JPH07503256A - フェニルイミダゾリジノン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な１−イミダゾリルアルキル−３−フェニルイミダゾリジン−２ −オン誘導体、その製造法、該誘導体を含む医薬組成物および治療剤としてのそ れらの使用に関する。

本発明は、式（Ｉ） （式中、ｎは１．２または３であり、 同−若しくは異なっていてよいＲ，Ｒ，およびＲ２はそれぞれ、水素、ハロゲン 、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ，−ＣＳアルキル、ＣＦ３．Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、 ＣＴＣｓアルキルチオ、ホルミル、Ｃ２−Ｃ，アルカノイル、カルボキシ、Ｃ１ −０６アルコキシカルボニル、ニトロ、　Ｎ（Ｒ４Ｒ６）（式中、Ｒ４およびＲ ５は互いに独立して、水素、ＣＩ　Ｃｓアルキル、ホルミル若しくはＣ２Ｃ６ア ルカノイルである）、または（Ｒ６Ｒ？）Ｎ−３ｏ！基（式中、Ｒ６およびＲ７ はそれぞれ別個に水素若しくはＣ、−Ｃ、アルキルである）で（式中、同−若し くは異なっていてよいＲ８およびＲ３゜は、水素若しくはＣ，−Ｃ，アルキルで あり、Ｒ８は水素、Ｃ０−Ｃ６アルキル若しくは窒素保護基である）のイミダゾ リル基である） を有する新規な化合物並びに医薬上許容可能なその塩を提本発明の化合物の上記 の式は、全ての可能な異性体並びにそれらの混合物を含む。

本発明はその範囲内に、式（１）の化合物の代謝物質および代謝前駆物質若しく は生物前駆物質（またはプロドラッグとして知られている）を含む。即ち、本発 明は、上記の式（Ｉ）とは異なる式を有してはいるが、ヒトに投与すると、直接 または間接的に生体内で式（１）の化合物に転換される化合物を含む。

ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であってよいが、塩素ま たは臭素が好ましい。

アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびアルキルチオ基は分岐鎖 若しくは直鎖基であってよい。

Ｃ、−Ｃ、アルキル基は、Ｃ，−Ｃ４アルキル基、例えば、メチル、エチノペプ ロビル、イソプロピル、ブチル、第２級ブチル若しくは第３級ブチルであるのが 好ましいが、メチル、エチルが特に好ましい。

Ｃ，−Ｃ６アルコキシ基は、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ基、例えば、メトキン、ニド キシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシであるのが好ましいが、特に 好ましいのはメトキシおよびエトキシである。

Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ基は、Ｃ，−Ｃ４アルキルチオ基、例えば、メチルチオ 、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオであるのが好ましいが、メチルチ オが特に好ましい。

Ｃ２−Ｃ、アルカノイル基は、例えば、Ｃ，−Ｃ４アルカノイル基、特にアセチ ルおよびプロピオニルが好ましい。

窒素保護基は、通常ペプチド化学に用いられるもの、典型的には、トリフェニル メチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、 ホルミル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチルおよび（ｐ−メトキシフェニル） ジフェニルメチルの中の一つであってよい。

式（Ｉ）の化合物の医薬上許容可能な塩には、無機物、例えば、硝酸、塩酸、臭 化水素酸、硫酸、過塩酸およびリン酸、または有機物、例えば、酢酸、プロピオ ン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイ ン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸およびサリチル酸を 含む酸付加塩が含まれる。

本発明の好ましい化合物は、式（■）（式中、同一または異なっていてよいＲＳ Ｒ，およびＲ２はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＣＩ　Ｃ４アル キル、ＣｌＣ４アルキルチオ、Ｃｌ−０４アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）（ 式中、Ｒ４およびＲ，は互いに独立して水素、Ｃ＋Ｃａアルキル、ホルミル若し くはＣ２−Ｃ４アルカノイルである）であり、ｎは１または２であり、Ｒ３は上 記の定義と同様であり、Ｒ８、Ｒ８およびＲ１゜は互いに独立して水素またはＣ ，−Ｃ，アルキルである）の化合物および医薬上許容可能なその塩である。

