JPH0386876A - ベンゾイソキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はベンゾイソキノリン誘導体に関する。

さらに詳しくは、 １）５−ＨＴ３レセプター拮抗作用を有する一般式 ［式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。］ で示されるベンゾイソキノリン誘導体、１１）それらの
製造方法および １１１）それらを含有する５　　ＨＴａレセプター拮抗
剤に関する。

背　　景 ５−ＨＴ　（５−ヒドロキシトリプタミン、七〇トニン
）は、体内の神経伝達物質にューロトランスミッタ）の
１つであることが知られている。

この５−ＨＴが関与する受容体、すなわち、５−ＨＴレ
セプタは大別すると３種知られており、それぞれ５−Ｈ
Ｔ　　、５−ＨＴ２．５−ＨＴ３りイブレセプタと呼ば
れている。

このうち、５−ＨＴ３レセプタは脳内、心臓、消化管に
多く分布しており、５−ＨＴはこれらのレセプタに対す
るメデイエータとしての働きを有している。

５−ＨＴが末梢神経５、−　ＨＴ　３レセプタに作用す
ると、発病、除脈を引き起こし、中枢神経５　　ＨＴ３
レセプタに作用すると感情、食欲、記憶等の精神活動に
作用し、また脳内のＣＴＺ　（化学受容器ひきかね帯）
中の５−ＨＴ３レセプタに作用すると、悪心、嘔吐を引
き起こすことが判かってきている。

そのため、５−ＨＴ３レセプタに拮抗する薬剤は、精神
分裂症、肥満症、繰病、不安症のような中枢性疾患や、
消化性潰瘍、逆流性食道炎等の胃腸機能不全症状、片頭
痛、めまい、悪心、嘔吐（特にシスプラチン等の抗ガン
剤使用時の嘔吐）の治療や予防に有用であると考えられ
ている。

また、抗ガン剤使用時の嘔吐は現在のところ、メトクラ
プラミドの副作用を伴う程の大量投与でのみ有効であり
、他の制吐剤では効果がないことが知られている。

従来の技術 この様な状況にあって、５−ＨＴ３レセプターアンタゴ
ニストの開発が行なわれているが、現在開発中の化合物
として、 ■　開発番号ＩＣ８〜２０５−９３０ （サンド社） ■　開発番号ＢＲＬ−２４９２４ （ビーチャム社） ■　開発番号ＧＲ−３８０３２Ｆ （グラクツ社） ■　開発番号ＭＤＬ−７２２２２ （メレルダウ社） 等が挙げられる。

特に本発明化合物に類似の化合物としては、■のグラク
ツ社の化合物群が挙げられる。これらは、例えば、特開
昭６０−２１４７８４号、同６１−２１００８３号、同
６２−７７３８１号、同６２−７７３８２号、同６３−
３５，５７０号、同６３−２１１２７９号、同６４−２
２８７０号、特開平１−３１１０８２号明細書中に開示
されている。

さらに、ヨーロッパ特許公開番号３０８３２３号（特開
平１−１５１５７８号）において、本発明化合物に類似
の化合物が開示されている。

これらのうち、特開昭８０−２１４７８４号は、以下の
化合物を開示している。

すなわち、一般式 ［ここに、Ｒｌａは水素原子、またはＣｒ　、、、　ｔ
ｏ７　ｋ キル、Ｃシクロアルキル、Ｃ３〜Ｂアルケ３〜７ ニル、フェニルまたはフェニル−Ｃアルキｌ〜３ ルを表わし、 ２ａ　　　３ａ Ｒ、ＲおよびＲ４ａにて表わされる群の一つは、水素原
子またはＣアルキル、Ｃシフ ｌ〜６　　　　　３〜７ ０アルキル、Ｃアルケニルまたはフェニル２〜６ −Ｃ１〜３アルキルであり、そして他の二つの群はそれ
ぞれ同一または異別であることができて水素原子または
Ｃアルキル基を表わす。］１〜Ｂ で示される化合物である。

