|°9 = +39,4° (c= 0,15%, metanol).
és 0,276 g második diasztereomert nyerünk, kitermelés: 54%,
Ri= 0,26 (6: 1 arányú metilén-klorid/metanol elegy), [0C] 589 = +34,8° (c= 0,5%, metanol).
14. példa
5,0 g (12,3 millimól) 2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-2hidroxi-1 a-izopropil-2p-naftil)-etil-p-toluolszulfonát és 4,0 g (24,6 millimól) 2-(metil-amino)-benztiazol elegyét 30 percen át 120 °C-on melegítjük. A reakcióelegyhez 50 ml 12: 1 arányú metilén-klorid/metanol elegyet adunk, majd szilikagél oszlopon kromatografáljuk, és 1: 1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 3,22 g (15,25)-2-(2-[(2-benztiazolil)-metil-amino]-etil]-6-fluor1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2-naftalinolt kapunk. Kitermelés: 65,7%.
Olvadáspont: 102- 103 °C.
15. példa
6,1 g (15 millimól) [15,25]-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolszulfonát, 6,8 g (30 millimól) l-[2-(metil-amino)-etil]-2benzimidazolinon-hidroklorid, 30 ml dimetil-formamid és 30 ml A-etil-diizopropil-amin elegyét 4,6 órán át 130 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 600 ml jeges vízbe öntjük, majd 700 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, káliumkarbonát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kapott nyersterméket 150 g szilikagélen kromatografáljuk, és
0-10% izopropanolt taratlmazó metilén-klorid/izopropanol elegyekkel eluáljuk. Olaj alakjában
5,2 g l-[2-[[2-[(15,25)-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-izopropil-2-naftil]-etil]-metil-amino]-etil]-benzimidazolinont kapunk.
Kitermelés: 72%.
A kiindulási anyagként felhasznált l-[2-(metilamino)-etil]-2-benzimidazolinon-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő:
24.8 g (150 millimól) 2-(A-benzil-A-metilamino)etanol és 250 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához 0-5 °C hőmérsékleten 93,8 ml (150 millimól) körülbelül 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 15 percen át keverjük, 11,7 ml (150 millimól) metán-szulfoklorid 50 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá 0-5 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük.
5.8 g (133 millimól) 55%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót hexánnal olajmentesre mosunk, majd 40 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. Ezután
23,1 g (132,5 millimól) l-(l-metil-vinil)-benzimidazolin-2-on 90 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, és a reakcióelegyet további 15 percen át keverjük.
A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten a korábbiakban leírt módon elkészített reakcióoldathoz csepegtetjük. A kapott elegyet 70 °C-ra melegítjük, és 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet 1 liter jeges vízbe öntjük, majd 600 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kapott nyersterméket 500 g szilikagélen kromatografáljuk, és 0- 5% izopropanolt tartalmazó metilén-klorid/izopropanol elegyekkel eluáljuk. Olaj alakjában 26,8 g l-(l-metil-vinil)-3-[2-(A-benzil-Ametil-amino)-etil]-2-benzimidazolinont kapunk. Kitermelés: 63%.
26,5 g (82,5 millimól) fenti vegyületet 265 ml etanolban oldunk, majd keverés közben 26,5 ml tömény vizes sósavval elegyítjük, és egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 5 °C hőmérsékleten kristályosítjuk. 24,2 g 1 -|2-(íV-benzi l-/V-f meti l-amino)-eti 1 ]-2-benzimidazolinon-hidrokloridot kapunk.
Kitermelés: 92%.
Olvadáspont: 107- 109 °C.
22,9 g (72 millimól) l-[2-(A-benzil-A-(metilamino)-etil)]-2-benzimidazolinon-hidrokloridot 250 ml metanolban oldunk, majd 2,5 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 90 percen át hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrietet bepároljuk. A maradékot metanol-éter elegyből átkristályosítjuk. 15,5 g l-[2-(metil-amino)-etil]-2-benzimidazolinon-hidrokloridot kapunk.
Kitermelés: 94%.
Olvadáspont: 177- 180 °C.
16. példa
4,57 g (10,7 millimól) l-[2-[[2-[(15,25)-6-fluorl,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-izopropil-2-naftil]-etilj1
HU 215 915 Β metil-amino]-etil]-2-benzimidazolinont 15 ml metilénkloridban oldunk, majd 2,2 ml piridinnel 7,0 g (43 millimól) metoxi-ecetsavanhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 hétig jéghűtés közben 30 ml, 3 n nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük, és 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 400 ml jeges vízbe öntjük, és 600 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, és bepároljuk. 6,9 g olajat (Λ/0-diacilezett termék) kapunk, amelyet 30 ml metanolban oldunk, és szobahőmérsékleten 11,5 ml, 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal elegyítünk. Az elegyet 30 perces keverés után 400 ml jeges vízbe öntjük, és 600 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot egy ekvivalens metanolos klór-hidrogénnel elegyítjük, majd metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk.
3,9 g (15',25')-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2[2-[metil-[2-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-etil]-amino]etil]-2-naftil-metoxi-acetát-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 72%.
Olvadáspont: 130- 133 °C (bomlás).
[a]j?= + 26,0° (c= 1%, metanol).
17. példa
A 15. példában ismertetett eljárással analóg módon (IS, 2S)-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolszulfonát és l-[6-(metil-amino)hexil]-2-benzimidazolinon reakciójával l-[6-[[2[(15',25')-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-izopropil-2-naftil] -etil]-metil-amino] -hexil] -2-benzimidazolinont állítunk elő. Ily módon olajos terméket kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált l-[6-(metilamino)-hexil]-2-benzimidazolinont a következőképpen állítjuk elő:
32.7 g (150 millimól) di-tercier butil-dikarbonát és 100 ml metanol oldatához 17,6 g (150 millimól) 6amino-l-hexanol 50 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd bepároljuk. Olaj alakjában 36,6 g tercier butil-(6-hidroxihexilj-karbamátot kapunk, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.
34.8 g tercier butil-(6-hidroxi-hexil)-karbamátot 250 ml metilén-kloridban oldunk, és 0 °C hőmérsékleten 24,0 ml (174 millimól) trietil-aminnal elegyítjük. Az elegyhez -60 °C hőmérsékleten 15 perc alatt 12,9 ml (166 millimól) metán-szulfoklorid 50 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 90 percen át -60 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot 600 ml jeges vízbe öltjük, és 800 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. Olaj alakjában 58,6 g tercier butil-[6-[(metil-szulfonil)oxi]-hexil]-karbamátót kapunk, amelyet további tisztítás nélkül alakítunk tovább.
5,9 g (135 millimól) 55%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót hexánnal olajmentesre mosunk, majd 100 ml dimetil-formamidot rétegezünk föléje. A kapott szuszpenzióhoz 22,3 g (128 millimól) l-(l-metil-vinil)benzimidazolin-2-on 100 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 55,0 g tercier butil-[6-[(metilszulfonil)-oxi]-hexil]-karbamát és 100 ml dimetil-formamid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter vízbe öltjük, és 750 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 950 g szilikagélen kromatografáljuk, és 95: 5 arányú metilén-klorid/izopropanol eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 45,3 g tercier butil-[6-(3-(l-metil-vinil)2-oxo-1 -benzimidazolinil)] -hexil] -karbamátot kapunk.
5,3 g (121 millimól) 55%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót hexánnal olajmentesre mosunk, majd 100 ml dimetil-formamidot rétegezünk föléje. A kapott szuszpenzióhoz 45,0 g (121 millimól) tercier butil-[6-[3(l-metil-vinil)-2-oxo-l-benzimidazolinil]-hexil]-karbamát 100 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 90 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük. Ezután 9,0 ml (155 millimól) metil-jodid 50 ml dimetilformamiddal képezett oldatát csepegtetjük 10 °C hőmérsékleten hozzá, majd egy órán át 10 °C hőmérsékleten és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot 800 ml jeges vízbe öltjük, és 600 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 500 mg szilikagélen kromatografáljuk, és 4:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában
39,1 g tercier butil-metil-[6-(3-(l-metil-vinil)-2-oxo-lbenzimidazolinil)] -hexil] -karbamátot kapunk.
38,8 g (100 millimól) fenti vegyületet 300 ml vízmentes etanolban oldunk, majd keverés közben 40 ml tömény vizes sósavat adunk hozzá, és 75 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 40 oC-rahűtjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot 500 ml jeges vízbe öltjük. A vizes fázist tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldattal pH 8- 9 értékre állítjuk be, és 600 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd elöntjük. Az egyesített vizes fázisokat 3 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10-11 értékre állítjuk be, és 6x 150 ml, 4: 1 arányú metilén-klorid/izopropanol eleggyel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk, és bepároljuk. Olaj alakjában 21,6 g l-[6-(metil-amino)hexil] -2-benzimidazolinont kapunk.
18. példa
A 17. példában ismertetett eljárással analóg módon (15,25)-1 -(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-1 -izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolszulfonát és l-metil-3-[6-(metil-amino)-hexil]-2-benzimidazolinon reakciójával olaj alakjában 1 - [6- [[2- [(ló^ój-ó-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2hidroxi-1 -izopropil-2-naftil] -etil] -metil-amino] -hexil] -3 metil-2-benzimidazolinont állítunk elő.
