JPH06145152A - ベンズイミダゾール誘導体、その製造法、それを有効成分とするセロトニン３ 受容体拮抗剤およびその製造用中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下式（Ｉ） 【化１】 で示されるベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学
的に許容される酸付加塩、その製造法、それを有効成分
とするセロトニン₃ (5-HT₃) 受容体拮抗剤およびその製
造用中間体。 【効果】 上記の新規ベンズイミダゾール誘導体は、強
力で、しかも持続的な5-HT₃ 受容体拮抗作用を有し、シ
スプラチンにより誘発された嘔吐に対する予防効果およ
び治療効果を示す。また、該化合物は、5-HT₃ 受容体拮
抗作用に基づいて過敏性腸症候群の予防および治療に有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規ベンズイミダゾール
誘導体、その製造法、それを有効成分とするセロトニン
₃ 受容体拮抗剤およびその製造用中間体に関する。さら
に詳しくは、下式(I)

【０００２】

【化８】 で示されるベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学
的に許容される酸付加塩、その製造法、それを有効成分
とするセロトニン₃ (以下、５−ＨＴ₃と言う）受容体拮
抗剤およびその製造用中間体に関する。

【０００３】

【従来の技術】癌治療においてシスプラチン等の化学療
法剤の存在は欠くことのできないものである。しかし、
その一方で嘔吐等の副作用が問題となり、治療の継続を
困難にしている。

【０００４】最近、この嘔吐の発現は、セロトニン［5-
ヒドロキシトリプタミン（以下、5-ＨＴと言う）］受容
体の１つと関連することが判ってきた。 5−ＨＴは体内
の神経伝達物質の１つであり、5-ＨＴが関与する受容体
は大別すると5-ＨＴ₁ 、5-ＨＴ₂ 、5-ＨＴ₃ の３つが知
られている。このうち癌化学療法に伴う嘔吐には5-ＨＴ
₃ 受容体が関与している。つまり化学療法剤投与により
5-ＨＴが遊離し、その遊離した 5−ＨＴが腹部の5-ＨＴ
₃ 受容体に結合することにより、腹部迷走神経を介して
延髄第４脳室に存在する化学受容器引金帯そして嘔吐中
枢が刺激され、その結果嘔吐が生じる。

【０００５】5-ＨＴ₃ 受容体拮抗作用を有するオンダン
セトロン(GR38032F、下式参照) がシスプラチン等の化学
療法剤の投与に伴う嘔吐の抑制に有効であることが報告
されている［ Cancer.Chemother.Pharmacol.,23 ,389-3
91(1989)］。

【０００６】

【化９】 また、5-ＨＴ₃ 受容体拮抗作用を有する化合物は過敏性
腸症候群などの予防および／または治療に有用であるこ
とが報告されている［J.Pharmacol.Exp.Ther.,261,297-
303(1992)]。

【０００７】一方、2-(4- メチル-1- ピペラジニル）ベ
ンズイミダゾール誘導体の医薬への応用については、既
に知られている。例えば、特開昭50-126682 号には鎮
痛、消炎作用を有する2-(4- メチル-1- ピペラジニル）
ベンズイミダゾ−ル誘導体が開示されており、1-メチル
-2-(4-メチル-1- ピペラジニル) ベンズイミダゾール
（化合物Ａ）等が例示されている。しかし、2-(4- メチ
ル-1- ピペラジニル）ベンズイミダゾール誘導体の5-Ｈ
Ｔ₃ 受容体拮抗作用については何ら知られていない（後
記試験例１参照）。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は5-ＨＴ₃
受容体拮抗作用を有する新規な化合物を創製し、該化合
物を有効成分とするシスプラチン等による癌化学療法に
伴う嘔吐に対して、強力で、しかも持続的な抑制作用を
示し、また、過敏性腸症候群などの予防および／または
治療に有用な5-ＨＴ₃ 受容体拮抗剤を開発することを目
的として種々検討を加えた。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者等は検討を重ね
た結果、前記式(I) で示される新規なベンズイミダゾー
ル誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩が、
斯かる目的を満足することを見い出して本発明を完成し
た。

【００１０】以下、本発明について詳細に説明する。本
発明のベンズイミダゾール誘導体(I) は、下式(II)