ヨーロッパ特許公開番号３０６３２３号は、以下の化合
物を開示している。

すなわち、一般式 ［ １ｍは一般式 で示されるイミダゾリル基を表わし、 ｂ Ｒは水素原子、Ｃアルキル、Ｃ３〜６アｌ　〜６ ルケニル、０３〜１０アルキニル、０３〜７シクロアル
キルＣ１〜４アルキル、フェニル、フェニルＣｌ−３ア
ルキル、フェニルメトキシメチル、フェノキシエチル、
フェノキシメチル、ｂ −ＣＯＲ−ＣＯＲ５ｂ　−ＣＯＮＲ５ｂＲ６ｂ＊ま たは−ＳＯＲ５ｂ ｂ （式中、ＲおよびＲ６ｂは、同じであっても異なってい
てもよく、それぞれ水素原子、ｃｌ〜６アルキル、Ｃ３
〜７シクロアルキル、フェニル、フェニルＣｌ−４アル
キルを表わし、これらのフェニル基は１つ以上のＣ１〜
４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、水酸基、またはハロ
ゲン原子で置換されていてもよい。ただし、ＲｌｂがＲ
５ｂは水素原子ではない。）を表わし、２ｂ　　　　３
ｂ Ｒ、ＲおよびＲ４ｂのうち１つは、水素原子、Ｃ１〜６
アルキル、０３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｂアルケニ
ル、フェニルまたはフェニルＣｌ−３アルキルを表わし
、他の２つは同じであっても異なっていてもよいが、水
素原子またはＣｔ〜６アルキルを表わし、ｎｂは２また
は３を表わす。］ で示される化合物および薬学的許容の塩およびそれらの
溶媒和物。

目　　　的 構造が新規であり、５−Ｈ’ｒ３レセプタにおけるアン
タゴニストを見い出すべく努力して、一般式（Ｉ）で示
される本発明化合物が目的を達成することを見い出した
。

本発明化合物は、これら先行技術の化合物とは構造を異
にしている。

カルバゾール骨格（グラクツ社ＧＲ−３８０３２Ｆ等）
をベンゾイソキノリン骨格に変えても同様の効果が得ら
れることは、本発明によって初めて確認されたことであ
る。

すなわち、式（Ａ）で代表される化合物中のカルバゾー
ル環は、その員数が６：５：６であり、まん中の５員環
に１つの窒素原子を含んでいる。

式（Ｂ）で示される化合物中のγ−力ルボリン環は、そ
の員数が６：５：６であり、まん中の環と右の環に１つ
ずつ、合計２個の窒素原子を含んでいる。

ａ）　カルバゾール−４−オン ｂ） γ−カルボリンー１−オン Ｃ） ベンゾキノリン−１−オン これに対し、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
ベンズ［１，２−ｈ］イソキノリン環を有し、この環の
員数は６：６：６であり、右の環に１個の窒素原子を含
んでおり、化学構造上、前記（ａ）および（ｂ）で示さ
れる縮合環とは異なった化合物である。よって、本発明
化合物が、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト作用を有す
ることはこれらの技術から容易に予想されないことであ
る。

さらに、式（Ａ）で代表されるカルバゾール環を有する
化合物の出願（８件）、そしてさらに式（Ｂ）で示され
るγ−カルボリン環を有する化合物の出願は、いずれも
５−ＨＴ３受容体アンタゴニストとして有用であること
を開示しているが、これらの化合物すべてについて縮合
環の特定の位置が飽和している。すなわち、（ａ）カル
バゾール環の１，２位、（ｂ）γ−カルボリン環の３゜
４位である。

このことは当業者にとって、この位置が飽和している化
合物のみが、５−Ｈ’ｒ３受容体アンタゴニストとして
有用であると考えられてきたことを物語っている。

このような技術水準において、本発明者らは、３．４位
が不飽和二重結合である（Ｃ）ベンゾイソキノリン環が
予想に反して強い５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト作用
を有することを初めて見い出した。

また、本発明化合物のうち、いくつかの化合物について
は、カルバゾール骨格をしのぐ５−ＨＴ３レセプターア
ンタゴニスト作用を有し、しかも低毒性であることも見
い出されている。

発明の開示 本発明は、 ｉ）一般式 ［式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基またはハロゲン原
子を表わし、 Ｒ３は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表わ
し、 Ｒ４は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を表わ
し、 ρは整数１．２．３．４．５または６を表わし、ｍは整
数１または２を表わし、 ｎは整数１．２または３を表わす。］ で示されるベンゾイソキノリン誘導体、その非毒性の酸
付加塩またはそれらの水和物、 １１）それらの製造方法および １１１）それらを含有する５−ＨＴ３レセプター拮抗剤
に関する。

