JPH03258781A

JPH03258781A - チオピラノ〔２，３―ｂ〕インドール誘導体及びこれを含有する医薬

Info

Publication number: JPH03258781A
Application number: JP2057420A
Authority: JP
Inventors: Mitsuaki Ota; 太田　光昭; Tokuo Koide; 徳雄小出; Akira Matsuhisa; 彰松久; Kenji Suzuki; 健師鈴木; Isao Yanagisawa; 柳沢　勲; Keiji Miyata; 宮田　桂司
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-03-08
Filing date: 1990-03-08
Publication date: 1991-11-19

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、新規なチオピラノ　［２，３−ｂ：ｌ　イン
ドール誘導体及びその塩、並びにこれらを含有する５−
ＦＩＴ３拮抗剤に関する。

（発明の背景）従来、５−ＨＴ、拮抗側としては、特開昭５９−３６６
７５号公報、特開昭５９−６７２８４号公報に記載のア
ザビシクロ化合物、特開昭６０−２１４７８４号公報及
び特開昭６３−２１１２７９号公報に記載のテトラヒド
ロカルハビシクロ化合物などが知られている。

（解決手段）本発明者らは、優れた５−ＩＴ、拮抗作用を有する化合
物の探索を目的として、種々の新規化合物を創製し、そ
のスクリーニングを進めてきたところ、下記−数式（Ｉ
）で示されるチオピラノ　（２，３−ｂ〕ゼインール誘
導体やその塩が優れた５−ＨＴ、拮抗活性を有すること
をつきとめ、本発明を完成させるに至った。

（式中、Ｒ１，Ｒ２は同−又は異なって水素原子又は低
級アルキル基を、破線は単結合であるが又はいずれか一
方が二重結合であることを意味する。）すなわち、本発明は上記−数式（１）で示される化合物
又はその塩をその構成とし、その提供を目的とする。ま
た、本願の他の発明は、上記−数式（Ｉ）で示される化
合物又はその塩を含有する５−Ｈ’ｈ拮抗剤をその構成
とし、その提供を目的とする。

本発明化合物（Ｉ）は、上記従来の５−ＨＴ３拮抗作用
物質とはその基本骨格を異にし、優れた５−ＨＴ３拮抗
作用を有する点に特徴がある。

以下、本発明化合物及び医薬につき詳述する。

本明細書の一般式の基の定義において「低級」従って、
「低級アルキル基」としては例えばメチル基、エチル基
、プロピル基、ブチル基、ペンチル（アミル）基、ヘキ
シル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒ　ｔ−
ブチル基、イソペンチル基、ｎｅｏ−ペンチル基、ｔｅ
ｒｔ−ペンチル基、イソヘキシル基等が挙げられる。

また、本発明化合物（Ｉ）は塩を形成する。本発明には
化合物（１）の薬理学上許容される塩が含まれ、かかる
塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、
硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、１０ピオン酸、シ
ュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸
、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの
酸性アミノ酸との酸付加塩が挙げられる。

さらに、本発明化合物には、不斉炭素原子に基づく光学
異性体、オキソ基に基づくケト−エノール互変異性体な
ど各種の異性体が存在する。本発明にはこれら異性体の
単離されたものや混合物が含まれる。

本発明化合物は種々の方法で製造することができる。以
下にその代表的な製法を例示する。

第１製法（ｎ）（１ａ）（第２工程）Ｒ’　　　　　　　　　　Ｈ（Ｉｂ）（式中、Ｒ１及びＲｚは前記に同じ、Ｒ３は了り−ルメ
チル基を、二はいずれか一方が二重結合であることを意
味する。以下同様）本発明化合物（Ｉ）は、−数式（ＩＩ）で示されるテト
ラヒドロチオピラノ（２，３−ｂ）インドール化合物に
、−数式（Ｉｎ）で示されるイミダゾール誘導体を反応
させたのち（第１工程）、得られた化合物（Ｉ　ａ）を
所望により還元すること（第２工程）により得ることが
できる。