A kiindulási anyagként felhasznált l-metil-3-[6(metil-amino)-hexil]-2-benzimidazolinont a következőképpen állítjuk elő:
1
HU 215 915 Β
10,0 g (40,4 millimól) l-[6-(metil-amino)-hexil]-2benzimidazolinon és 150 ml metanol oldatához szobahőmérsékleten 9,7 g (44,5 millimól) di-tercier butildikarbonát és 50 ml metanol oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 6,9 ml (49,5 millimól) trietil-amint és további 9,7 g di-tercier butil-dikarbonát 50 ml metanollal képezett oldatát adjuk hozzá, majd a reakcióelegyet további 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, és 400 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, és bepároljuk. Olaj alakjában 14,4 g tercier butil-metil-[6-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-hexil]-karbamátot kapunk.
2,6 g (59,6 millimól) 55%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót hexánnal olajmentesre mosunk, majd 30 ml dimetil-formamidot rétegezünk föléje. A szuszpenzióhoz 13,8 g (39,7 millimól) tercier butil-metil-[6(2-oxo-l-benzimidazolinil)-hexil]-karbamát 90 ml dimetil-formamiddal képezett szuszpenzióját csepegtetjük 20 perc alatt. A reakcióelegyet 90 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékleten 6,2 ml (99,3 millimól) metil-jodid 30 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 16 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából 200 ml vízbe öntjük, és 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumot vízzel mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 110 g szilikagélen kromatografáljuk, majd metilén-kloriddal és 99: 1 és 98: 2 arányú metilén-klorid/izopropanol elegyekkel eluáljuk. Olaj alakjában tercier butil-metil-[6-(3-metil-2-oxo-l-benzimidazolinil)-hexil]-karbamátot kapunk.
A 17. példa utolsó bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon a fenti vegyületből l-metil-3-[6-(metil-amino)-hexil] -2-benzimidazolinont kapunk.
19. példa (referenciapélda)
A 17. példában ismertetett eljárással analóg módon [15,25]-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolszulfonát és l-[p-[4-(metil-amino)-butil]-fenil]-imidazol reakciójával fkS’.2.S’)-6-(lu<)i1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2- [2- [ [4- |/?-( i inidazol-1 il)-fenil]-butil]-metil-amino]-etil]-2-naftalinolt állítunk elő, olaj alakjában.
A kiindulási anyagként felhasznált l-|/?-|4-f metilamino)-butil]-fenil]-imidazolt a következőképpen állítjuk elő:
A) 53,1 g (116 millimól) [2-(»í-dioxán-2-il)-etil]-trifenil-foszfónium-bromidot 160 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd -25 °C hőmérsékleten 15 perc alatt 77,3 ml (116 millimól) körülbelül 1,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 15 percen át - 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd 10 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán/l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lí/)-pirimidinon elegyet adunk hozzá. Az elegyet további 5 percen át - 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd 30 perc alatt -25 °C hőmérsékleten 20 g (116 millimól) p-imidazol-l-il-benzaldehidnek, 180 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán/l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lí/)-pirimidinon eleggyel képezett oldatával elegyítjük. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 15 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 1 liter jeges vízbe öltjük, és 600 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. 42,2 g félig kristályos terméket kapunk, amelyet 600 ml metanolban oldunk, és 18 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében kimerítően hidrogénezünk. A katalizátort szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott félig kristályos maradékot (36,6 g) 700 ml metanolban oldjuk, 22,4 g p-toluolszulfonsav-monohidráttal elegyítjük, és
2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hű tjük, majd a pH-t 36 g nátrium-karbonáttal 7-re állítjuk be. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 500 ml vízbe öntjük, és 600 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk.
36,1 g félig kristályos maradékot kapunk, amelyet 400 ml tetrahidrofuránban oldunk, 110 ml, 3 n vizes sósavval elegyítjük, 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A reakcióelegyet 500 ml jeges vízbe öntjük, és 3x200 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist kálium-karbonáttal pH 9 értékre állítjuk be, és 600 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumot vízzel mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 240 g szilikagélen kromatografáljuk, és 0- 5% izopropanolt tartalmazó metilén-klorid/izopropanol elegyekkel eluáljuk. Olaj alakjában 13,2 g 4-|/?-(iinidazol-1 -ilj-íenill-butanált kapunk. Kitermelés: 53%.
B) 37,8 g (558 millimól) metil-amin-hidrokloridot 200 ml metanolban oldunk, majd 45,8 g (558 millimól) nátrium-acetátot és 3,9 g (62,1 millimól) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd 12,05 g 4|/>-( i m idazol-1- i I )-fen i I ]-bu tan á I 40 ml metanollal képezett oldatát szobahőmérsékleten 15 perc alatt hozzácsepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 liter jeges vízbe öltjük, és 800 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk, és 160:40:1, illetve 7:3:0,3 arányú metilén-klorid/izopropanol 25%-os, vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyekkel eluáljuk. Olaj alakjában 3,8 g l-|/?-|4-0netilamino)-butil]-fenil]-imidazolt kapunk.
Kitermelés: 29%.
20. példa
A 15. példában ismertetett eljárással analóg módon [15,25]-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolszulfonát és l-[4-(metil-amino)butil]-2-benzimidazolinon reakciójával l-[4-[[2[(1 5,25)-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-1 -izopropil-2-naftil]-etil]-metil-amino]-butil]-2-benzimidazolinont állítunk elő. Olajos terméket kapunk.
HU 215 915 Β
A kiindulási anyagként felhasznált l-[4-(metil-amino)-butil]-2-benzimidazolinont a következőképpen állítjuk elő:
A 17. példában ismertetett eljárással analóg módon 4-(metil-amino)-l-butanolból kiindulva olaj alakjában tercier butil-metil- [4- [(metilszulfonil)-oxi] -butil] -karbamátot készítünk, majd ezt a vegyületet tercier butilmetil- [4-[3-(l-metil-vinil)-2-oxo-1 -benzimidazolinil] -butil]-karbamáttá alakítjuk. A fenti, ugyancsak olajos vegyületet a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon olajos l-[4-(metil-amino)-butil]-2-benzimidazolinonná alakítjuk.
27. példa
A 17. példában ismertetett eljárással analóg módon [15,2S]-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolszulfonát és l-izopropil-3-[4(metil-amino)-butil]-2-benzimidazolinon reakciójával olaj alakjában 2-[4-[|2-|fl.S’.2.S’)-6-llLi()t-l.2.3.4-tetrLihidro-2-hidroxi-l-izopropil-2-naftil]-etil]-metil-amino]butil]-3-izopropil-2-benzimidazolinont állítunk elő.
A kiindulási anyagként felhasznált l-izopropil-3-[4(metil-amino)-butil]-2-benzimidazolinont a következőképpen állítjuk elő:
8,14 g (22,6 millimól) tercier butil-metil-[4-[3-(lmetil-vinil)-2-oxo-l-benzimidazolinil]-butil]-karbamátot 80 ml metanolban oldunk, és 1,6 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 4 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, és bepároljuk. Olaj alakjában 8,5 g tercier butil-metil-[4-(3-izopropil-2-oxo-lbenzimidazolinil)-butil]-karbamátót kapunk. Ezt a terméket a 17. példa utolsó bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon l-izopropil-3-[4-(metil-amino)butil]-2-benzimidazolinonná alakítjuk.
22. példa
A 17. példában ismertetett eljárással analóg módon [15.25] -2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolszulfonát és l-butil-3-[6-(metilamino)-hexil]-2-benzimidazolinon reakciójával olaj alakjában 1 - [6- [[2- [(IS, 25)-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2hidroxi-1 -izopropil- 2- naftil] - etil] -metil- amino] -hexil] - 3 butil-2-benzimidazolinont állítunk elő.
A kiindulási anyagként felhasznált 1 -butil-3-[6(metil-amino)-hexil]-2-benzimidazolinont a következőképpen állítjuk elő:
A 18. példában ismertetett eljárással analóg módon tercier butil-metil-[6-(2-oxo-1 -benzimidazolinil) hexil]-karbamát és butil-jodid reakciójával olaj alakú tercier butil-metil-[6-(3-butil-2-oxo-l-benzimidazolinil)-hexil]-karbamá tót állítunk elő. Ezt a vegyületet a
17. példában ismertetett eljárással analóg módon olajszerű l-butil-3-[6-(metil-amino)-hexil]-2-benzimidazolinonná alakítjuk.
23. példa
A 17. példában ismertetett eljárással analóg módon [15.25] -2- (6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-1 -izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolszulfonát és l-(2-morfolino-etil)3 - [6- (metil-amino) -hexil] -2-benzimidazolinon reakciójával 1 - [6- [ [2- [(1S,25)-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2hidroxi-1 -izopropil-2-naftil]-etil] -metil-amino] -hexil] 3-(2-morfolino-etil)-2-benzimidazolinont állítunk elő.
A kiindulási anyagként felhozott l-(2-morfolinoetil)-3-[6-(metil-amino)-hexil]-2-benzimidazolinont a következőképpen állítjuk elő:
9,0 g (25,9 millimól) tercier butil-metil-[6-(2-oxo1-benzimidazolinil)-hexil]-karbamát 250 ml metanollal képezett oldatához 35 g (259 millimól) kálium-karbonátot, 0,5 g kálium-jodidot és részletekben 16,9 g (90,6 millimól) klór-etil-morfolin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 16 órán át forraljuk, majd lehűtjük, 1 liter jeges vízbe öntjük, és 800 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 50 ml éterben oldjuk, és lx 15 ml, majd 5 ml, 3 n vizes metánszulfonsavval és 1x5 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat ammóniával pH 8- 9 értékre állítjuk be, majd 3x100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, és bepároljuk. Olaj alakjában 7,8 g tercier butil-metil-[6-[3-(2-morfolino-etil)-2-oxo-l-benzimidazolinil]-hexil]-karbamátot kapunk.
Kitermelés: 65,4%.