本発明の好ましい化合物の例は下記の通りである＝１−（５−メチル−ＩＨ−イ ミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン −２−オン； １−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミ ダゾリジン−２−オン；１−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メ チル−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オン： １−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノ フェニル）−イミダゾリジン−２−オン： １−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチル チオフェニル）−イミダゾリジン−２−オン： １−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチル フェニル）−イミダゾリジン−２−オン； １−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジ メチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オン； １−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジ クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン： １−　（ＬＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル） −イミダゾリジン−２−オン；１−　（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル −３−フェニルイミダゾリジン−２−オン： １−（ＬＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ブロモフェニル）− イミダゾリジン−２−オン；１−　（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル− ３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；１−　（ＩＨ−イミ ダゾール−４−イル）メチル−３＝（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジ ン−２−オンおよび医薬上許容可能なその塩、特に塩酸塩。

本発明の化合物およびその塩は、 （式中、Ｒ，Ｒ，およびＲ３は上記の定義と同様である）の化合物またはその塩 を、式（エエエ）Ｒ３（ＣＨ２）　、’−Ｙ　（ＩＩＩ）（式中、ｎは上記の定 義と同様であり、Ｙは離脱基であり、上記の定義と同様であるＲ３において、Ｒ ｏはＣ、−Ｃ、アルキル基若しくは窒素保護基である）の化合物と反応させて、 式（■）（式中、Ｒｏは水素を除いては上記の定義と同様である）の化合物を得 るか、または （式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２およびｎは上記の定義と同様であり、（式中、Ｒ８およ びＲＩＧは上記の定義と同様であり、Ｒ１２は窒素保護基である））の化合物を 脱保護して、式（１）（式中、Ｒ９は水素である）の化合物を得るか、所望の場 合には、式（１）の化合物を別の式（１）の化合物に転換するか、および／また は、所望の場合には、式（１）の化合物を医薬上許容可能なその塩に転換するか 、および／または、所望の場合には、塩を遊離化合物に転換するか、および／ま たは、所望の場合には、式（１）の化合物の異性体混合物を単一の異性体に単離 することを含む方法によって得ることが可能である。

式（ＩＩ）の化合物の塩は、例えば、アルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩 若しくはカリウム塩であってよい。

式（ＩＩ）の化合物の塩化は、公知の方法、例えば、水素化アルカリ、好ましく は水素化ナトリウム、またはリチウムジイソプロピルアミド若しくはアルカリア ルコキシド、好ましくはカリウムｔ−ブチル化物で処理することによって行われ る。

式（ＩＩＩ）の化合物において、離脱基としてのＹは、例えば、ハロゲン原子、 典型的には塩素、ヨウ素若しくは臭素、特に塩素であるか、または反応性エステ ル残基、典型的にはアルコールの反応性エステル残基、特にスルホニルオキシ誘 導体、例えば、メシルオキシ基若しくはトシルオキシ基、さらに好ましくはメシ ルオキシ基であってよい。

式（ＩＩ）の化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、例えば 、無水非プロトン性有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト アミド、または他の有機溶媒、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン若しくは ジオキサン中で、約−１０’Ｃ〜還流温度の範囲の温度で、塩基性剤、例えば、 ＮａＨ若しくはカリウムｔ−ブチル化物の存在下に行うことが可能である。

式（Ｈ’）の化合物の脱保護は、加水分解、例えば、酸性加水分解のような公知 の方法により、例えば、ハロヒドリン酸水溶液、典型的には、ＭＣＩ若しくはＨ Ｂ　ｒ、または希硫酸、または水性酢酸を用いて、室温〜還流温度の範囲の温度 で実行可能である。

あるいは、室温〜還流温度の範囲の温度で、有機非プロトン溶媒、例えば、塩化 メチレン、クロロホルム若しくはカルボニウムテトラクロリド中のトリフルオロ 酢酸で処理することによって脱保護を行ってもよい。