■　第１工程化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩ［）の反応は、エーテル
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチ
ルホルムアミド等の反応に不活性な溶媒中、好ましくは
塩基の存在下において行うのが有利である。かかる塩基
としては、例えばアルキルリチウム（例えばブチルリチ
ウム等）、アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリ
ウム）、アルカリ金属アミド（例えばナトリウムアミド
、リチウムジイソプロピルアミド等）、アルカリ金属炭
酸塩（例えば炭酸ナトリウム等）、或いはアルカリ金属
アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、カリウム
メトキシド）等が挙げられる。

反応温度は冷却下乃至室温下である。なお、化合物（ｍ
）におけるＲ３の意味するアリールメチル基としてはベ
ンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等である。こ
れらの基は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ｈルエンス
ルホン酸、塩酸等により処理するル、若しくは常法によ
り還元することにより除去することができる。

■　第２工程一般式（Ｉｂ）の化合物は、第１工程で得られた化合物
（Ｉａ）を所望により、還元することにより得ることが
できる。還元は、通常の金属触媒（例えば、パラジウム
、ラネーニッケル、白金、ロジウム等）の存在下水素添
加することにより行われる。反応溶媒としてはメタノー
ル、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等であり、反応温
度は冷却下乃至加温下である。

第２製法Ｒ１（（ＩＶ）Ｒ’　　　　　　　　　　　Ｈ（Ｉ　　ｂ）（式中、Ｙは水素原子又は水酸基を意味する）また、−
数式（Ｉ　ｂ）の化合物は、−数式（ＩＶ）で示される
化合物を適当な酸化剤の存在下酸化することにより得る
ことができる。

一般式（ＩＶ）で示される化合物のＹが水素原子である
場合は、二酸化セレン、硫酸第二セリウムアンモニウム
、クロム酸のアセトン溶液、三酸化クロムのピリジン溶
液等により、またＹが水酸基である場合は、上記の酸化
剤の他例えばＮ−プロモサクシンイミド、Ｎ−クロロサ
クシンイミド、ピリジン−三酸化イオウ複合体、亜クロ
ム酸銅等により酸化することができる。

また反応溶媒としては、アセトン、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エ
タノール、ジクロロメタン等である。反応温度は冷却下
乃至加温下である。

このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま
あるいはその塩として単離され精製される。単離、精製
は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィー等
の通常の化学操作を適用して行われる。

また、ラセミ化合物は適当な原料化合物を用いることに
より、あるいは−船釣なラセミ分割法により〔たとえば
、−船釣な光学活性酸く酒石酸等）とのジアステレオマ
ー塩に導き、光学分割する方法等〕立体化学的に純粋な
異性体に導くことができる。

（発明の効果）本発明化合物又はその塩は麻酔ラットにおいてセロトニ
ンによる一過性の徐脈を特異的に抑制したことがら５−
ｏｒ：＋拮抗作用を持つものと認められる。従って、本
発明化合物はシスプラチンなどの制癌剤および放射線に
よる嘔吐を抑制し、偏頭痛、複合頭痛、三叉神経痛、不
安症状、胃腸運動障害、消化性潰瘍、過敏性腸症候群等
の予防・治療に有用である。

本発明化合物の薬理効果は、次の様にしてｎ認されたも
のである。

１　）　５−ＨＴ、受容体拮抗作用生後９週令のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラット
をウレタンＩｇ／ｋｇの腹腔内投与により麻酔し、人口
呼吸上血圧および心拍数を測定した。

セロトニンあるいは５−ＨＴ、の選択的作動薬である２
−メチルセロトニンを静脈内投与することにより起こる
一過性の心拍数の減少および血圧の下降を５−ＩＴ、受
容体を介した反応の指標とした（Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒ
ｉｓｈ反射ｉ　Ｐａ１ｎｔａｌ、Ａ、Ｓ、Ｐｙｓｔｏｉ
。

Ｒｅｖ、、　５３　、１５９　（１９７３））。

本発明化合物又はその塩は、セロトニンおよび２−メチ
ルセロトニン投与の１０分前に静脈内投与（０，０３〜
１０μｇ／ｋｇ）あるいは６０分前に経口投与（１〜３
００μｇ／ｋｇ）することにより、セロトニンおよび２
−メチルセロトニンによる心拍数の減少および血圧の下
降を用量依存的に抑制した。

本発明化合物についてのラットにおけるセロトニン刺戟
Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｈ　（ＢＪ）反射抑制作用を
下表に示す。