A fenti terméket a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon l-(2-morfolino-etil)-3-[6-(metil-amino)hexil]-2-benzimidazolinon-dihidrokloriddá alakítjuk. Olvadáspont: 229-232 °C.
24. példa
A 17. példában ismertetett eljárással analóg módon [ 15,25]-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-1 -izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolszulfonát és l-benzil-3-[4-(metil-amino)-butil]-2-benzimidazolinon reagáltatásával 1benzil-3-[4-[[2-[(15,25)-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-1 -izopropil-2-naftil] -etil] -metil-amino] -butil] -2-benzimidazolinont állítunk elő. A kapott anyag olajos termék.
A kiindulási anyagként felhasznált 1-benzil-3-[4(metil-amino)-butil]-2-benzimidazolinont a 18. példában ismertetett eljárással analóg módon l-[4-(metilamino)-butil]-2-benzimidazolinonból kiindulva tercier butil-metil- [4-(2-oxo-1 -benzimidazolinil)-butil]-karbamá tón keresztül állítjuk elő.
25. példa
A 17. példában ismertetett eljárással analóg módon [ 15,25] -2- (6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-1 -izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolszulfonát és l-[4-(metil-amino)butil]-3-(2-piridil-metil)-2-benzimidazolinon reagáltatásával 1 - [4- [ [2- [(15,25)-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2hidroxi-l-izopropil-2-naftil]-etil]-metil-amino]-butil]-3(2-piridil-metil)-2-benzimidazolinont állítunk elő, olajos termék formájában.
A kiindulási anyagként felhasznált l-[4-(metilamino)-butil]-3-(2-piridil-metil)-2-benzimidazolinont a
18. példában ismertetett eljárással analóg módon tercier butil-metil-[4-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-butil]-karbamátból állítjuk elő.
HU 215 915 Β
26. példa
A 15. példában ismertetett eljárással analóg módon [ 15,25] -2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-1 -izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolszulfonát és l,3-dihidro-3-[6(metil-amino)-hexil]-277-imidazo[4,5-c]piridin-2-on reakciójával olaj alakjában 3-[6-[[2-[(15,25)-6-fluorl,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-izopropil-2-naftil]-etil]metil-amino] -hexil] -1,3 -dihidro-2í/-imidazo[4,5-c]piridin-2-ont állítunk elő.
A kiindulási anyagként felhasznált l,3-dihidro-3-[6(metil-amino)-hexil]-27í-imidazo[4,5-c]piridin-2-ont a következőképpen állítjuk elő:
A 17. példában ismertetett eljárással analóg módon 6-(metil-amino)-l-hexanolból olaj alakú tercier butilmetil-(6-hidroxi-hexil)-karbamátot készítünk, amelyet az ugyancsak olaj alakjában keletkező tercier butil-metil- [6- [(metilszulfonil)-oxi]-hexil] -karbamáton keresztül tercier butil-metil-[6-[l-(l-metil-vinil)-l,2-dihidro-2oxo-377-imidazo [4,5-c]piridin-3-il]-hexil]-karbamáttá alakítunk; utóbbi is olajos termék.
12,2 g (31,4 millimól) utóbbi vegyületet 100 ml etanolban oldunk, az oldatot 13 ml tömény, vizes sósavval elegyítjük, és 40 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet jéghűtés közben híg, vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH 9- 10-re állítjuk be, majd a reakcióoldatot nátrium-kloriddal telítjük, és 16 órán át folyamatosan kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot kálium-karbonát felett szárítjuk, és bepároljuk. 7,3 g l,3-dihidro-3-[6-(metil-amino)-hexil]-27íimidazo[4,5-c]piridin-2-ont kapunk.
Kitermelés: 92%.
A kapott olajat további tisztítás nélkül alakítjuk tovább.
27. példa
A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
[ 15,25] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2- [2- [metil-[6-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-hexil]-amino]-etil]-2naftil-metoxi-acetát-hidroklorid, [a]2D°= + 27,8° (c= 1%, metanol);
[ 15,25] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2- [2- [metil- [4-(2-oxo-1 -benzimidazolinil)-butil] -amino]-etil]-2naftil-metoxi-acetát-hidroklorid,
ICZ]]','= + 28,7° (c= 1%, metanol);
[15,25]-2-[2-[[6-(l,2-dihidro-2-oxo-3H-imidazo[4,5c]piridin-3-il)-hexil]-metil-amino]-etil]-6-fluor-l, 2,3,4tetrahidro-1 -izopropil-2-naftil-metoxi-acetát-dihidroklorid, [cx]j)= + 26,0° (c= 1%, metanol).
28. példa
4,6 g (9,3 millimól) l-[6-[[2-(15,25)-6-fluor-l,2,3,4tetrahidro-2-hidroxi-1 -izopropil-2-naftil]-etil]-metil-amino]-hexil]-3-metil-2-benzimidazolinont 15 ml metilénkloridban oldunk, majd 1,9 ml piridinnel és 6,2 g (38 millimól) metoxi-ecetsavanhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jéghűtés közben 45 ml, 1 n vizes nátrium-klorid-oldattal elegyítjük, és egy órán át 10-15 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 400 ml jeges vízbe öntjük, és 600 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot ekvivalens mennyiségű etanolos klór-hidrogénnel elegyítjük, és bepároljuk. 5,3 g [15.25] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2- [2- [metil- [6-(3 -metil-2-οχο-1 -benzimidazolinil)-hexil] -amino] etil]-2-naftil-metoxi-acetát-hidrokloridot kapunk.
[a]2D°= + 27,1° (c= 1%), metanol).
29. példa
A 28. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
[ 15,25] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2- [2- [ [4(p-imidazol-l-il)-fenil]-butil]-metil-amino]-etil]-2-naftil-metoxi-acetát-oxalát (1: 1), (referenciapélda), [a]2D°= + 27,6° (c= 1%, metanol);
[15.25] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-l -izopropil-2-[2-[metil-[4-(3-izopropil-2-oxo-l-benzimidazolinil)-butil]-amino]-etil]-2-naftil-metoxi-acetát-hidroklorid, [a]2D°= + 27,6° (c= 1%, metanol);
[15.25] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-l -izopropil-2-[2-[metil-[6-(3-butil-2-oxo-l-benzimidazolinil)-hexil]-amino]etil]-2-naftil-metoxi-acetát-hidroklorid, [cx]d= + 26,4° (c= 1%, metanol);
[15.25] -6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-[2-[metil-[6-(3-(2-morfolino-etil)-2-oxo-l-benzimidazolinil)hexil]-amino]-etil]-2-naftil-metoxi-acetát-dihidroklorid, [a]2D°= + 22,4° (c= 1%, metanol);
[ 15,25] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2- [2- [ [4(3-benzil-2-oxo-l-benzimidazolinil)-butil]-metil-amino]etil]-2-naftil-metoxi-acetát-hidroklorid, [a]j?= + 25,6° (c= 1%, metanol);
[15,25]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-[2-[metil-[4-(2-oxo-3-(2-priidil-metil)-l-benzimidazolinil)-butil]-amino]-etil]-2-naftil-metoxi-acetát-dihidroklorid, [a]2D°= + 23,3° (c= 1%, metanol).
30. példa
1,3 g (3,1 millimól) [15,25]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolil) -propil] -metil-amino] -etil] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-naftalinol és 10 ml dimetil-formamid oldatát szobahőmérsékleten 0,19 g (1,53 millimól) 4(dimetil-amino)-piridinnel, 1,7 ml (12,3 millimól) trietil-aminnal és 0,96 ml (9,24 millimól) izovajsav-kloridnak 5 ml dimetil-formamiddal képezett oldatával elegyítjük, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 20 ml jeges vízbe öltjük, 10 ml, 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, 10 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük, és 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kapott nyersterméket 20 ml metanolban oldjuk, 1,5 ml, 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, 50 ml vízbe öntjük, és 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk, metilén-kloriddal és 1-20% izopropanolt tartalmazó metilén-klorid/izopropanol elegyekkel
HU 215 915 Β eluáljuk, majd 20 g szilikagélen kromatografáljuk, és 9: 1: 0,1 arányú metilén-klorid/izopropanol/25%-os vizes ammónium-hidroxid-eleggyel eluáljuk. 360 mg [15,25]-2-[[2-[3-(2-benzimidazolil)-propil]-metil-amino]etil]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-naftil-izobutirát-dihidrokloridot kapunk.
Kitermelés: 21%.
31. példa
2,32 g (0,005 mól) [ 15,25]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-[2-[metil-[5-(l-metil-2-benzimidazolil)-pentil]-amino]-etil]-2-naftalinol, 0,6 g (0,005 mól) fenil-izocianát és 5 ml toluol oldatához 7,5 mg ón(II)-2etil-hexanoátot adunk. A reakcióelegyet 15 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot metilén-kloridban oldjuk, és fölös mennyiségű éteres klór-hidrogénnel elegyítjük. Színtelen, kristályos por alakjában 2,15 g [15,25]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2- [2- [metil- [5- (1 -metil2-benzimidazolil)-pentil]-amino]-etil]-2-naftil-karbanilát-dihidrokloridot kapunk.
Kitermelés: 65%.
Olvadáspont: 157- 160 °C.
32. példa
A 31. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
[ 1 5,25] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2- [2- [metil-[5-(l-metil-2-benzimidazolil)-pentil]-amino]-etil]-2naftil-butil-karbamát-dihidroklorid, olvadáspont: 156-158 °C;
[ 1 5,25] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2- [2- [metil-[5-(l-metil-2-benzimidazolil)-pentil]-amino]-etil]-2naftil-benzil-karbamát-dihidroklorid, olvadáspont: 132-136 °C;
[ 1 5,25] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2- [2- [metil-[5-(l-metil-2-benzimidazolil)-pentil]-amino]-etil]-2naftil-p-klór-karbanilát-dihidroklorid, olvadáspont: 159-163 °C.