【００１１】

【化１０】 で示される化合物に不活性溶媒中、化合物(II)に対して
通常２〜７当量の還元剤を室温から還流条件下で１〜10
時間作用させることによって製造することができる。還
元剤としては、芳香族ニトロ化合物の還元に通常使用さ
れる還元剤を用いることができる。還元剤の具体例とし
ては、例えば、亜鉛と塩酸、鉄と塩酸または塩化第一ス
ズと塩酸等の金属と酸、あるいは活性炭に吸着・保持さ
せた触媒量の塩化第二鉄、塩化亜鉛または塩化第一スズ
存在下におけるヒドラジン水和物等が挙げられる。

【００１２】本発明化合物(I) は、更に必要に応じ、常
法に従って薬理学的に許容される酸付加塩に導くことが
できる。

【００１３】本発明化合物の薬理学的に許容される酸付
加塩としては、塩酸、硫酸等の無機酸との塩、マレイン
酸、フマル酸等の有機酸との塩が挙げられる。

【００１４】上記製造法に用いられる化合物(II)（製造
用中間体）は文献未記載の新規化合物であり、例えば次
のａ法、ｂ法によって製造することができる。

【００１５】ａ法：

【００１６】

【化１１】 ａ法は上記に示す通り、化合物(III) とイソプロピルア
ミンを反応させることにより化合物(IV)を得る。次に、
(IV)に塩酸存在下、亜鉛を作用させることにより化合物
(V) とした後、尿素を反応させ化合物(VI)を得る。この
化合物(VI)にオキシ塩化リンを作用させることにより化
合物(VII) とし、これにN-メチルピペラジンを反応させ
化合物(VIII)を得る。次に、化合物(VIII)に発煙硝酸を
酢酸中で作用させるか、または化合物(VIII)に濃硝酸を
濃硫酸中低温で作用させることにより化合物(II)を得る
（後記製造例参照）。

【００１７】なお、上記ａ法において化合物(IV)の還元
反応は活性炭に吸着・保持させた触媒量の塩化第二鉄存
在下ヒドラジン水和物を用いて行うこともできる。

【００１８】ｂ法：

【００１９】

【化１２】 ｂ法は上記に示す通り、ａ法によって得られる化合物(V
I)をジクロルベンゼンに溶解後、硝酸を滴下してニトロ
化し化合物(IX)とした後、オキシ塩化リン等でクロロ化
して化合物(X) を得る。次に、化合物(X) をベンゼン、
トルエン等の不活性溶媒に溶解あるいは懸濁し、通常2
〜6 倍モルのN-メチルピペラジンを室温〜60℃で添加し
た後、室温〜溶媒の沸点温度、好ましくは60℃〜溶媒の
沸点温度で10分〜1 時間反応させることにより化合物(I
I)を得る（後記製造例参照）。

【００２０】本発明化合物は後述する如く強力で、しか
も持続的な5-ＨＴ₃ 受容体拮抗作用を有し、シスプラチ
ンにより誘発された嘔吐に対する予防効果および治療効
果を示す。また、本発明化合物は5-ＨＴ₃ 受容体拮抗作
用に基づいてストレス誘発の下痢およびセロトニン誘発
の下痢に対する抑制作用を示す。更に、本発明化合物は
低毒性である。

【００２１】従って、本発明化合物を有効成分とする5-
ＨＴ₃ 受容体拮抗剤はシスプラチン等による癌化学療法
に伴う嘔吐に対する制吐剤および過敏性腸症候群治療剤
として有用である。

【００２２】本発明化合物を癌化学療法に伴う嘔吐ある
いは過敏性腸症候群の予防および／または治療のために
使用する場合、通常の剤形に製剤化した後、経口もしく
は注射剤として用いる。

【００２３】経口投与剤形としては、錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤等の固形製剤等のほか、シロップ剤等の
液剤が含まれる。斯かる製剤の調製は常法によって行わ
れ、固形製剤については通常の医薬添加物、例えば、乳
糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、軽
質無水ケイ酸、タルク等を用いて製剤化される。カプセ
ル剤はそのようにして調製された顆粒剤、散剤等を適当
なカプセルに充填して得られる。また、シロップ剤は白
糖、カルボキシメチルセルロース等を含む水溶液に、本
発明化合物を溶解または懸濁させて得られる。また、注
射剤の調製は常法によって行われ、必要に応じて安定
剤、溶解補助剤等を添加することができる。