２）制癌剤誘発嘔吐抑制作用体重１〜１．５ｋｇの雄性フエレットに、本発明化合物
０．０１〜１ｍｇ／ｋｇを皮下あるいは経口投与するこ
とにより、シスプラチン１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与によ
り発現する嘔吐は抑制された。

３）ストレス便排出抑制作用生後９週令のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラット
を拘束ストレス用ケージに収容し、排出される便の数を
測定した。本発明化合物又はその塩は、静脈内投与（１
〜１００μｇ／ｋｇ）することにより、拘束ストレスに
よる便排出の光道を用量依存的に抑制した。

また本発明化合物は毒性が低く、雄性マウスにおける急
性毒性値（ｕｐ　ａｎｄ　ｄｏｗｎ法）は２５〜５０ｍ
ｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ、であった。

本発明化合物又はその塩の１種または２種以上を有効成
分として含有する製剤は、通常用いられる製剤用の担体
や賦形剤、その他の添加剤を用いて錠剤、散剤、細粒剤
、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付
剤等に調製され、経口的（舌下投与を含む）または非経
口的に投与される。

製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体状の非毒
性医薬用物質が挙げられる。これらの例としては、たと
えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリー
ブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等や
その他常用のものが例示される。

本発明化合物の臨床的投与量は、適用される患者の症状
、体重、年令や性別等を考慮して適宜決定されるが、通
常成人１日あたり静注で０、１〜１０ｍｇ、また経口で
０．５〜５０ｍｇであり、これを１回であるいは数回に
分けて投与する。

（実施例）以下に実施例、処方例を掲記し、本発明を更に詳細に説
明する。なお、実施例で使用する原料化合物中には新規
物質が含まれており、その製法を参考例に示す。

参考例ｒ（１）乾燥テトラヒドロフラン８ＩＩ１１に６０９１０
油性水素化ナトリウム０．２９　ｇをアルゴン気流下に
加える。５℃以下にてエチル　５−ｎ−プロピル４−イ
ミダゾリルカルボキシレート１．０９ｇを１０分間で加
え、室温にて１時間攪拌する。再び、５℃以下に冷却後
、クロロトリフェニルメタン１．６７　ｇを１０分間で
加える。室温にて終夜攪拌後、水を加え、塩酸にてｐＨ
を８に調整する。クロロホルムで抽出後、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。カラム
クロマト処理（シリカゲル、溶出液：クロロホルム−メ
タノール）することにより、粘着性油状のエチル　５ｎ
−プロピル−１−トリフェニルメチル−４−イミダゾリ
ルカルボキシレート０．６５　ｇを得た。

理化学的性状質量分析値（Ｅｌ）、　ｒａ／ｚ　　４２４　（Ｍ”）
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１ｓ） δ；０．２〜０．５（ｓ＋、　５）１）、　１．４（ｔ
、　３Ｈ）、　２．３〜２．５（ｍ、　２Ｈ）、　４．
３５（ｑ、　２Ｈ）、　７．０〜７．４（ｍ、　１６８
）（２）上記化合物０．６５　ｇをジクロロメタン７Ｉ
ＩＩｌに溶解し、アルゴン気流下、ジイソブチルアルミ
ニウムハイドライド（１，０２Ｍ）ルエン熔液）４．２
５　　Ｉｌｌを５℃以下にて１０分間かけて滴下する。

５℃以下にて３時間、次いで室温にて３時間攪拌後、飽
和硫酸ナトリウム水溶液を加えることにより生じるアル
ミニウム錯体をセライトを用いて濾去する。得られる濾
液を濃縮し、ジオキサン１５ｍ１を加える。二酸化マン
ガン１ｇを加え、９０℃にて８時間撹拌後、セライトを
用いて不溶物を濾去する。溶媒を減圧下に留去した後、
エーテル−ジイソプロピルエーテル溶液を加え佳しる結
晶を濾取することにより、５−ｎ−プロピル１−トリフ
ェニルメチル−４−イミダゾリルカルボキシアルデヒド
０．１９　ｇを得た。