所望の場合には、式（Ｉ）の化合物を、公知の方法によって別の式（１）の化合 物に転換することも可能である。

従って、例えば式（Ｉ）（式中、Ｒ，Ｒ，およびＲ２の中の一つ以上がアミンで ある）の化合物を、別の式（Ｉ）（式中、Ｒ，Ｒ，およびＲ２の中の一つ以上が Ｃ、−Ｃ、アルカノイルアミノ若しくはホルミルアミノである）の化合物に転換 することが可能である。

ＲＳＲ，およびＲ２の中の一つ以上がカルボキシである式（１）の化合物を、Ｒ ，Ｒ，およびＲ２の中の一つ以上が０１−０６アルコキシカルボニルである別の 式（１）の化合物に転換したり、その逆に転換したりすることが可能である。こ れらの任意の転換はそれら自体公知の方法によって実行し得る。

式（■）（式中、Ｒ９は水素である）の化合物を、周知の手順、例えば、式（Ｉ Ｉ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアルキル化剤との反応に関して上記に記載した手 順に従って、別の式（Ｉ）の化合物に転換してもよい。

例えば、式（Ｉ）（式中、Ｒ，Ｒ，およびＲ２の中の一つ以上が水素である）の 化合物を、好適なアルキルハロゲン化物と、ＮａＯＨ，ＫＯＨ，Ｎａ２ＣＯｓ、 Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ，ＮａＮＨ２、ナトリウムメトキシド若しくはナトリウムエ トキシドのような塩基の存在下に、例えば、メタノール、エタノール、ジオキサ ン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、テトラヒ ドロフラン、水およびそれらの混合物からなる群から選択された溶媒中、好まし くは約０℃〜７０℃の範囲の温度で反応させることによって、それぞれの式（１ ）（式中、Ｒ，Ｒ，およびＲ２の中の一つ以上がＣ、−Ｃ、アルコキシである） の化合物に転換してもよい。

さらに、式（Ｉ）（式中、Ｒ，Ｒ１およびＲ２の中の一つ以上がＣ，−Ｃ，アル コキシである）の化合物を、例えば、塩酸ピリジン、またはＨＢｒ若しくはＨｌ のような強酸、またはＡｌＣｌ３若しくはＢＢ　ｒ３のようなルイス酸、または チオールのアルカリ塩で処理することによって、それぞれの式（Ｉ）（式中、Ｒ ，Ｒ，およびＲ２の中の一つ以上がヒドロキシである）の化合物に転換してもよ い。

また式（Ｉ）（式中、Ｒ，Ｒ１およびＲ２の中の一つ以上がニトロである）の化 合物の式（Ｉ）（式中、Ｒ，Ｒ，およびＲ２の中の一つ以上がアミノである）の 対応化合物への還元は、公知の手順、例えば、接触加水分解により、好ましくは 触媒としてＰｄ／Ｃを用いて行ってもよい。

式（■）（式中、ＲＳＲ，およびＲ２の中の一つ以上がアミノである）の化合物 のアルキル化は、例えば、好適なＣ１−０６アルキルハロゲン化物を、Ｎａ２Ｃ Ｏ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ若しくはＮ　ａ　Ｎ　Ｈ□のような塩基の存在下に、 ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラ ン若しくはそれらの混合物のような溶媒中、室温〜約１００℃の範囲の温度で反 応させることによって行ってもよい。上記のアルキル化法により、式（Ｉ）のＮ 、Ｎ’　ンアルキル化化合物の混合物を得る。単アルキル化化合物を、周知の方 法、例えば、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって混合物から単離し てもよい。

場合によって、式（Ｉ）の化合物の塩化並びに塩の遊離化合物への転換および異 性体混合物の単一の異性体への分離を、常法で行ってもよい。

上記に記載した化合物に、上記に記載した反応の間に保護する必要がある基が存 在する場合には、そのような基を、常法により反応が行われる前に保護し、次い で脱保護することが可能である。保護基の例としては、ペプチド化学に通常用い られるものがある。

式（ＩＩ）の化合物は、公知であるか、または公知の方法、例えば、Ｊ、Ｍｅｄ 、Ｃｈｅｍ、、９．８５２　（１９６６）に記載されているような方法によって 得られる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、公知であるか、または公知の方法によって得られる。