一般式（Ｉ）中、Ｒ１およびＲ３が表わす炭素数１〜４
のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピルおよ
びブチル基およびこれらの異性体が挙げられる。

一般式（Ｉ）中、Ｒ４が表わす炭素数１〜６のアルキル
基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チルおよびヘキシル基およびこれらの異性体が挙げられ
る。

一般式（Ｉ）中、Ｒ１が表わす炭素数１〜４のアルコキ
シ基としては、メトキシ、エトキン、プロポキシおよび
ブトキシ基およびこれらの異性体が挙げられる。

一般式（Ｉ）中、Ｒ１が表わすハロゲン原子としては、
フッ素原子、塩素原子、臭・素原子およびヨウ素原子が
挙げられる。

これら、一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ３およびＲ４が表わす
基のうち、特に好ましい基は水素原子およびメチル基で
ある。

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれを
すべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基に
は直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれる。また、分枝鎖
のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在に
より生ずる異性体も含まれる。

酸付加塩 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法で
相当する酸付加塩に変換される。

酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。

適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、硝酸塩、のような無機酸塩、または、酢
酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
シュウ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩
、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。好まし
くは、塩酸塩である。

また、本発明化合物もしくはその酸付加塩は、常法によ
り水和物に変換することもできる。

一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、一般式 ［式中、Ｒ１１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基
、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子または保
護基で保護された水酸基を表わし、他の記号は前記と同
じ意味を表わす。］で示される化合物と一般式 ［式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、その他の記号は前
記と同じ意味を表わす。］ で示される化合物を反応させ、Ｎ−アルキル化し、必要
により水酸基の保護基を除去することかにより製造する
ことができる。

Ｎ−アルキル化反応は公知であり、例えば、極性有機溶
媒（エチルエーテル、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ
、ＨＭＰＡ等）中、塩基（水素化ナトリウム等）の存在
下、行なわれる。

Ｒ１１中でいう水酸基の保護基とは、酸性条件下で除去
しうる保護基をさし、例えば、メトキシメチル基、テト
ラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、１−メ
トキシエチル基が挙げられる。

酸性条件下での加水分解反応は公知であり、例えば、水
と混和しうる有機溶媒（メタノール、エタノール、ＴＨ
Ｆ、ジオキサン等）中、有機酸（酢酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸等）水溶液または
無機酸（塩酸、硫酸、臭化水素等）水溶液、もしくはこ
れらの混合物を用いて、０℃〜９０℃の温度で行なわれ
る。

一般式（ｎ）で示される化合物は、下記の反応工程式（
Ａ）で示される方法により、製造することができる。

反応工程式（Ａ）中の各記号は、下記の意味を表わすか
または前記と同じ意味を表わす。

Ｒ３０、Ｒ３１：水素原子または炭素数１〜４のアルキ
ル基、 Ｒ５０：炭素数１〜４のアルキル基。

本発明における出発物質および各試薬は、それ自体公知
であるかまたは公知の方法により製造することができる
。

例えば、一般式（■）で示される化合物のうち、（Ｒ４
）　が５−メチル基であり、Ｘが塩素原子であるものは
市販されている。

例えば、一般式（ｍＶ）で示される化合物のうち、（Ｒ
）Ｂが水素原子であり、Ｒ８０が水素原子でｔ あるものは、市販されている。

本発明化合物の薬理活性 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、前述したよう
に５−ＨＴ３レセプターにおけるアンタゴニスト活性を
有し、例えば実験室の実験では、次表■に示されるよう
な結果を得た。

表Ｉ　：　ｌｎ　ｖｌｖｏの系における５−Ｈ”ｒ３レ
セプターにおけるアンタゴニスト活性（ラット）［実験
方法コ ウィスター系雄性ラットをウレタン麻酔後、固定し、頚
動脈、大腿静脈にカニユーレを挿入し、それぞれ血圧、
心拍数の記録、薬物投与用とした。