質量分析値（Ｅ　Ｉ　）　、　ｔａ／ｚ、　３８０　（
Ｍ”）ＮＭＲ（ＣＤＣＪ、） δ；　　０．２５〜０．６（ｍ、　５）１）、　２．２
〜２．５５（ｍ、　２Ｈ）７．０〜７．５（ｍ、　１６
Ｈ）　、　１０．０（ｓ、　ＩＨ）実施例１ＣＨｊ　　　　　　　　　Ｈ９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ
［２，３−ｂ）インドール−４−オン２．７７ｇを無水
テトラヒドロフラン１００ｍＡ’に溶解し、アルゴン気
流下、−７８℃にてリチウムジイソプロピルアミド溶液
〔ジイソプロピルアミン１．９７ｍ１ｌの無水テトラヒ
ドロフラン溶液にｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍヘキサ
ン溶液）５．８ａ＋ｆを一７８℃にて加え、−旦０℃に
ゆっくり昇温した後再び一７８℃に冷却した溶液〕を２
０分間かけて加えた。この温度のまま３０分間、次いで
０℃にて３０分間攪拌した後、再び一７８℃に冷却し、
５メチル−１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−
４−カルボキシアルデヒド４．５ｇを２０分間で加えた
。この溶液を２時間かけてゆっくり５℃まで昇温した後
、この温度で終夜攪拌した。再び一７８℃に冷却し、酢
酸２　ｍｌ！、次いでｐ−トルエンスルホン酸１９．４
　ｇを加えた後、室温まで昇温した。次いで４時間還流
した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え弱アルカリ性とした後、ジクロ
ロメタンにて抽出した。有機層を乾燥後、減圧下に溶媒
を留去した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、溶出液クロロホルム−メタノール）処理することによ
り、薄層クロマトグラフ（Ｍｓｒｃｋ製、溶離液；クロ
ロホルム：メタノール＝６　：　１）にてＲｆイ直０．
５を示す９−メチル−３−（（５−メチル−４−イミダ
ゾリル）メチレン）　−２，３，４，９−テトラヒドロ
チオピラノ（２，３−ｂ）インドール４−オン０．７１
ｇ及びＲｆ値０．６５を示す４．９−ジヒドロ−９−メ
チル−３−［（５−メチル−４−イミダゾリル）メチル
〕チオピラノ　（２，３−ｂ）インドール−４−オン０
．０５　ｇを得た。

（１１４，９−ジヒドロ−９−メチル−３−（（５−メ
チル−４−イミダゾリル）メチル〕チオピラノ［２，３
−ｂ）インドール−４−オン理化学的性状（ｉ）融点　２１７〜２１９℃（クロロホルム−イソプ
ロピルエーテル）（ｉｉ　）元素分析ｆｌＩ　（Ｃ＋Ｊ＋ｓＮ＋Ｏ５・ｏ
、ｎｏｔｏとして）Ｃ（χ）　　　Ｈ（χ）　　Ｎ（χ
）　　　Ｓ（χ）理論値　６５．５７　　４．９３　　
１３．５０　　１０．３０実験値　６５．５６　　４．
８２　　１３．３６　　１０．５９（ｉｉｉ　）質量分
析値（ＥＩ）、　ｗ／ｚ　　３０９　（Ｍ”）（２）９
−メチル−３〜〔（５−メチル−４−イミダゾリル）メ
チレン）−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ　
（２，３−ｂ〕インドール−４−オン理化学的性状（ｉ）融点　１９５〜２０２℃（分解）（クロロホルム
−酢酸エチル）（ｉｉ）元素分析値（Ｃ＋　Ｊ＋　５Ｎ３０Ｓ・０．１
２ＣＨ：１ｃＯＯｃ２Ｈ５として）Ｃ（Ｘ）　　　　Ｈ（Ｘ）理論値　６５．６２　　５．０３実験値　６５゜６９　　５．００（ｉｉｉ　）質量分析値（Ｅ　Ｉ　）　、　ｍ　／　ｚ
実施例２Ｎ（χ）１３．１３１２−８４　　　１０．２８３０９　　（Ｍ”）１０．０２Ｓ（χ）八ＣＯ，Ｈ９−メチル−３−（（５−メチル−４−イミダゾリル）
メチレン）　−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラ
ノ（２，３−ｂ）インドール−４−オン０．６５ｇをメ
タノール４０ｍ１及び４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液１
　ｓｉｔの混液に加え、次いで５％パラジウム−炭素１
ｇを加え、常圧にて１時間水素添加した。不溶物を濾去
後、溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えて弱アルカリ性とした後クロロホルムにて抽出し
た。乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液クロロホルム−
メタノール）処理した後フマル酸処理し、メタノール−
アセトニトリルより再結晶することにより９−メチル−
２，３，４，９−テトラヒドロ−３−〔（５−メチル−
４−イミダゾリル）メチル〕チオピラノ（２，３−ｂ）
インドール−４−オン・フマル酸塩０．１８　ｇを得た
。

