RU2126403C1 - Производные фенилимидазолидинона и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Производные фенилимидазолидинона и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2126403C1
RU2126403C1 RU94036775A RU94036775A RU2126403C1 RU 2126403 C1 RU2126403 C1 RU 2126403C1 RU 94036775 A RU94036775 A RU 94036775A RU 94036775 A RU94036775 A RU 94036775A RU 2126403 C1 RU2126403 C1 RU 2126403C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
imidazol
imidazolidin
chlorophenyl
formula
Prior art date
Application number
RU94036775A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94036775A (ru
Inventor
Варази Марио
Эйдемпергер Франко
Каччия Карла
Арригони Клаудио
Original Assignee
Фармация энд Апджон C.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация энд Апджон C.п.А. filed Critical Фармация энд Апджон C.п.А.
Publication of RU94036775A publication Critical patent/RU94036775A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2126403C1 publication Critical patent/RU2126403C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Предложены новые производные фенилимидазолидинона общей формулы I, где n = I, R1 и R2 - H, галоген, CN, C1-C6 - алкил, C1-C6 - алкокси, C1-C6 - алкилтио, CF3, NO2, R3 означает группу II или группу III, где R4 - Н или C1-C6 алкил, R5 - Н, C1-C6 - алкил или азотзащитная группа, или его фармацевтически приемлемая соль. Указанные соединения используются в качестве активного вещества в фармацевтической композиции, обладающей 5 НТ3 антагонистической активностью. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным 1-имидазолил-алкил-3-фенил-имидазолидин-1-онов и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли присоединения кислоты неорганической, например азотной, хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, хлорной и фосфорной.
Новые производные фенилимидазолидинона имеют общую формулу (I):
Figure 00000005

где
n равно 1;
каждый из R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой водород, галоген, циано, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио, трифторметил или нитро:
R3 представляет собой имидазольную группу формулы
Figure 00000006

или
Figure 00000007

где R4 представляет собой водород или C1-C6-алкил,
R5 представляет собой водород, C1-C6-алкил или азотозащитную группу;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Вышеуказанная формула для соединений в соответствии с настоящим изобретением включает все возможные изомеры, а также их смеси.
Примерами предпочтительных соединений согласно изобретению являются следующие соединения;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-хлорфенил)имидазолидин-2-он;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-фенилимидазолидин-2-он;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-бромфенил)имидазолидин-2-он;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-цифнофенил)имидазолидин-2-он;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-метилтиофенил)имидазолидин-2-он;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-метилфенил)имидазолидин-2-он;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3,5-диметилфенил)имидазолидин-2-он;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3,5-дихлорфенил)имидазолидин-2-он;
1-(1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-хлорфенил)имидазолидин-2-он;
1-(1H-имидазол-4-ил)метил-3-фенилимидазолидин-2-он;
1-(1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-бромфенил)имидазолидин-2-он;
1-(1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-цианфенил)имидазолидин-2-он;
1-(1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-метилтиофенил)имидазолидин-2-он;
или их фармацевтически приемлемые соли, в частности гидрохлорид.
Соединение согласно изобретению и их соли могут быть получены способом, предусматривающим:
а) взаимодействие соединения формулы (II) или его соли
Figure 00000008

где R1 и R2 имеют вышеуказанное значение, с соединением формулы (III)
R3-(CH2)n-Y
где n имеет вышеуказанное значение, Y представляет собой покидающую группу и в R3, которое имеет вышеуказанное значение, R5 представляет собой C1-C6-алкил или азотозащитную группу, получая таким образом соединения формулы (I), в которой R5 имеет вышеуказанное значение, исключая водород; или
b) снятие защиты с соединения формулы (IV)
Figure 00000009

где R1, R2 и n имеют вышеуказанное значение, а R3 представляет собой группу формулы
Figure 00000010