本発明化合物を静脈および十二指腸より種々の量投与し
、２分後に５−ＨＴを静脈内に急速投与し、その時に生
ずる反射性除脈を指標に抑制効果を確認した［Ｎａｔｕ
ｒｅ　３１６．１１（１９８５）参照］。

毒性 一方、本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医
薬として使用するために十分安全であると判断できる。

例えば、実施例１の化合物のマウスにおける急性毒性の
値（ＬＤ５ｏ）は、静脈内投与で、９４■／ｋｇ動物体
重、経口投与で８００■／　ｋｇ動物体重以上であった
。

医薬品への適用 ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、５−ＨＴ３レセ
プタの作用を阻害することは、先述したように精神分裂
症、肥満症、繰病、不安症のような中枢性疾患や、消化
性潰瘍、逆流性食道炎等の胃腸機能不全症状、片頭痛、
めまい、悪心、嘔吐（特にシスプラチン等の抗ガン剤使
用時の嘔吐）の治療や予防に有用であると考えられてい
る。

本発明化合物はｉｎ　ｖｌｖｏの系における実験結果で
も明らかなように、５　　ＨＴａレセプタ拮抗作用を有
するため、上記の用途に有用であることが強く期待され
る。

一般式（１）で示される本発明化合物、その非毒性の酸
付加塩、またはその水和物を上記の目的で用いるには、
通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で
投与される。

投与量は、年齢、症状、治療効果、投与方法、処理時間
等により異なるが、通常、成人−人あたり、−回につき
、５０μｇから１００■の範囲で、好ましくは１■から
２０■、−日一回から数回経口投与されるかまたは、成
人−人あたり、−回につき、５μｇから１０■の範囲で
、好ましくは５００μｇから１０■、−日一回から数回
非経口投与（好ましくは、′静脈内投与）されるか、ま
たは−日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与
される。

もちろん前記したように、投与量は、種々の条件により
変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合も
あるし、また範囲を越えて必要な場合もある。

本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体
組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与
のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。

経口投与のための固体組成物には、錠剤、乳剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。

カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセル
が含まれる。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤（水、エタノ
ール等）を含んでいてもよい。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性、また
は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たは、それ以上の活性物質を含み、常法により処方され
る外用液剤、軟膏、塗布剤のような外用剤、直腸内投与
のための坐剤およびペッサリー等が含まれる。

参考例および実施例 以下、参考例および実施例によって、本発明を詳述する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

クロマトグラフィによる分離の箇所に示されているカッ
コ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または、展開溶媒を示
し、割合は体積比を表わす。

特別な記載がない場合、ＩＲはＫＢｒ錠剤法で測定して
いる。

なお、本発明化合物は、以下に示されるベンゾ［１，２
−ｈｌイソキノリンの誘導体として命名されている。

参考例１ − （２−ナフチル） アクリル酸の合成 ２−ナフチルアルデヒド（３ｇ）１．ピペリジン（０，
４９ｍ１）およびマロン酸（４，０ｇ＞のピリジン（１
５ｍｌ）溶液を１２０℃で２時間かくはんした。

放冷後、濃塩酸で酸性に調整したのち、ＥｔＯＡｃで抽
出した。有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して、下記
物性値を有する標題化合物（３，８ｇ＞を得た。

Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｒｆ　Ｏ，１５（ＥｔＯＡｃ　：ヘキサ
ンー１　：　１）。

参考例２ ３−（２−ナフチル）アクリロイルアジドの合成参考例
１で合成した化合物（９９１ｍｇ）、Ｅ　ｔ　ａ　Ｎ　
（０，８４ｍ１）のアセトン（５ｍｌ）溶液を氷冷し、
エチルクロロホルメート（０，５７ｍ１）を滴下し、３
０分間かくはんした。この溶液に、アジ化ナトリウム（
４８８ｍｇ）の水（２ｍｌ　）溶液を滴下し、アセトン
（５ｍｌ）を加えて１時間かくはんした。反応後、溶媒
を留去し、残留物を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し
た。有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物
を得た。