理化学的性状（ｉ）融点　１９３〜１９５℃ （ｉｉ　）元素分析値（Ｃ＋Ｊ＋Ｊ：＋０５−ＣｔＨｎ
Ｏａ・０．３ＨｔＯとして）Ｃ（χ）　　　Ｈ（χ）　　Ｎ（χ）　　　Ｓ（χ）理
論値　５８．２７　　５．０３　　９．７１　　７．４
１実験値　５８．１２　　４．９３　　９．９３　　７
．３５（ｉｉｉ　）質量分析値（ＥＩ）　　ｙａ／ｚ　
　３１１　（Ｍつ実施例３ＣＢ。

１）ＬＤＡＡｃＯＨ，ＴｓＯロ　・　Ｈ２ＯＨ３９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ
（２，３−ｂ）インドール−４−オン０．８２　ｇをテ
トラヒドロフラン３０ｍ１に溶解し、−７８℃で１．１
当量のリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフ
ラン溶液を滴下した。−７８℃で３０分攪拌した後、−
旦４０℃まで昇温させ、再び一７８℃に冷却した。反応
液に５−エチル−１−トリフェニルメチル−４−イミダ
ゾールカルボキシアルデヒド１．４ｇを加え、０℃で一
夜攪拌した。反応液を、再び一７８℃に冷却し、酢酸０
．５９１１１１を加え、室温まで昇温させた後、トルエ
ンスルホン酸−水和物５．８ｇを加え、４時間加熱還流
した。反応液を減圧留去し、残渣をエーテルで洗浄後炭
酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
３−（（５−エチル−４−イミダゾリル）メチレンツー
９−メチル−２゜３．４．９−テトラヒドロチオピラノ
　（２，３−ｂ）インドール−４−オン０．３ｇ及び３
−（（５−エチル−４−イミダゾリル）メチルクー９−
メチル−４，９−ジヒドロチオピラノ　（２，３−ｂ）
インドール−４−オンを得た。

（１）ｅ３−（（５−エチル−４−イミダゾリル）メチレンツー
９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ
（２，３−ｂ）インドール−４−オン理化学的性状（ｉ）融点　１９０〜１９５℃ （：ｉ）元素分析値（Ｃ＋　Ｊ＋　、ＮｚＯ５・０．　
ＩＬｏ・０．　ｌＡｃ０Ｅｔとして）Ｃ（χ）　　　ＨＣｌ）　　Ｎ（χ）　　　Ｓ（χ）理
論値　６６．１６　　５．４３　　１２．５８　　９．
６０実験値　６６．１６　　５．３６　　１２．３３　
　９．８５（ｉｉｔ　）質量分析値（ＦＡＢ）　　ｍ／
ｚ　　３２３　（Ｍ”＋１）（２）３−（（５−エチル−４−イミダゾリル）メチルクー９
−メチル−４，９−ジヒドロチオピラノ（２，３−ｂ）
インドール−４−オン。油状物。

理化学的性状（ｉ　）　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ！　ｚ）δ；１．２８
（３Ｈ，ｔ）、　２．７４（２Ｆ１．　ｑ）、　３．６
８（３ｔｌ。

ｓ）、　４．１２（２８，ｓ）、　６．８７（ＩＦｌ、
　ｓ）、　７．２−７．４（３Ｈ，ｍ）、　７．６０（
ＩＨ，ｓ）、　８．３−８．４（ＩＨｍ）（ｉｉ）質量分析値（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　　３２３　
（Ｍ”＋１）実施例３と同様にして以下の化合物を得た
。