本発明の化合物は、例えば、Ｆｏｚａｒｄ　Ｊ、Ｒ，により、Ｎａｕｎｙｎ−８ ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ｓ　Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３２６．３６ −４４　（１９８４）に記載されている方法による、麻酔をかけられたラツトに おいて５−ＨＴによって喚起されたフオンベツオルトーヤリッシュ化学反射の拮 抗作用において活性であると認められたという事実によって証明されたように、 セロトニン作用系、特に５　ＨＴ　３受容体アンタゴニストとして活性である。

下記の表Ｉは、本発明の代表的な化合物群についてこのテストで得られた生体内 の５ＨＴ３アンタゴニストの活性データを示している。

表Ｉ 麻酔されたラット中の生体内ＦＣＥ−化合物別の５−ＨＴ（２０μｇ／ｋｇ　ｉ 、Ｖ、）により引き出されたベツォルトーヤリッシュ反射作用の抑制。

値は６種の動物からの平均±Ｓ、Ｅ、Ｍ、である。

３　３７、８±５．８＊　（４，５１−６，０６）３　３７、４±６．５＊　（ ３，１−４，９）１０　Ｇ４．２ｔ５．Ｑ＊　（４，６−８，４）３０　８４． ４±４．２本 ＦＣＥ　２８２７６　１０　１４．３±９．２本　３２．２３０　４４．５±７ ．３本　（２３，７−４４，２）３０　５４．７±２．３零　（２３，２−３５ ，０）１００　８５．８±１．２本 ＦＣＥ　２８２３２　Ｇ、５　１，５１４．８　２．２１　１８．２±２．４＊ 　（１，９−２，６）２　５５．５±７．１本 ３　５１．１±４．３＊　（２，５−３，９）Ｎｅ　１　ｓ　ｏｎおよびＴｈｏ ｍａ　ｓによって（１９８９）記載されている選択的放射リガンド３Ｈ−ＢＲＬ ４３６９４を用いて、例えば、ラットの鼻腔内の皮質でセレトニン５　ＨＴ３受 容体の親和性を評価した。

ＮＥＬＳＯＮ　Ｄ、Ｒ，およびＴＨＯＭＡｓ　Ｄ、Ｒ，。

［３Ｈ］　−ＢＲＬ　４３６９４　（Ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、ａ　５ｐｅｃ ｉｆｉｃ　ｌｉｇａｎｄ　ｆｏｒ　５−ＨＴ３　ｂｉｎｄｉｎｇ　５ｉｔｅｓ　 ｉｎ　ｒａｔ　ｂｒａｉｎ　ｃｏｒｔｉｃａｌ　ｍｅｍｂｒａｎｅｓ、Ｂｉ。

ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃ、、３８．１６９３−１６９５゜１９８９゜ 本発明の代表的な化合物群についての親和性データを下記の表ＩＩに示す。

化合物　３Ｈ−ＢＲＬ４３６９４ ＩＣ６゜、　ｎＭ ＦＣＥ　２７７３３　２．Ｉ ＦＣＥ　２８２７７　１４ ＦＣＥ　２８１５９　２．７ ＦＣＥ　２８２７６　１．Ｉ ＦＣＥ　２８２７８　６．７ ＦＣＥ　２８２３２　０．４２ ＦＣＥ　２８３５５　’ ＦＣＥ　２８３５６　１．８ 上記の表において、 ＦＣＥ　２７７３３は、１−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メ チル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オンを意味し；ＦＣ Ｅ　２８２７７は、１−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル −３−フエニル−イミダノ１ノジン−２−オンを意味し； ＦＣＥ　２８１５９は、１−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メ チル−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オンを意味し；ＦＣ Ｅ　２８２７６は、１−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル −３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オンを意味し；ＦＣＥ　 ２８２７８は、１−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３ −（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジン−２−オンを意味し；ＦＣＥ　 ２８２３２は、１−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３ −（３，５−ジクロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オンを意味し；ＦＣＥ 　２８３５５は、１−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル− ３−（３−メチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オンを意味し：ＦＣＥ　２ ８３５６は、１−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３− （３，５−ジメチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オンを意味し：ＦＣＥ　 ２８３０７は、１−　（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニル イミダゾリジン−２−オンを意味する。