【００２４】本発明化合物の投与量は、症状、体重、年
令等によって一定しないが、経口投与の場合、通常、成
人１日当たり0.2 〜2000μg/kgであり、これを１度にま
たは２〜３回に分けて投与する。また、注射の場合、通
常、成人１日当たり0.1 〜1000μg/kgであり、これを１
度にまたは２〜３回に分けて投与する。

【００２５】

【発明の作用効果】本発明化合物は5-ＨＴ₃ 受容体拮抗
作用に基づいて5-ＨＴにより誘発されたベゾルド・ヤー
リッシュ反射に対して強い拮抗作用を示し、その作用が
長時間持続した（後記試験例１、２参照）。また、本発
明化合物はシスプラチンにより誘発された嘔吐に対して
強い予防効果と治療効果を示した（後記試験例３参
照）。更に、本発明化合物はストレス誘発の下痢および
セロトニン誘発の下痢に対する抑制作用を示した（後記
試験例４、５参照）。且つ、本発明化合物の毒性は低い
（後記試験例６、７参照）。

【００２６】以上の事実より、本発明化合物を有効成分
とする5-ＨＴ₃ 受容体拮抗剤はシスプラチン等による癌
化学療法に伴う嘔吐に対する制吐剤および過敏性腸症候
群治療剤として有用である。

【００２７】以下、本発明化合物の作用効果を試験例を
挙げて説明する。

【００２８】試験例１ 5-ＨＴ₃ 受容体拮抗作用(in vivo)： （試験化合物） （１） ６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ
ール（本発明化合物Ａ） （２） ６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ
ール・２マレイン酸塩（本発明化合物Ｂ） （３） １−メチル−２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）ベンズイミダゾール（化合物Ａ、前記特開昭50-1
26682 号記載の化合物） （４） オンダンセトロン（対照化合物） （試験方法）5-ＨＴ₃ 受容体拮抗作用は5-ＨＴによって
誘発される反射性徐脈［ベゾルド・ヤーリッシュ反射(B
ezold-Jarisch reflex)]に対する抑制作用を指標にし
て、Collins 等の方法［Br.J.Pharmacol.,80,570P (198
3)］に準じて測定した。

【００２９】即ち、S.D.系雄性ラット（体重200-350g）
をウレタン1.25mg/kg の腹腔内投与により麻酔し、頸動
脈にカニューレを挿入し、心拍数を測定した。5-ＨＴは
生理食塩液に溶解し、静脈内投与（0.04mg/kg ）した。
試験化合物は生理食塩液または5%エタノール生理食塩液
に溶解し、5-ＨＴ投与5 分前に静脈内投与した。

【００３０】試験化合物による反射性徐脈の抑制率の用
量−反応曲線からED₅₀値を求め、5-ＨＴ₃ 受容体拮抗作
用を比較した。

【００３１】また、上記と同様にして試験化合物（上記
ED₅₀値の約25倍量）および5-ＨＴを静脈内投与後、5-Ｈ
Ｔを経時的に静脈内投与（0.04mg/kg ）し、試験化合物
による反射性徐脈の抑制率が20% 以下になるまでの時間
を測定し、5-ＨＴ₃ 受容体拮抗作用の作用持続時間を求
めた（但し、化合物Ａについては該拮抗作用が本発明化
合物に比較して極めて弱かったので、測定しなかっ
た）。 （試験結果）結果を第１表に示した。

【００３２】

【表１】

【００３３】試験例２ 5-ＨＴ₃ 受容体拮抗作用(in vitro)： （試験化合物） （１） ６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ
ール・２マレイン酸塩（本発明化合物Ｂ） （２） オンダンセトロン（対照化合物） （試験方法）本試験化合物の5-ＨＴ₃ 受容体拮抗作用を
Kilpatrick等の方法［Nature,330,746-748(1987)］に準
じ、5-ＨＴ₃ 受容体に選択的なリガンド[³H]GR-65630
［3-(5−メチル-1H-イミダゾール-4−イル)-1-(1- メチ
ル-1H-インドール-3- イル)-1-プロパノン］を用いて、
該GR-65630特異的結合に対する本試験化合物の阻害作用
を指標にして検討した。

【００３４】即ち、Wistar系雄性ラット（体重200-300
g) を断頭し、氷冷下、嗅内皮質（entorhinal cortex
）を摘出した。摘出したentorhinal cortex に10倍量
のHEPES緩衝液(50mM,pH7.4, 4℃) を加えてホモジナイ
ズし、30000×gで30分間遠心した。次いで、得られた沈
査に10倍量のHEPES 緩衝液を加えて懸濁した後、再度30
000×gで30分間遠心した。この最終沈査に15倍量のHEPE
S 緩衝液を加えて再懸濁し、膜標本を得た。