実施例４（１１ｅ３−（（４−イミダゾリル）メチレンツー９−メチル−
２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ　〔２゜３−
ｂ〕インドール−４−オン理化学的性状（ｉ）融点　２１８〜２２１℃ （ｉｉ　）元素分析値（ＣＩ６ＨＩ３Ｎ３０Ｓとして）
Ｃ（χ）　　　Ｈ（χ）　　Ｎ（χ）　　　Ｓ（χ）理
論値　６５．０６　　４．４４　　１４．２３　　１０
．８６実験値　６４．７６　　４．５０　　１４．０６
　　１１．０３（ｉｉｉ　）質量分析値（ＦＡＢ）　　
ｍ／ｚ　　２９６　（Ｐ＋１）（２）ｅ３−ＣＣ４−イミダゾリル）メチルクー９−メチル−４
，９−ジヒドロチオピラノ　（２，３−ｂ）インドール
−４−オン理化学的性状（ｉ）融点　１８４〜１９０℃ （ｉｉ　）質量分析値（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　　２９６
　（Ｍ”＋１）（ｉｉｉ）　ＮＭＲ（ＣＤＣＪｚ　＋Ｃ
Ｄ３０Ｄ　）δ；３．６８（３Ｈ，ｓ）、　４．１２（
２Ｈ，ｓ）＋　６．８８（ＩＨ。

ｓＬ　　７．２−７．４（４Ｈ，ｍ）、７．６８（ＩＨ
，ｓ）８．３−８．４（ＩＨ，ｍ）実施例５ＣＩ（：１１ｈ３−（（５−エチル−４−イミダゾリル）メチレンツー
９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ
（２，３−ｂ）インドール−４−オン０．３ｇをメタノ
ール３０＋４！、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液４４０ａｌ
ｌに溶解し、１０％パラジウム−カーボン４４０ｍｇを
加え、室温で水素添加した。反応終了後、触媒を濾去し
、温メタノールで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒
を減圧留去した。

残渣に、炭酸ナトリウム、水溶液を加え、塩化メチレン
で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過した。濾
液を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
により精製し、３−（（５エチル−４−イミダゾリル）
メチルシー９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ
チオピラノ　（２，３−ｂ〕インドール−４−オン１０
０＋ｇを得た。

理化学的性状（ｉ）融点　２３３〜２３７℃ （ｉｉ）元素分析値（Ｃ＋　８８Ｉ　９Ｎ３０Ｓとして
）Ｃ（χ）　　Ｈ（χ）　　Ｎ（Ｘ）　　　Ｓ（χ）理
論値　６６．０７　　５．９１　　１２．８４　　９．
８０実験値　６５．８２　　５．９７　　１２．６４　
　９．７４（ｉｉｉ　）質量分析値（ＦＡＢ）　　ｔａ
／ｚ　　３２５　（Ｍ”＋１）実施例５と同様にして以
下の化合物を得た。

実施例６実施例７ｅ３−［（４−イミダゾリル）メチルシー９−メチル−２
，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ　〔２，３ｂ〕
インドール−４−オン理化学的性状（ｉ）融点　７５〜７９℃ （ｉｉ）元素分析値（ＣｔＪ＋５ＮｚＯ３・０．６１（
ｚＯ・ｏ、５ＡｃＯＥｔとして）Ｃ（χ）　　　Ｈ（χ）　　Ｎ（χ）　　　Ｓ（χ）理
論値　６１．３８　　５．７Ｂ　　　１１．９３　　９
．１０実験値　６１．２７　　５．４５　　１２．１５
　　８．８１（ｉｉｉ　）質量分析値（ＦＡＢ）　ｔａ
／ｚ　　２９８　（Ｍ”＋１）Ｈ３ｕｆｆ９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ
（２，３−ｂ）インドール−４−オン１０．０　ｇ、５
−メチル−１−トリフェニルメチル−４−イミダゾリル
カルボキシアルデヒド（１モルのジオキサンを含む）２
６．３ｇ、及びモレキュラーシーフ（３Ａ）３０ｇをト
ルエン２００ｍｊ！に加える。