33. példa
4,67 g (11,5 millimól) [IS,2S]-2-(6-fluor-l,2,3,4tetrahidro-l-izopropil-2-hidroxi-2-naftil)-etil-p-toluolszulfonát, 3,5 g (11,5 millimól) l-metil-2-[3-(metil-amino)-propil]-4,5-difenil-imidazol és 1,5 g (11,5 millimól) Y-etil-diizopropil-amin elegyét egy órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. A lehűtött masszát víz és metilénklorid között megosztjuk, és a szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 400 g szilikagélen kromatografáljuk, és 4: 1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. A tisztított kondenzációs terméket (5,3 g olaj) 15 ml metoxi-ecetsavanhidridben oldjuk, 0,85 ml piridinnel elegyítjük, és az oldatot 2 órán át 70 °C hőmérsékleten keverjük. A lehűtött reakcióelegyet 400 ml metilén-klorid és 400 ml, 3 n vizes nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk, és az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, 400 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 350 g szilikagélen kromatografáljuk, és 9: 1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. A homogén frakciókból kapott olajat etil-acetátban oldjuk, és fölös mennyiségű éteres klór-hidrogénnel elegyítjük. Csaknem színtelen, kristályos por alakjában 4,0 g [15,25)-6fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-[2-[[3-(l-metil-4,5difenil-imidazol-2-il)-propil]-metil-amino]-etil]-2-naftilmetoxi-acetát-dihidrokloridot kapunk.
Kitermelés: 51%.
Olvadáspont: 185- 189 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált l-metil-2-[3-(metil-amino)-propil]-4,5-difenil-imidazolt a következőképpen állítjuk elő:
7,0 g (0,024 mól) 4,5-difenil-imidazol-2-propionsav, 3,36 ml (0,024 mól) trietil-amin és 80 ml dimetilformamid oldatához - 5 °C hőmérsékleten 3,2 ml (0,024 mól) klór-hangyasav-izobutil-észtert csepegtetünk. Az elegyet 30 perces keverés után 0- 5 °C hőmérsékleten 1,64 g (0,024 mól) etil-amin-hidroklorid, 3,36 ml (0,024 mól) trietil-amin, 32 ml dimetil-formamid és 1,65 ml víz oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd további 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 250 ml metanolban felfőzzük, és
3,6 ml (0,024 mól) l,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-ént (DBU) adunk hozzá. Átlátszó oldat keletkezik, amelyet jégfürdőn lehűtünk. 4,8 g Y-metil-4,5-difenil-imidazol2-propionamid kristályosodik ki.
Olvadáspont: 195-200 °C (bomlás).
Az anyalúg bepárlásával és vizes kezeléssel további 2 g fenti terméket nyerünk.
Olvadáspont: 195-200 °C.
Összkitermelés: 6,8 g (93%).
2,3 g (0,06 mól) lítium-alumínium-hidrid és 160 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához részletekben 9,15 g (0,03 mól) Y-metil-4,5-difenil-imidazol-2-propionamidot adunk, és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 5- 10 °C hőmérsékleten 6 ml vizet csepegtetünk hozzá, majd 9 ml 10%-os, vizes kálium-hidroxid-oldatot és további 6 ml vizet adagolunk be. A kiváló csapadékot szűrjük, és 5050 ml tetrahidrofuránnal háromszor felfőzzük. Az egyesített szűrleteket telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, és előbb 9: 1 arányú kloroformetanol eleggyel, majd metanollal eluáljuk. Az először eluált homogén frakciókat bepároljuk, és éterrel eldörzsölve 1,2 g kiindulási anyagot kapunk. A következő eluált homogén frakciókból a fenti kezeléssel színtelen kristályok alakjában 5,5 g 2-[3-(metil-amino)-propil]4,5-difenil-imidazolt nyerünk.
Kitermelés: 73%.
Olvadáspont: 110-113 °C.
5,25 g (0,018 mól) 2-[3-(metil-amino)-propil]-4,5difenil-imidazol, 3,8 ml (0,028 mól) klór-hangyasavbenzil-észter és 38 ml dimetil-formamid oldatához 5 g finomra őrölt vízmentes kálium-karbonátot adunk, és a
HU 215 915 Β reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át erőteljesen keverjük. A kiváló szervetlen sókat leszűrjük, metilén-kloriddal mossuk, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 500 g szilikagélen kromatografáljuk, és etil-acetáttal eluáljuk. A homogén frakciók bepárlása és a maradék hexánnal történő eldörzsölése után színtelen kristályok alakjában 6,4 g 2-[3(A-benzil-oxi-karbonil-metil-amino)-propil]-4,5-difenilimidazolt kapunk.
Kitermelés: 85%.
Olvadáspont: 105- 108 °C.
6,4 g (0,015 mól) 2-[3-(A-benzil-oxi-karbonil-metilamino)-propil]-4,5-difenil-imidazolt 120 ml dimetil-formamidban argonatmoszférában 15-20 °C hőmérsékleten 0,018 mól nátrium-hidriddel (0,8 g, 55%-os ásványolajos diszperzió) elegyítünk, majd a reakcióelegyet további 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 15 perc alatt 15-20 °C-on 1,85 ml (0,03 mól) metil-jodid és 10 ml dimetil-formamid oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot jeges víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó olajat 100 g szilikagélen kromatografáljuk, és etilacetáttal eluáljuk. Olaj alakjában 6,4 g 2-[3-(/V-benziloxi-karbonil-metil-amino)-propil] -1 -metil-4,5 -difenilimidazolt kapunk, amelyet 300 ml metanolban oldunk, és szobahőmérsékleten, normál nyomáson 1 g, 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A szokásos módon izolált nyersterméket 70 g szilikagélen kromatografáljuk, és 100: 1 arányú metanol/tömény ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. Sűrű olaj alakjában 2,95 g l-metil-2-[3-(metil-amino)-propil]-4,5difenil-imidazolt kapunk.
34. példa
A 33. példában ismertetett eljárással analóg módon [ 15,25] - 2- (6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-1 -izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolszulfonátot előbb 2-[3-(metilamino)-propil]-4,5-difenil-imidazollal, majd metoxiecetsavanhidriddel reagáltatunk. Színtelen, kristályos por alakjában [ 15,25]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil2- [2- [ [3 -(4,5 -difenil-imidazol-2-il)-propil] -metil-amino] etil] -2-naftil-metoxi-acetát-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 160- 164 °C.
35. példa
A 33. példában ismertetett eljárással analóg módon [ 15,25] -2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-1 -izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolszulfonátot előbb 2-[4-[(metilamino)-metil]-benzil]-l-metil-benzimidazollal, majd metoxi-ecetsavanhidriddel reagáltatunk. Csaknem színtelen, kristályos por alakjában [15,25]-6-fluor-l,2,3,4tetrahidro-1 -izopropil-2- [2- [ [4- [(1 -metil-2-benzimidazolil)-metil]-benzil]-metil-amino]-etil]-2-naftil-metoxi-acetát-dihidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 130- 134 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-[4-[(metil amino)-metil]-benzil]-l-metil-benzimidazolt a következőképpen állítjuk elő:
g (0,277 mól) o-fenilén-diamin és 150 g polifoszforsav-észter (PPE) elegyét 120 °C-ra melegítjük. A diamin feloldódása után egyszerre 33 g (0,205 mól) p-cianofenil-ecetsavat adunk hozzá, és további 20 percen át 120 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd a kapott sűrűn folyó masszát körülbelül 1 liter vízzel elegyítjük, és szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal enyhén meglúgosítjuk. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot metilén-klorid és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. Színtelen, kristályos por alakjában 29 g 2-(p-ciano-benzil)-benzimidazolt kapunk. Kitermelés: 60%.
Olvadáspont: 201-203 °C.
21.9 g 2-(p-ciano-benzil)-benzimidazol, 140 ml metanol és 140 ml folyékony ammónia oldatát szobahőmérsékleten és 30 bar nyomáson 5 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A szokásos módon izolált nyersterméket 400 g szilikagélen kromatografáljuk, és metanollal eluáljuk. A homogén frakciókat bepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 14,7 g 2-|/?-(aininometil)-benzil]-benzimidazolt kapunk.
Kitermelés: 66%.
Olvadáspont: 133- 136 °C, világosbarna, kristályos por.
9,2 g (0,04 mól) 2-[p-(amino-metil)-benzil]-benzimidazol, 8,4 ml (0,06 mól) klór-hangyasav-benzil-észter és 80 ml dimetil-formamid oldatához 10 g finoman porított, vízmentes kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át intenzíven keverjük, majd 12 ml (0,08 mól) 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-ént (DBU) adunk hozzá, és további 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A szervetlen sókat leszűrjük, metilén-kloriddal mossuk, majd a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 600 g szilikagélen kromatografáljuk, és előbb 4: 1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel, majd 9: 1 arányú kloroform/etanol eleggyel eluáljuk. A kloroform/etanol eleggyel eluált frakciók bepárlása és a maradék etil-acetáttal történő eldörzsölése után színtelen, kristályos por alakjában 10,8 g [4-[2-(benzimidazolil)-metil]-benzil]karbamidsav-benzil-észtert kapunk.
Kitermelés: 73%.
Olvadáspont: 190- 194 °C.
8.9 g (0,024 mól) [4-[2-(benzimidazolil)-metil]-benzil]-karbamidsav-benzil-észter 210 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát argonatmoszférában 15-20 °C hőmérsékleten, 0,056 mól nátrium-hidriddel (2,5 g 55%os ásványolajos diszperzió) elegyítjük, majd további 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 15-20 °C hőmérsékleten 20 perc alatt 7,4 ml (0,12 mól) metil-jodid 22 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot jeges víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó olajat 300 g szilikagélen kromatografáljuk, és 1: 1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Az első eluált homogén frakciók bepárlása és a maradék éteres eldörzsölése után színtelen,
HU 215 915 Β kristályos por alakjában 4,5 g [4-[l-(l-metil-2-benzimidazolil)-etil]-benzil]-metil-karbamidsav-benzil-észtert kapunk.
Kitermelés: 45%.
Olvadáspont: 131- 133 °C.
A következő eluált homogén frakciók bepárlása után sűrű olaj alakjában 3,5 g [4-[(l-metil-2-benzimidazolil)metil] -benzil] -metil-karbamidsav-benzil-észtert kapunk. Kitermelés: 37%.
3.5 g [4-[(l-metil-2-benzimidazolil)-metil]-benzil]-metil-karbamidsav-benzil-észtert 600 ml metanolban oldunk, és szobahőmérsékleten és normál nyomáson 1 g 5 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A szokásos módon izolált nyersterméket 150 g szilikagélen kromatografáljuk, és 100:1 arányú metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat eleggyel eluáljuk. Sűrű olaj alakjában 2,1 g 2-[4-[(lmetil-amino)-metil]-benzil]-1-metil-benzimidazolt kapunk.
Kitermelés: 90%.
36. példa
A 33. példában ismertetett eljárással analóg módon [ 15,25] -2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-1 -izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolszulfonátot előbb 2-[l-[4[(metil-amino)-metil]-fenil]-etil]-l-metil-benzimidazollal, majd metoxi-ecetsavanhidriddel reagáltatunk. Csaknem színtelen, kristályos por alakjában (15,25)-6fluor-l,2,3,4-tetrahidro-izopropil-2-[2-[[4-[l-(l-metil2-benzimidazolil)-etil]-benzil]-metil-amino]-etil]-2naftil-metoxi-acetát-dihidrokloridot (2 epimer keveréke) kapunk.
Olvadáspont: 95- 105 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-[l-[4-[(metilamino)-metil]-fenil]-etil]-l-metil-benzimidazolt a 35. példában ismertetett eljárással analóg módon [4-(1-(1metil-benzimidazolil)-etil]-benzil]-metil-karbamidsavbenzil-észter hidrogénezésével állítjuk elő.
37. példa
A 33. példában ismertetett eljárással analóg módon [15,25]-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolszulfonátot előbb 2-[4-[(metil amino)-metil]-benzil]-benzimidazollal, majd metoxiecetsavanhidriddel reagáltatunk. Csaknem színtelen, kristályos por alakjában [15,25]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2- [2- [[4- [(2-benzimidazolil)-metil] -benzil]-metil-amino]-etil]-2-naftil-metoxi-acetát-dihidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 146- 150 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-[4-[(metil amino)-metil]-benzil]-benzimidazolt a következőképpen állítjuk elő:
6.6 g (0,028 mól) 2-(p-ciano-benzil)-benzimidazolt 110 ml, 1 n nátrium-hidroxid-oldatban 2 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A kapott oldatot lehűtjük, és 2x 100 ml etil-acetáttal, majd 2x 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes fázist 2 n sósavval pH 6,0 értékre állítjuk be, és jégfürdőn 30 percen át állni hagyjuk. A csapadékot szűrjük, és éterrel mossuk. Színtelen por alakjában 5,8 g p-[(2benzimidazolil)-metil] -benzoesavat kapunk. Kitermelés: 83%.
Olvadáspont: 265-267 °C.
5,0 g (0,020 mól) p-[(2-benzimidazolil)-metil]-benzoesav és 2,8 ml (0,020 mól) trietil-amin 68 ml dimetilformamiddal képezett oldatához -5 °C hőmérsékleten 2,8 ml klór-hangysav-izobutil-észtert csepegtetünk. Az elegyet 30 percen át 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, majd 1,32 g (0,020 mól) trietil-amin, 28 ml dimetil-formamid és 1,4 ml víz oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd további 18 órán át kevertetjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 400 g szilikagélen kromatografáljuk, és 4:1 arányú kloroform-etanol eleggyel eluáljuk. Az egységes frakciókból színtelen por alakjában 2,0 g ÍV-metil-p-[(2-benzimidazolil)-metil]-benzamidot nyerünk. Kitermelés: 38%.
Olvadáspont: 250-255 °C (bomlás).
0,58 g (0,0075 mól) lítium-alumínium-hidrid és 40 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához keverés közben részletekben 1,98 g (0,0075 mól) A-metil-p-[(2-benzimidazolil)-metil]-benzamidot adunk, majd a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 5-10 °C hőmérsékleten 1,5 liter vizet csepegtetünk hozzá, majd 2,3 ml 10%-os kálium-hidroxid-oldatot és 1,5 ml vizet adagolunk be. A kiváló csapadékot szűrjük, és 3x 20 ml tetrahidrofuránnal felfőzzük. Az egyesített szűrleteket telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk, és 100: 1 arányú metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat eleggyel eluáljuk. Színtelen, kristályos por alakjában 1,58 g 2-[4-[(metilamino)-metil]-benzil]-benzimidazolt kapunk. Kitermelés: 84%.
Olvadáspont: 157- 160 °C.
38. példa
A 33. példában ismertetett eljárással analóg módon [15,25]-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-izopropil-2-naftil)-etil-p-toluolszulfonátot előbb 2-\transz-4[(metil-amino)-metil]-ciklohexil]-benzimidazollal, majd metoxi-ecetsavanhidriddel elegyítünk. Színtelen, kristályos por alakjában [15,25]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-lizopropil-2- [2- [metil- [[transz-4-(2-benzimidazolil) -ciklohexil] -metil-amino] -etil] -2-naftil-metoxi-acetát-dihidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 150- 153 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-[transz-4-[(metil-amino)-metil]-ciklohexil] -benzimidazolt a következőképpen állítjuk elő:
20,3 g (0,07 mól) fransz-4-(A-benzil-oxi-karbonilamino-metil)-ciklohexánkarbonsav és 380 ml dimetilformamid oldatát argonatmoszférában 15-20 °C hőmérsékleten 0,21 mól nátrium-hidriddel (9,35 g 55%-os ásványolajos diszperzió) elegyítünk, és 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 20 perc alatt 25-30 °C hőmérsékleten 17,5 ml (0,28 mól) metil-jodid 20 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk
HU 215 915 Β hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 70 °C hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk, és a visszamaradó olajat 350 ml etanol és 350 ml, 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében oldjuk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és 700 ml jeges vízbe öntjük. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, és 6 n sósavval megsavanyítjuk. A felszabadított savat metilén-kloriddal extraháljuk, és az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó olajat 270 g szilikagélen kromatografáljuk, és 4: 1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sűrű olaj alakjában 13,6 g franK-4-(A-benzil-oxi-karbonilíV-mctil-amino-mctilj-ciklolicxán karbonsavat kapunk. Kitermelés: 64%.
13,6 g (0,044 mól) franK-4-(A-benzil-oxi-karbonilA-metil-amino-metil)-ciklohexánkarbonsav és 9,5 ml (0,068 mól) trietil-amin 110 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát - 15 °C hőmérsékleten 30 perc alatt 6,5 ml (0,048 mól) klór-hangyasav-izobutil-észterrel elegyítjük. A reakcióelegyhez - 15 °C-on 45 perc alatt 5,8 g (0,053 mól) o-fenilén-diamint csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 20 órán át állni hagyjuk. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, végül vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot éterrel cldörzsöljÍik. A kapott szilárd anyagot (9,3 g) 200 ml toluolban oldjuk, 3 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá, és 4 órán át vízelválasztó alatt, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot lehűtjük, 2 n nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Színtelen, kristályos por alakjában 5,6 g [[franK-4-(2-benzimidazolil)-ciklohexil]-metil]-metil-karbamidsav-benzil-észtert kapunk, olvadáspont: 146- 148 °C. Az anyalúgból 250 g szilikagélen végzett kromatografálás és 9: 1 arányú etil-acetát/metilén-klorid eleggyel történő eluálás után további 1,1 g fenti terméket nyerünk.
Olvadáspont: 146- 148 °C.
Összkitermelés: 6,7 g (40%).
6,0 g [ [transz-4-(2-benzimidazolil)-ciklohexil]-metil] -metil-karbamidsav-benzil-észtert 600 ml etanolban oldunk, és szobahőmérsékleten normál nyomáson 1 g 5%-os palládium/aktívszén-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A szokásos módon izolált nyersterméket metilén-klorid/éter elegyből átkristályosítjuk. Színtelen, kristályos por alakjában 3,0 g 2-[fransz-4-[(metil-amino)-metil]-ciklohexil]-benzimidazolt kapunk. Kitermelés: 78%.
Olvadáspont: 232- 235 °C.