【００３５】0.25ml HEPES緩衝液に溶解した試験化合物
に、2nM の[³H]GR-65630（比活性：3219.0GBq/mmol) 0.
05ml (最終濃度0.2nM)および上記膜標本0.2ml を加えて
全量を0.5ml とし、37℃で30分間反応させた。反応停止
は0.1%ポリエチレンイミンで処理したワットマン GF/C
ガラスフィルターを用いた吸引ろ過法により行った。ろ
過終了後、フィルターをHEPES 緩衝液2ml で３回洗浄
し、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカ
ウンターで測定した。[³H]GR-65630特異的結合量は、全
結合量より1mM メトクロプラミド(metoclopramide)存在
下の非特異的結合量を差し引いた値とした。

【００３６】試験化合物による[³H]GR-65630特異的結合
阻害作用の用量−反応曲線からIC₅₀値を求めた。 （試験結果）結果を第２表に示した。

【００３７】

【表２】

【００３８】試験例３ シスプラチンにより誘発された嘔吐に対する予防効果お
よび治療効果： （試験化合物） （１） ６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ
ール（本発明化合物Ａ） （２） ６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ
ール・２マレイン酸塩（本発明化合物Ｂ） （３） オンダンセトロン（対照化合物） （試験方法）本試験はCostall 等の方法［Neuropharmac
ology,26,1321-1326(1987)] に準じて行った。

【００３９】即ち、雄性フェレット(ferret)（体重1.0-
1.6kg,1 群3 匹) の頸静脈に静脈内投与のためのカニュ
ーレの植え込み手術を施した。予防効果は、手術後３日
経過したフェレットに生理食塩液または5%エタノール生
理食塩液に溶解した試験化合物、または生理食塩液（対
照群）を静脈内投与し、続いて５分後に生理食塩液に溶
解したシスプラチン10mg/kg を30秒かけて静脈内投与
し、シスプラチン投予後から４時間の間に誘発される嘔
吐の回数を測定した。また、治療効果は、手術後３日経
過したフェレットに生理食塩液に溶解したシスプラチン
10mg/kg を30秒かけて静脈内投与し、嘔吐が発現した後
（シスプラチン投与後およそ80分）、生理食塩液または
5%エタノール生理食塩液に溶解した試験化合物、または
生理食塩液（対照群）を静脈内投与し、引き続き4 時間
まで嘔吐の回数を測定した。抑制率は次式により求め
た。

【００４０】

【数１】抑制率（％）＝［１−（試験化合物投与群の平
均嘔吐回数／対照群の平均嘔吐回数）］×１００ （試験結果）結果を第３表に示した。

【００４１】

【表３】

【００４２】試験例４ ストレス誘発の下痢に対する抑制作用： （試験化合物） （１） ６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ
ール・２マレイン酸塩（本発明化合物Ｂ） （試験方法）本試験は宮田らの方法［J.Pharmacol.Exp.
Ther.,261,297(1992)]に準じて行った。

【００４３】即ち、24時間絶食したウィスター系雄性ラ
ット（体重200-300g）に蒸留水に溶解した試験化合物を
経口投与した。投与１時間後、拘束ケージ（夏目製作所
KN-468: 265×95×200 mm) に移し、ラットの頭部が上
向きになるようにケージを懸垂し、拘束ストレスを負荷
した。拘束ストレス負荷開始から３時間目までの排便状
態を観察し、以下のスコアに従って記録した。

【００４４】排便スコア [0:正常、 1: 軟便または軽度
下痢、 2: 液状便または著明下痢] （試験結果）結果を第４表に示した。

【００４５】

【表４】

【００４６】試験例５ 5-ＨＴ誘発の下痢に対する抑制作用： （試験化合物）試験例４の場合に同じ。 （試験方法）一夜絶食したddY 系雄性マウス（体重20-3
0g）に蒸留水に溶解した試験化合物を経口投与した。次
いで、投与45分後に5-ＨＴ(5mg/kg)を腹腔内投与した。
5-ＨＴ投与直後より動物を床面にろ紙を敷いたアクリル
製個別ケージに移した。5-ＨＴ投与後15および20分の排
便状態を観察し、以下のスコアに従って記録した。

【００４７】排便スコア [0:正常、 1: 軟便または軽度
下痢、 2: 液状便または著明下痢] （試験結果）結果を第５表に示した。

【００４８】

【表５】

【００４９】試験例６ 急性毒性（静脈内投与時）： （試験化合物）試験例３の場合に同じ。 （試験方法）ddY 系雄性マウス（体重20-30g,１群５
匹）を一夜絶食し、試験化合物を生理食塩液または等モ
ルの塩酸を含む生理食塩液に溶解して静脈内投与（100m
g/kg）し、投与後７日間にわたり死亡の有無を観察し
た。 （試験結果）本発明化合物Ａ、Ｂ投与群では死亡例は１
例も認められなかったが、対照化合物投与群では全例が
死亡した。従って、本発明化合物は対照化合物（オンダ
ンセトロン）に比べて低毒性である。

【００５０】試験例７ 急性毒性（経口投与時）： （試験化合物）試験例４の場合に同じ。 （試験方法）F344/DuCrj系ラット（５週齢、１群雌雄各
５匹）に、蒸留水に溶解した試験化合物（3 、30または
300 mg/kg)を１日１回２週間反復経口投与し、死亡の有
無を観察した。 （試験結果）死亡例が１例も認められなかったことから
本発明化合物の毒性は低い。

【００５１】

【実施例】以下に、製造例および実施例を挙げて、本発
明を更に具体的に説明する。

【００５２】製造例１４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−２−ニトロアニリン
（式IVの化合物） ：2,5-ジクロロニトロベンゼン150gを
イソプロピルアミン150gに加え封管中100℃で４時間撹
拌した。冷却後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を減圧下に留去して４−クロロ−Ｎ
−イソプロピル−２−ニトロアニリン163gを得た。 な
お、この一部をとってメタノールから再結晶したものは
以下の物性値を示した。

【００５３】mp 72.0-74.0℃ NMR(CDCl₃,δ ppm):1.33(6H,d),3.56-4.20(1H,m),6.89
(1H,d),7.44(1H,dd),8.09(1H,brs),8.21(1H,d). 元素分析値（C₉H₁₁ClN₂O₂ として）： 計算値（％）C,50.36;H,5.17;N,13.05 実測値（％）C,50.21;H,5.10;N,13.05

【００５４】製造例２２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−イソプロピルアニリン
（式V の化合物） ：４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−２
−ニトロアニリン8gをエタノール20mlに溶解し、亜鉛末
9.8gを加え、濃塩酸20mlを少しずつ加えた。混合物にア
ンモニア水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を蒸留（bp 90 ℃/
0.4mmHg）することにより２−アミノ−４−クロロ−Ｎ
−イソプロピルアニリン4.2gを得た。

【００５５】mp 35.0-36.0℃ NMR(CDCl₃,δ ppm):1.22(6H,d),2.50-4.10(4H,m),6.38-
7.08 (3H,m). 元素分析値（C₉H₁₃ClN₂ として）： 計算値（％）C,58.54;H,7.10;N,15.17 実測値（％）C,58.39;H,7.09;N,15.33

【００５６】製造例３２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−イソプロピルアニリン
（式V の化合物） ：４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−２
−ニトロアニリン535g、活性炭50g および塩化第二鉄2.
7gをメタノール2500mlに加え50℃で加熱攪拌した。次い
で、ヒドラジン・１水和物375gを加え３時間還流した。
不溶物をろ別した後、メタノールを減圧留去し、分層し
た水を除去することにより２−アミノ−４−クロロ−Ｎ
−イソプロピルアニリン448gを得た。なお、このものの
物性値は製造例２のそれと一致した。

【００５７】製造例４５−クロロ−１−イソプロピルベンズイミダゾール−２
−オン（式VIの化合物） ：２−アミノ−４−クロロ−Ｎ
−イソプロピルアニリン14g と尿素15g を160 ℃で3.5
時間撹拌した。冷却後、反応混合物に水を加え酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を希塩酸、水酸化ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣にイソプ
ロピルアルコールを加え得られた結晶をろ取し、アセト
ニトリルから再結晶することにより５−クロロ−１−イ
ソプロピルベンズイミダゾール−２−オン7gを得た。

【００５８】mp 183.0-186.0℃ NMR(CDCl₃,δ ppm):1.55(6H,d),4.46-5.01(1H,m),6.85-
7.41(3H,m). 元素分析値（C₁₀H₁₁ClN₂O として）： 計算値（％）C,57.02;H,5.26;N,13.30 実測値（％）C,57.07;H,5.32;N,13.38

【００５９】製造例５2,5-ジクロロ−１−イソプロピルベンズイミダゾール
（式VIIの化合物） ：５−クロロ−１−イソプロピルベ
ンズイミダゾール−２−オン81g をオキシ塩化リン207g
中で１時間還流した。放冷後、反応混合物を氷水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水酸化ナト
リウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をアセトニト
リル400mlに加えて不溶物をろ別し、溶媒を減圧下に留
去して2,5-ジクロロ−１−イソプロピルベンズイミダゾ
ール73g を得た。 なお、このものの一部をとってシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルムで溶出］
に付し、ヘキサンから再結晶したものは以下の物性値を
示した。

【００６０】mp 72.0-75.0℃ NMR(CDCl₃,δ ppm):1.61(6H,d),4.32-5.29(1H,m),7.12
(1H,dd),7.37(1H,d),7.58(1H,d). 元素分析値（C₁₀H₁₀Cl₂N₂ として）： 計算値（％）C,52.42;H,4.40;N,12.23 実測値（％）C,52.56;H,4.49;N,12.37

【００６１】製造例６５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ベンズイミダゾール（式VIIIの化合
物） ：2,5-ジクロロ−１−イソプロピルベンズイミダゾ
ール7gとN-メチルピペラジン10g の混合物を140 ℃で3.
5時間撹拌した。冷却後、2N塩酸を加え酢酸エチルで洗
浄した。2N塩酸層を2N水酸化ナトリウム水溶液でアルカ
リ性にし酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧下に留去し、５−クロロ−１−イソプロピル−
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ
ール4.2gを得た。 なお、このものの一部をとってアセト
ニトリルから再結晶したものは以下の物性値を示した。

【００６２】mp 124.0-125.5℃ NMR(CDCl₃,δ ppm):1.59(6H,d),2.39(3H,s),2.50-2.86
(4H,m),3.15-3.60(4H,m),4.34-4.98(1H,m),7.13(1H,d
d),7.39(1H,d),7.67(1H,d). 元素分析値（C₁₅H₂₁ClN₄として）： 計算値（％）C,61.53;H,7.23;N,19.13 実測値（％）C,61.30;H,7.40;N,19.25

【００６３】製造例７５−クロロ−１−イソプロピル−６−ニトロ−２−ベン
ズイミダゾロン（式IX の化合物） ：５−クロロ−１−イ
ソプロピル−２−ベンズイミダゾロン4.0gをo-ジクロロ
ベンゼン80mlに溶解し、70% 硝酸2.0gを滴下した。60℃
で1 時間撹拌した後放冷し、析出した結晶をろ取した。
結晶をジエチルエーテルと水で洗浄し、５−クロロ−１
−イソプロピル−６−ニトロ−２−ベンズイミダゾロン
4.1gを得た。なお、この一部をとってエタノールから再
結晶したものは以下の物性値を示した。

【００６４】mp 270.0-272.0℃ NMR(DMSO-d₆,δ ppm):1.46(6H,d),4.25-4.95(1H,m),7.2
5(1H,s),8.03(1H,s). 元素分析値（C₁₀H₁₀ClN₃O₃として）： 計算値（％）C,46.98;H,3.94;N,16.44 実測値（％）C,47.04;H,3.86;N,16.59

【００６５】製造例８2,5-ジクロロ−１−イソプロピル−６−ニトロベンズイ
ミダゾール（式X の化合物） ：５−クロロ−１−イソプ
ロピル−６−ニトロ−２−ベンズイミダゾロン1.0gに炭
酸エチレン0.7gとオキシ塩化リン1.1ml を加え、5 時間
還流した。オキシ塩化リンを減圧下留去し、残渣を酢酸
エチルに溶解して氷水中に加え、水酸化ナトリウム水溶
液を加えて中和した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して2,5-ジクロロ
−１−イソプロピル−６−ニトロベンズイミダゾール0.
9gを得た。なお、この一部をとってエタノールから再結
晶したものは以下の物性値を示した。

【００６６】mp 150.5-152.5℃ NMR(CDCl₃,δ ppm):1.66(6H,d),4.55-5.30(1H,m),7.79
(1H,s),8.11(1H,s). 元素分析値（C₁₀H₉Cl₂N₃O₂として）： 計算値（％）C,43.82;H,3.31;N,15.33 実測値（％）C,44.97;H,3.38;N,15.39

【００６７】製造例９５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−６−ニトロベンズイミダゾール（式
IIの化合物） ：５−クロロ−１−イソプロピル−２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾール
2.7gを酢酸15mlに溶解した。０℃で発煙硝酸3ml を加え
た後、60℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、
水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にしクロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−
メタノール(10:1,v/v)で溶出］に付し、５−クロロ−１
−イソプロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−６−ニトロベンズイミダゾール 1.8g を得た。な
お、この一部をとってアセトニトリルから再結晶したも
のは以下の物性値を示した。

【００６８】mp 160.0-161.5℃ NMR(CDCl₃,δ ppm):1.62(6H,d),2.40(3H,s),2.48-2.90
(4H,m),3.16-3.70(4H,m),4.32-5.00(1H,m),7.72(1H,s),
8.12(1H,s). 元素分析値（C₁₅H₂₀ClN₅O₂として）： 計算値（％）C,53.33;H,5.97;N,20.73 実測値（％）C,53.21;H,5.85;N,20.73

【００６９】製造例１０５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−６−ニトロベンズイミダゾール（式
IIの化合物） ：５−クロロ−１−イソプロピル−２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾール
24.1g を濃硫酸160ml に溶解した。0 ℃で濃硝酸7.8gと
濃硫酸20.2g の混合物を滴下し、0 ℃で５分間撹拌し
た。反応混合物を水に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で
アルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホル
ム層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧下に留去し、５−クロロ−１−イソプロピル−
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−ニトロベ
ンズイミダゾール25.5g を得た。なお、この一部をとっ
てアセトニトリルから再結晶したものの物性値は製造例
９のそれと一致した。

【００７０】製造例１１５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−６−ニトロベンズイミダゾール（式
IIの化合物） ：2,5-ジクロロ−１−イソプロピル−６−
ニトロベンズイミダゾール4.6gをトルエン31mlに懸濁
し、N-メチルピペラジン8.4gを滴下した後30分間還流し
た。反応溶液に酢酸エチルを加え、水洗後2N塩酸で抽出
した。水層を分取し、水酸化ナトリウム水溶液でアルカ
リ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留
去して５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−６−ニトロベンズイミダゾー
ル4.8gを得た。なお、この一部をとってアセトニトリル
から再結晶したものの物性値は製造例９のそれと一致し
た。

【００７１】実施例１６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４
−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾール（式
Ｉの化合物） ：５−クロロ−１−イソプロピル−２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−ニトロベンズ
イミダゾール1.2gを2.5N塩酸20mlに溶解し、亜鉛末1.5g
を少しずつ加え80℃で４時間撹拌した。アンモニア水を
加えてアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をアセトニトリルか
ら再結晶し、６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピ
ル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミ
ダゾール0.6gを無色結晶として得た。

【００７２】mp 192.0-193.0℃ NMR(CDCl₃,δ ppm):1.53(6H,d),2.38(3H,s),2.48-2.80
(4H,m),3.05-3.47(4H,m),4.03(2H,brs),4.30-4.92(1H,
m),6.84(1H,s),7.57(1H,s). 元素分析値（C₁₅H₂₂ClN₅として）： 計算値（％）C,58.53;H,7.20;N,22.75 実測値（％）C,58.48;H,7.06;N,22.77

【００７３】２塩酸塩：６−アミノ−５−クロロ−１−
イソプロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
ベンズイミダゾール2.0gをエタノール5ml 中に溶解し、
11％(w/w) 塩酸−エタノール10mlを加えた。冷後析出し
た結晶をろ取し、得られた結晶をエタノール−メタノー
ルの混合溶媒から再結晶して６−アミノ−５−クロロ−
１−イソプロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ベンズイミダゾール・２塩酸塩1.7gを無色結晶とし
て得た。

【００７４】mp 275.0-280.0℃（分解） NMR(CD₃OD,δ ppm):1.69(6H,d),3.02(3H,s),3.43-4.09
(8H,m),4.30-5.30(5H,m),7.41(1H,s),7.55(1H,s). 元素分析値（C₁₅H₂₂ClN₅・2HCl として）： 計算値（％）C,47.31;H,6.35;N,18.39 実測値（％）C,46.96;H,6.19;N,18.29

【００７５】２マレイン酸塩：マレイン酸0.8gにメタノ
−ル5ml を加え、加熱溶解した。この溶液に６−アミノ
−５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル−
１−ピペラジニル）ベンズイミダゾール1.0gをメタノー
ル5ml に溶かして加えた。冷後析出した結晶をろ取し、
得られた結晶をアセトニトリルから再結晶し、６−アミ
ノ−５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾール・２マレイン
酸塩1.2gを無色結晶として得た。

【００７６】mp 171.0-172.0℃（分解） NMR(DMSO-d₆,δ ppm):1.51(6H,d),2.93(3H,s),3.16-3.7
1(8H,m),4.32-5.00(1H ,m),6.17(4H,s),7.08(1H,s),7.3
4(1H,s),10.00(6H,brs). 元素分析値（C₁₅H₂₂ClN₅・2C₄H₄O₄として）： 計算値（％）C,51.16;H,5.60;N,12.97 実測値（％）C,50.97;H,5.42;N,13.06

【００７７】実施例２６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４
−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾール（式
Ｉの化合物） ：５−クロロ−１−イソプロピル−２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−ニトロベンズ
イミダゾール15.3g 活性炭0.9gおよび塩化第二鉄0.045g
をメタノール76.5mlに加え50℃で加熱攪拌した。次い
で、ヒドラジン・１水和物6.9gを加え３時間還流した。
不溶物をろ別した後、反応溶液を濃縮し、析出した結晶
をろ取することにより６−アミノ−５−クロロ−１−イ
ソプロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベ
ンズイミダゾール10.5g を無色結晶として得た。なお、
このものの物性値は実施例１のそれと一致した。

【００７８】実施例３製剤例（注射剤） ：６−アミノ−５−クロロ−１−イソ
プロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベン
ズイミダゾール・2 マレイン酸塩 2ｇを注射用精製水に
溶かし1000mlとした後、メンブランフィルター（0.2 μ
m)で無菌濾過し、アンプルに1ml ずつ分注し、密封す
る。次いでこれを120 ℃で20分間滅菌する。

【００７９】実施例４ 製剤例（錠剤）： （処方） 成 分 配合量(g) ６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−２− （４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾール 1 乳糖 81.5 トウモロコシデンプン 28 結晶セルロース 25 ヒドロキシプロピルセルロース 3.5ステアリン酸マグネシウム 1 合計 140 （操作）上記各成分を均一に混合し、常法に従って１錠
140mg になるように打錠する。

【００８０】実施例５ 製剤例（錠剤）： （処方） 成 分 配合量(g) ６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−２− （４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾール 2 乳糖 80.5 トウモロコシデンプン 28 結晶セルロース 25 ヒドロキシプロピルセルロース 3.5ステアリン酸マグネシウム 1 合計 140 （操作）上記各成分を均一に混合し、常法に従って１錠
140mg になるように打錠する。

【００８１】実施例６ 製剤例（散剤）： （処方） 成 分 配合量(g) ６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−２− （４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾール 20 乳糖 825 トウモロコシデンプン 150 軽質無水ケイ酸 5 合計 1000 （操作）上記各成分を十分混合して均一な混合粉末と
し、1gずつ分包する。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下式(I) 【化１】 で示されるベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学
   的に許容される酸付加塩。
2. 【請求項２】 下式(II) 【化２】 で示される化合物に不活性溶媒中、還元剤を作用させる
   ことを特徴とする下式(I) 【化３】 で示されるベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学
   的に許容される酸付加塩の製造法。
3. 【請求項３】 有効成分として下式(I) 【化４】 で示されるベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学
   的に許容される酸付加塩を含有することを特徴とするセ
   ロトニン₃ 受容体拮抗剤。
4. 【請求項４】 有効成分として下式(I) 【化５】 で示されるベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学
   的に許容される酸付加塩を含有することを特徴とするセ
   ロトニン₃ 受容体拮抗作用に基づく制吐剤。
5. 【請求項５】 有効成分として下式(I) 【化６】 で示されるベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学
   的に許容される酸付加塩を含有することを特徴とするセ
   ロトニン₃ 受容体拮抗作用に基づく過敏性腸症候群治療
   剤。
6. 【請求項６】 下式(II) 【化７】 で示される化合物。