６０％油性水素化ナトリウム０．３７　ｇをアルゴン気
流下に加えた後、１００℃にて３時間攪拌する。

冷却後、酢酸１．５ＩＩ！！を加えセライトを用いて不
溶物を濾去後、減圧下に溶媒を留去する。残渣に水−酢
酸−テトラヒドロフラン（各１００■１）の混液を加え
、還流下に１．５時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去し
た後、トルエン３００ｍｆを加え、ＩＮ塩＃１５０ｍ１
で２回抽出する。炭酸カリウムで中和後、クロロホルム
（１５０＋ｗｌｘ２回）にて抽出する。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで洗
浄することにより、９−メチル−３−（（５−エチル−
４−イミダゾリル）メチレン）−２，３，４，９−テト
ラヒドロチオピラノ　（２，３−ｂ）インドール−４オ
ン（実施例１の（２）で得られた化合物と同一化合物と
同定された）８．７８ｇを得た。

実施例８Ｆ１３実施例７において、５−メチル−１−トリフェニルメチ
ル−４−イミダゾリル−カルボキシアルデヒドのかわり
に、５−ｎ−プロピル−１−トリフェニルメチル−４−
イミダゾリルカルボキシアルデヒドを用いて同様の反応
を行ない９−メチル−３−（（５−ｎ−プロピル−４−
イミダゾリル）メチレン）−２，３，４，９−テトラヒ
ドロチオピラノ（２，３−ｂ）インドール−４−オンを
得た。

質量分析値　（Ｅ　Ｉ）　、　　ｍ／ｚ　　３３７　（
Ｍ”）３０４　（Ｍ”−Ｓ）りＣＨ３実施例９ＣＨ。

実施例２と同様にして、実施例８の化合物を水素添加す
ることにより、９−メチル−３−（（５−ｎ−プロピル
−４−イミダゾリル）メチル〕２．３，４．９−テトラ
ヒドロチオピラノ　（２，３−ｂ）インドール−４−オ
ン・フマレートを得た。

質量分析値　（Ｅ　Ｉ）、　ｍ／ｚ　　３３９　（Ｍ”
）ＣＨ３ＣＨ３処方例つぎに、本発明化合物の医薬としての処方例を挙げる。

＋１１錠剤乳　　　ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　１０６
．４■コーンスターチ　　　　　　　　４８．０■ヒド
ロキシプロピルセルローズ　　４．８■１６０、０■／
錠化合物Ａ２００■、乳１！　１０６．４　ｇ及びコーン
スターチ４８ｇを均一に混合し、それにヒドロキシプロ
ピルセルロース１０％水溶液４８ｍｆを加え、造粒機を
用いて造粒する。造粒した顆粒にステアリン酸マグネシ
ウム０．６ｇを加え、１錠１６０■に打錠する（１００
０錠）。

（２）散剤化合物Ａ　　　　　　　　　Ｏ，４■ マンニツト　　　　　　　　　　７７０．０■コーンス
ターチ　　　　　　　１９９．６■ポリビニールピロリ
ドン　　　　３０．０■１０００．０■ 化合物Ａ　０．４　ｇ、マンニット７７０ｇ及びコーン
スターチ１９９．６ｇを均一に混合し、１０％ポリビニ
ルピロリドン水溶液３００　Ｉｌｌを加え、造粒機で造
粒し、散剤とする（Ｉｋｇ＞。

（３）カプセル剤化合物Ａ　　　　　　　　Ｏ０２■ コーンスターチ　　　　　　　１９８．８■ステアリン
酸カルシウム　　　　　１．０　ｍ２００、０■ 化合物Ａ０．２ｇ、コーンスターチ１９８．８ｇ。

ステアリン酸カルシウム１ｇを均一に混合し、３号カプ
セルに２００電宛充填し、カプセル剤とする（１０００
カプセル）。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一又は異なって水素原子又
は低級アルキル基を、破線は単結合であるか又はいずれ
か一方が二重結合であることを意味する。）で示されるチオピラノ〔２，３−ｂ〕インドール誘導体
又はその塩。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一又は異なって水素原子又
は低級アルキル基を、破線は単結合であるか又はいずれ
か一方が二重結合であることを意味する。）で示されるチオピラノ〔２，３−ｂ〕インドール誘導体
又はその塩を含有する５−ＨＴ＿３拮抗剤。