参考例３ １．２−ジヒドロベンゾ［１，２−ｈ］イソキノリン−
１−オンの合成 ｎ−Ｂｕ３Ｎ　（１，３ｍｌ）のジフェニルエーテル（
５ｍｌ）溶液を２３０℃に加熱し、これに参考例２で合
成した化合物のジフェニルエーテル（５ｍｌ）懸濁液に
滴下した。放冷後、ヘキサン（２０ｍｌ）を加え、析出
した固体をろ過により集めた。固体をヘキサンで洗浄し
、乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（６５５■）
を得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　　Ｏ，５８（クロロホルム：メタノー
ル＝５：１）。

実施例１ ２−（５−メチルイミダゾール−４−イルメチル）−１
，２−ジヒドロベンゾ［１，２−ｈ］イソキノリン−１
−オン塩酸塩の合成 参考例３で合成した化合物（２９３■）をＤＭＦ（４ｍ
ｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（２４０■）を加え、
室温で２０分間かくはんした。４−クロロメチル−５−
メチルイミダゾール塩酸塩（５０１■）のＤＭＦ　（２
ｍｌ）懸濁液をこの液に加え、室温で４０分間かくはん
した。反応混合物を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し
た。

有機層を乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ　（クロロホルム：メタノール＝
２０　：　１）で精製し、淡黄色の油状物質（２０４■
）を得た。これをメタノール（２ｍｌ　）に溶解し、４
Ｎ　　ＨＣρ−ジオキサン（２ｍｌ　）溶液を加え、減
圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥
し、下記物性値を有する標題化合物（１９４■）を得た
。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　　Ｏ，３８（クロロホルム：メタノー
ル＝５：１）； ｌＲニジ３０８７．２９９２．２８２３．２７５５．２
６５２．１６５３゜１ｅ１１．１５４７．１４７８．１
４２５．１３８２．１２４３゜１１３７、８３５．７４
５．６３１．５１７　ｃｍ−１゜実施例１（ａ）〜１（
ｇ） 参考例１から３および実施例１と同様の操作により、次
表Ｈに示される物性値を有する標題化合物を得た。

なお、実施例１（ｆ）で示される化合物は、酸付加塩に
変換する前に濃塩酸−メタノールで処理した。

製剤例１ 以下の各成分を常法により混合した後、打錠して一錠中
に２０■の活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。

２−（５−メチルイミダゾール−４−イルメチル）−１
，２−ジヒドロベンゾ［１，２−ｈｌイソキノリン−１
−オン　塩酸塩　　　　　　・・・ｔ、ｏ　ｇ繊維素グ
リコール酸カルシウム（カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム）（崩壊剤）　・・・０．２ｇステアリン酸マ
グネシウム（潤滑剤）　・・・０．１　ｇ乳糖　　　　
　　　　　　　　　　　　・・・８．７ｇ製剤例２ 以下の各成分を常法により混合して得られた溶液を常法
により滅菌し、１ｍｌずつアンプルに充填し、常法によ
り凍結乾燥し、１アンプル中、２■の活性成分を含有す
るアンプル１００本を得た。

２−（５−メチルイミダゾール−４−イルメチル）−１
，２−ジヒドロベンゾ［１，２−ｈｌイソキノリン−１
−オン　塩酸塩　　　　　　・・・０．２ｇ乳糖 ・・・２ｇ 蒸留水 ・・・１００ｍ１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基
   、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基またはハロゲン
   原子を表わし、 Ｒ＾３は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表
   わし、 Ｒ＾４は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を表
   わし、 ｌは整数１、２、３、４、５または６を表わし、ｍは整
   数１または２を表わし、 ｎは整数１、２または３を表わす。］ で示されるベンゾイソキノリン誘導体、その非毒性の酸
   付加塩またはそれらの水和物。 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１＾１は水素原子、炭素数１〜４のアルキ
   ル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子また
   は保護基で保護された水酸基を表わし、その他の記号は
   請求項第１項記載と同じ意味を表わす。］ で示される化合物と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、その他の記号は請
   求項第１項記載と同じ意味を表わす。］で示される化合
   物を反応させ、Ｎ−アルキル化し、必要により酸性条件
   下の加水分解反応に付することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、すべての記号は請求項第１項記載と同じ意味を
   表わす。］ で示される化合物の製造方法。 ３）一般式（ I ） ［式中、すべての記号は請求項第１項記載と同じ意味を
   表わす。］ で示される化合物を有効成分として含有する５−ＨＴ＿
   ３受容体拮抗剤。