前記作用の点から、本発明の化合物は、例えば、不安および精神病のようなＣＮ Ｓ障害の治療、および／または腸運動障害および／若しくは嘔吐の治療に有効で あり得る。

上記の作用の点から、本発明の化合物は、例えば、抗偏頭痛剤若しくは薬剤中毒 防止剤として、または認知作用活性剤としても有効である。

本発明の化合物を予防若しくは治療処置用にヒトの大人に投与する場合の好適な 投与レベルは、選択された投与経路、選択された特定の化合物、治療中の特定の 患者並びに障害の内容および程度に応じて、体重の約ｏ、ｏｉｏ〜約２０ｍｇ／ ｋｇの範囲であってよい。

例えば、本発明の化合物である、１−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４− イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オンについ ては上記の範囲の投与量で経口投与するのが好適である。

本発明の化合物は、例えば、１日当たりの総投与量が約０．０２０〜約１０ｍｇ ／ｋｇの範囲内におさまるように１度に若しくは複数回に分けて投与するのが好 ましい。

これらの投与規則は、最適な治療効果が得られるように調整してよいことは勿論 である。

本発明の化合物は、さまざまな投与形態、例えば、経口的に、錠剤、カプセル、 シュガーコーティング若しくはフィルムコーティングタブレット、液体溶液また は懸濁液の形態で投与可能である。

本発明は、医薬上許容可能な賦形剤（担体若しくは希釈剤であってよい）と組み 合わせた本発明の化合物からなる医薬組成物を含む。

医薬上許容可能な担体若しくは希釈剤と組み合わせた本発明の化合物を含む医薬 組成物の性質は、所望の投与経路によることは勿論である。組成物は、通常の成 分を用いて常法によって処方してよい。例えば、本発明の化合物は、水性若しく は油性溶液、または懸濁液、錠剤、ピル、ゼラチンカプセル、シロップ、ドロッ プまたは座薬の形態で投与してよい。

従って、経口投与用には、本発明の化合物を含む医薬組成物は、ラクトース、デ キストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースのような 希釈剤、滑沢剤、例えば、ノリ力、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ シウム若しくはカルシウム、および／またはポリエチレンクリコールと共に活性 物質を含むか、あるいは、スターチ、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシ メチルセルロース、アラビアゴム、トラガヵント、ポリビニルピロリドンのよう な結合剤；スターチ、アルギン酸、アルギネート、グリコール酸ナトリウムスタ ーチのような凝集防止剤：起泡性混合物、染料：甘味剤：レシチン、ポリソルベ ート、硫酸ラウリルのような湿潤剤；および一般的に医薬製剤に使用される非毒 性且つ薬理学的に不活性な物質をさらに含む、錠剤、ピル若しくはゼラチンカプ セルが好ましい。上記の医薬調剤は、公知の方法、例えば、混合、造粒、錠剤化 、シュガーコーティングまたはフィルムコーティング法によって製造される。経 口投与用の分散液は、例えば、シロップ、乳濁液および懸濁液であってよい。

シロップは、担体として、例えば、サッカロース若しくはグリセリンを含むサッ カロース、および／またはマンニトール、および／またはソルビトールを含んで いてよい。

懸濁液および乳濁液は、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナト リウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリ ビニルアルコールを含んでいてよい。

筋肉内注射用の懸濁液若しくは溶液は、活性物質と共に、医薬上許容可能な担体 、例えば、滅菌水、オリーブオイル、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、 プロピレングリコール、および、所望の場合には、好適量の塩酸リドカインを含 んでいてよい。

静脈内注射若しくは注入用の溶液は、担体として、例えば、滅菌水を含むか、ま たは好ましくは滅菌水性等張塩水溶液の形態であってよい。

座薬は、活性物質と共に、医薬上許容可能な担体、例えば、ココアバター、ポリ エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤 またはレシチンを含んでいてよい。

以下の実施例は本発明を非限定的に示している。

実施例１ ｌ−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル） メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン。

窒素雰囲気下に保たれた無水ジメチルホルムアミド２０ｍ１中の１−（３−クロ ロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン（１，２ｇ；０．００６１モル）の撹 拌溶液に、５０％ＮａＨ（０，３ｇ；０．００６２モル）を加える。

溶液を６０°Ｃで１時間撹拌し、次いで室温で４−クロロメチル−５−メチル− １−トリフェニルメチル−ＩＨ−イミダゾール（２，３ｇ；０．００６１モル） を加える。混合物を９０℃で６時間撹拌、次いで冷却し、水中に注いで、塩化メ チレンで抽出する。有機層を塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後 、蒸発乾個する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤と して酢酸エチル）にかけて精製し、白色固体として標記生成物２゜１ｇを得る（ 融点：１８９−１９１℃：　ＣｓｓＨ！ＩＩｃ　Ｉ　Ｎ　４０の元素分析：理論 値＝Ｃニア４．３５：Ｈ：５．４８：Ｎ：１０．５１：ＣＩ：６．６５；実測値 ＝Ｃニア４．６０；Ｈ：５．５５；Ｎ：１０．２３；Ｃ１：６．４３）。

類似の手順により、以下の化合物の調製が可能である：１−（５−メチル−１− トリフェニルメチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイ ミダゾリジン−２−オン、融点＋１９６−１９８℃；１−（５−メチル−１−ト リフェニルメチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ブロモ フェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点＋２１５−２１７℃； １−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル） メチル−３−（４−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン； １−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル） メチル−３−（２−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン； １−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル） メチル−３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オン： １−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル） メチル−３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点＝ ２０６°Ｃ（分解）； １−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル） メチル−３−（３−メチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オン； １−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−ＩＨ−イミダゾール−１１−イル ）メチル−３−（３，５−ジメチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オン。

１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル） メチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点 ：１９９−２０２℃　； １−（１−トリフェニルメチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３− （３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン。

１−（１−トリフェニルメチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３− フェニルイミダゾリジン−２−オン、融点＋１６２−１６６°Ｃ； １−（１−１−リフェニルメチルーＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３ −（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オン。

１−（１−）リフェニルメチルーＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３− （３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、および １−　（１−１−リフェニルメチルーＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル− ３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジン−２−オン。

実施例２ ｌ−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロ フェニル）−イミダゾリジン−２−オン。

１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル） メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン（２ｇ；０． ００３８モル）の酢酸（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン （’３０　ｍ　ｌ　）溶液を、１時間加熱還流する。

溶液を冷却し、ＩＮ塩酸（１００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで洗浄する。

水性層を炭酸カリウムで（ｐＨ９に）塩基性化し、塩化メチレンで抽出する。有 機層を塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、蒸発乾個する。

残渣を乾燥ジエチルエーテルでこね、白色固体として標記生成物０．８ｇを得る （融点：２２９．５−２３２．５’Ｃ（分解）　；　Ｃ１４ＨＩＢｃ　Ｉ　Ｎ　 ４０の元素分析：理論値＝Ｃ：５７．８３；Ｈ：５．２０；Ｎ：１．９．２７； Ｃ１：１２．２０：実測値＝Ｃ：５７．６５；Ｈ：５．３２；Ｎ：１９．０４； Ｃ１＋１２．５３１゜ 類似の手順により、以下の化合物の調製が可能である：１−（５−メチル−ＩＨ −イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン、 融点：２０７−２１０．　５°Ｃ； １−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ブロモ フェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：２３３−２３８．５℃；１−（ ５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノフェニ ル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：２２１−２２６°Ｃ； １−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチル チオフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点・１８５−１９０°Ｃ；１− （５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（４−クロロフェ ニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：　２３０−２３４°Ｃ；１−（５− メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（２−クロロフェニル） −イミダゾリジン−２−オン、融点：１５９．５−１６７．５℃；１−（５−メ チル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルフェニル）− イミダゾリジン−２−オン、融点：２１６−２２１℃； １−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジ メチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：　２４６−２４９°Ｃ； １−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ン クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点＋　２４２−２４９°Ｃ； １−　（ＬＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル） −イミダゾリジン−２−オン。

１−　（ＬＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン −２−オン、融点：　２０１−２０３°Ｃ１−（ＬＨ−イミダゾール−４−イル ）メチル−３＝（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；１−（ｉ Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノフェニル）−イミダゾ リジン−２−オン、および １−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルチオフェニル ）−イミダゾリジン−２−オン。

実施例３ ｌ−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロ フェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩。

１−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロ フェニル）−イミダゾリジン−２−オン（０，６ｇ：０．００２０６モル）の無 水エタノール（１０ｍｌ）溶液に、過剰な塩酸のエタノール溶液を加える。ジエ チルエーテルを加え、沈殿物を濾過して、白色固体として標記生成物０．６５ｇ を得る（融点：２４５℃、分解）。

類似の手順により、以下の化合物の調製が可能である＝１−（５−メチル−ＩＨ −イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン塩 酸塩；１−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３− ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩； １−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノ フェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩； １−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチル チオフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩； １−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチル フェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩； １−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジ メチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩； １−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジ クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩； １−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（４−クロロ フェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩； １−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（２−クロロ フェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩； １−　（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル） −イミダゾリジン−２−オン塩酸塩： １−　（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン −２−オン塩酸塩；１−　（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３ −ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩； １−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノフェニル）− イミダゾリジン−２−オン塩酸塩：および １−　（ＬＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルチオフェニ ル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩。

実施例４ ｌ−（１−エチル−４−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル−３− フェニルイミダゾリジン−２−オン塩酸塩。

窒素雰囲気下に保持された１−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−イル）メチ ル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン（Ｉｇ；０．００３９モル）の無水 ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、５０％ＮａＨ（０，１９８ｇ：０． ００４１モル）を０℃で加える。１５分後、ヨウ化エチル（０，３３ｍ１　；０ ．００４１モル）を加え、室温で１時間撹拌し続ける。０℃に冷却した混合物を 水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。

有機層を塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、蒸発乾個する。残 渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として、酢酸エチル： メタノール＝３０％水酸化アンモニア１９０　：　１０　：　３）によって精製 し、過剰な塩酸のエタノール溶液で処理する。濾過により粗な塩を回収し、無水 エタノールから再結晶化して、白色固体として標記生成物０．２１ｇを得る（融 点：２２７−２３０’Ｃ）。

類似の手順により、以下の化合物の調製が可能である＝１−（１−エチル−４− メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル） −イミダゾリジン−２−オン塩酸塩； １−（１，４−ジメチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル−３−（３− クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩、および １−（１，４−ジメチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル−３−フェニ ルイミダゾリジン−２−オン塩酸塩。

実施例５ ｌ−（１−エチル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３− フェニルイミダゾリジン−２−オン塩酸塩。

実施例４のフラッシュクロマトグラフィーにより、第２の溶離物を得、過剰な塩 酸のエタノール溶液で処理する。

濾過により粗な塩を回収し、無水エタノールから再結晶化して、白色固体として 標記生成物０．４ｇを得る（融点：２２５−２３０℃）。

類似の手順により、以下の化合物の調製が可能である：１−（１−エチル−５− メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル） −イミダゾリジン−２−オン塩酸塩； １−（１，５−ジメチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３− クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩、および １−（１，５−ジメチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニ ルイミダゾリジン−２−オン塩酸塩。

実施例６ それぞれ、重さが１５０ｍｇであり且つ活性物質６０ｍｇを含む錠剤は、以下の 成分をブレンド且つ圧縮することにより製造可能である： １−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロ フェニル）−イミダゾリジン−２−オン　６０ｍｇ スターチ　５０ｍｇ 微晶セルロース　３０ｍｇ ポリビニルピロリドン　５ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルスターチ　４．５ｍｇステアリン酸マグネシウム　 ０．５ｍｇ実施例７ それぞれ、役員が２００ｍｇであり且つ活性物質８０ｍｇを含むカプセルは、下 記のように調製することが可能である： １−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロ フェニル）−イミダゾリジン−２−オン　８０ｍｇ コーンスターチ　６０ｍｇ 微晶セルロース　５９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　１ｍｇ この調剤を、２分割硬質ゼラチンカプセル内に封入し、各カプセルにつき２００ ｇの役員とする。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４１ ５　ＡＣＰ （７２）発明者　カッシア、カルラ イタリー国、２１０１３・ガーララテ（バレセ）、とア・トリノ、３１ Ｉ （７２）発明者　アーリゴニ、クラウデオイタリー国、２７０２５・ガンボロ（ パビア）、ビア・オスペダル、５

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）｛式中、ｎは１、２または３であり、 同一若しくは異なっていてよいＲ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素、ハロゲン 、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、 Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ホルミル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、カルボキシ、Ｃ １−Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトロ、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）（式中、Ｒ４および Ｒ５は互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミル若しくはＣ２−Ｃ ６アルカノイルである）、または（Ｒ６Ｒ７）Ｎ−ＳＯ２基（式中、Ｒ６および Ｒ７は互いに独立して水素若しくはＣ１−Ｃ６アルキルである）であり、 Ｒ３は式 ａ）▲数式、化学式、表等があります▼またはｂ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（式中、同一若しくは異なっていてよいＲ８およびＲ１０は、それぞれ水 素若しくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ９は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル若しく は窒素保護基である）のイミダゾリル基である｝ を有する化合物および医薬上許容可能なその塩。
2. ２．式（Ｉ）｛式中，同一または異なっていてよいＲ、Ｒ１およびＲ２はそれぞ れ、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ア ルコキシまたは−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）（式中、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、水 素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ホルミル若しくはＣ２−Ｃ４アルカノイルである）で あり、ｎは１または２であり、Ｒ３は上記の定義と同様であり、Ｒ８、Ｒ９およ びＲ１０は互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである｝を有する請 求項１に記載の化合物および医薬上許容可能なその塩。
3. ３．１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ク ロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン； １−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミ ダゾリジン−２−オン；１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メ チル−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オン； １−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノ フェニル）−イミダゾリジン−２−オン； １−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチル チオフェニル）−イミダゾリジン−２−オン； １−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチル フェニル）−イミダゾリジン−２−オン； １−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジ メチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オン； １−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジ クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン； １−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）− イミダゾリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３ −フェニルイミダゾリジン−２−オン； １−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ブロモフェニル）− イミダゾリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３ −（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾ ール−４−イル）メチル−３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジン− ２−オンからなる群から選択された化合物および医薬上許容可能なその塩。
4. ４．前記塩が塩酸塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物の塩 。
5. ５．ａ）式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ３は上記 の定義と同様である）の化合物またはその塩を、式（ＩＩＩ）Ｒ３−（ＣＨ２） ｎ−Ｙ（ＩＩＩ） （式中、ｎは請求項１における定義と同様であり、Ｙは離脱基であり、請求項１ における定義と同様であるＲ３において、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル基若しくは 窒素保護基である）の化合物と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ９は水素を除く 以外は請求項１における定義と同様である）の化合物を得るか、または ｂ）式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）｛式中、 Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは請求項１における定義と同様であり、Ｒ１１は式 ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼まはたｄ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（式中、Ｒ８およびＲ１０は請求項１における定義と同様であり、Ｒ１２ は窒素保護基である）｝ の化合物を脱保護して、式（Ｉ）（式中、Ｒ９は水素である）の化合物を得るか 、 所望の場合には、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に転換するか、およ び／または、所望の場合には、式（Ｉ）の化合物を医薬上許容可能なその塩に転 換するか、および／または、所望の場合には、塩を遊離化合物に転換するか、お よび／または、所望の場合には、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一の異性 体に分離することを含む、請求項１の式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造法。
6. ６．好適な担体および／または溶離剤、並びに、活性素として、請求項１に定義 されている式（Ｉ）の化合物または医薬上許容可能なその塩を含む医薬組成物。
7. ７．５ＨＴ３受容体アンタゴニストとして使用するための請求項１に記載の化合 物または塩。
8. ８．中枢神経系の障害の治療に使用するための請求項１に記載の化合物または塩 。
9. ９．抗不安、抗嘔吐若しくは認識活性剤、または薬剤中毒防止剤として、並びに 腸運動障害および偏頭痛の治療に使用するための請求項１に記載の化合物または 塩。