или
Figure 00000011

где R4 имеет вышеуказанное значение, а R5 является азотозащитной группой, получая таким образом соединение формулы (I), в которой R5 представляет собой водород: и, если нужно, превращая соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I), и/или, если нужно, превращая соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемую соль, и/или, если нужно, превращая соль в свободное соединение, и/или, если нужно, разделяя смесь изомеров соединений формулы (I) на отдельные изомеры.
Соль соединения формулы (II) может быть, например, солью щелочного металла, предпочтительно солью натрия или калия.
Превращение в соль соединения формулы (II) может быть осуществлено известными методами, например, путем обработки гидридом щелочного металла, предпочтительно гидридом натрия, или диизопропиламидом лития, или алкоксидами щелочного металла, предпочтительно трет-бутилатом калия.
В соединении формулы (III) Y как покидающая группа может быть, например, атомом галогена, обычно хлором, иодом или бромом, в особенности хлором: или остатком реакционноспособного сложного эфира, обычно остатком реакционноспособного сложного эфира спирта, в особенности сульфонилоксипроизводное, например, метилсульфонилокси или толилсульфонилокси, более предпочтительно метилсульфонилоксигруппой.
Реакция соединения формулы (II) или его соли с соединением формулы (III) может быть проведена, например, в безводном апротонном органическом растворителе, например диметилформамиде, диметилацетамиде или в других органических растворителях, например толуоле, тетрагидрофуране или диоксане, при температурах в пределах от -10oC до температуры флегмы, в присутствии основного агента, например NaH или трет-бутилата калия.
Снятие защиты с соединения формулы (IV) может быть осуществлено в соответствии с известными методами, такими как гидролиз, например кислый гидролиз, например, с использованием водного раствора галоидоводородных кислот, обычно HCl или HBr, или разбавленной серной кислоты, или водной уксусной кислоты, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы.
Альтернативно, снятие защиты может быть осуществлено путем обработки трифторуксусной кислотой в органическом апротонном растворителе, например в метиленхлориде, хлороформе или четыреххлористом углероде, при температурах в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы.
Соединение формулы (I) может быть превращено, если нужно, в другое соединение формулы (I) в соответствии с известными способами.
Соединение формулы (I), в которой R5 представляет собой водород, может быть превращено в другое соединение формулы (I), в которой R5 является C1-C6-алкилом, путем следующих процедур, например,как описано выше относительно реакции соединения формулы (II) с алкилирующим агентом формулы (III).
Превращение, при желании, в соль соединения формулы (I), а также превращение соли в свободное соединение и разделение смеси изомеров на отдельные изомеры может быть проведено обычными методами.
Когда в соединениях, описанных выше, присутствуют группы, которые необходимо защищать во время реакций, описанных выше, такие группы могут быть защищены обычным способом, прежде чем реакция произойдет, и затем защита может быть снята. Примеры защитных групп включают защитные группы, обычно применяемые в химии пептидов.
Соединения формулы (II) либо известны, либо могут быть получены известными методами, например, как описано в J. Med. Chem. 9, 852 (1966).
Соединения формулы (III) известны или могут быть получены известными методами.
Соединения согласно изобретению действуют на серотонинэргическую систему, в частности как 5HT3 рецепторные антагонисты, как это доказано, например, тем фактом, что была обнаружена их активность в ангатонизировании хемерефлекса Бецольда-Яриша, вызванного благодаря 5-HT в анестезированной крысе соласно методу, описанному Фозардом Дж. Р., Naunyn Sckmiedeberg's Arch. Pharmacol. 326, 36 - 44 (1984).
Нижеследующая таблица 1 содержит данные по 5HT3 антагонистической активности in vivo, полученные в этом испытании для представительной группы соединений согласно изобретению.
Сродство к серотониновым 5-HT3 рецепторами определялось, например, в энторинальной области коры головного мозга крысы путем использования избирательного радиолиганда 3H-BRL 43694, описанного Нельсоном и Томасом (1989). Nelson D.R. and Thomas D.R. /3H/-BRL 43694 (гранисетрон), специфически лиганд для 5-HT3 связывающих сайтов в корковых мембранах головного мозга крысы, Biochem Pharmac 38, 1693-1695, 1989.
Данные по сродству, относящиеся к представительной группе соединений согласно изобретению, приведены в следующей таблице 2.
Принимая во внимание указанную активность, например, при лечении расстройств центральной нервной системы, таких как тревога и психоз, и/или при лечении расстройств подвижности кишечника и/или рвоты.
Принимая во внимание вышеуказанную активность, соединения согласно изобретению могут также применяться, например, как средство против мигрени или против чрезмерного привыкания к лекарствам, или как активаторы познавательной способности.
Уровень дозировки соединений согласно изобретению, подходящий для введения взрослым людям либо в целях профилактики, либо в целях лечения, может колебаться от прибл. 0,010 до прибл. 20 мг/кг веса тела в зависимости от выбранного пути введения, конкретного выбранного соединения, конкретного пациента, принимающего данное лечение, а также от природы и серьезности расстройства. Например, для соединения согласно изобретению 1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил- 3-(3-хлорфенил)имидазолидин-2-он подходящей дозировкой при оральном введении лекарства является дозировка в следующих пределах.
Предпочтительно, соединения могут быть, например, введены в виде разовой или разделенной дозы таким образом, чтобы общая дневная доза была бы в пределах от прибл 0,020 до прибл. 10 мг/кг в день.
Конечно, такие схемы приема лекарственных средств могут быть скорректированы для достижения оптимального терапевтического результата.
Соединения согласно изобретению могут вводиться в различных лекарственных формах, например, орально в форме таблеток, капсул, таблеток с сахарным или пленочным покрытием, жидких растворов или суспензий.
Изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством (которое может быть носителем или разбавителем).
Природа фармацевтических композиций, содержащих соединения согласно настоящему изобретению, в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями будет, конечно, зависеть от желательного пути введения лекарства. Композиции могут быть составлены обычным способом с обычными ингредиентами. Например, соединения согласно изобретению могут вводиться в форме водных или масляных растворов, или суспензий, таблеток, пилюль, желатиновых капсул, сиропов, капель или суппозиториев. Так, для орального применения фармацевтической композицией, содержащей соединения согласно настоящему изобретению, предпочтительными являются таблетки, пилюли или желатиновые капсулы, которые содержат активное вещество вместе с разбавителями, такими как лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, смазывающие вещества, например кремнезем, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли; или они могут также содержать связующие вещества, такие как крахмалы, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гуммиарабик, трагакант, поливинилпирролидон; дезагрегирующие агенты, такие как крахмалы, альгиновая кислота, альгинаты, крахмалгликолят натрия; вскипающие смеси; красители; подсластители; смачиватели, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и в общем, нетоксические и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических составах. Указанные фармацевтические препараты могут быть приготовлены обычным способом, например посредством смешения, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или покрытия пленкой. Жидкостными дисперсиями для орального применения могут быть, например, сироп, эмульсии и суспензии.
Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом, и/или сорбитом.
Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природную смолу, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.
Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать наряду с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль и, если нужно, подходящее количество лигнокаингидрохлорида. Растворы для внутривенных инъекций или вливания могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или предпочтительно они могут быть в форме стерильных водных изотонических солевых растворов.
Суппозитории могут содержать наряду с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например масло-какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество на основе сложных полиоксиэтиленсорбитановых эфиров жирных кислот или лецитин.
Нижеследующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение.
Пример 1
1-(5-метил-1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)-метил-3-(3- хлорфенил)-имидазолидин-2-он.
К перемешанному раствору 1-(3-хлорфенил)-имидазолидин-2-она (1,2 г; 0,0061 моль) в 20 мл безводного диметилформамида, поддерживаемого под атмосферой азота, прибавляют 50%-ный NaH (0,3 г; 0,0062 моль).
Раствор перемешивают в течение 1 часа при 60oC; затем добавляют при комнатной температуре 4-хлорметил-5-метил-1-трифенил- метил-1H-имизадол (2,3 г; 0,0061 моль).
Смесь перемешивают 6 часов при 90oC, затем охлаждают, выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и после фильтрации выпаривают досуха. Остаток очищают посредством мгновенно-испарительной хроматографии на силикагеле (этилацетат в качестве элюента), получая 2,1 г желаемого продукта в виде белого твердого вещества (т.пл. 189-191oC; C33H29ClN4O, должно быть = C:74,35; H: 5,48; N: 10,51, Cl: 6,65; найдено = C: 74,60; H: 5.55 N: 10,23; Cl: 6,43).
Аналогичным способом можно получить следующие соединения:
1-(5-метил-1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)метил-3- фенилимидазолидин-2-он; т.пл. 196-198oC;
1-(5-метил-1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-бромфенил)- имидазолидин-2-он, т.пл. 215-217oC;
1-(5-метил-1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(4-хлорфенил)- имидазолидин-2-он;
1-(5-метил-1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(2-хлорфенил)- имидазолидин-2-он;
1-(5-метил-1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3- метилтиофенил)-имидазолидин-2-он, т.пл. 206oC разл.;
1-(5-метил-1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3- метилфенил)-имидазолидин-2-он;
1-(5-метил-1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3,5- диметилфенил)-имидазолидин-2-он;
1-(5-метил-1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3,5- дихлорфенил)-имидазолидин-2-он, т.пл. 199-202oC;
1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3- хлорфенил)-имидазолидин-2-он;
1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-фенил- имидазолидин-2-он, т. пл. 162-166oC;
1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-бромфенил)- имидазолидин-2-он;
1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-цианфенил)- имидазолидин-2-он; и
1-(1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-метилтиофенил)- имидазолидин-2-он.
Пример 2
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-хлорфенил)- имидазолидин-2-он.
Раствор 1-(5-метил-1-трифенилметил-1H-имидазол-4-ил)метил-3- (3-хлорфенил)-имидазолидин-2-она (2 г; 0,0038 моль) в уксусной кислоте (30 мл), воде (30 мл) и тетрагидрофуране (30 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Раствор охлаждают и выпаривают в 1 н. хлористоводородную кислоту (100 мл) и промывают этилацетатом.
Водный слой слегка подщелачивают карбонатом калия (до pH 9) и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают рассолом сушат над безводным сульфатом натрия и после фильтрации выпаривают досуха.
Остаток истирают в порошок с сухим диэтиловым эфиром, получая 0,8 г желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (т.пл. 229,5 - 232,5oC разл. ; C14H15ClN4O, должно быть = C: 57,83; H: 5,20; N: 19,27 Cl: 12,20; найдено = C: 57,65; H: 5,32 N: 19,04; Cl: 12,53).
Аналогичным способом можно получить следующие соединения:
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-фенил-имидазолидин-2-он, т. пл. 207-210,5oC;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-бромфенил)-имидазолидин- 2-он, т. пл. 233-238,5oC;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-цианфенил)- имидазолидин-2-он, т. пл. 221-226oC;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-метилтиофенил)- имидазолидин-2-он, т.пл. 185-190oC;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(4-хлорфенил)- имидазолидин-2-он, т. пл. 230-234oC;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(2-хлорфенил)- имидазолидин-2-он, т. пл. 159,5-167,5oC;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-метилфенил)- имидазолидин-2-он, т.пл. 216-221oC;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3,5-диметилфенил)- имидазолидин-2-он, т.пл. 246-249oC;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3,5-дихлорфенил)- имидазолидин-2-он, т.пл. 242-249oC;
1-(1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-хлорфенил)-имидазолидин-2-он;
1-(1H-имидазол-4-ил)метил-3-фенил-имидазолидин-2-он, т.пл. 201-203oC;
1-(1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-бромфенил)имидазолидин-2-он;
1-(1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-цианфенил)имидазолидин-2-он;
1-(1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-метилтиофенил)имидазолидин-2-он;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-трифторметилфенил) имидазолидин-2-он, т.пл. 205-209oC;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-нитрофенил) имидазолидин-2-он, т. пл. 227-231oC;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-фторфенил) имидазолидин-2-он, т. пл. 220,5-223,5oC; и
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-метоксифенил) имидазолидин-2-он, т.пл. 183-187oC.
Пример 3
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-хлорфенил)имидазолидин-2-он гидрохлорид
К раствору 1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-хлорфенил) имидазолидин-2-она (0,6 г; 0,00206 моль) в абсолютном этаноле (10 мл) прибавляют избыток раствора хлористо-водородной кислоты в этаноле. Добавляют диэтиловый эфир. Осадок отфильтровывают, получая 0,65 г желаемого продукта в виде твердого белого цвета, т.пл. 245oC (разл.).
Аналогичным образом можно получить следующие соединения:
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-фенилимидазолидин-2-он гидрохлорид;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-бромфенил)имидазолидин-2-он гидрохлорид;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-цианфенил)имидазолидин-2-он гидрохлорид;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-метилтиофенил)имидазолидин-2-он гидрохлорид;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-метилфенил)имидазолидин-2-он гидрохлорид;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3,5-диметилфенил)имидазолидин-2-он гидрохлорид;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3,5-дихлорфенил)имидазолидин-2-он гидрохлорид;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(4-хлорфенил)-имидазолидин- 2-он гидрохлорид;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(2-хлорфенил)-имидазолидин- 2-он гидрохлорид;
1-(1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-хлорфенил)-имидазолидин- 2-он гидрохлорид;
1-(1H-имидазол-4-ил)метил-3-фенил-имидазолидин-2-он гидрохлорид;
1-(1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-бромфенил)-имидазолидин-2-он гидрохлорид;
1-(1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-цианфенил)-имидазолидин-2-он гидрохлорид; и
1-(1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-метилтиофенил)-имидазолидин-2-он гидрохлорид.
Пример 4
1-(1-этил-4-метил-1H-имидазол-5-ил)метил-3-фенил)- имидазолидин-2-он-гидрохлорид.
К раствору 1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-фенил- имидазолидин-2-она (1 г; 0,0039 моль) в 20 мл безводного диметилформамида, поддерживаемого под атмосферой азота, прибавляют 50%-ный NaH (0,198 г; 0,0041 моль) при 0oC. Через 15 минут добавляют этилиодид (0,33 мл; 0,0041 моль) и продолжают перемешивание в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь, охлажденную до 0oC, выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом.
Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и, после фильтрации, выпаривают досуха. Остаток очищают посредством мгновенно-испарительной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат-метанол-30%-ный гидроксид аммония, 190:10:3) и обрабатывают избытком раствора хлористо-водородной кислоты в этаноле. Сырую соль собирают с помощью фильтрации и перекристализовывают из абсолютного этанола, получая 0,21 г желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета. т.пл. 227-230oC.
Работая аналогичным образом, можно приготовить следующие соединения:
1-(1-этил-4-метил-1H-имидазол-5-ил)метил-3-(3-хлорфенил)- имидазолил-2-он гидрохлорид;
1-(1,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)метил-3-(3-хлорфенил)- имидазолидин-2-он гидрохлорид; и
1-(1,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)метил-3-фенил- имидазолидин-2-он гидрохлорид, т.пл. 219-223oC.
Пример 5
1-(1-этил-5-метил-1H-имидазол-5-ил)метил-3-фенил-имидазолидин-2-он гидрохлорид.
Мгновенно-испарительная хроматография (флэш- хроматография) примера 4 дает второй элюат, который обрабатывают избытком раствора хлористо-водородной кислоты в этаноле. Сырую соль собирают фильтрацией и перекристаллизовывают из абсолютного этанола, получая 0,4 г указанного в подзаголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета, т.пл. 225-230oC.
Аналогичным способом можно получить следующие соединения:
1-(1-этил-5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-хлорфенил)- имидазолидин-2-он гидрохлорид;
1-(1,5-диметил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-хлорфенил)- имидазолидин-2-он гидрохлорид; и
1-(1,5-диметил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-фенил-имидазолидин-2-он гидрохлорид, т.пл. 250-270oC (разл.).
Пример 6
Таблетки, каждая весом 150 мг и содержащие по 80 мг активного вещества, могут быть получены смешением и спрессовыванием следующих ингредиентов:
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил-метил-3-(3-хлорфенил)-имидазолидин-2-он - 60 мг
Крахмал - 50 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 30 мг
Поливинилпирролидон - 5 мг
Натрийкарбоксиметилкрахмал - 4,5 мг
Стеарат магния - 0,5 мг
Пример 7
Капсулы, каждая дозой 200 мг и содержащая 80 мг активного вещества, могут быть приготовлены следующим образом:
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил-метил-3-(3-хлорфенил)-имидазолидин-2-он - 80 мг
Кукурузный крахмал - 60 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 59 мг
Стеарат магния - 1 мг
Этот состав может быть заключен в твердые желатиновые капсулы, состоящие из двух частей и дозирован по 200 мг на каждую капсулу.

Claims (5)

1. Производные фенилимидазолидинона общей формулы I
Figure 00000012

где n равно 1;
каждый из R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, галоген, циано, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкилтио, трифторметил или нитро;
R3 представляет собой имидазольную группу формулы
Figure 00000013

или
Figure 00000014

где R4 - водород или C1-C6-алкил;
R5 - водород, C1-C6-алкил или азотзащитная группа,
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой:
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-хлорфенил)имидазолидин-2-он;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-фенилимидазолидин-2-он;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-бромфенил)имидазолидин-2-он;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-цианфенил)имидазолидин-2-он;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-метилтиофенил)имидазолидин-2-он;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-метилфенил)имидазолидин-2-он;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3,5-диметилфенил)имидазолидин-2-он;
1-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3,5-дихлорфенил)имидазолидин-2-он;
1-(1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-хлорфенил)имидазолидин-2-он;
1-(1H-имидазол-4-ил)метил-3-фенилимидазолидин-2-он; ;
1-(1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-бромфенил)имидазолидин-2-он;
1-(1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-цианфенил)имидазолидин-2-он;
1-(1H-имидазол-4-ил)метил-3-(3-метилтиофенил)имидазолидин-2-он.
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соль соединения по любому из пп.1 - 3, где указанная соль является гидрохлоридом.
4. Производное фенилимидазолидинона или его соль по п.1, обладающее активность 5НТ3 рецепторного антагониста.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая 5НТ3 антагонистической активностью, включающая активное вещество и подходящий носитель и/или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит эффективное количество соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, определенных в п.1.
RU94036775A 1992-11-18 1993-10-22 Производные фенилимидазолидинона и фармацевтическая композиция на их основе RU2126403C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9224144.7 1992-11-18
GB929224144A GB9224144D0 (en) 1992-11-18 1992-11-18 Phenyl-imidazolidinone derivatives and process for their preparation
PCT/EP1993/002924 WO1994011347A1 (en) 1992-11-18 1993-10-22 Phenyl-imidazolidinone derivatives, process for their preparation and their use as 5ht3 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94036775A RU94036775A (ru) 1996-05-27
RU2126403C1 true RU2126403C1 (ru) 1999-02-20

Family

ID=10725269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94036775A RU2126403C1 (ru) 1992-11-18 1993-10-22 Производные фенилимидазолидинона и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5424328A (ru)
EP (1) EP0623114B1 (ru)
JP (1) JP3794696B2 (ru)
CN (1) CN1093702A (ru)
AT (1) ATE179701T1 (ru)
AU (1) AU666793B2 (ru)
CA (1) CA2127536C (ru)
DE (1) DE69324794T2 (ru)
ES (1) ES2133415T3 (ru)
FI (1) FI943376A (ru)
GB (1) GB9224144D0 (ru)
HU (1) HUT70395A (ru)
IL (1) IL107371A (ru)
NZ (1) NZ257117A (ru)
PL (1) PL174416B1 (ru)
RU (1) RU2126403C1 (ru)
TW (1) TW233297B (ru)
WO (1) WO1994011347A1 (ru)
ZA (1) ZA938206B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5780492A (en) * 1996-04-03 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6455424B1 (en) * 2000-08-07 2002-09-24 Micron Technology, Inc. Selective cap layers over recessed polysilicon plugs
US9181261B2 (en) * 2012-05-22 2015-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459757A (en) * 1965-10-22 1969-08-05 American Cyanamid Co Imidazolidines
US3491098A (en) * 1967-05-29 1970-01-20 Sterling Drug Inc 1-((imidazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted-piperazines
US3702327A (en) * 1970-12-28 1972-11-07 Aldrich Chem Co Inc N-beta-1-(3-phenylimidazolidin-2-one)ethyl 4,4-ethylene dioxypiperidines
JPS6133172A (ja) * 1984-07-24 1986-02-17 Kotobuki Seiyaku Kk １，３−置換−２−イミダゾリジノン誘導体，胃腸運動亢進剤及びその製造方法
US4600430A (en) * 1985-02-22 1986-07-15 Eli Lilly And Company Pyridinylimidazolidinone compounds
FI90869C (fi) * 1986-11-14 1994-04-11 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten imidatsolidinonijohdannaisten valmistamiseksi
IE63474B1 (en) * 1987-12-24 1995-04-19 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
IT1230703B (it) * 1989-01-26 1991-10-29 Luso Farmaco Inst Derivati imidazolonici ad attivita' antiipertensiva, loro metodi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
GB2248058B (en) * 1990-09-21 1994-09-14 Orion Yhtymae Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
GB9106571D0 (en) * 1991-03-27 1991-05-15 Erba Carlo Spa Derivatives of substituted imidazol-2-one and process for their preparation
GB9020889D0 (en) * 1990-09-25 1990-11-07 May & Baker Ltd New compositions of matter
IT1255802B (it) * 1992-08-07 1995-11-16 Luso Farmaco Inst Derivati imidazolici ad attivita' a ii antagonista

Also Published As

Publication number Publication date
IL107371A0 (en) 1994-01-25
ATE179701T1 (de) 1999-05-15
DE69324794D1 (de) 1999-06-10
ES2133415T3 (es) 1999-09-16
AU5336494A (en) 1994-06-08
CA2127536C (en) 2005-09-06
PL174416B1 (pl) 1998-07-31
EP0623114A1 (en) 1994-11-09
JP3794696B2 (ja) 2006-07-05
ZA938206B (en) 1994-06-10
AU666793B2 (en) 1996-02-22
WO1994011347A1 (en) 1994-05-26
CN1093702A (zh) 1994-10-19
GB9224144D0 (en) 1993-01-06
RU94036775A (ru) 1996-05-27
CA2127536A1 (en) 1994-05-26
DE69324794T2 (de) 1999-12-02
FI943376A0 (fi) 1994-07-15
IL107371A (en) 1998-02-08
FI943376A (fi) 1994-07-15
HU9401948D0 (en) 1994-09-28
NZ257117A (en) 1995-08-28
HUT70395A (en) 1995-10-30
JPH07503256A (ja) 1995-04-06
PL304676A1 (en) 1995-01-09
EP0623114B1 (en) 1999-05-06
US5424328A (en) 1995-06-13
TW233297B (ru) 1994-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114983B (fi) Menetelmä bentsimidatsoli-7-karboksylaatin C-tyyppiä olevan kiteen valmistamiseksi
CA1198436A (en) 2-phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-one antidepressants
DE69407176T2 (de) Antipsychotische benzimidazolderivate
DE69215965T2 (de) Pyrazolopyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH054983A (ja) イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤
KR100196985B1 (ko) 피페리딘 유도체
JP3315144B2 (ja) 置換イミダゾール−２−オンの誘導体及びその製造方法
CA1336773C (en) Therapeutic dibenzo-piperazino-azepine derivatives
RU2126403C1 (ru) Производные фенилимидазолидинона и фармацевтическая композиция на их основе
EP0711299B1 (en) AZABICYCLOALKYL DERIVATIVES OF IMIDAZO(1,5-a)INDOL-3-ONE AS 5HT 3 ANTAGONISTS
US4424225A (en) Thienobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
EP0711296B1 (en) IMIDAZOLYLALKYL DERIVATIVES OF IMIDAZOL[5,1-c][1,4]BENZOXAZIN-1-ONE AND THEIR USE AS THERAPEUTIC AGENTS
US5447931A (en) New therapeutic use of heterocyclylpiperazines as 5-HT3 agonists and new compounds
EP0558923A1 (en) Diazabicyclo derivatives as 5-HT3 antagonists
WO1988000192A1 (en) 5-SUBSTITUTED PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDIN-7-ONES
US4410527A (en) Substituted thienobenzodiazepinones and salts thereof
HU204821B (en) Process for producing endo-n-braces open brackets open (8-methyl-8-azabicyclo/3,2,1/octan-3/yl)-amino brackets closed -carbonyl braces closed-2-(cyclopropylmethoxy)-benzamide, its salts and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
AU636101B2 (en) 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo(c,f)pyrazino-(1,2-a)azepino derivatives and 10-aza, 10-oxa and 10-thia analogues
JPH05271230A (ja) ジアザビシクロ誘導体
GB2067555A (en) Benzoxazocines
CA2340168A1 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof