JPS6391385A - 新規２−フエニルイミダゾ−ル誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な２−フェニルイミダゾール誘導体、さら
に詳細には、優れた抗潰瘍作用を有する一般式（Ｉ１ （式中、Ｒ１およびＲ″は同一ま九は異なって、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、
アリールカルボニル基、ピペラジニル基、ピペリジノ基
、トリフルオロメチル基−１７ｔはニトロ基を示すか、
Ｒ１とＲ′が一緒になって１．３−プタジエ−’　　ｌ
　＊　４−ジイル基を示し、ａｍ　、　Ｒ４およびＲ５
は同一ま几は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基
またはニトロ基を示すか、隣りあった２つが環を形成し
［１，３−ブタジェン−１，４−ジイル基？示し、Ｘは
ＳまたはＳ＝０全０金示 で表わされる新規２−フェニルイきダシーＡ誘導体また
はその酸付加塩、その製造法ならびＫこれを含有する抗
潰瘍剤に関する。

〔従来の技術〕

消化性潰瘍の発生機序は複雑であるが、胃腸粘膜に対す
る攻撃因子と防禦因子とのバランスが崩れることにより
発生するといわれている。そのため、攻撃因子でろる胃
酸の分泌を抑制することは。

潰瘍の予防ま友は治療の手段として有用な方法であるＯ 胃酸の分泌を抑制するのに有効な薬剤として、−群の抗
コリン薬やシメチジンなどのヒスタミンＨ１受容体遮断
薬が広く臨床に用いられている。

また近年、胃の壁細胞において、胃酸分泌の最終段階に
関係する酵素として、　（Ｈ”−Ｋ”）−アゾノン／ト
リフォスファターゼ（（Ｈ”、に勺−ＡＴＰａｓｅ）の
存在（５ｃａｎｄ、Ｊ、Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔｅ１．、１
４　、１３１−１３５（Ｉ９７９））が明らかになった
。そして最近、この酵素を阻害することにより胃酸分泌
を抑制する新しいタイプの抗潰瘍剤として、オメプラゾ
ール（２−（２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）
ピリジルメチルスルフィニル〕−５−メトキンベンズイ
ミダゾール）Ｋ代費されるピリジン環全有するベンズイ
ミダゾール誘導体（たとえば特公昭６０−３４９５６　
、特開昭５９−１８１２７７など）が知られている。

さらく、これらのべ／ズイミダゾール誘導体と同様な基
本骨格を持ち、ピリジン環のかわりにイミダゾール３Ｊ
ｌｔ−有する化合物として知られているものは２−（（
５−メチルイミダゾール−４−イル〕メチルチオ〕ベン
ズイミダゾール（特開昭６０−１４９５６７　）と２−
４（５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルスルフ
ィニル〕ベンズイミダゾール（特開昭ｓ　２−６２２７
５　）の２つだけでろる。しかしながら、前者には生物
活性データとして胃酸分泌抑制作用が記載てれているが
、その作用は弱く、抗潰瘍剤としては必ずしも満足すべ
きものとは言い難い。後者においては生物活性データの
みならず物性データすら記載されていない０ 〔発明が解決しようとする問題点〕 抗コリン薬は胃排出運動の抑制、口渇、散瞳、発汗の抑
制などの副作用を有し、また潰瘍の悪化および再発の予
防には限界がある。

またシメチジ／には好ましくない中枢作用や抗アンドロ
ケ７作用などの副作用を示し、特に長期治療下に認めら
れる冑粘膜の防禦因子の低下が問題となり、シメチジン
使用中断後の再発潰瘍の大きな原因となるといわれてい
る。

そのため強力に胃酸の分泌全抑制し、かつ防禦因子を増
強する優れ九抗潰瘍薬が求められている。

〔問題を解決するための手段〕

本発明者は上記の問題点全解決する友め鋭意研究を行っ
た結果、前記式（Ｉ１で表わされる２−２エニルイミタ
”ゾール誘導体が強い（Ｈ”　、　Ｋ”　）　ＡＴＰａ
ｓｅ阻害活性に基く胃酸分泌抑制作用および防禦因子増
強作用を有するＲｔ″Ｌｆｃ抗潰瘍物質でるることを見
出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は前記一般式＋Ｉ）で表わてれる新規
２−フェニルイミダゾール誘導体およびその酸付加塩を
提供するものでおる。また、本発明はその新規な製造法
を提供するものである。さらにまた、本発明はこれを有
効成分として含有する抗潰瘍剤を提供するものである。

本発明の新規２−フェニルイミダゾール誘導体について
さらに詳細に説明すれば、一般式（Ｉ１の定義における
“低級“の語は炭素数ｌないし５個を有する直鎖ま几は
分枝状の炭素鎖全意味する。し九がって、低級アルキル
基とはメチル基、エチル基、ｎ−ブｅｌピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基など全意味し
、低級アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−
プａボキシ基などを意味し、低級アルカノイル基とはホ
ルミル基、アセチル基、プロピオニル基など全意味し、
低級アルコキシカルボニル基とはメトキシカルボニル基
、エトキシカルボニル基、ｎ−プａボキシカルボニル基
、ｉ−ブトキシカルボニル基なトに意味する。ま九ハロ
ゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子などを意味する。

スルホネサイド（Ｘ−８ｏ）である本発明化合物は硫黄
原子上で不斉となるため、２種の光学異性体（鏡像異性
体）が存在するが、純粋な鏡像異性体、ラセミ混合物（
各鏡像異性体の５０％）および不均等な２種類の混合物
のいずれも本発明の範囲内に包含される。

また本発明化合物はベンズイミダゾール環およびイミダ
ゾール環それぞれの互変異性による４種の互変異性体が
存在するが、いずれの化合物も本発明の範囲内に包含さ
れる。

本発明化合物＋１）の代表的なものとしては、次の化合
物が（ｖｌＪ示される。

０２−（（５−メチル−２−フェニルイミダゾール−４
−イル）メチルチオ〕ベンズイミダゾール ０５−メトキシ−２−（（５−メチル−２−フェニルイ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ〕ベンズイミダゾー
ル Ｏ５−メチル−２−（（５−メチル−２−７二二ルイミ
ダゾールー４−イル）メチルチオ〕ベンズイミダゾール ０４．５−ジクｅｌｏ−２−（（５−メチル−２−フェ
ニルイミダゾール−４−イル）メチルチオ〕べ／ズイミ
ダゾール ０２−（（５−メチル−２−フェニルイミダゾ−＃−４
−イル）メチルチオツー５−ニトロベ／ズイミダゾール ６２−（（５−メチル−２−フェニルイミダゾール−４
−イル）メチルチオ）−５−１リフルオａメチルベンズ
イミダゾール ０２−［（２−（４−クロロフェニル］−５−メチルイ
ミダゾール−４−イルコメチルチオ〕べ／ズイミダゾー
ル ６２−（（２−（４−クロロフェニル）−５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）メチルチオツー５−メトキシベ
ンズイミダゾール ６２−（（５−メチル−２−（４−メチルフェニル）イ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ〕べ／ズイミダゾー
ル ０５−メトキシ−２−（（５−メチル−２−〔４−メチ
ルフエニル〕イミタソールー４−イル）メチルチオ〕ベ
ンズイミダゾール ６２−（（５−メチル−２−フェニルイミダゾール−４
−イル）メチルチオ〕−５−メチルベンズイミダゾール Ｏ５，６−シメチルー２−（（５−メチル−２−フェニ
ルイミダゾール−４−イル〕メチルチオ〕ベンズイミダ
ゾール Ｏ５−クロｅｆｆ−２−（（５−メチル−２−フェニル
イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕ベンズイミダゾ
ール Ｏ５−り０ｅｌ−２−（（２−（４−りａｏフェニル）
−５−メチルイミダゾール−４−イル）メーチルチオ〕
べ／ズイミダゾール ０２−（（２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル
イミダゾール−４−イル）メチルチオツー５−メトキ７
べ／ズイミダゾール ｏ５−メトキ７−２−ｒｒＲ−メチに一’：ｌ−（’ａ
−トリフルオａメチルフェニル）イミダゾール−４−イ
ル）メチルチオ〕ベンズイミダゾール０２−（（５−メ
チル−２−ジェニルイミダゾール−４−イル〕メチルチ
オ）−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール ６２−（（２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル
イミダシール−４−イル）メチルチオ〕ベンズイミダゾ
ール ０５−メトキン−２−（（２−（４−メトキシフェニル
）−５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルチオ〕
ベンズイミダゾール ０２−（（２−（３−クロロ−４−メチルフェニルクー
５−メチルイミタソールー４−イル）メチルチオ〕−５
−メトキシベ／ズイミダゾール０５−メトキシ−２−（
（５−メチル−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾー
ル−４−イル）メチルチオ〕ぺ／ズイミダゾール ０２−［（２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ］−５−メトキシベ
ンズイミダゾール ０２−Ｃ（２−（３，５−ジクａａフェニル）−５−メ
チルイミダゾール−４−イル）メチルチオツー５−メト
キシベンズイξダゾール０５−クロロ−２−（（５−メ
チル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダ
ソール−４−イル）メチルチオ〕べ／ズイミダゾールｏ
５−メトキシー２−（（５−メチル−２−（２−ナフタ
レニル）イミダゾール−４−イル〕メチルチオ〕ベンズ
イミダゾール ０２−（（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−
メチルイミダゾール−４−イル）メチルチオ］−５−メ
トキシベンズイミダゾール”　２−（（２−（４−ブロ
モフェニル）−５−メチルイミダゾール−４−イル）メ
チルチオ〕ベンズイミダゾール ０２−（（５−メチル−２−（４−ニトロフェニル）イ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ〕ベンズイミダゾー
ル Ｏ５−フルオロ−２−（（５−メチル−２−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）イミダゾール−４−イル）メ
チルチオ〕べ／ダイミダゾール０２−（（２−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メチルイミダゾール−４−イル
）メチルチオ〕べ／ズイミダゾール ０２−（（２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル
イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕−５−トリフル
オ゛ａメチルベ／ズイミダゾール０５−りｏｏ−２（（
２（４−フルオａ］工二ル〕−５−メチルイミタソール
ー４−イル）メチルチオ〕べ／ズイミダゾール ０２−［（２−（４−ブａモフｚ　二／Ｉ／　）　−５
−メチルイミダゾール−４−イル）メチルチオ］−５−
クロロペンズイミタソール ０２−（（２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ〕−５−ニトロベ／
ズイミダゾール ０２−（（２−（４−プａモフェニル〕−５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ〕−５−フルオロベ
ンズイミダゾール ６２−（（２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ〕−５−メトキシカ
ルボニルベ／ズイミダゾール０５−アセチル−２−（（
２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルイミダソール
−４−イル）メチルチオ〕ベンズイｉダゾール ６２−ＣＣ２−Ｃ４−ブロモフェニル）−５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ〕−５−トリフルオ
ロメチルベ／ズイミダゾール０５−クロロ−２−（（５
−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ〕ベンズイミダゾー
ルｏ５−べ／シイルー２−（（２−（４−クロロフェニ
ル）−５−メチルイミダソール−４−イル）メチルチオ
〕ベンズイミダゾール ０５−アセチル−２−４（２−（４−クロロフェニル）
−５−メチルイミダソール−４−１ル）メチルチオ〕ベ
ンズイミダゾール ０２−〔（２−（４−クロロフェニル）−５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ〕−５−メトキシカ
ルボニルベンズイミダゾール６２−（（２−（４−クロ
ロフェニル）−５−メチルイミダゾール−４−イル）メ
チルチオ〕−５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジ
ニル）ベンズイミダゾール ０５−クロロ−２−（（２−（３−クロロフェニル）−
５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルチオ〕ベン
ズイミダゾール ロ２−（（２−（３−クロロフェニル）−５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ〕−５−トリフルオ
ロメチルベ／ズイミダゾール０２−（（２−（４−ブロ
モフェニル）−５−メチルイミダゾール−４−イル）メ
チルチオ〕−４，５−ジメチルベンズイミダゾール ｏ’１−（（５−メチル−２−（３−トリフルオロフェ
ニル）イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕−５−ト
リフルオロメチルベンズイミダゾール ６２−（（５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル
フェニル）イミダゾール−４−イル）メチルチオ）−５
−）リフルオロメチルベ／ズイミダゾール ６２−（（５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル
フェニル）イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕ベン
ズイミダゾール ６２−（（２−（３，５−ジクｏ　ｏ　７ｘ＝ル）　−
５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルチオ〕べ／
ズイミダゾール ０２−Ｃ（２−（３，５−ジクロロフェニル）−５−メ
チルイミダゾール−４−イル）メチルチオ〕−５−トリ
フルオロメチルベンズイミダゾール ０５−クロロ−２−Ｃ（２−（３、ｓ−ジクｏ。

フェニル）−５−メチルイミダゾール−４−イル）メチ
ルチオ〕べ／ズイミグゾール ｏ５−りａロー２−（（５−メチル−２−（４−二トロ
フェニル）イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕ベン
ズイミダゾール ０５−フルオロ−２−［（５−メチル−２−（４−ニト
ロフェニル）イミダソール−４−イル）メチルチオ］ベ
ンズイミダゾール Ｏ５−メトキシカルボニル−２−（（５−メチル−２−
（４−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル）メチ
ルチオ〕ベンズイミダゾール０５−７セチルー２−（（
５−メチル−２−（４＋　＝　トａ　７　ｘニル）（ミ
／／−ルー４−１ル）メチルチオ〕ベンズイミダゾール ０２−（（５−メチル−２−（４−ニトロフェニル）イ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ〕−５−トリフルオ
ロメチルベンズイミダゾール０５−エトキシ−２−（（
５−メチル−２−フェニルイミダゾール−４−イル）メ
チルチオ〕べ／ズイミダゾール ０２−（（２−（４−クロロフェニル）−５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）メチルチオツー５−エトキシベ
ンズイミダゾール ０２−（（５−メチル−２−フェニルイミダゾール−４
−イル）メチルチオ〕ベンズイミダゾール ０５．６−ジクＣｌ０−２−（（５−メチル−２−フェ
ニルイミダゾール−４−イル）メチルチオ〕ベンズイミ
ダゾール ０２−（（２−（３−クロａ　−４−メチルフェニル）
−５７メチルイミダゾールー４−イル）メチルチオ〕ベ
ンズイミダゾール Ｏ５−クロロ−２−（（２−（３−クロロ−４−メチル
フェニル）−５−メチルイミダソール−４−イル）メチ
ルチオ〕ベンズイミダゾール０２−（（２−（３−クロ
ロ−４−メチルフェニル）−５−メチルイミダゾール−
４−イル）メチルチオ）−５−）リフルオロメチルベン
ズイミダゾール ０２−（（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−
メチルイミダゾール−４−イル）メチルチオツー５−メ
トキシベンズイミダゾール０２−（（２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−５−メチルイミダゾール−４−イ
ル）メチルチオ〕ベンズイミダゾール ０２−（（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−
メチルイミダゾール−４−イルコメチルチオ）−５−ト
リフルオロメチルベンズイミダゾール ０５−り０（Ｉ２−（（５−メチ／Ｉ／−２−（３゜４
．５−）リメトキシフェニル）イミダゾール−４−イル
）メチルチオ〕べ／ズイミダゾール０５−メトキシー２
−　（（５−メチル−２−（３゜４．５−）リメトキシ
フェニル）イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕ベン
ズイミダゾール０２−（（５−メチル−２−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）イミダゾール−４−イル）
メチルチオ〕ベンズイミダゾール ０２−（（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）イミダゾール−４−イル）メチルチオツー
５−トリフルオａメチルベンズイミダゾール ０２−Ｃ（２−（４−クロロフェニル）−５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）メチルチオツー５−フルオロベ
ンズイミダゾール ０２−Ｃ（２−（３−ブロモフェニル）−５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ〕−５−クロロベン
ズイミダゾール ｏ５−クロｅｌ−２−（（２−（３−フルオロフェニル
）−５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルチオ〕
べ／ズイミダゾール ０５−りａロー２−（（２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−５−メチルイミダソール−４−イル）メチルチオ
〕ベンズイミダゾール ０２−（（２−（４−クロロフェニル）−５−メチルイ
ミダゾール−４−イル〕メチルチオ〕−５−プロピオニ
ルベンズイミダゾール ０５−エトキシカルボニル−２−（（５−メチル−２−
（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾール−４
−イル）メチルチオ〕ベンズイミダゾール ０２−（（２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ〕−４−メチルー５
−メトキシカルボニルベンズイミダゾール ０２−（（２−（３−りａｏ］ｘ　＝　／Ｉ／　）　−
５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルチオツー５
−メトΦジカルボニル−４−メチルベンズイミダゾール ０５．６−ジフルオｅｌ−２−（（５−メチル−２−（
３−）リフルオロメチルフェニル】イミダゾール−４−
イル）メチルチオ〕ベンズイミダゾール ０２−（（２−（４−りａａ］ｚ＝ル）−５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ〕−５−イソプロビ
ルベ／ズイミダゾール ’２−（（２−（３，４−ジクｏ　ａ　７　ｚ　二）ｃ
ｐ　）　−５−メチルイミダゾール−４−イル）メチル
チオ）−５−１リフルオロメチルベ／ズイミダゾール ０５−クロ’−（（２−（ａ、ｓ−ジフルオｏフェニル
）−５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルチオ〕
ベンズイミダゾール ０５−クロロ−（（２−（３，５−ジトリフルオロメチ
ルフェニル）−５−メチルイミダゾール−４−イル）メ
チルチオ〕ベンズイミダゾール０５−クロロ−（（２−
（３−ニトロフェニル）−５−メチルイミダゾール−４
−イル）メチルチオ〕べ／ズイミダゾール ０５−メトキシカルボニル−２−［（５−メチル−２−
（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾール−４
−イル］メチルチオ〕ベンズイミダゾール ｏ５−メトキンカルボニル−２−（（５−メチル−２−
フェニルイミダゾール−４−イル）メチルチオ〕ベンズ
イミダゾール ｏ２−（（２−（３，５−ジクロロフェニル）−５−メ
チルイミダゾール−４−イル）メチルチオ〕−５−メト
キシカルポールベンズイミダゾール ０５−アセチル−２−（（５−メチル−２−フェニルイ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ〕べ／ズイミダゾー
ル ０５−メトヤシ−２−（（５−メチル−２−（２−ナフ
タレニル）イミダゾール−４−イルコメチルチオ〕べ／
ズイミダゾール ０２−（（５−メチル−２−（２−ナフタレニル）イミ
ダゾール−４−イル）メチルチオ〕−５−トリフルオａ
メチルベ／ズイミダゾール”　２−（（２−（４−クロ
ロフェニル）−５−メチルイミダゾール−４−イル）メ
チルチオ〕−５−ピペリジノベンズイミダゾール ６２−（（５−メチル−２−（４−ニトロフェニル）イ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ〕ナツト（４，５−
ｂ　）イミダゾール ０２−（（２−（４−りｏ　ａ　７ｘ　二Ａ／　）　−
５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルチオ〕−５
−トリフルオロメチルベンズイミダゾール０５−エトキ
ン−２−（（２−（３−フルオロフェニル）−５−１チ
ルイミダゾール−４−イル）メチルチオ〕ぺ／ズイミダ
ゾール ’２−（（２−（３−ブロモフェニル）−５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ〕−５−トリフルオ
ロメチルベンズイミダゾール０４．５−ジメチル−２−
（（５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕ペンズイミ
ダゾール ６２−（（２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−
５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルチオ）−５
，６−ジメチルベンズイミダゾール ０２−（（２−（３−クロロ−４−メチル７エ二ル）−
５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルチオ）−４
，，５−ジメチルベンズイミダゾール ６２−（（２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−
５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルチオ）−５
，６−ジクロロベンズイミダゾール ｏ５．６−ジクロロ−２−（（２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−５−メチルイミダソール−４−イル）メチ
ルチオ〕ベンズイミダゾール０５−メチル−２−（（５
−メチル−２−（３゜４　、５−１−リメトキシフェニ
ル）イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕ベンズイミ
ダゾールＱ５−アセチル−２−（（５−メチル−２−（
３゜４．５−１リメトキシフエニル）イミダゾール−４
−イル）メチルチオ〕べ／ズイミダゾール６２−（（２
−（３，５−ジクロロフェニル）−５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）メチルチオ〕−５−二トロペンズイミ
ダゾール ０２−（（２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メ
チルイミダゾール−４−イル〕メチルチオ〕−６−メド
キシカルボニルー５−メチルベンズイミダゾール ０２−（（２−（４−ブロモフェニルクー５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ〕−５−メチルベ／
ズイミダゾール ０２−（（２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ〕−５，６−シメチ
ルベンズイミダゾール ０２−（（２−（４−ブロモフェニルクー５−メチルイ
ミダゾール−４−イル〕メチルチオ〕−５−フルオロ−
６−（４−メチルビペラジン−１−イルンベンズイミダ
ン゛−ル ０２−（（２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）メチルチオ〕−５−エチルベ／
ズイミダゾール ０５−クロロ−２−（（２−（４−メトキシフェニル）
−５−メチルイミダソール−４−イル）メチルチオ〕べ
／ズイミダゾール ０２−（（２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル
イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕−５，６−シメ
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６２−Ｃ（，２−（４−メトキシフェニル）−５−メチ
ルイミダゾール−４−イル）メチルチオ〕−５−トリフ
ルオロメチルベンズイミダゾール０５−メチル−２−［
（５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル
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ゾール６２−（（２−（３，５−ジトリフルオロメチル
フェニル）−５−メチルイミダソール−４−イル）メチ
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ル〕−５−メチルイミダソール−４−イル）メチルチオ
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ル）−５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルチオ
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フェニル）−５−メチルイミダゾール−４−イル）メチ
ルチオ〕−５−フルオロベンメイミダゾール ０５−フルオロ−２−（（２−（４−ニトロフェニル）
−５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルチオ〕ベ
ンズイミダゾール ０５−フルオロ−２−（（２−（４−フルオロフェニル
）−５−メチルイミダソール−４−イル）メチルチオ〕
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ル）−５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルチオ
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ミダゾール−４−イル）メチルスルフィニル〕ベンズイ
ミダゾール ０２−（（５−メチル−２−フェニルイミダゾール−４
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チルベンズイミダゾール ６２−（（２−（４−クロロフェニルクー５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）メチルスルフィニル〕ベンズイ
ミダゾール ６２−（（２−（４−クロロフェニルクー５−メチルイ
ミダゾール−４−イル〕メチルスルフィニル〕−５−メ
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〕−５−メチルベ／ズイミダゾール ０５．６−シメチルー２−（（５−メチル−２−フェニ
ルイミダソール−４−イル）メチルスルフィニル〕べ／
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５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルスルフィニ
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チルスルフィニル〕べ／ズイミダゾール ｏ：）　　（（５−メチル−２−フェニルイミダゾール
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イミダゾール−４−イル）メチルスルフィニル〕べ／ズ
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フェニル）−５−メチルイミダゾール−４−イル）メチ
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ミダゾール−４−イル〕メチルスルフィニル〕ベンズイ
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チルスルフィニル〕−５−フルオロベンズイミダゾール
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モフェニル）−５−メチルイミダゾール−４−イル）メ
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２−（４−クロロフェニル）−５−メチルイミダゾール
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ゾール ０２−（（２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルイ
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フェニル）イミダゾール−４−イル）メチルスルフィニ
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ル〕ベンズイミダゾール６２−［（２−（３，５−ジク
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ダゾール−４−イル）メチルスルフィニル〕ベンズイミ
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ミダソール−４−イル）メチルスルフィニル〕べ／ズイ
ミダゾール ０２−（（２−（４−クロロフェニル）−５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）メチルスルフィニル〕−５−エ
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］へ／スイミダゾール ０５．６−ジクロロ−２−（（５−メチル−２−フエニ
ルイミタソール−４−イル）メチルスルフィニル〕べ／
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３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−メチルイミダ
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ゾール ０２−（（２−（３−クロａ−４−メチルフェニルクー
５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルスルフィニ
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メチルイミダゾール−４−イル）メチルスルフィニル〕
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メチルイミダゾール−４−イル）メチルスルフィニル）
　−５−）　ＩＪフルオロメチルベンズイミダゾール ０５−り０口−２−（（５−メチル−２−（３゜４．５
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チルスルフィニル〕べ／ズイミダゾール ０５−メトキシ−２−（（５−メチル−２−（３゜４．
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チルベンズイミダゾール ６２−（（２−（４−クロロフェニル）−５−メチルイ
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ルイミダゾール−４−イルコメチルスルフィニル）−４
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イミダゾール−４−イル）メチルスルフィニル）　−４
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４−ジクロロフェニル）−５−メチルイミダゾール−４
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ルベンズイミダゾール ０５−クロロ−（（２−（３，５−ジフルオロフェニル
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フィニル〕ベンズイミダゾール０５−クロロ−（（２−
（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）−５−メチ
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メチルイミダゾール−４−イル）メチルスルフィニル〕
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−イル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール ０２−（（５−メチル−２−フェニルイミダゾ−＃−４
−イル）メチルスルフィニル〕−５−メトキシカルボニ
ルベノズイミダゾール ０２−（（５−メチル−２−（３，５−ジクロロフェニ
ル）（ミタ／−ルー４−イル〕メチルスルフィニル〕−
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タレニル）イミダゾール−４−イル〕メチルスルフィニ
ル〕ベンズイミダゾール０２−（（５−メチル−２−（
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ール”　２−（（２−（４−クロロフェニル）−５−メ
チルイミダゾール−４−イル）メチルスルフィニル〕−
５−ピペリジノベンズイミダゾール０２−（（５−メチ
ル−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イ
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）−５−メチルイミダソール−４−イル）メチルスルフ
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モフェニル）　−５−）チルイミダゾール−４−イル）
メチルスルフィニル］−５−トリフルオロメチルベ／ズ
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トリフルオロメチルフェニル）イミダゾール−４−イル
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５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルスルフィニ
ル）　−５，６−ジメチルベンズイミダゾール ｅｌ　２−（（２−（３−クロａ−４−メチルｙｚ＝ル
）−５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルスルフ
ィニルツー４．５−ジメチルベンズイミダゾール ０２−（（２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−
５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルスルフィニ
ル）−５，６−ジクａａべ／ズイミダゾール ０５．６−ジクロロ−２−（（２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−５−メチルイミダゾール−４−イル）メチ
ルスルフィニルジベンズイミダゾール ｏ５−メチル−２−［（５−メチル−２−（３゜４．５
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チルスルフィニル］ペンズイミダゾール ロ５−アセチル−２−（（５−メチル−２−（３１４，
５−）リメトキシフェニル）イきダシ−ルー４−（ル）
メチルスルフィニルジベンズイミダゾール ０２−（（２−（３，５−ジクロロフェニル）−５−メ
チルイミダゾール−４−イル）メチルスルフィニル）−
５−ニトロベンズイミタソール６２−（（２−（３，４
−ジクロロフェニル）−５−メチルイミダゾール−４−
イル）メチルスルフィニル）−６−メドキシカルボニル
ー５−メチルベンズイミダゾール ’２−（（２−（４−ブロモフェニル）′−５−メチル
イミダゾールー４−イル）メチルスルフイ二＃　’１−
５−メチルペ／ズイミタソール０２−（（２−（４−ブ
ロモフェニル）−５−メチルイミダゾール−４−イル）
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ゾール０２−（（２−（４−ブロモフェニル）−５−メ
チルイミダゾール−４−イル）メチルスルフィニル〕−
５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジ７−１−イル
）ベンズイミダゾール０２−（（２−（４−ブロモフェ
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ルフィニル〕−５−エチルペ／ズイミダゾールＯ５−り
ｏ　ａ　−２−（（２−（４−メトキシフェニル）−５
−メチルイミダゾール−４−イル）メチルスルフィニル
ジベンズイミダゾール０２−（（２−（メトキシフェニ
ルクー５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルスル
フィニル）　−５、６−シメチルベンズイミダゾール０
５−メトキシカルボニル−２−（（２−（４−メトキシ
フェニル）−５−メチルイミダゾール−４−１ル）メチ
ルスルフィニル〕べ／ズイミダゾール ０２−（（２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル
イミダゾール−４−イル）メチルスルフィニル）−５−
１リフルオロメチルベンズイミダゾール ０５−メチル−２−（（５−メチル−２−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）イミダゾール−４−イル）メチ
ルスルフィニル）ベンズイミダゾール ｏ　２−（（２−（３，５−ジトリフルオロメチルフェ
ニル）−５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルス
ルフィニル）−５−ビベリシニルベ／ズイミダゾール ０２−（（２−（３，５−ジトリフルオロメチルフェニ
ル）−５−メチルイミダソール−４−イル）メチルスル
フィニル）　−５−フｏヒオニルベンズイミダゾール ０２−（（２−（３，５−シト１７　フルオロメチルフ
ェニル）−５−メチルイミダゾール−４−イル）メチル
スルフィニル〕−５−エトキシカルボニルベンズイキタ
ソール ｏ２−（（２−（ａ　、ｓ−ジフルオロフェニル）−５
−メチルイミダゾール−４−イル）メチルスルフィニル
〕−５−エチルベ／ズイミダゾール ０２−（（２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）メチルスルフィニル１−５−フ
ルオロベ／ズイミダゾール０５−フルオロ−２−（（２
−（４−ニトロフェニル）−５−メチルイミダソール−
４−イル）メチルスルフィニジ〕ベンズイミダゾールＯ
５−フルオ’−２−（（２−（４−ｙルオａフェニル）
−５−１チルイミタソールー４−イル）メチルスルフィ
ニル〕ベンズイミダゾール（Ｉ２−（（２−（４−フル
オロフェニルクー５−メチルイミダゾール−４−イル）
メチシトルフィニルツー５−二トａぺ／ズイミダゾール
０２−（（２−（４−りａａフエ＝　／ｌ／　）　−５
−メチルイミダゾール−４−イル）メチルスルフィニル
）−４，５−ジメチルベンズイミダゾール０５．６−ジ
クロロ−２−（（２−（４−クロロフェニル）−５−メ
チルイミダゾール−４−イル〕メチルスルフィニル〕ベ
ンズイミダゾール本発明化合物（Ｉ１は、たとえば次の
反応式に示嘔れる方法１ｃ工９製造できる。

（Ｉ［）　　　　　　　　　　（２） （Ｉａ） （Ｉｂ） （式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は前記の意
味ｔ−Ｖし、Ｙは）・ロゲン原子または反応性のエステ
ル残基を示す） すなわち、一般式（Ｉｍ）で表わされる２−メルカプト
ベンズイミダゾール誘導体と一般式Ｑ［Ｉｌで弄わされ
る２−フェニルイミダゾール誘導体ま九はその酸付加塩
を反応させれば一般式（ｌａ）で表わきれる本発明の一
つの化合物が製造でき、ついでそれを酸化すれば一般式
（ｌｂ）で表わされる本発明のもう一つの化合物が製造
できる０ 一般式（ｌＩＤで表わでれる２−フェニルイミダゾール
誘導体において、Ｙで示されるハロゲン原子としては、
たとえば塩素、臭素、ヨウ素などを挙げることができ、
反応性のエステル残基としては、たとえばメシレート基
、トシレート基などを挙げることができる。

次に本発明化合物＋１）の製造法についてさらに詳細に
説明する。

ぶ料化合物（Ｕ）と（２）との反応は適当な溶媒中、塩
基の存在下ｔたは非存在下に行うことができる。

反応溶媒としては、たとえば水、メタノール、エタノー
ル、イソプクビルアルコールなどのプロトン性溶媒；エ
チルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶
媒：ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基性溶媒；ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシドなどの非プｏトｙ性極性溶媒を挙げること
ができる。

これらの溶媒は単独で用いてもあるいは２種以上の混合
溶媒として用いてもよい。

塩基は通常用いなくとも反応は充分進行するが、必要に
応じて塩基の存在下に反応を実施することもできる。そ
の場合の塩基としては、九とえば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの
無機塩基：ナトリウムアルコキシド、ピリジン、トリエ
チルアミンなどの有機塩基を挙げることができ、塩基の
量としては当量から大過剰量、すなわち約１ないし１０
当量、好ましくは約１ないし４当量である。

反応温度は約Ｏ℃ないし用いた溶媒の沸点付近まででめ
夛、通常は加熱あるいは冷却等の温度、制御は必要とせ
ず、室温で充分進行させることができる。

反応時間は約０．２ないし２４時間、通常約０．５ない
し４時間である〇 化合物（Ｉａ）の酸化に用いられる酸化剤としては、通
常スルフィドの酸化に使用されているものはいずれも使
用でき、たとえばペルオキシ酢酸１．３゜５−ジニ）ａ
過安息香酸、ｍ−クロａ過安息香酸。

過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過酸化
水素などを挙げることができる。

反応は適当な溶媒中で行われ、この溶媒とじてはクロロ
ホルム、塩化メチレン、１．２−ジクロロエタン、四塩
化炭素などのノ・ロゲン系溶媒；エチルエーテル、テト
ラヒドクフラ／などのエーテル［［：ベンゼン、トルエ
ンなどの炭化水素系溶媒等を挙げることができる。これ
らの溶媒は単独で用いてもめるいは２種以上の混合溶媒
として用いてもよい。

酸化剤の使用量は、化合物（Ｉ１）に対しほぼ当量ない
しやや過剰量が好適でるる。すなわち、約１ないし３当
量、さらに好ましくは約１ないし１．５当量でるる。

反応温度は約−８０℃ないし用いた溶媒の沸点付近まで
でるり、好ましくは約−７０℃ないし０℃でろる。

反応時間は、通常約０．１ないし２４時間、好ましくは
約０．１ないし２時間でるる。

これらの反応の原料化合物（Ｉｌｌおよび冊は、それら
が文献記載の既知物質である場合にはいずれも既知方法
により製造することができ、るるいはそれ自体市販の物
質として入手可能であるが、もしそれらが文献未記載の
新規化合物である場合には以下に示す方法により製造す
ることができる。

すなわち、（Ｉ１１式の化合物は、たとえば一般式（財
）Ｉ Ｒ′ （式中、Ｒ１およびＲ２は前記の意味を有する）で表わ
される化合物に二硫化炭素またはキサントゲン酸カリウ
ムを反応させることにより製造できる（Ｏｒｇ、５ｙｎ
ｔｈ、　　第３０巻第５６頁参照）。

ま几画式の化合物は、たとえば次の反応式に示される方
法により製造することができる。

（Ｖ）　　　　　　　ｔｖｎ （Ｖｌ） （＠ （式中、Ｒ８、Ｒ４およびａｌは前記の意味を有する）
すなわち、一般式Ｍで表わされるべ／ズアミジ／誘導体
とジアセチル（ＶＤｔ−イソプロピルアルコール中で反
応させてインプａボキシ体（■）とし、これを加水分解
してヒトミキシメチル体重）とした後、チオニルクロラ
イド全反応させることＫより製造することができる。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物の酸付加塩は、前述し
た方法により製造した遊離塩基を酸で中和することによ
って容易に製造することができる。この場合の好ましい
酸としては、たとえばハロゲン化水素酸、スルホン酸、
焼散、メタンスルホ／酸、トルエンスルホン酸、マレイ
ン酸、酒石酸、リンゴ酸、ｐ−アミノ安息香酸、酢酸、
乳酸などを挙げることができる。

本発明の一般式（Ｉ１の化合物は胃潰瘍、十二指腸潰瘍
、胃炎、胃酸過多症、ゾーリンガーエリソン症候群など
の予防ならびに治療用の医薬として、化合物（Ｉ）自体
をその−ｉｔ人間を含む哺乳動物に投与することもでき
るが、一般には医薬として許容てれ得る種々の製剤組成
物として、経口的あるいは非経口的に投与することが好
ましい。

処方にｌｈつては、本発明の化合物（Ｉ）ｔ−薬学的に
許容し得る塩の形で用いることができる。これらの化合
物は、それを単独でも、もしくは２種以上を適宜組み合
せて用いることができる。また、これらの化合物は、他
の医薬活性成分と配合して用いても良い。

経口での投与形態としては、上記化合物を適当な添加剤
、たとえば乳糖、マンニット、トウモロコシｆ　ｙ　フ
：ｙ、バレイショデンプン、結晶セルロース等の賦形剤
、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン等の結合
剤、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム等の滑沢剤等と組み合せることにより錠剤、
散剤、カプセル剤とすることができる。

非経口的投与の形態としては、たとえば水、アルコール
、ポリオール、グリセリン等と組み合せるととＫよシ注
射用液剤とすることができる。

投与量は年齢、症状、治療効果、投与方法、投与期間に
より異なるが、経口投与の場合には通常０．１ないし２
０叩／　ｋｇ　／日の投与範囲で、１日！ないし３回の
範囲で投与するのが好適である。

〔作用〕

本発明の代表的化合物の生物活性データおよび急性毒性
を示せば次のとおりである。なお、化合物番号は実施例
に示し九ものを使用し念。

１１）　　（Ｈ”　ｅ　Ｋ”　）　ＡＴＰ　ａｇｅ阻害
作用ウサつ胃粘膜ホモジェネイト中のミクロゾーム画分
を用いて以下の方法にて行った。すなわち、Ｓａｃｃｏ
ｍａｎｉらの方法（Ｂ　ｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ。

Ａｃｔａ、４６５．３１１−３３０（Ｉ９７７））Ｋ従
い、ウサギ胃粘膜ホモジスネートｔ−調製後、超遠心分
離法により、（Ｈ”　＊　Ｋ”）　ＡＴＰａｓｅ活性全
多量に含むミクロシーム画分ｔ−詞製し、酵素標品とし
た。

本発明化合物ま九は対照化合物として用いたオメプラゾ
ールをジメチルスルホキシドＩＩＣ＠解し、その５μｌ
ｔ−酵素９μｌ’ｊｒ含む５　ｍＭ　）リス−酢酸塩緩
衝液（ｐＨ６，０）　４９５ｐｌ　色混合後、室温にて
３０分放置した。４　ｍＭ　ＭｇＣＪｌ　、　４ｍＭＡ
ＴＰ−Ｍｇ塩、４０ｍＭＫＣｌ’に含む４０ｍＭ）リス
−酢酸塩緩衝液（、Ｈ７，５）０．５　ｍＪ　ｔ−加え
、３７℃にて１５分間反応を行った。１ｏｏＷ１９の活
性炭を含むｌＯ％トリクロロ酢酸４ｍＮｒ加えて反応を
停止後、遠心分離して得た上清を用い、Ｓ　ａｎｕ　ｉ
の方法（Ａｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、６０．４８９−５
０４（Ｉ９７４））に従って遊離した無機リン酸の定量
を行った。

またＭＣＩ非存在下の酵素活性（Ｍｇ２＋依存性ＡＴ　
Ｐ　ａｇｅ　）も同様にして求め、ＭＣＩ存在下のＡＴ
Ｐａａｅ活性から差し引くことにより（Ｈ”　、Ｋ”）
ＡＴＰａａｅ活性を求め友。結果は対照として用いたオ
メプラゾールのＩＣ，。（５０％酵素阻害濃度：　１．
７６ＸＩＯＭ　）を被験化合物のＩｃ、ｏ　で除し比値
を阻害強度として表−１に示した。

表−１（Ｈ”　＊　Ｋ”　）ＡＴＰａｓｅ阻害活性表−
１から明らかなように１本発明化合物は対照に用いたオ
メプラゾールより、はるかに強い（Ｈ”　＊　Ｋ”　）
　ＡＴ　Ｐ　ａｓ　ｅ阻害活性を示した。

１２）　　無麻酔アイストララットに於けるヒスタミン
刺激による胃酸分泌に対する効果 体Ｘ１８０〜２０（Ｉ０雄性ＳＤ系ラツ）’に２４時間
絶食後、エーテル麻酔下で開腹し、十二指腸に被験化合
物注入用のフイーデ／グ・チューブ（Ｆｒ、３．５）ｔ
−挿入し、幽門を結紮した。両前にポリエチレンチュー
ブ七使用して胃ツイストラを施し、加温し穴生理食塩液
（３７℃）で胃内上数回洗浄後、腹部を閉じ九〇尾静脈
内に翼付チューブ針を挿入しテープで固定後、インフエ
ージ目ン・ポツプに接続した。

ラットｔＫＮ式ボールマン■型ケージに入れ、アイスト
ラよシ流出する胃液ｔ−を時間毎に採取した。術後１時
間からヒスタミン（Ｓ＊／＃／ｈｒ）ｊｅ尾静脈工り持
続注入し、被験化合物は１ジカルボキシメチルセルａ−
スナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）Ｋ懸濁してヒスタミン注
入開始ｔＦｊ＃間後に投与した。コントロール群は１％
Ｎａ−ＣＭＣのみを同様に投与した。採取した胃液は胃
液量を測定した後、自動滴定装置ｆｔ−使用して、０．
１Ｎ　Ｎａ０）Ｉで、Ｈ７，Ｏｆで滴定し、酸排出１ｔ
−求めた０結果は被験化合物投与４時間後から４時間ま
での総酸排出量を求め九後、下記の式により計算し光背
酸分泌抑制率で表−２に示し次。

胃酸分泌抑制率（％） 本発明化合物は無麻酔アイストララットに於けるヒスタ
ミン刺激による胃酸の分泌を強力に抑制した口 （３）水浸拘束ストレス潰瘍試験 ２４時間絶食した雄性ＳＤクラット体重２１０〜２４０
ｇ）ｉストレスケージ（東大薬作型）に入れ、２３℃の
水槽内に胸部まで浸し、ストレスを負荷した。７時間後
に水槽よりラットを引き揚げ直ちに僕殺し胃ｔｒｉり出
した。２％ポルマリン液１０ｊｌｊｉ胃内に注入し、さ
らに固液で１０分間固定した。大弯に沿って胃を開き、
実体顕微鏡下（ＸＩＯ）で腺胃部に発生する潰瘍の長さ
く龍）を測定し、−匹当りの合計を潰瘍係数とした。被
験化合物は１％Ｎａ−ＣＭＣに懸濁させＱ、５Ｗｉｌ／
１００＃ｉ量の割合でストレス負荷１０分前に強制経口
投与した。コントロール群は１％Ｎａ−ＣＭＣのみを同
様に投与した。

潰瘍形成抑制率（％）は下記の式にＬり計算した。結果
を表−３に示す。

潰瘍形成抑制率（％） 表−３水浸拘束ストレス潰瘍に対する効果本発明化合物
は水浸拘束ストレス潰瘍において強い抗潰瘍作用を示し
た。

（４）塩酸エタノール潰瘍試験 雄性ＳＤクラット体量１７０〜１９０．！ｉ’）　ｔ−
２４時間給食後、１５０ｍＭ塩酸−６０％エタノールｙ
１１１ｍｔ経口投与した。１時間後、ラットヲ撲殺し胃
を取り出した。ストレス潰瘍の場合と同様に処理し、潰
瘍係数を求め穴０被験化合物は１％Ｎａ−ＣＭＣに懸濁
させＱ、５１１７／１ＯＱ９体重の割合で塩酸−エタノ
ール投与３０分前に強制経口投与した。コントａ−ル群
は１％Ｎａ−ＣＭＣのみを同様に投与した〇 潰瘍形成抑制率を下記の式により計算し念。

結果を表−４に示す。

潰瘍形成抑制率（％） 拳申串　：ｐ＜０．００１ 本発明化合物は塩酸−エタノールで惹起した潰瘍モデル
に於いて、潰瘍の形成を強力に抑制し、強い細胞保護作
用を有することが判明した０（５）　　急性毒性 被験化合物ｔ−３％アラビアゴム溶液に懸濁させ、５週
令ＩＣＲ：　Ｊａｌ雄性マウス５匹に単回強制経口投与
し、７２時間観察した。結果を表−５に示す。

宍−５急性毒性試験結果 〔実施例〕 以下、実施例および参考例によυ本発明ｔさらに具体的
に説明するが１本発明はこれらの実施例により限定され
るものではない。

実施例１ ２−（（２−（４−クロロフェニル）−５−メチルイミ
ダゾール−４−イル）メチルチオ〕べ／ズイミダゾール
： ２−メルカプトベンズイミダゾール１０４■と４−／！
ロメチルー２−（４−クロロフェニル）−５−メチルイ
ミダゾール塩酸塩２００１１！！７？ジメチルホルムア
ミド５ゴψで２時間室温攪拌後、飽和食塩水２０ｒＩＬ
ｔｔ加え、析出した結晶上−取した。

得られた結晶を少量のエタノールに懸濁嘔せ、トリエチ
ルアミンを加えて溶液を弱塩基性にし、活性炭処理を行
つ九後、この溶液を水中に注ぎ、析出した結晶ｔＦ取し
無色結晶の２−（（２−（４−クロロフェニル）−５−
メチルイミダゾール−４−イル）メチルチオ〕べ／ダイ
ミダゾール１８８９を得た。

収率　７８．２％ 融点　１４７−１４８℃（分解） ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　：２．１
７（３Ｈ，ｓ） ４．３３（２Ｈ，Ｉ） ６．７７〜７．７７　（８Ｈ，ｍ） １２．０６〜１２．８７　（２Ｈ、ｂｒ　）ＩＲスペク
トル　ν当：　３１３０．３０４０．１４４０゜Ｇ飄 実施例２ ２−（（２−（４−クロロフェニル）−５−メチルイミ
ダゾール−４−イル）メチルスルフィニル〕ベンズイき
ダゾール： ２−（（２−（４−クロロフェニル）−５−メチルイミ
ダゾール−４−イル）メチルチオ〕べ／ダイミダゾール
１００■の塩化メチレフ　２０　ｔｎｌ懸濁液を−６０
〜−７０℃に冷却し、８０％ｍ−クロロ過安息香酸６７
■の塩化メチレン５　ｍｌ溶液を滴下し、さらＫ１０分
間攪拌した。この反応液を飽和炭酸水素す）　＋３ウム
水溶液で洗浄し、塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をイソプロピルエー
テルで結晶化させ、無色結晶の２−（（２−（４−／ロ
ロフェニル）−５−メチルイミダソール−４−イル〕メ
チルスルフイニル〕ベンズイミダゾール８４■を得た〇 収率　８０．４％ 融点　１８６−１９０℃（分解） ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：２．００（
３Ｈ，ｓ　） ４．５０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ） ７．１３〜７．９７（８Ｈ，ｍ） ＩＲスペクトル　シーｓ　：　２９５０　、１４２５　
、１０２０ａ飄 実施例３ ５−メトキシ−２−（（５−メチル−２−フェニルイミ
ダゾール−４−イル）メチルチオ〕ベンズイミダゾール
： ８５％水酸化カリウムＱ、８０．９　’にメタノール５
Ｑ＋ａＪＶｃ溶解し、次いで２−メルカプト−５−メト
キシベンズイミダゾール１．０９，９と４−クロロメチ
ル−５−メチル−２−フェールイミダゾール塩酸塩１．
５０９と金加え、室温で１５時間攪拌の後、水を加え結
晶化させ、無色結晶の５−メトキシ−２−（（５−メチ
ル−２−フェニルイミダゾール−４−イル）メチルチオ
〕べ／ダイミダゾール１．８５．９　’に得九〇 収率　８７％ 融点　１２５２５−１３ ０ＯＮスベク）ル　δ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）：２．２０
（３Ｈ，ｉ　） ３．７３（３Ｈ，ａ） ４．４０（２Ｈ，ｓ） ６．５５〜７．９６　（８Ｈ、ｍ） ＩＲｘペク）ル１．．ｘ、１６２０．１４５５．１４０
５１１９８．１１５３．８０５゜ ７７０．６９５ 実施例４〜１１６ 実ｍ例１または２と同様にして表−６に示す化合物を得
九。なお、表−６には実施例１〜３で得た化合物もあわ
せて記載し九〇 以下余白 実施例１１７ ５−メトキシ−２−’Ｃ（５−メチル−２−フェニルイ
ミダソール−４−イル）メチルスルフィニル〕ベンズイ
ミダゾール　　　　　　　　２０．、！ｉ！乳糖　　　
　　　　　　　　　　　１０６ｇトウモロコシデンプン
　　　　　　　３７ｇ結晶セルロース　　　　　　　　
　２５９カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　
　１０ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　２
１上記組成の成分を均一に混合し、単発打錠機にて直径
７．５ｍの杵で１錠２００１ｎ９の錠剤とした。

次いで、この錠剤に下記組成のコーテイング液をスプレ
ーコーティングし、１錠当り１０ｒ！Ｉ９の被覆を施し
、腸溶性フィルムコーティング錠剤とした。

コーティング液組成： ヒドロキシプロビルメチルセルロースフタレート８．０
　（Ｗ／Ｗ）％ マイバセット　　　　　　　０．４１ 塩化メチレン　　　　　　５０．０　　＃イソプロピル
アルコール４１．６　（ｗ／ｗ）　％実施例１１８ ５−クロロ−２（２−（４−クロロフェニル）−５−メ
チルイミダゾール−４−イル）メチルスルフィニル〕ベ
ンズイミダゾール　　　　　　２０Ｉ！乳糖　　　　　
　　　　　　　　　　３１５ｇトウモロコシデンプン　
　　　　　　１５０ｇ上記組成の成分を均一に混合し、
１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液１５０ゴを
加え、押出し造粒機により、直径０．５　ｍスクリーン
を用いて顆粒とし、直ちにマルメライザーによシ丸めた
後、乾燥した。この乾燥顆粒に下記組成のフィルムコー
テイング液を、流動層造粒機を用いて、顆粒の２０　（
ｗ／ｗ）％までコーティングし、腸ｍ性顆粒剤とした。

コーティング液組成： ヒドロキシプロビルメチルセルロースフタレート５．０
　　（Ｗ／Ｗ）％ ステアリン酸　　　　　　　０．２５　　／Ｆ塩化メチ
レン　　　　　　５０．０　　（Ｗ／Ｗ）チェタノール
　°　　　　　４４．７５　１実施例１１９ ５−メトキシ−２−（（５−メチル−２−フェニルイミ
ダソール−４−イル）メチルスルフィニル〕ベンズイミ
ダゾール　　　　　　　　　　４０１１乳糖　　　　　
　　　　　　　　　　２３２９トウモロコシデンプン　
　　　　　　１００ｇポリビニルビクリトン　　　　　
　　　２１メタアクリレート・メタクリル酸共重合体４
　　　８９畳オイドラギット■Ｌ−１００ 上記組成の収分を均一に混合し、７０（ｖ／リチイング
ロビルアルコール１２０ｔＪを加え、押出し造粒機にて
０．５ｆｉスクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメ
ライザーによシ丸めた後、乾燥した。

この乾燥顆粒に的記実施例１１８で用いたフィルムコー
テイング液を、流動層造粒機を用いて、顆粒の２０　（
ｖｒ／ｗ）　％までコーティングし、腸溶性顆粒とした
。さらに、本腸溶性顆粒を２号の硬ゼラチンカプセルに
充填して１カプセル内容量２４０ダのカプセル剤とした
。

参考例１ ２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−イソプ
ロポキシメチル−５−メチルイミダゾール塩酸塩 ３−クロロ−４−メチルベンズアミジン塩酸塩４、１０
．９をイソプロピルアルコールｉ　ｏ　ｏｙに加え、加
熱溶解後、ジアセチル２．５０Ｉｉを加え、２４時間加
熱還流した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をイングロ
ビルアルコールーエーテルで再結晶し、無色結晶の２−
（３−クロａ−４−メチルフェニル）−４−イソプロポ
キシメチル−５−メチルイミダゾール塩酸塩５．６７．
９を得た。

収率　　９０％ 融点　　１７２−１７４℃（分解） ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ａ、）：１．１７（
６Ｈｔａ） ２．３８，２．４０（６Ｈ，ｓ） ３．７２（ＩＨ，ｍ） ４．５３（２Ｈ，Ｓ） ７．５２（Ｉ）Ｉ、ｄ） ８．１３（ＩＨ，ｄ、’ｄ） ８．３３（ＩＨ，ｄ） 参考例２ ２−（３−クロｃ１−４−メチルフェニル）−４−ヒド
ロキシメチル−５−メチルイミダゾール塩酸塩 ２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−インプ
ロポキシメチル−５−メチル不ミダゾール塩酸塩５．６
７１７を水３Ｑａｕに加え、加熱溶解後、濃塩酸３１１
Ｌｌを加え、６時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去
し、析出した結晶をア七トンで洗浄し、微橙色結晶の２
−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−とドロキ
シメチル−５−メチルイミダゾール塩酸塩４．７５．９
を得た。

収率　　９７％ 融点　　１９６−１９８℃（分解） ＮＭＲスペクトル　　δ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：２．３７
　、２．４０　（６Ｈ，ｓ　）ＡＱ’Ａ（９０ｍ　） ７．５ｏ（ＩＨ，ｄ） ８．０７（ＩＨ，ｄ、ｄ） ８．２７（ＩＨ，ｄ） 参考例３ ４−クロａメチル−２−（３−クロロ−４−メチルフェ
ニル）−５−メチルイミダゾール塩酸塩２−（３−りｏ
ｏ−４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５
−メチルイミダゾール塩酸塩４．３７．９を無水ベンゼ
ン１ｏｒＩｔｌに懸濁させ、室温攪拌下、塩化チオニル
７ｄを滴下した後、１時間加熱還流した。放冷後、析出
した無色結晶を戸数し、４〜クロロメチル−２−（３−
り。ロー４−メチルフェニル）−５−メチルイミダゾー
ル塩酸塩４．３２　、ｐを得な。

収率　　９３％ 融点　　１９４−１９６℃（分解） ＮＭＲスペクトル　　δ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）’２．４２
（６Ｈ，ａ） ４．９６（２Ｈ，ａ） ７．５３（ＩＨ，ｄ） ８．１３（ＩＨ，ｄ、ｄ） ｓ、３ｓ（ｔｕ、ｄ） 参考例４ 参考例１〜３と同様にして以下の化合物を得た。

４−クロロメチル−５−メチル−２−（４−メチルフェ
ニル）イミダゾール塩酸塩：融点２１０−２１２℃（分
解） ４−りａ口メチル−５−メチル−２−（４−二トロフェ
ニル）イミダゾール塩酸塩：融点　２５５−２５８℃（
分解） ４−クロロメチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル
）−５−メチルイミダゾール塩酸塩：融点　２４２−２
４５℃（分解） ４−クロロメチル−５−メチル−２−（３、４゜５−　
）　リ／　）キシフェニル）イミダゾール塩酸塩：融点
　２０８−２１０℃（分解） ２−（４−ブロモフェニル）　−４−１０ロメチルー５
−メチルイミダゾール塩酸塩：融点　２０９−２１１℃
（分解） ４−クロロメチル−２−（４−フルオロフェニル）−５
−メチルイミダゾール塩酸塩：融点２１０−２１３℃ ４−りａロメチル−２−（３，５−ジクロロフェニル）
−５−メチルイミダゾール塩酸塩：融点２３５−２３８
℃（分解） ４−りａロメチル−５−メチル−２−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）イミダゾール塩酸塩：融点　１９３
−１９５℃ ４−りミロメチル−５−メチル−２−ナフチルイ之ダゾ
ール塩酸塩：融点：２１７−２２０℃（分解） 〔発明の効果〕 本発明化合物（Ｉ）は、水浸拘束ストレス潰瘍試験に於
いて強い抗潰瘍作用を示し、強力な（Ｈ＋。

Ｋ”　）　ＡＴＰａ、、阻害作用に基づき無麻酔フイス
トララットに於けるヒスタミン刺激による胃酸分泌を抑
制し、さらに塩酸−エタノール潰瘍試験に於いて塩酸−
エタノールによる潰瘍の形成を強く抑制（細胞保護作用
）することから、攻撃因子抑制作用と防禦因子増強作用
を合せもった優れた抗潰瘍性物質であるＯ さらにまた、本発明化合物（Ｉ）は急、性毒性も低いこ
とから、これを含有する抗潰瘍部１は急性、慢性の胃潰
瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多症、ゾーリ／ガーエ
リソン症候群の予防ならびに治療用医薬として有用であ
る０ 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なつて、水
   素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル
   基、アリールカルボニル基、ピペラジニル基、ピペリジ
   ノ基、トリフルオロメチル基またはニトロ基を示すか、
   Ｒ＾１とＲ＾２が一緒になつて１，３−ブタジエン−１
   ，４−ジイル基を示し、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は
   同一または異なつて、水素原子、ハロゲン原子、低級ア
   ルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基ま
   たはニトロ基を示すか、隣りあつた２つが環を形成した
   １，３−ブタジエン−１，４−ジイル基を示し、ＸはＳ
   またはＳ＝Ｏを示す）で表わされる２−フェニルイミダ
   ゾール誘導体またはその酸付加塩。 ２、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なつて、水
   素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル
   基、アリールカルボニル基、ピペラジニル基、ピペリジ
   ノ基、トリフルオロメチル基またはニトロ基を示すか、
   Ｒ＾１とＲ＾２が一緒になつて１，３−ブタジエン−１
   ，４−ジイル基を示す） で表わされるベンズイミダゾール誘導体と一般式（III
   ） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異な
   つて、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
   アルコキシ基、トリフルオロメチル基またはニトロ基を
   示すか、隣りあつた２つが環を形成した１，３−ブタジ
   エン−１，４−ジイル基を示し、Ｙはハロゲン原子また
   は反応性のエステル残基を示す） で表わされる２−フェニルイミダゾール誘導体を反応さ
   せることを特徴とする一般式（ I ａ）▲数式、化学式
   、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５
   は前記の意味を有する） で表わされる２−フェニルイミダゾール誘導体の製造法
   。 ３、一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なつて、水
   素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル
   基、アリールカルボニル基、ピペラジニル基、ピペリジ
   ノ基、トリフルオロメチル基またはニトロ基を示すか、
   Ｒ＾１とＲ＾２が一緒になつて１，３−ブタジエン−１
   ，４−ジイル基を示し、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は
   同一または異なつて、水素原子、ハロゲン原子、低級ア
   ルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基ま
   たはニトロ基を示すか、隣りあつた２つが環を形成した
   １，３−ブタジエン−１，４−ジイル基を示す） で表わされる化合物を酸化することを特徴とする一般式
   （ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５
   は前記の意味を有する） で表わされる２−フェニルイミダゾール誘導体の製造法
   。 ４、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なつて、水
   素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル
   基、アリールカルボニル基、ピペラジニル基、ピペリジ
   ノ基、トリフルオロメチル基またはニトロ基を示すか、
   Ｒ＾１とＲ＾２が一緒になつて１，３−ブタジエン−１
   ，４−ジイル基を示し、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は
   同一または異なつて、水素原子、ハロゲン原子、低級ア
   ルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基ま
   たはニトロ基を示すか、隣りあつた２つが環を形成した
   １，３−ブタジエン−１，４−ジイル基を示し、ＸはＳ
   またはＳ＝Ｏを示す）で表わされる２−フェニルイミダ
   ゾール誘導体またはその医学的に許容される塩を有効成
   分として含有することを特徴とする抗潰瘍剤。