39. példa
A 33. példában ismertetett eljárással analóg módon [ 1 ,S',2.S'| -2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-1 -izopropil-2-naítiIj-etil-/?-tollioIszliHónától előbb 2-[íransz-4[(metil-amino)-metil]-ciklohexil]-l-metil-benzimidazollal, majd metoxi-ecetsavanhidriddel reagáltatunk. Színtelen, kristályos por alakjában [IS,25]-6-fluor-l,2,3,4tetrahidro-l-izopropil-2-[2-[metil-[fransz-4-(l-metil-2benzimidazolil)-ciklohexil]-metil-amino]-etil]-2-naftilmetoxi-acetát-dihidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 148- 152 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-[fransz-4-[(metil-amino)-metil] -ciklohexil] -1 -metil-benzimidazolt a következőképpen állítjuk elő:
7,2 g (0,019 mól) [[fransz-4-(2-benzimidazolil)-ciklohexil]-metil]-metil-karbamidsav-benzil-észter 160 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát argonatmoszférában 15-20 °C hőmérsékleten 0,023 mól nátrium-hidriddel (1,0 g 55%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió) elegyítünk, majd 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 15-20 °C hőmérsékleten 15 perc alatt 2,3 ml (0,038 mól) metil-jodid és 10 ml dimetilformamid oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot jeges víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A szilárd maradékot etil-acetát és éter elegyéből átkristályosítjuk. Színtelen, kristályos por alakjában 5,9 mg [[fransz-4-(l-metil-2-benzimidazolil)-ciklohexil]-metil]-metil-karbamidsav-benzilésztert kapunk.
Kitermelés: 79%.
Olvadáspont: 141- 142 °C.
5,9 g [[fransz-4-(l-metil-2-benzimidazolil)-ciklohexil]-metil]-metil-karbamidsav-benzil-észtert 600 ml etanolban oldunk, és szobahőmérsékleten és normál nyomáson 1 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A szokásos módon izolált nyersterméket 250 g szilikagélen kromatografáljuk, és 1:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel, majd 100: 1 arányú metanol/tömény ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. Sűrű olaj alakjában 3,3 g 2-[fransz-4-[(metil-amino)-metil] -ciklohexil] - 1-metil-benzimidazolt kapunk. Kitermelés: 85%.
40. példa
A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahi dro-2-hidroxi-la-izopropil-23naítiIj-eti 1-/7-tollioIszullónál és 3,4-dihidro-4-metil-l[4-(metil-amino)-butil]-2//-l,4-benzodiazepin-2,5(l//)dion reakciójával l-[4-[[2-[(15',25')-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-izopropil-2-naftil]-etil]-metil-amino]-butil]-3,4-dihidro-4-metil-2//-l,4-benzodiazepin2,5( 1 //j-diont állítunk elő.
MS: M+ 509.
A fenti eljárással analóg módon 2-(6-fluor-l,2,3,4tetrahidro-2-hidroxi-la-izopropil-23-naftil)-etil-p-toluolszulfonát és (5)-6-klór-l,2,3,lla-tetrahidro-5/7-pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-5,11(1 OH)-dión reakciójával (S)-6-klór-10-[4-[[2-[(lS,2S)-6-fhior-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-izopropil-2-naftil]-etil]-metil-amino]butil] -1,2,3,11 a-tetrali idro-5 //- pi rro I o [2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-5,1 l(10//)-diont állítunk elő.
MS: M+ 570.
HU 215 915 Β
A kiindulási anyagként felhasznált 3,4-dihidro-4metil-1 - [4-(metil-amino)-butil]-2H-1,4-benzodiazepin2,5(17/)-diont a következőképpen állítjuk elő:
g (40 millimól) 4-[l-(benzil-oxi)-A-metilformamidoj-vajsavat 200 ml etanolban oldunk, és 1 ml tömény kénsavat adunk hozzá. A reakcióelegy 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A reakcióterméket metilén-kloriddal és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Az extraktum szárítása és bepárlása után 9,24 g barna olajat kapunk, amelyet 200 ml tetrahidrofúránban oldunk. Az oldatot 7,1 ml, 10 mólos bór-metil-szulfidkomplexszel elegyítjük, és 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd lassan annyi metanolt adunk hozzá, hogy a gázfejlödés megszűnjék. A kapott átlátszó oldatot bepároljuk. A maradékot (8,09 g) 1: 1 arányú szilikagélen kromatografáljuk, és 1: 1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 6,82 g benzil-(4-hidroxi-butil)-metil-karbamátot kapunk (kitermelés: 72%), amelyet a következő lépésnél közvetlenül felhasználunk.
6,75 g (28,4 millimól) fenti karbamátot és 10,0 g (52,5 millimól) p-toluolszulfonsav-kloridot 0 °C hőmérsékleten 25 ml piridinben oldunk. A reakcióelegyet hat órán át állni hagyjuk, majd jeget adunk hozzá, és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 4 n sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Sárgás olaj alakjában 9,38 g benzil-metil-[4-[(ptoluolszulfonil)-oxi]-butil]-karbamátot kapunk (kitermelés: 84%), amelyet a következő lépéshez közvetlenül felhasználunk.
1,9 g (10 millimól) 4-metil-377-l,4-benzodiazepin2,5-(177,477)-diont 20 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot 430 mg (10 millimól) nátrium-hidrid 55%-os, 50 ml dimetil-formamiddal képezett diszperziójához adjuk. Az elegyhez 30 perc elteltével 3,91 g (10 millimól) benzil-metil-[4-[(p-toluolszulfonil)-oxi]butilj-karbamát 20 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, és az oldószert újból ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és 20: 1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 3,92 g benzil-metil-[4-(2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-2,5dioxo-177-l,4-benzodiazepin-l-il)-butil]-karbamátot kapunk.
Kitermelés: 95,8%.
MS: M+ 409.
A fenti karbamátot a 7. példa utolsó bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon a kívánt 3,4dihidro-4-metil-l-[4-(metil-amino)-butil]-277-l,4-benzodiazepin-2,5(177)-dionná alakítjuk, amelyet a következő lépésnél közvetlenül felhasználunk.
A fenti eljárással analóg módon benzil-metil-[4-[(ptoluolszulfonil)-oxi]-butil]-karbamátból kiindulva a megfelelő benzodiazepinnel történő reagáltatással (S)6-klór-1,2,3,11 a-tetrahidro-10- [4-(metil-amino)-butil] 577-pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-5,11(1077)-diont állítunk elő.
41. példa
A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő hidroxiszármazékok metoxi-acetilezésével az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
[ 15,25] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2- [2- [ [4(2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-2,5-dioxo-177-l,4-benzodiazepin-l-il)-butil]-metil-amino]-etil]-2-naftil-metoxi-acetát-hidroklorid, [a] 5I9 = + 28,2° (c= 0,5%, metanol);
[15,25]-2-[2-[[4-[(5)-6-klór-2,3,ll,lla-tetrahidro-5,lldioxo- 177-pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-10(577)-il] butil] -metil-amino] -etil] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2-naftil-metoxi-acetát-hidroklorid, [a] 589 = + 215,2° (c= 0,5%, metanol).
42. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
1. [15,25]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolil)propil]-metil-amino]-etil]-6-fluor1,2,3,4-tetrahidro-1 a-izopropil-
23-naftil-metoxi-acetát-hidroklorid 75 mg
2. Tejcukor pulv. 135 mg
3. Fehér kukoricakeményítö 55 mg
4. Povidone K 30 15 mg
5. Fehér kukoricakeményítö 15 mg
6. Talkum 3 mg
7. Magnézium-sztearát 2 mg
A tabletta össztömege 300 mg
Az 1-3. számú komponenst alaposan összekeverjük. A keveréket a 4. számú komponens vizes oldatával megnedvesítjük, és összegyúrjuk. A kapott masszát granuláljuk, szárítjuk, és szitáljuk. A granulátumot az 5- 7. számú komponenssel összekeverjük, és megfelelő nagyságú tablettákká préseljük.
43. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
1. [15,25]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolil) -propil] -metilamino]-etil]-6-fluor-1,2,3,4tetrahidro-la-izopropil2p-naftil-metoxi-acetát-
hidroklorid 75 mg 60 mg
2. Tejcukor pulv. 100 mg 100 mg
3. Kukoricakeményítö 60 mg 60 mg
4. Povidone K 30 5 mg 5 mg
5. Kukoricakeményítö 15 mg 15 mg
6. Nátrium-karboxi-metil-
keményítő 5 mg 5 mg
7. Talkum 3 mg 3 mg
8. Magnézium-sztearát 2 mg 2 mg
Tabletta össztömege 265 mg 250 mg
Az 1-3. számú komponenst alaposan összekeverjük. A keveréket a 4. számú komponens vizes oldatával megnedvesítjük, és összegyúrjuk. A kapott masszát granuláljuk, szárítjuk, és szitáljuk. A granulátumot az 5- 8.
HU 215 915 Β számú komponenssel összekeverjük, és megfelelő nagyságú tablettákká préseljük.
44. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
1. [15,25]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolil)-propil]-metil-amino] -etil] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-la-izopropil-2pnaftil-metoxi-acetát-hidro-
klorid 75 mg 90 mg
2. Tejcukor pulv. 46 mg 46 mg
3. Mikrokristályos cellulóz 60 mg 60 mg
4. Povidone K 30 10 mg 10 mg
5. Nátrium-karboxi-metil-
keményítő 4 mg 4 mg
6. Talkum 3 mg 3 mg
7. Magnézium-sztearát 2 mg 2 mg
Tabletta össztömege 200 mg 215 mg
Az 1-3. számú komponenst alaposan összekeverjük. A keveréket a 4. számú komponens vizes oldatával megnedvesítjük, és összegyúrjuk. A kapott masszát granuláljuk, szárítjuk, és szitáljuk. A granulátumot az 5- 7. számú komponenssel összekeverjük, és megfelelő nagyságú tablettákká préseljük.
45. példa
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg/kapszula
1. [ 15,25] -2- [2- [ [3 - (2-benzimidazolil)-propil]-metil-amino]-etil]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-lcz-izopropil-23-naftil-metoxi-acetát-hidroklorid 75 mg
2. Tejcukor, kristályos 100 mg
3. Fehér kukoricakeményítö 20 mg
4. Talkum 9 mg
5. Magnézium-sztearát 1 mg
Kapszula töltőtömege 205 mg
A hatóanyagot a tejcukorral alaposan összekeverjük. A kapott keverékhez hozzákeverjük a kukoricakeményítöt, a talkumot és a magnézium-sztearátot. Az ily módon nyert keveréket megfelelő nagyságú kapszulákba töltjük.
46. példa
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg/kapszula
1. [15,25]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolil)propil] -metil-amino]-etil] -6-fluor1,2,3,4-tetrahidro-1 a-i zopropi 1 -2(i-naíti 1metoxi-acetát-hidroklorid 75 mg
2. Mikrokristályos cellulóz 100 mg
3. Nátrium-karboxi-metil-keményítö 5 mg
4. Talkum 9 mg
5. Magnézium-sztearát 1 mg
Kapszula töltőtömege 190 mg
A hatóanyagot a cellulózzal alaposan összekeverjük.
A kapott keverékhez hozzákeverjük a nátrium-karboximetil-keményítöt, a talkumot és a magnézium-sztearátot. Az ily módon nyert keveréket megfelelő nagyságú kapszulákba töltjük.
47. példa
Alábbi összetételű injekciós oldatot készítünk:
Komponens Mennyiség, /1 mZ [ 1 S,25]-2- [2- [ [3 - (2-benzimidazolil) -propil] metil-amino]-etil]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidrola-izopropil-2p-naftil-metoxi-acetát-hidroklorid 8 mg
Kristályos, tiszta nátrium-klorid 8,5 mg
Injekciós célokra alkalmas víz ad 1 ml
48. példa
A 42-47. példában ismertetett eljárás szerint tablettákat, kapszulákat, illetve injekciós oldatokat készítünk, hatóanyagként az alábbi vegyületeket, illetve gyógyászatilag alkalmas sóikat alkalmazva:
[15.25] -2-[2-[[3-(2-benzimidazolil)-propil]-metil-amino] -etil]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2-naftilmetoxi-acetát-hidroklorid;
[15.25] -2-[2-[[5-(2-benztiazolil)-pentil]-metil-amino]etil]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-naftil-metoxi-acetát-hidroklorid.

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű, racemát vagy optikai antipód alakjában lévő (I) általános képletű tetrahidronaftalin-származékok (mely képletben
    R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport;
    R1 jelentése halogénatom;
    R2 jelentése 1- 12 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil-karbonil-oxi-, kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkilj-karboniloxi-, kis szénatomszámú alkil-amino-karbonil-oxi-, aril-amino-karbonil-oxi- vagy aril-(kis szénatomszámú alkil)-amino-karbonil-oxi-csoport;
    X jelentése adott esetben 1,4-feniléncsoporttal megszakított, vagy 1,4-ciklohexiléncsoporttal megszakított, vagy meghosszabbított 1-16 szénatomos alkiléncsoport;
    A jelentése 2-benzimidazolil-, l-metil-2-benzimidazolil-, l-dodecil-2-benzimidazolil-, benzimidazolonil-, 3-metil-benzimidazolonil-, 3-izopropil-benzimidazolonil-, 3-butil-benzimidazolonil-, 3-(morfolino-etil)benzimidazolonil-, 3-benzil-benzimidazolonil-, 3-(2piridil-metilj-benzimidazolonil-, 2-imidazo[4,5-c]piridinil-, imidazo[4,5-c]piridinonil-, 2-benzotiazolil-, 2,3,4,5 -tetrahidro-4-metil-benzodiazepin-2,5-dion-1 il-, 6-klór-2,3,11,11 a-tetrahidro-pirrolo [2,1 -c] [ 1,4] benzodiazepin-5,1 l-dion-10-il-, 5,6-dimetil-2-benzimidazolil-, l-metil-4,5-difenil-2-imidazolil-etil- vagy
    4,5-difenil-2-imidazolil-etil-csoport;
    on
    HU 215 915 Β n értéke Ο vagy 1; mi mellett a „kis szénatomszámú alkilcsoportok” és „kis szénatomszámú alkoxicsoportok” 1-6 szénatomot tartalmaznak, és az „arilcsoport” kifejezésen fenil- vagy halogén-fenilcsoport értendő), továbbá A-oxidjaik és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) R3 helyén hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol a többi szimbólum jelentése a fent megadott) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 jelentése hidroxilvagy kis szénatomszámú alkoxicsoport, Z jelentése kilépő csoport, és R és R1 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű aminnal reagáltattunk (mely képletben R2, A, X és n jelentése a fent megadott); vagy
    b) R3 helyén kis szénatomszámú alkil-karbonil-oxivagy kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkil)-karbonil-oxi-csoportot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol a többi szimbólum jelentése a fent megadott) valamely (la) általános képletű vegyületet (mely képletben R, R1, R2, A, X és n jelentése a fent megadott) kis szénatomszámú alkil-karbonil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkil)-karbonil-csoport leadására képes acilezőszerrel reagáltatunk; vagy
    c) R3 helyén kis szénatomszámú alkil-aminokarbonil-oxi-, aril-amino-karbonil-oxi- vagy aril(kis szénatomszámú alkil)-amino-karbonil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol a többi szimbólum jelentése a fent megadott) valamely (la) általános képletű vegyületet kis szénatomszámú alkil-, arilvagy aril-(kis szénatomszámú alkil)-izocianáttal reagáltatunk;
    és kívánt esetben
    i) egy kapott vegyületet a megfelelő A-oxiddá oxidálunk, és/vagy ii) egy kapott racemátot az optikai antipódokra szétválasztunk, és/vagy iii) egy kapott vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, R helyén izopropilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, R3 helyén hidroxil-, kis szénatomszámú alkil-karbonil-oxi-, kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkil)karbonil-oxi- vagy kis szénatomszámú alkil-aminokarbonil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás R3 helyén izobutiril-oxi-, metoxi-acetil-oxi- vagy butil-amino-karboniloxi-csoportot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás n helyén 1-et tartalmazó, (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R1 helyén fluoratomot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, R2 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, X helyén 3-7 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, X helyén propilén-, butilén-, pentametilén- vagy hexametiléncsoportot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, A helyén 2-benzimidazolil-, 2-benztiazolil-, 1-metil-2-benzimidazolil-, l-dodecil-2-benzimidazolil-, benzimidazolonil-, 2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-benzodiazepin-2,5-dion-l-il-, 6-klór-2,3,ll,lla-tetrahidropirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-5,l l-dion-10-ilvagy 1-metil-4,5-difenil-2-imidazolil-etil-csoportot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, A helyén 2-benzimidazolil- vagy 2-benztiazolilcsoportot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  12. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, R helyén izopropilcsoportot; R3 helyén hidroxil-, izobutiril-oxi-, metoxi-acetil-oxi- vagy butil-aminokarbonil-oxi-csoportot; R1 helyén fluoratomot; R2 helyén metilcsoportot; X helyén propilén-, butilén-, pentametilén- vagy hexametiléncsoportot tartalmazó, n= 1 értéknek megfelelő, és A helyén 2-benzimidazolil- vagy 2-benztiazolilcsoportot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás [15,25]-2-[2-[[5(2-benztiazolil)-pentil]-metil-amino]-etil]-6-fluor-l, 2,3,4tetrahidro-l-izopropil-2-naftil-metoxi-acetát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás [15,25]-2-[2-[[3(2-benzimidazolil)-propil] -metil-amino] -etil] -6-fluorl,2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-2-naftil-metoxi-acetát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  15. 15. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen angina pectoris, iskémia, arritmiák, magas vérnyomás
    HU 215 915 Β és szívelégtelenség kezelésére, illetve megelőzésére alkalmas készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű vegyületet (mely képletben A, X, n, R, Rl, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban 5 megadott), vagy A-oxidját, vagy gyógyászatilag alkal más savaddíciós sóját inért szilárd vagy folyékony hor dozóanyagokkal, és/vagy excipiensekkel összekever jük, és galenikus adagolási formára hozzuk.
HU875011A 1986-11-14 1987-11-11 Eljárás tetrahidronaftalin-származékok, és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU215915B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH456586 1986-11-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT60251A HUT60251A (en) 1992-08-28
HU215915B true HU215915B (hu) 1999-03-29

Family

ID=4278454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875011A HU215915B (hu) 1986-11-14 1987-11-11 Eljárás tetrahidronaftalin-származékok, és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4808605A (hu)
EP (1) EP0268148B1 (hu)
JP (1) JP2504490B2 (hu)
KR (1) KR960004863B1 (hu)
CN (1) CN1028991C (hu)
AT (1) ATE70267T1 (hu)
AU (1) AU600769B2 (hu)
BG (1) BG60937B2 (hu)
CA (1) CA1319144C (hu)
CS (2) CS264350B2 (hu)
DE (2) DE19775076I2 (hu)
DK (1) DK171349B1 (hu)
DZ (1) DZ1142A1 (hu)
ES (1) ES2040234T3 (hu)
FI (1) FI94414C (hu)
GR (1) GR3004029T3 (hu)
HK (1) HK110494A (hu)
HU (1) HU215915B (hu)
IE (1) IE60695B1 (hu)
IL (1) IL84407A (hu)
LV (1) LV5745B4 (hu)
MC (1) MC1883A1 (hu)
MX (1) MX173614B (hu)
NL (1) NL970019I2 (hu)
NO (2) NO172237C (hu)
NZ (1) NZ222474A (hu)
PH (1) PH23919A (hu)
PT (1) PT86130B (hu)
SG (1) SG114194G (hu)
ZA (1) ZA878362B (hu)
ZW (1) ZW20087A1 (hu)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2003283A1 (en) * 1988-12-05 1990-06-05 C. Anne Higley Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
CA2011461A1 (en) * 1989-03-20 1990-09-20 Urs Hengartner Tetrahydronaphthalene derivatives
NL9001522A (nl) * 1990-07-04 1992-02-03 Schreiner Luchtvaart Werkwijze voor het vervaardigen van een voorwerp bestaande uit een schuimkern en eventueel een of meer afdeklagen.
TW216770B (hu) * 1991-07-23 1993-12-01 Hoffmann La Roche
US5674865A (en) * 1991-10-18 1997-10-07 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
AU4368996A (en) * 1994-11-23 1996-06-17 Neurogen Corporation Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
EP0750006B1 (en) 1995-06-23 2002-03-27 Technische Universiteit Delft Method of making a foamable film
US5910606A (en) * 1996-01-31 1999-06-08 Hoffmann-La Roche Inc. Process for making α,β-unsaturated carboxylic acids
US5808088A (en) * 1997-04-30 1998-09-15 Roche Colorado Corporation Preparation of mibefradil via an acetamide anion
US5811556A (en) * 1997-04-30 1998-09-22 Roche Colorado Corporation Preparation of mibefradil via a naphthalenylacetic acid
US5811557A (en) * 1997-04-30 1998-09-22 Roche Colorado Corporation Preparation of mibefradil via an acetonitrile anion
US6897305B2 (en) * 1998-06-08 2005-05-24 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
US7101909B2 (en) * 1998-10-12 2006-09-05 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
RU2228927C2 (ru) * 1999-07-28 2004-05-20 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Производные аминов или амидов, фармацевтическая композиция на их основе и способ антагонизирования рецептора y5 нейропептида npy
WO2001062740A1 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 South Alabama Medical Science Foundation Mibefradil analogues and their use
WO2001062741A1 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 South Alabama Medical Science Foundation Tetrahydronaphtalene derivatives and their use
ES2274854T3 (es) * 2000-05-08 2007-06-01 Pfizer Products Inc. Resolucion enzimatica de moduladores selectivos del receptor de estrogeno.
FR2827862A1 (fr) * 2001-07-27 2003-01-31 Lipha Derives imidazolylalkylarylalcanoiques et leurs applications en therapeutique
JP2005508949A (ja) * 2001-10-10 2005-04-07 アリックス セラピューティクス 高血圧および狭心症の治療に有用なカルシウムチャネル遮断剤であるミベフラジルをベースとした化合物
KR20030037081A (ko) 2001-11-02 2003-05-12 한국과학기술연구원 Ｔ 타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하는 방법
CN1681495B (zh) 2002-08-19 2010-05-12 辉瑞产品公司 用于治疗过度增生性疾病的组合物
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
BRPI0412345A (pt) * 2003-07-28 2006-10-03 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de benzimidazol, benzotiazol e benzoxazol e seu uso como moduladores de lta4h
BRPI0513866A (pt) * 2004-07-26 2008-05-20 Cotherix Inc composição, micropartìculas, método para o tratamento da hipertensão pulmonar, e dispositivo de inalação
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US7893050B2 (en) * 2005-10-26 2011-02-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
TW200906396A (en) * 2007-02-14 2009-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv LTA4H modulators and uses thereof
MX2009011365A (es) * 2007-04-27 2009-11-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos anulares de seis miembros en puente.
DK2268646T3 (da) * 2008-04-11 2013-11-18 Janssen Pharmaceutica Nv Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl og thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl-aminer som modulatorer af leukotrien-a4-hydrolase
AU2009239620A1 (en) 2008-04-25 2009-10-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Benzimidazole derivatives as calcium channel blockers
WO2010046855A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bridged tetrahydronaphthalene derivatives
WO2010046729A2 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydronaphthalene compounds
EP3485881B1 (en) 2009-07-10 2024-03-13 President and Fellows of Harvard College Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents
US8575361B2 (en) 2010-03-02 2013-11-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Tetrahydronaphthalene derivatives
EP3144296A1 (en) * 2010-03-02 2017-03-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated tetrahydronaphthalene derivatives
US8883844B2 (en) 2010-09-24 2014-11-11 Nitrogenix Inc. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
WO2014170786A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
DK3364993T3 (da) 2015-10-22 2023-01-09 Cavion Inc Fremgangsmåder til behandling af angelman syndrom
US11130750B2 (en) 2017-02-15 2021-09-28 Cavion, Inc. Calcium channel inhibitors
MX2019012818A (es) 2017-04-26 2020-07-14 Cavion Inc Metodos para mejorar la memoria y la cognicion y para el tratamiento de trastornos de la memoria y cognitivos.
CN113164393A (zh) 2018-10-03 2021-07-23 卡维昂公司 使用(r)-2-(4-异丙基苯基)-n-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺治疗原发性震颤
CN113574055A (zh) 2019-01-18 2021-10-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法
CN115850119A (zh) * 2022-11-26 2023-03-28 南昌大学 一种2-氯芳香胺类化合物的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3914216A (en) * 1962-12-18 1975-10-21 Boehringer Sohn Ingelheim 1-Phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-2,5-(1H,4H)-diones
BE793460A (fr) * 1971-12-29 1973-06-28 Boehringer Sohn Ingelheim Nouvelles 1-aryl-3h,1,4-benzodiazepine-2,5-(1h
NZ213651A (en) * 1984-10-11 1989-07-27 Hoffmann La Roche Tetrahydronapthalene derivatives and medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
DE3775177D1 (de) 1992-01-23
ES2040234T3 (es) 1993-10-16
FI94414B (fi) 1995-05-31
EP0268148A1 (de) 1988-05-25
LV5745A4 (lv) 1996-10-20
JPS63139171A (ja) 1988-06-10
DE19775076I2 (de) 2001-08-09
FI875024A0 (fi) 1987-11-13
FI875024A (fi) 1988-05-15
US4808605A (en) 1989-02-28
NO172237B (no) 1993-03-15
BG60937B2 (bg) 1996-06-28
EP0268148B1 (de) 1991-12-11
NO874757D0 (no) 1987-11-13
DK559987A (da) 1988-05-15
NL970019I1 (nl) 1997-08-01
DK171349B1 (da) 1996-09-16
CS264350B2 (en) 1989-07-12
KR960004863B1 (en) 1996-04-16
DZ1142A1 (fr) 2004-09-13
GR3004029T3 (hu) 1993-03-31
CN1028991C (zh) 1995-06-21
CS787487A2 (en) 1988-11-15
MX9271A (es) 1993-09-01
MX173614B (es) 1994-03-18
ZA878362B (en) 1988-05-16
IE873070L (en) 1988-05-14
ZW20087A1 (en) 1988-07-20
AU600769B2 (en) 1990-08-23
PH23919A (en) 1990-01-23
IL84407A (en) 1991-09-16
ATE70267T1 (de) 1991-12-15
PT86130A (en) 1987-12-01
NL970019I2 (nl) 1997-11-03
CS394891A3 (en) 1992-06-17
PT86130B (pt) 1990-11-20
KR880006163A (ko) 1988-07-21
CA1319144C (en) 1993-06-15
JP2504490B2 (ja) 1996-06-05
MC1883A1 (fr) 1989-01-24
NZ222474A (en) 1990-02-26
HK110494A (en) 1994-10-21
NO874757L (no) 1988-05-16
DK559987D0 (da) 1987-10-26
HUT60251A (en) 1992-08-28
NO172237C (no) 1993-06-23
AU8090987A (en) 1988-05-19
LV5745B4 (lv) 1996-12-20
SG114194G (en) 1994-11-25
FI94414C (fi) 1995-09-11
IL84407A0 (en) 1988-04-29
NO1998001I1 (no) 1998-01-09
CN87107875A (zh) 1988-05-25
IE60695B1 (en) 1994-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU215915B (hu) Eljárás tetrahidronaftalin-származékok, és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US5792768A (en) Antipsychotic benzimidazole derivatives
EP2049518B1 (en) Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents.
FI114983B (fi) Menetelmä bentsimidatsoli-7-karboksylaatin C-tyyppiä olevan kiteen valmistamiseksi
US7714009B2 (en) Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
JP4795336B2 (ja) 血栓症病態の治療に有用なｐ２ｙ１レセプターのウレアアンタゴニスト
US6476041B1 (en) 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
US6316474B1 (en) 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
HU211524A9 (en) Benzimidazole compounds
CZ382496A3 (en) Compounds representing antagonists of vitronectin receptors, process of their preparation, intermediates of such process, pharmaceutical composition containing the compounds and their use
JPH06256343A (ja) 環状誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
EP1254133B9 (de) Indol-3-yl-derivate und deren verwendung als integrin-inhibitoren
EP2864323B1 (en) 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents
US6130333A (en) Bicyclic imidazolyl derivatives as phosphodiesterase inhibitors, pharmaceutical compositions and method of use
RU2126401C1 (ru) Производные бензимидазола, их таутомеры или их соли и лекарственное средство с антагонистическим в отношении ангиотензина ii действием
JP2003519129A (ja) ベンズイミダゾール、その調製及び医薬組成物としての使用
US7008955B2 (en) (2-azabicyclo[2.2.1]hept-7yl) methanol derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists
US6114369A (en) Benzimidazole compound
JP2004509872A (ja) セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを有する新規ｎ，ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体
CA2627090A1 (en) Benzimidazole derivatives for use as beta-3 receptor agonists
JPH05331149A (ja) フェノール誘導体
SI8810229A8 (en) Process for preparation of tetrahydronaphtalene derivatives
JPS6391385A (ja) 新規２−フエニルイミダゾ−ル誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
JPS6377874A (ja) キナゾリン誘導体を含有する強心剤
HRP20010181A2 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee