JPH02256670A - インダゾール―３―カルボキサミド誘導体及びそれを有効成分とするセロトニン３受容体拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １菜上五剋■分１ 本発明は、医薬として、殊にセロトニン３（５ＨＴ　ｓ
　）受容体の拮抗剤として有用な新規環状ジアミン化合
物及びその新規中間体に関する。

ｋ末曵肢猜 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（２−ジエチルアミノ
）エチル］−２−メトキシベンズアミド［一般名　メト
クロプラミド；例えばＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ、第１０版
、　６０１９　（１９８３）参照］が１９６０年代の半
ばに制吐剤あるいは消化管機能亢進剤として開発されて
以来、種々の置換安息香酸アミド誘導体および複素環式
カルボン酸アミド誘導体が合成され、その薬理学的性質
が研究されてきた（例えば特開昭５２−８３７３７号、
同８０−１２３４８５号、米国特許第４２０７３２７号
参照）。

一方、１９７０年代後半に報告されたセロトニンＭ受容
体へ選択的に拮抗するＭＩＩＬ−７２２２２［特開昭５
８−９７８号、　Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　８゜４４　（１
９８７）参照］及びＩＣ５２０５−９３０［特開昭５９
−３８１３７５号、　Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ。

８、４４　（１９８？）参照］が見出されて以来（現在
。

セロトニンＭ受容体はセロトニン３受容体として分類さ
れている）、いくつかのセロトニン３受容体拮抗剤が見
出されている（例えば特開昭６１−２７５２７６号、同
８２−２０９０７７号、同６２−２５２７Ｆ！４号参照
）。

これらの化合物は抗癌剤誘発悪心嘔吐９片頭痛。

不整脈等に有効であるばかりでなく、分裂病、不安神経
症あるいはアルコール、ニコチン、麻薬等の依存症等［
特開平１−３１７２９号、　Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍｃ
ｏｌ、。

１５１、１５９　（１９８８）参照］に対しても有効で
あるとの報告もある。

日が　゛　しよ゛と　る・ 本発明者らは、強力で選択的なセロトニン３（５−ＨＴ
、）受容体拮抗作用を有する新規化合物を見出す目的で
鋭意研究した結果、この目的を満たす環状ジアミン化合
物を見出し、本発明を完成した。

るための　　　び 本発明は、 一般式（Ｉ） ルボニル基又はアシル基を意味するが、あるいはＲ１と
Ｒ２が一緒になって低級アルキレン基を意味し。

Ｒ３は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を意味
し、 Ａは次の式［ａｌ、［ｂｌ又は［ｃ］で表される基を意
味する。

［式中、Ｒ１及びＲ２は同−又は異なっていてもよく、
各々水素原子、低級アルキル基、置換基を有する低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、シク
ロアルケニル基。

低級アルキニル基、非置換もしくは置換基を有するアリ
ール（低級）アルキル基、低級アルコキシカルボニル基
、アラルキルオキシカここにおいてＲ４は水素原子、低
級アルキル基、置換基を有する低級アルキル基、シクロ
アルキル基、シクロアケニル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基、非置換もしくは置換基を有するアリー
ル（低級）アルキル基。

酸素原子もしくはカルボニル基で中断された低級アルキ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシ
カルボニル基又はアシル基を意味し、ｐは１，２．３又
は４を意味し、Ｒ＝ｔは同−又は異なっていてもよく、
各々水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基。

ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル
基、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ基又はシアノ基
を意味し、Ｒ７は水素原子、ヒドロキシ基、アシルオキ
シ基、低級アルコキシ基又は酸素原子で中断されたアル
コキシ基を意味し、Ｙは−Ｎ　Ｒｓ−又は単結合を意味
し、ここにおいてＲ８は水素原子。

低級アルキル基又はＲ７と一緒になって低級アルキレン
基を意味し、ｑは０．１又は２意味し、Ｓは１，２又は
３を意味し、Ｈｅｔは単環性又は八が式［ａｌ以外の二
環性のへテロアリール基を意味し、 Ｂは−ＣＸ　Ｎ　Ｒｅ（ＣＲ２）ｒ− −ＣＯＯ（ＣＲ２）ｒ　　　−Ｎ　ＲｅＣＸ　（ＣＨｚ
）ｒ−又は−Ｎ　Ｒ８（ＣＨｚ）ｒ−（但し、前記Ａに
おいてＹが−ＮＲ８−の場合、Ｂは −Ｎ　Ｒｅｃ　Ｘ　（ＣＨ２）　ｒ−又は−Ｎ　Ｒｅ（
ＣＨｇ）　ｒ−である場合を除く）で表される基を意味
し、ここにおいてＲ６は水素原子、低級アルキル基又は
アシル基を意味し。

Ｘは酸素原子又はイオウ原子を意味し、ｒは０．１，２
又は３を意味し、 ｍは１，２．３又は４を意味し、 ｎは１，２又は３を意味する。但し、式［ｂｌにおいて
ｑがＯで、Ｂが−ＣＯＮ　Ｈ（ＣＨ２）　ｒ−である時
、Ｒ１及びＲ２が共にベンジル基である場合を除く、］ で表される環状ジアミン化合物、その生理学的に許容さ
れる酸付加塩及び第４級アンモニウム塩、及び該環状ジ
アミン化合物の中間体として有用な一般式（ＩＩ） ［式中、Ｒｔ及びＲ２は同−又は異なっていてもよく、
各々水素原子、低級アルキル基、置換基を有する低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、シク
ロアルケニル基。

低級アルキニル基、非置換もしくは置換基を有するアリ
ール（低級）アルキル基、低級アルコキシカルボニル基
、アラルキルオキシカルボニル基又はアシル基を意味す
るか、又はＲ１とＲ２が一緒になって低級アルキレン基
を意味し。

Ｒ３は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を意味
し。

２は−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ２で表される基を意味し。

ここにおいてＹ２は−ＮＲａＲｇ’。

−０ＲＢ、−ＣＯＯＲ□。又はアルコール性の反応性エ
ステル残基を意味し、Ｒ９は水素原子、アシル基、低級
アルキルスルホニル基。

アリールスルホニル基、又は−ＣＯＱで表される基を意
味し、ここにおいてＱはハロゲン原子、低級アルコキシ
基、フェノキシ基、アリール（低級）アルキルオキシ基
又は活性ヒドロカルビルオキシ基を意味し、Ｒｅ’は水
素原子又は低級アルキル基を意味するか、又はＲ８及び
Ｒｓ’が一緒になってフタルイミド基。

コハク酸イミド基又は−・Ｎ＝Ｃ＝Ｏで表される基を意
味し、Ｒｔ。は水素原子、低級アルキル基又はアリール
（低級）アルキル基を意味し、ｒは０，１，２又は３を
意味し、 ｍは１．２．３又は４を意味し。

ｎは１．２又は３を意味する。但し、Ｚが−（ＣＨ＊）
　ｒ−Ｎ　ＨＲｅである時、Ｒｓ及びＲ２が共にベンジ
ル基である場合を除く、］で表される新規化合物に関す
る。

式（Ｉ）で表される化合物の付加塩としては、生理的に
許容される塩類が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、
及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、
リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタ
ンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる０式（Ｉ）の
化合物の第４級アンモニウム塩類としては１例えばメチ
ルヨーシト、メチルプロミド、エチルヨーシト。

エチルプロミドような低級アルキルハロゲニド、メチル
　メタンスルホネート、エチル　メタンスルホネートの
ような低級アルキル　低級アルキルスルホネート、メチ
ル　ｐ−）ルエンスルホネートのような低級アルキル　
アリールスルホネート等との第４級アンモニウム塩が挙
げられる。

式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、少なくとも１個の不
斉炭素原子を有するので、立体異性体、その混合物及び
ラセミ体は本発明の化合物に包含される。また、化合物
（Ｉ）は水和物及び溶媒和物として存在することもある
ので、これら水和物及び溶媒和物も本発明の化合物に包
含される。

本明細書における用語を以下に説明する。

「低級」とは、特にことわらない限り、１〜・６個の炭
素原子を意味する。低級アルキル基、低級アルキル部分
又は低級アルキレン基は、直鎖状でも分枝鎖状でもよい
、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子又はヨウ素原子を意味する。「置換基を有する低級
アルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シア
ノ基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、低級ア
ルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、モノもしくは
ジ置換アミノ基、アシルアミノ基、フタ・ルイミド基、
飽和複素環又は非置換もしくは置換基を任意の位置に１
〜２個有するヘテロアリール基などの置換基を有する低
級アルキル基を意味し、例えば２−クロロエチル、３−
ヒドロキシプロピル、２−シアノエチル、２−シクロプ
ロピルエチル、２−（１−シクロへキセニル）エチル、
２−メトキシエチル、２−アセチルオキシエチル、３−
アミノプロピル、２−モノエチルアミノエチル、２−ジ
メチルアミノエチル、３−ベンゾイルアミノプロビル、
２−テトラヒドロフリルメチル、２−（２−テトラヒド
ロフリル）エチル、２−　（３−７−トラヒトロフリル
）エチル、２−テトラヒドロチオフェニルメチル、２−
テトラヒドロピラニルメチル、２−（ｉ、３−ジオキソ
ニル）メチル、３−（１，２−ジオキニル）メチル、２
−３−もしくは４−ピリジルメチル、２−もしくは３−
フリルメチル、２−もしくは３−チオフェニルメチル等
が挙げられる。「シクロアルキル基」とは、炭素原子数
３〜８のものを意味する。「低級アルケニル基」とは、
二重結合を１〜２個有する炭素数３〜６のものを意味し
、例えばビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニル
、ブテニル等が挙げられる。「シクロアルケニル基」と
は、二重結合を１〜２個有する炭素原子数５〜８のもの
を意味する。「低級アルキニル基」とは、１−２位間以
外の位置に三重結合を１〜２個有する炭素原子数３〜６
のものを意味する。「置換基を有するアリール（低級）
アルキル基」とは、アリール部分が１〜５個のハロゲン
原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロ
キシ基、低級アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ
置換アミノ基。

ジ置換アミノ基、アシルアミノ基、ニトロ基、カルボキ
シ基又は低級アルコキシカルボニル基で置換されている
ものを意味する。「低級アルコキシカルボニル基」の具
体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル等が挙げられる。「アラルキ
ルオキシカルボニル基」の具体例としては、ベンジルオ
キシカルボニル等が挙げられる。「酸素原子もしくはカ
ルボニル基で中断された低級アルキル基」とは、アルキ
ル部分の任意の位置が１〜２個の酸素原子もしくはカル
ボニル基で中断されているアルキル基（好ましくは、ア
ルキル部分の炭素原子数が２〜６個のもの）を意味し、
例えば２−メトキシエトキシメチル、２，２−ジメトキ
シエチル、２−オキソプロピル、３−オキソブチル等が
挙げられる。

「モノ置換アミノ基」とは、モノ低級アルキルアミノ基
又は非置換もしくは置換基を有するモノアリールアルキ
ルアミノ基を意味する。「ジ置換アミン基」とは、アミ
ノ基がジ低級アルキル基。

低級アルキル基及び非置換もしくは置換基を有するアリ
ールアルキル基、又は非置換もしくは置換基を有するア
リールアルキル基２個で置換されているジ置換アミノ基
、又は環状アミノ基を意味し、例えばジエチルアミノ、
メチルエチルアミノ、メチルベンジルアミノ、ジベンジ
ルアミノ、モルホリノ、１−ピロリジニル、１−ピペリ
ジノ、４−メチル−１−ピペラジニル等が挙げられる。

「飽和複素環基」とは、酸素原子又はイオウ原子を１〜
２個含む環状エーテル又は環状チオエーテルから由来す
る基を意味し、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒド
ロチエニル、テトラヒドロピラニル、１，３−もしくは
１，４−ジオキサシクロヘキサン等が挙げられる。「単
環性のへテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子又
はイオウ原子を少なくとも１個を含む５〜７員環のもの
を意味し、例えばピロリル、フリル、チエニル、ピラゾ
リル、イミダゾリル、オキサシリル、イソオキサシリル
、ピリジル、ビリダジル、ピリミジニル。

ピラジニル等が挙げられる。「二環性のへテロアリール
基」とは、窒素原子、酸素原子又はイオウ原子を少なく
とも１個含む５〜７員環を２個有するものを意味し、例
えばインドリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチ
アゾリル、キノリル。

イソキノリル等が挙げられる。「ヘテロアリール基」と
は、窒素原子、酸素原子又はイオウ原子を少なくとも１
個含む前掲の単環性のもの又は二環性のものを意味する
。「置換基を有するヘテロアリール基」とは、ハロゲン
原子、低級アルキル基。

ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜２
個の置換基を有するヘテロアリール基を意味する。

「アシル基」又はアシル部分とは、非置換もしくは置換
基を有する飽和脂肪族カルボン酸残基又は非置換もしく
は置換基を有する芳香族カルボン酸残基、非置換もしく
は置換不飽和脂肪族カルボン酸残基又はその部分を意味
し、例えばホルミル。

アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、２
−メチル−２−フェノキシアセチル、アクリロイル、メ
タクリロイル、シンナモイル、ベンゾイル、クロロベン
ゾイル、メチルベンゾイル。

メトキシベンゾイル、ニトロベンゾイル等が挙げられる
。「低級アルコキシ基」及び「低級アルキルスルホニル
基」とは、低級アルキル部分がメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル等であるものが挙げられる。「アリールスル
ホニル基」とは１例えばｐ−メチルベンゼンスルホニル
、ベンゼンスルホニル等が挙げられる。「アリール（低
級）アルキルオキシ基」とは、例えばベンジルオキシ、
１−フェニルエチルオキシ、２−フェニルエチルオキシ
、３−フェニルプロピルオキシ等が挙げられる。「活性
ヒドロキシカルビルオキシ基」とは、例えばペンタクロ
ロフェノキシ、トリクロロメトキシ等が挙げられる。

（以下余白） 前記一般式（１）において、Ａは式［ａｌ及び［ｂｌで
表される基が好ましく、式［ａｌにおいてはｑが０のも
のが好ましく、式［ｂｌにおいてはＹが単結合でｑがＯ
のものが好ましい、また、Ｂは−ＣＯＮＨ−が好ましく
、ｎは２が好適である。

一般式（１）で表される本発明の化合物のうちで好適な
もの”としては、一般式（■゛）Ｒ１’ ［式中、Ｒｌｏは低級アルキル基を意味し、Ｒ２’は水
素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換基を
有する低級アルキル基。

低級アルケニル基、シクロアルケニル基、低級アルキニ
ル基又は非置換もしくは置換基を有するアリール（低級
）アルキル基を意味し、Ｒ３゛は水素原子又は低級アル
キル基を意味し、 Ｒ４’は水素原子、低級アルキル基、置換基を有する低
級アルキル基、シクロアルキル基。

低級アルケニル基、低級アルキニル基、非置換もしくは
置換基を有するアリール（低級）アルキル基、酸素原子
もしくはカルボニル基で中断された低級アルキル基、ア
ルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基
又はアシル基を意味し。

Ｒ６゛は水素原子、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を意
味する。］ で表される化合物、その生理的に許容される酸付加塩及
びその第４級アンモニウム塩及び一般式％式％） （式中、Ｒｌｏ及びＲ２’は前掲に同じものを意味し、
Ｒ７’は炭素原子数１〜６のアルコキシ基又は酸素原子
で中断された低級アルキル基を意味し、Ｉ（５２はアミ
ノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチ
ルアミノ基。

プロピオニルアミノ基又はブチリルアミノ基を意味する
。） で表される化合物並びにその生理的に許容される酸付加
塩及びその第４級アンモニウム塩が挙げられる。

更に好適なものとしては１式（Ｉ”）において。

Ｒ１”がメチル基又はエチル基であり、Ｒ２゛がメチル
基、エチル基、ベンジル基、メチルベンジル基、フルオ
ロベンジル基、クロロベンジル基、ブロモベンジル基、
トリフルオロメチルベンジル基。

メトキシベンジル基、シアノベンジル基、ニトロベンジ
ル基、ジフルオロベンジル基、ジメチルベンジル基又は
ピリジルメチル基であり、Ｒ３゛が水素原子又はメチル
基であり、Ｒ４゛が水素原子、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基、ヒドロキシエチル基、アリル基、
シクロプロピルメチル基、シクロペンチル基、ベンジル
基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、２−
ブタノン−３−イル基、メトキシカルボニル基又はエト
キシルカルボニル基であり、Ｒ５゛が水素原子。

塩素原子又はフッ素原子である化合物、その生理的に許
容される酸付加塩及びその第４級アンモニウム塩、並び
に式（ＩＩ’）において、Ｒ１’がメチル基又はエチル
基であり、Ｒ２゛がメチル基、エチル基、ベンジル基、
メチルベンジル基、フルオロベンジル基、クロロベンジ
ル基、ブロモベンジル基、トリフルオロメチルベンジル
基、メトキシベンジル基、シアノベンジル基、ニトロベ
ンジル基、ジフルオロベンジル基、ジメチルベンジル基
又はピリジルメチル基であり、Ｒ５２がアミン基であり
、Ｒ７’がメトキシ基又はエトキシ基である化合物、そ
の生理的に許容される酸付加塩及びその第４級アンモニ
ウム塩が挙げられる。

特に好適な化合物の具体例としては、以下の化合物、そ
の生理的に許容される酸付加塩及びその第４級アンモニ
ウム塩が挙げられる。

Ｎ−［１−（３−メチルベンジル）−４−メチルへキサ
ヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−〇−イル］　−１
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド。

Ｎ−［１−（４−メチルベンジル）−４−メチルへキサ
ヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−〇−イル］−１Ｈ
−インダゾールー３−カルボキサミド。

Ｎ−［１−（３−ピリジルメチル）−４−メチルへキサ
ヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド。

Ｎ−［１−（４−ピリジルメチル）−４−メチルヘキサ
ヒドローＬＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド。

Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−４−メチルへキ
サヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド。

Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−４−メチルへキ
サヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−〇−イル］−１
Ｈ−インダゾールー３−カルボキサミド。

Ｎ−［１−（２−シアノベンジル）−４−メチルへキサ
ヒドロ−ＬＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド。

Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−４−メチルへキサ
ヒドロ−ＬＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル］　−１
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド。

Ｎ−″［１−（４−ブロモベンジル）−４−メチルヘキ
サヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−〇−イルｌ　−
ＩＨ−インダゾール−３−カルボキサミド。

Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−メチ
ルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル
］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド。

Ｎ−（１−ベンジル−２，４−ジメチルヘキサヒドロ−
ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−ＩＨ−インダ
ゾール−３−カルボキサミド。

Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−メチル−ＩＨ−
インダゾール−３−カルボキサミド。

Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−アセチル−ＩＨ
−インダゾール−３−カルボキサミド。

Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−プロピオニル−
ＩＨ−インダゾール−３−カルボキサミド。

４−アミノ−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−４
−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６
−イル］−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド及び ４−アミノ−Ｎ−（１，４−ジメチルヘキサヒドロ−Ｌ
Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−５−クロロ−２
−エトキシベンズアミド。

（以下余白） 本発明の化合物（１）は、例えば以下の方法により製造
することができる。

立仄工且工 Ａが式［ａｌ、［０１又はＹが単結合である式［ｂｌで
表される基であり、Ｂが＝Ｃ〇　Ｎ　Ｒ，−（ＣＨｇ）
ｒ−又は−〇　〇　〇　（ＣＨａ）ｒ−である本発明の
式（１）の化合物は、下記一般式（ｆＩＩａ−ｃ）（式
中、Ｒ４，ＲＩＳ、　Ｒ７，ｐ−ｑ及びＳ前掲に同じも
のを意味する。） で表される化合物又はその反応性誘導体と、一般式（ｒ
ｒ−ｔ） （式中、Ｚｔは−（ＣＨ２）　ｒ　　Ｎ　ＨＲａ又は（
ＣＨ２）　ｒ　−ＯＨで表される基を意味し、ＲＩＴ　
Ｒｇｔ　Ｒ３，Ｒｅ、　ｍ、　ｎ及びｒは前掲に同じも
のを意味する。） で表される化合物又はその反応性誘導体と反応させるこ
とにより製造することができる。

式（Ｉｌｌａ−ｃ）の化合物の反応性誘導体としては、
例えば低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物
、酸ハライド（特に酸クロリド）、　　（Ｉｌｌａ）に
おいてＲ４が水素原子でｑが０の場合の二量体［例えば
Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　２３．８２１　（１９
５８）参照］等を挙げることができる。活性エステルの
具体例としてはｐ−ニトロフェニルエステル、２，４゜
５−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニ
ルエステル、シアノメチルエステル、Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエ
ステル、１−ヒドロキシベンズトリアゾールエステル、
ｌ−ヒドロキシベンズトリアゾールエステル、Ｎ−ヒド
ロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミ
ドエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、８−
ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニル
エステル、２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロフェニル
エステル、２−ヒドロキシピリジンエステル、２−ピリ
ジルチオールエステル等が挙げられる。酸無水物として
は、対称混合酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混
合酸無水物の具体例としては、クロル炭酸エチル、クロ
ル炭酸イソブチルのようなりロル炭酸アルキルエステル
との混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなりロル
炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸
フェニルのようなりロロ炭酸アリールエステルとの混合
酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸
との混合酸無水物等が挙げられる。

式（Ｉｌｌａ−ｃ）の化合物を用いる場合には、ジシク
ロへキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ、Ｎ
’−カルボニルジイミダゾール。

１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒ
ドロキノリンのような縮合剤の存在下に反応させること
ができる。縮合剤としてジシクロへキシルカルボジイミ
ド又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド塩酸塩等を用いる場合には、ピリジン
、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジ
ン、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、ｌ−ヒドロキシベ
ンズトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−１，２，３−ベンズトリアジン、Ｎ−ヒ
ドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイ
ミド等を添加して反応させてもよい。

また、式（ＩＩ−１）の化合物の反応性誘導体としては
、強塩基１例えばｎ−ブチルリチウム、リチウムイソプ
ロピルアミン、水素化ナトリウム等の存在下における式
（ＩＩ−１）の化合物のリチウム塩。

ナトリウム塩等が挙げられる。

式（Ｉｌｌａ−ｃ）の化合物又はその反応性誘導体と式
（ＩＩ−１）の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下
に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従
って適宜選択されるべきであるが１例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチ
レングリコール、水等が挙げられ、これらの溶媒はそれ
ぞれ単独で、あるいは２種以上混合して用いられる。　
　（ＩＩＩａ−ｃ）の酸ハライドを用いた反応は塩基の
存在下に行われ、塩基の具体例としては、重炭酸ナトリ
ウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、
あるいはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような
有機塩基が挙げられるが、Ｚｔが−（ＣＨ２）　ｒ−Ｎ
ＨＲ，で表される基である式（ＩＩ−１）の化合物の過
剰量で兼ねることもできる０反応温度は用いる原料化合
物の種類等により異なるが、通常−３０°Ｃないし約２
００℃、好ましくは約−１Ｏ°Ｃないし約１５０℃であ
る。なお、式（ＩＩＩａ−ｃ）又は（ＩＩ−１）の化合
物の構造中に反応に関与する基が存在するときは、これ
らの基は常法に従って保護しておき、反応後に脱離させ
るのが望ましい。

ガ法ｍ Ａが式［ｂｌで表される基であり、式［ｂｌにおいてＹ
が−ＮＲ，−である本発明の式（１）の化合物は、下記
一般式（Ｉｌｒｄ） （式中、Ｇ及びＭが一緒になって＝Ｃ＝Ｏで表される基
を意味するか、又はＭは水素原子を意味し、Ｇは一部〇
Ｑで表される基を意味し、Ｑ、Ｒａ、Ｒ７，Ｒ８，ｐ及
びｑは前掲に同じものを意味する。） で表される化合物と、下記一般式（ＩＩ−２）（式中、
Ｒｔｅ　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ６ｅ　ＩＩＩ、　ｎ及びｒは前
掲に同じものを意味する。） で表される化合物を反応させることにより製造すること
ができる。

式（Ｉｌｌｄ）の化合物と式（ＩＩ−２）の化合物との
反応は、溶媒中村われる０例えばベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化
水素類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド。

ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒はそ
れぞれ単独で、あるいは２種以上混合して用いられる。

Ｑがハロゲン原子である場合、溶媒として好ましくはベ
ンゼン、塩化メチレン、トルエン、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような
不活性な溶媒が挙げられる。ＱがＣｌ−４アルコキシ、
フェノキシ又は活性ヒドロカルビルオキシである場合、
好ましくはトルエンやＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの
ような不活性極性溶媒が挙げられる。Ｇ及びＭが一緒に
なって＝Ｃ＝０で表される基である場合。

好ましくは溶媒としてはジエチルエーテル又はトルエン
のような不活性溶媒が挙げられる。本反応は必要に応じ
て塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、重炭
酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ
あるいはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような
有機塩基が挙げられる０反応温度は用いる原料化合物の
種類等により異なるが、通常口°Ｃないし約１００℃、
好ましくは約ｌＯ°Ｃないし約８０°Ｃである。なお。

式（ＩＩＩｄ）又は（ＩＩ−２）の化合物の構造中に反
応に関与する基が存在するときは、これらの基は常法に
従って保護しておき、反応後に脱離させるのが望ましい
。

か汰工旦ｙ Ａが式［ａ］、［０１又はＹが単結合である式［ｂｌで
表される基であり、Ｂが−Ｎ　Ｒ，ＣＸ　−（ＣＨ２）
　ｒ−である本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記一般式
（Ｉｌｌａ′−１） 掲に同じものを意味する。） で表される化合物と、一般式（ＩＩ−３）（式中、Ｒ４
，Ｒ５＃　Ｒａｔ　Ｒｙｅ　ｐ＊　ｑ及びＳ前（式中、
Ｚ２は−（ＣＨ２）　ｒ　−ＣＯＯＨで表される基を意
味し、Ｒ１，Ｒｓ＋ｔ　Ｒ３ｅ　ｎｕｔ　ｎ及びｒは前
掲に同じものを意味する。） で表される化合物又はその反応性誘導体と反応させるこ
とにより製造することができる。

式（ｌｌ−３）の反応性誘導体としては、方法（ａ）で
述べた低級アルキルエステル、活性エステル。

酸無水物、酸ハライド等があり、方法（ａ）で述べた方
法に従い、同様の条件を用いて反応を行うことができる
。なお１式（ｌ１ｌａ’　−ｃ’　）又は（ＩＩ−２）
の化合物の構造中に反応に関与する基が存在するときは
、これらの基は常法に従って保護しておき。

反応後に脱離させるのが望ましい。

方恭１！ＩＬＩ Ａが式［ａｌ、［（５］又はＹが単結合である式［ｂｌ
で表される基であり、Ｂが−ＮＲ，−（ＣＨ２）　ｒ−
である本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（ＩＩ
Ｉａ”−Ｃ”） （式中、Ｒ４，Ｒｅ、Ｒｅ、Ｒ？−Ｐ−ｑ及びＳ前掲に
同じものを意味する。） で表される化合物と、一般式（ＩＩ−４）（Ｒｓ）Ｐ （式中、Ｚ３は−（ＣＨ２）　ｒ　　Ｗで表される基を
意味し、Ｗはアルコール性の反応性エステル残基を意味
し、Ｒｌｅ　Ｒ２，Ｒ３，ｍ、　ｎ及びｒは前掲に同じ
ものを意味する。） で表される化合物と反応させることにより製造すること
ができる。

式（ＩＩ−４）においてＷで表されるアルコール性の反
応性エステル残基としては、例えば塩素原子。

臭素原子、ヨウ素原子のようなハロゲン原子、メタンス
ルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級
アルキルスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ
、ｐ−）ルエンスルホニルオキシのようなアリールスル
ホニルオキシ基が挙げられる。

式（Ｉｌｌａ”−ｃｓ）の化合物と式（ＩＩ−４）の化
合物との反応は、通常、適当な溶媒中又は無溶媒下で行
われ、溶媒の具体例としては、ベンゼン、トルエン、キ
シレンのような芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエ
チルケトンのようなケトン類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、エタノール、イソプロピ
ルアルコールのようなアルコール類５アセトニトリル、
クロロホルム、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの
溶媒はそれぞれ単独で、又は２種以上を混合して用いら
れる０本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基
の具体例としては、方法（ａ）で述べた塩基の具体例を
そのまま挙げることができる。

また、式（ＩＩＩａ’　−ｃ’　）の化合物の過剰量で
兼ねることもできる０式（ＩＩ−４）においてＷが塩素
又は臭素である化合物を用いるときは、ヨウ化ナトリウ
ム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添
加すると反応は円滑に進行する０反応温度は用いる原料
化合物の種類により異なるが、通常的５０℃ないし約２
００℃である。なお５式（ＩＩＩａ’−Ｃ”）又は（ｌ
ｌ−４）の化合物の構造中に反応に関与する基が存在す
るときは、これらの基は常法に従って保護しておき、反
応後に脱離させるのが望ましい。

方法■」」− Ａが式［ａｌ、［ｃｌ又はＹが単結合である式［ｂ］で
表される基であり、Ｂが−Ｎ　Ｒａ　−（ＣＨ２）　ｒ
−である本発明の式（１）の化合物は。

また、下記一般式（１−１） 還元に通常使用される溶媒が適当である０反応温度は通
常口〜１００°Ｃで行われる。なお、この反応は式（１
−１）の化合物の構造中にこの反応に関与する基が存在
しない場合に用いるのが好ましい。

（以下余白） （式中、八゛は［ａｌ、［０１又はＹが単結合である［
ｂ］を意味し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ８゜ａ＋、　ｎ及
びｒは前掲に同じものを意味する。）で表される化合物
を水酸化リチウムアルミニウム。

水素化ビス（２−メトキシエトキシアルミニウムナトリ
ウム等の水素化金属を用いて還元をすることにより製造
することができる。

溶媒としては、ジエチルエーテル、テラヒドロフラン等
のエーテル、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、
塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素の
ような水素化金属を用いた方ｉ−←Ｌ）− Ｒ１及びＲ２が水素原子以外の基である本発明の式（Ｉ
）の化合物は一般式（Ｉ−２） ［式中、Ｂｓは−Ｎ　Ｈ−（ＣＨ２）　ｒ−以外の前記
Ｂと同じものを意味し１．Ａ、Ｒ１，Ｒ３，ｔａ及びｎ
は前掲に同じものを意味する。］ で表される化合物と ＷＩ　　Ｒ，，１（ＩＶ） （式中、Ｗｌは前記Ｗと同じアルコール性反応性エステ
ル残基を意味し、Ｒ２１は水素原子以外の前記Ｒ２と同
じものを意味する。）で表される化合物とを反応させる
か、あるいは式（１）の化合物のＲ３がアシル基の場合
には、そのアシル基に対応するカルボン酸の酸無水物を
反応させることにより製造することができる。

式（Ｉ−２）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応は
、通常、方法（ｄ）で述べた方法に従い、同様の条件を
用いて行うことができる。なお、式（１−２）の化合物
の構造中に反応に関与する基が存在するときは、これら
の基は常法に従って保護しておき１反応後に脱離させる
のが望ましい。

友汰工豆工 Ａが式［ａｌで表される基であり、Ｒ４が水素原子以外
の基である本発明の式（Ｉ）の化合物は一般式（１−３
） （式中、Ｂ　＋　Ｒ１＊　Ｒｚｔ　Ｒ３ｗ　Ｒａｔ　Ｉ
ｌｌ、　ｎ及びｐは前掲に同じものを意味する。） で表される化合物と 様の条件を用いて行うことができる。なお、式（ト３）
の化合物の構造中に反応に関与する基が存在するときは
、これらの基は常法に従って保護しておき、反応後に脱
離させるのが望ましい。

友汰エエエ Ｒ１又はＲ２のいずれか一方が水素原子であるか。

又はＲ８及びＲ２が共に水素原子である本発明の式（１
）の化合物は、一般式（１−４） Ｗ２　　Ｒ４１（■） （式中、Ｗ２は前記Ｗと同じアルコールの反応性エステ
ル残基を意味し、Ｒ４１は水素原子以外の前記Ｒ４と同
じものを意味する。）で表される化合物とを反応させる
ことにより製造することができる。

式（１−３）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は１
通常、方法（ｄ）で述べた方法に従い、同（式中、Ｒ１
１は非置換もしくは置換ベンジル基又はアラルキルオキ
シカルボニル基を意味し、Ａ　ｅ　Ｂ　＊　Ｒ２＊　Ｒ
３ｔ　１１及びｎは前掲と同じものを意味する。） で表される化合物をパラジウム炭素、ラネーニッケル、
酸化白金等の触媒を用いた接触還元をすることにより製
造することができる。

溶媒としては、エタノール、メタノール等のアルコール
、水、酢酸のような通常接触還元に用いられる溶媒が使
用できる０反応温度は通常０〜８０°Ｃで行われる。な
お、この方法は式（１−４）の化合物の構造中にこの反
応に関与する基が存在しない場合に用いるのが好ましい
。

叉広工±ｙ Ｒ１又はＲ２のいずれか一方が水素原子であるか、又は
Ｒ１及びＲ２が共に水素原子である本発明の式（１）の
化合物は、また、一般式（１−５）（式中、Ｒ１□は低
級アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカル
ボニル基又はアシル基を意味し、Ａ　ｖ　Ｂ　＋　Ｒ２
９Ｒ３ｔ　ｍ及びｎは前掲と同じものを意味する。） で表される化合物を酸又はアルカリを用いて加水分解す
ることにより製造することができる。

反応に用いる酸としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸等の鉱酸、アルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の水酸化アルカリが挙げられる。溶媒とし
てはメタノール、エタノール等のアルコール類、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸
、水等が挙げられ、これらの溶媒は単独であるいは２種
類以上混合して用いられる０反応温度は通常５０〜２０
０°Ｃで行われる。なお、この方法は式（Ｉ−５）の化
合物の構造中にこの反応に関与する基が存在しない場合
に用いるのが好ましい。

反広エユよ りが−ＣＳ　Ｎ　Ｒｅ　（ＣＨ２）　ｒ−又は−Ｎ　Ｒ
，ＣＳ　−（ＣＨ２）　ｒ−である本発明の式（１）の
化合物は。

一般式（１−８）及び＜　ｒ−ｎ （式中、Ａ’　　Ｒ１，Ｒ２１Ｒ３，Ｒａｔ　ｖａ、　
ｎ及びｒは前掲に同じものを意味する。） で表される化合物とＰ４Ｓ１０又はＬａｗ　ｅ　ｓ　ｓ
　ｅ　ｏ試薬（アルドリッチ社、米国）等とを反応させ
ることにより製造することができる。

溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ピリジン等が挙げられ、これらを単独
あるいは２種類以上混合して用いる。反応温度は通常５
０〜２００’Ｃで行われる。

なお、この方法は式（１−６）又は（Ｉ−’／）の化合
物の構造中にこの反応に関与する基が存在しない場合に
用いるのが好ましい。

式（Ｉｌｌａ）の原料化合物及び本発明の化合物である
式（ＩＩ−１）、　　（ＩＩ−２）、　　（ＩＩ−３）
及び（ｉｉ−４）の中間体はそれぞれ参考例１〜５及び
実施例１２５〜１７８に示した方法、あるいはこれに準
じた方法で製造し、必要に応じ加水分解することにより
得ることができる。

また、式（ＩＩ−１）、　　（ＩＩ−２）、　　（ＩＩ
−３）及び（ＩＩ−４）の原料化合物以外の本発明の式
（ＩＩ）の原料化合物も、上記方法に準じて製造するこ
とができる。

特に好ましい中間体としては、式（Ｈ−１）　。

（ＩＩ−２）、　　（ＩＩ−３）及び（ＩＩ−４）にお
いてｎが２のものが挙げられる。

上記製法により生成する式（１）及び（ＩＩ）の化合物
は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈澱等の常法によ
り単離、精製される。

式（Ｉ）の化合物は、原料化合物の選定９反応・処理条
件等により、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られる。酸
付加塩は、常法１例えば炭酸アルカリ、水酸化アルカリ
のような塩基で処理することにより、遊離塩基に変える
ことができる。一方。

遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処理することによ
り酸付加塩に導くことができる。

（以下余白） 以下に本発明の式（Ｉ）の代表的な化合物の薬理作用を
説明する。

試１１例Ｉ　　　Ｖａｎ　Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｃ
ｈ反射抑制作用（セロトニン３受容体拮抗作用） 本試験は、　Ｆｏｚａｒｄらの方法［Ａｒｃｈ、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏ−Ｉｏｇｙ、奥、　３Ｂ−４４（１９８４）
参照］に準じて行った。

ウィスター系雄性ラット（体重２５０−３５０　ｇ）又
はＳＤ系雄性ラット（体重３００−４００ｇ）をウレタ
ン（１，５ｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、背位に固定し
た。

心電図（第二誘導）を導出し、心拍タコメーターを介し
て心拍数をインク書きオシログラフ上に記録した。２−
メチルセロトニン（５−ｆｌＴ３アゴニスト）を１０−
３０μｓ／ｋｇ静脈内投与すると、一過性の心拍数の減
少、すなわちＶａｎ　Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｃｈ反
射が起こる。２−メチルセロトニンの一定量を１５分間
隔で繰り返し投与し、安定した反応が得られた後。

試験化合物（１μｇ／ｋｇ）を２−メチルセロトニン投
与３分前に静脈内投与した。試験化合物の抑制率は次式
より求めた。

結果を第１表に示す。

第１表　Ｖａｎ　Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｃｈ反射抑
制作用Ｗ　　　フェレットのシスプラチン誘発嘔吐に対
する作用及びマウス急性毒性 体重１ｋｇ前後の雄性フェレット（米国マーシャル社）
を用いた。静脈内投与のために、実験の３〜４日前にベ
ンドパルビタール麻酔下で頚静脈内にカニユーレを装着
した。対照群として生理食塩水（２ｍｌ／ｋｇ）を、実
験群として試験化合物の用量（０，０３ｍｇ／ｋｇ）を
、シスプラチン（シグマ社製）１０ｍｇ／ｋｇ　（生理
食塩水３　ｏｗｌ／ｋｇ）投与前３０分と投与後４５分
の２回投与した。シスプラチン投与後から３時間の間に
誘発される嘔吐の回数を記録し、試験化合物の抑制率は
次式より求めた。

零）実施例１（ａ）の化合物を意味する（以下同じ）。

試験化合物はすべて静脈内に投与した。

一方、急性毒性試験として、　５ｔｄ−ｄｄＹ系マウス
（２５〜３０ｇ）を用い、０．５％トラガント溶液に溶
解又は懸濁した試験化合物を腹腔内投与し、投与後７日
間にわたり、死亡の有無を観察した。

結果を第２表に示す。

第２表　フェレットのシスプラチン誘発嘔吐に対する作
用及び急性毒性 零）実施例１（ａ）の化合物を意味する（以下同じ）。

零零）死亡動物数／使用動物数 上記試験結果から明らかなように５式（１）の化合物並
びにその生理的に許容される酸付加塩及び第４級アンモ
ニウム塩は、強力なセロトニン３（５−ＨＴ３）受容体
の拮抗物質であり、急・慢性胃炎、胃・十二指腸潰瘍、
胃神経症、胃下垂等の疾患における食欲不振、悪心、嘔
吐、腹部膨満感等の治療及び予防に、また食道・胆道系
疾患。

尿路系障害、及び過敏性腸症候群もしくはカルチノイド
症候群等の下痢及び便秘の治療及び予防に用いることが
きる。更に、シスプラチンのような抗癌剤投与時及び放
射線照射時更に乗物酔い等の動揺病の悪心又は嘔吐の治
療及び予防に用いることができる。また１群発性頭痛１
片頭痛及び三叉神経痛の治療及び予防に使用することが
でき、更には、不安、苦痛及び精神分裂病あるいは踊病
等の精神病障害、痴呆症、知覚障害、ストレス関連性精
神疾患、心臓疾患（例えば不整脈、狭心症）。

肥満病、肺塞栓、鼻炎又はセロトニン誘発性徴疾患、不
眠症の治療又は痛みの治療に対しても使用可能である。

耽溺性のある薬物（アルコール、モルヒネ、ニコチン、
アンフェタミン等）の中毒に対する治療及び予防にも使
用できる。その投与経路としては、経口投与、非経口投
与あるいは直腸内投与のいずれでもよい、投与量は、化
合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異な
るが１通常０．ｑ囲１〜２０　ｍｇ／ｋｇ／日、好まし
くは０．００１〜５　ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。し
かし、医者の判断によりこの範囲を越えて用いることも
可能である。

式（Ｉ）の化合物又はその塩は上記の如き医薬用途に使
用する場合１通常、製剤用担体と混合して調製した製剤
の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野にお
いて常用され、かつ式（Ｉ）の化合物又はその塩と反応
しない物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸
、グルタミン酸。

グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニット
、デキストリン、ソルビット、シクロデキストリン、デ
ンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結
晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム
、ヒドロキシブ口ビルデンブン、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース
。

ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ス
テアリン酸マグネシウム。

タルク、トラガント、ベントナイｔ’、ビーガム。

カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、塩化ナトリウ
ム、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノ
リン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴー
ル、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール
、ベンジルアルコール、水酸化ナトリウム、塩酸、水等
が挙げられる。剤型としては１錠剤、カプセル剤、顆粒
剤。

細粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、半割等が
挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。

なお液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体
に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒
剤、細粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい、こ
れらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有して
いてもよい 本発明を更に具体的に説明するために、以下に参考例及
び実施例を挙げるが９本発明はこれら実施例に限定され
るものではない、化合物の同定は元素分析、マス・スペ
クトル、ＩＲスペクトル。

ＵＶスペクトル、ＮＭＲスペクトル等により行った。実
施例及び参考例おいて、融点ところで示した括弧内の溶
媒は再結晶溶媒を意味する。

また、以下の参考例及び実施例において記載の簡略化の
ために次の略号を使用することもある。

Ａ　：エタノール ＡＣ：アセトン ＡＮ、アセトニトリル Ｅ　ニジエチルエーテル ＨＸ・ヘキサン ＩＰ、イソプロピルアルコール ＩＰＥ：イソプロピルエーテル Ｍ　：メタノール ｃ ｚｌ ｔ ｅ ｈ ａ ｕｉｎｔ ｒ アセチル基 ベンジル基 エチル基 メチル基 フェニル基 結合定数 一重線 二重線 二重の二重線 三重線 四重線 三重線 多重線 ブロード （以下余白） 参［１ ６−フルオロ−ＩＨ−インダゾール−３−カルボン酸の
製造： Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　２１．１６９　（１９５Ｂ
）に記載の方法に従って合成したら一フルオロイサチン
３０．Ｏｇを水酸化ナトリウム（７，４ｇ）水溶液（１
３０ｍｌ）に加え、加熱下溶解させる。水冷後亜硝酸ナ
トリウム（１３，８ｇ）水溶液（４５ｍｌ）を加える。

この混合液を水冷下、硫酸（３３，９ｇ）水溶液（４３
０ｍｌ）の中に滴下する８滴下後、水冷下で３０分間攪
拌する。その後無水塩化第−スズ（８５，３ｇ）の濃塩
酸（１７０ｍｌ）溶液を水冷下漬下し１滴下終了後溶液
の温度を室温に上げて、２時間攪拌する。析出した不溶
物を濾取し、水、アセトン、メタノールの順に洗浄した
後乾燥し、目的物１５．６　ｇを得る。

マス・スペクトル：　　ｍ／ｚ　１８０融点　２９０°
Ｃ以上 上記の６−フルオロイサチンの代りに対応する原料化合
物用い、同様に反応・処理して参考例２〜５の化合物を
得る。

蔓考■−ユニ　　４−クロロ−ＩＨ−インダゾール−３
−カルボン酸 マス・スペクトル：　ｍ／ｚ　１９Ｂ １考ｔ；：　　６−クロロ−ＩＨ−インダゾール−３−
カルボン酸 マス・スペクトル：　ａ＋／ｚ　１９Ｂｔ！ＬｆＬｕ：
　　１−’）ロローＩＨ−インダゾールー３−カルボン
酸 融点　２４３〜２４５℃ １考拠−５：５，６−ジフルオロ−ＩＨ−インダゾール
−３−カルボン酸 融点　２８８〜２９３°Ｃ Ｘ旌拠−ユ Ｎ−［１−（３−メチルベンジル）−４−メチルへキサ
ヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミドの製造： ６−アセチルアミノー１−（３−メチルベンジル）−４
−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン０．
９ｇを１口％塩酸２０■ｌに溶解し、２時量刑熱還流す
る。冷後、４８％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性
とし、クロロホルムで抽出する。

有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧で留去して油状物を得る。このものを塩化メ
チレン２０ｍ１に溶解し、ＩＨ−インダゾール−３−カ
ルボン酸５３Ｄ　ｒａｇと１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩８３０　ａ
＋ｇを加え、室温で２時間攪拌する。

反応液を水、１０％水酸化ナトリウム水溶液の順に洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧で
留去する。残渣を中圧のシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、アセトンで溶出・精製して目的物０．４
ｇを得る。

（ａ）この目的物を常法によりフマル酸で処理して目的
物の１／２フマル酸塩を得る。

融点　１９０〜１９２°Ｃ（エタノール）”Ｈ−Ｎ　Ｍ
　Ｒスペクトル（ｌｌｌ５Ｏ−Ｄ、、δｐｐｍ）　：２
、２０　（３Ｈ，ｓ、　−ＣＨｚＣｅＨ４Ｃｆｌａ）　
、　２．４１　（３Ｈ，ｓ、　−ＮＣＨ，）　、　２．
５−３、１　（８１，ｍ）　、　３．８３　（２Ｈ，ｓ
、　４ＣｈＣ，Ｈ４ＣＨａ）　、　３．９−４．４　（
１１１゜謹、　−ＣＯＮＩＩＣｊｆｉ−）　、　８．８
−７．７　（７１１，■）、８．１６（各Ｉｌｌ、各ｄ
、各Ｊ糟８■ｘ、−ＣＯＮ！！−，４−Ｈ）、１３−１
４＜ＩＨ，ｂｒ　ｇ、−ＮＨ）（ｂ）また、上記目的物
を常法によりエタノール性塩酸で処理して目的物の２塩
酸塩を得る。

融点　２４１〜２４４℃（メタノール−水）夾胤拠−に
１１ １Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸及び対応する６−
アセチルアミノ−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，
４−ジアゼピン誘導体を用い、実施例１と同様に反応・
処理して第３表に示す化合物を得る。

（以下余白） 第３表 第３表（続き） ｅ 第３表（続き） （以下余白） 大１劃［−１ユ Ｎ−［１−（２，５−ジメチルベンジル）−４−メチル
へキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル］
−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサアミドの製造： ＩＨ−インダゾール−３−カルボン酸１０口ｇをＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド２０　ｍｌに溶がし、Ｎ、Ｎ’
−カルボニルジイミダゾール１．１ｇを加え６０°Ｃで
２時間加熱攪拌する０反応液に、６−アミノ−１−（２
，５−ジメチルベンジル）−４−メチルへキサヒドロ−
Ｉ　Ｈ−１，４−ジアゼピン１．５ｇを加え６０°Ｃで
２時間加熱攪拌する。溶媒を減圧で留去して残渣に水を
加えクロロホルムで抽出する。有機層を、水、水酸化ナ
トリウム水溶液の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧で留去する。残渣を中圧のシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、アセトンで溶出・精
製して目的物！、８ｇを得る。これを常法によりフマル
酸で処理して目的物のフマル酸塩１．２　ｇを得る。　
融点１８８〜１７０”Ｃ（エタノール）”Ｈ−Ｎ　Ｍ　
Ｒスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｄ、、δｐｐｍ）　：２、１
５．２．３０　［各３Ｈ，各ｓ　、−ＣＨｚＣｅｔ１３
（Ｃｈｈｌ　、　２．４０　（３１１，ｓ。

−Ｎ　ＧＬ　）　ｔ　３．５０　［２］１　＊　ｓ　ｅ
　−ＮＧ′ＰＵＣｅＨｓ　（ＣＨ３）　２１−４−２　
（ＩＨｅ　ｍ。

−ＣＯＮＨＣＨ−）、８．７−７．７（５Ｈ，ｍ）、８
．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ。

−ＣＯＮＨ−）　、　８．１４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８
Ｈｚ、　４−旦）、　１１．５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ。

−ＮＨ） 実ｆｆｉ旦 Ｎ−（１，４−ジメチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−
ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カ
ルボキサミドの製造： 実施例２７における６−アミノ−１−（２，５−ジメチ
ルベンジル）−４−メチルへキサヒドロ−ＬＨ−１，４
−ジアゼピンの代りに６−アミノ−１，４−ジメチルへ
キサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピンを用い、実施例
２７と同様に反応・処理して目的物の２フマル酸塩・ｌ
／４水和物を得る。　融点　１５３〜１５５°Ｃ（エタ
ノール）’ｆｌ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｄ
、、δｐｐｍ）　：２、４３　［８■、　ｓ、　２　（
−ＮＣＬ）ｌ　、　２．８−３．１（８Ｈ，ｍ）　、　
４．３４　（１１１，ｒａ。

−ＣＯＮＨＣＩＩ−）　、　７．１−７．８　（３Ｈ，
ｒｓ、　５−Ｈ，８−Ｈ，７−旦）、ｓ、ｏ−ｓ、４（
２Ｈ，ｒａ、　−にＯＮ旦−，４−Ｈ）実温［Ｌ−１旦 Ｎ−（１，４−ジベンジルヘキサヒドロ−ＩＨ−１，４
−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−
カルボキサミドの製造：実施例１における６−アセチル
アミノ−１−（３−メチルベンジル）−４−メチルへキ
サヒドロ−Ｌ　Ｈ−１，４−ジアゼピンの代りに６−ア
セチルアミノ−１，４−ジベンジルへキサヒドロ−ＩＨ
−１，４−ジアゼピンを用い、実施例１と同様に反応・
処理して目的物を得る。

融点　！１５〜ｉｉａ°Ｃ（エタノール）’Ｈ−ＮＭＲ
スヘク）ル（ＤＭＳＯ−１）ｅ、　δｐｐｍ）：２．４
−２．９（４１，ｍ）、３．００［４Ｈ，ｔ、Ｊ−４Ｈ
２，２（−ＮＣＩ−）ｌ。

３、８７　［４Ｈ，ｓ、　２　（−ＮＣＩＰｈ）　ｌ　
、　４．２−４．７　（ＩＨ，１１，−ＣＯＮＨＣ！！
−）。

７、０−７．５　［１３Ｈ，ｍ、　５−３ｉ、　６−ｆ
ｌ、　７−旦、　２　（−ＣＬＣｅｌｌｌａ）　］　−
８，３６（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ、　４−！り　
、　８．５０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ、　−ＣＯＮ
ｆ［−）　、　１ｌ−１３（ＩＨ，ｂｒ　１！、−Ｎ！
り 夾胤拠−ｌユ Ｎ−（１−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼ
ピン−６−イル）　−１Ｈ−インダゾール−３−カルボ
キサミドの製造： Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミド８５０　Ｂをエタノール４０　ｍ
ｌに溶かし、　１０％パラジウム炭素１００ｍｇを触媒
として、５０°Ｃ常圧で水素添加する。計算量の水素を
吸収した後、触媒を濾去し、濾液を減圧で留去する。残
渣を常法によりシュウ酸で処理して目的物のシュウ酸塩
・３／２水和物を得る。

融点　１６３〜１６６°Ｃ（エタノール−ジエチルエー
テル） 火記［ Ｎ−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−
イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの製
造： 実施例３０におけるＮ−（１−ベンジル−４−メチルへ
キサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−
１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの代りにＮ−
（１，４−ジベンジルヘキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジ
アゼピン−６−イル）−ＩＨ−インダゾール−３−カル
ボキサミドを用い、実施例３０と同様に反応・処理して
目的物の５／４シユウ酸塩・ｌ／２水和物を得る。融点
　２１９〜２２２°Ｃ（エタノール−ジエチルエーテル
）夾爽拠−ユユ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミドの製造＝６−アミノー１−ベンジ
ル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピ
ン１．０ｇを塩化メチレン２０１に溶かし、ＩＨ−イン
ダゾール−３−カルボン酸７４０１ｇと１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩８７７　ｔａｇを加え、室温で２時間攪拌する０反応
液を水、　１０％水酸化ナトリウムの順に洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去する
。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、アセトンで溶出・精製して目的物０．９ｇを得る。

これを常法よりフマル酸で処理して目的物の１７２フマ
ル酸塩０．８ｇを得る。

融点１９２〜１９４°Ｃ（エタノール）’ＩＩ−ＮＭＲ
ス’ｌトル（ｌｌｌ５Ｏ−ＤＢ、　８　ＰＰＩ）　：２
、４０　（３Ｈ，ｓ、　−ＮＧｉｌａ）　、　２．３−
３．０　（８Ｈ，ｍ）　、　３．７０　（２１ｓ。

−ＮＣ１ｌＩＸＰｈ）　、　４．０−４．４　（ＩＨ，
ｒｒｐ、　−ＣＯＮＨＣＨ−）　、　７．１−７．５　
（８Ｈ，ｍ。

５−■、　Ｂ−ｊｉ、　？−旦、　−ＣＨ２ＣａＨｓ）
　、　８．１６　（各ＩＨ，各ｄ、各Ｊ−９１１ｚ。

４−Ｈ，−ＣＯＮＨ−）、１３．５（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ
、−ＮＴＪ’）火釦引３３ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−メチル−１１−
インダゾール−３−カルボキサミドの製造： 実施例３２におけるＩＨ−インダゾール−３−カルボン
酸の代りに１−メチル−ＩＨ−インダゾール−３−カル
ボン酸を用い、実施例３２と同様に反応・処理して目的
物を得る。これを常法によリシュウ酸で処理して目的物
のシュウ酸塩弓／４エタノール・３／２永和物を得る。

融点８０〜８５°Ｃ（エタノール−ジエチルエーテル）
’ＩＩ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（１）ＭＳＯ−ｎｏ、δ
ｐｐｍ）　：２、３０　（３Ｈ，ｓ、　−ＮＣＨａ）　
、　２．１−３．５　（８Ｈ，ｍ）　、　３．７５　（
２１１，ｓ。

−ＮＣＨｚ＋Ｐｈ）　、　４．１８　（３１１，ｓ、　
−ＮＣＨａ）　、　４．２−４．７　（ＬＨ，ａ、　−
ＣＯＮＩＩ（ＦＵ−）、７．１−７．６（７Ｈｍ）、７
．７６（１■、　ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ、　７−！り　、　
８．１６（１１，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　４−！り　、　
８．９２　（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ、　−ＣＯＮ
！！−）実１」［−支ま Ｎ−（１，４−ジメチルへキサヒドロ−１，４−ＩＨ−
ジアゼピン−６−イル）−１−メチル−ＩＨ−インダゾ
ール−３−カルボキサミドの製造：実施例１における６
−アセチルアミノ−１−（３−メチルベンジル）−４−
メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピンとＩＨ
−インダゾール−３−カルボン酸の代りに、それぞれ６
−アセチルアミノ−１，４−ジメチルヘキサヒドロ−Ｉ
Ｈ−１，４−ジアゼピンと１−メチル−ＩＨ−インダゾ
ール−３−カルボン酸を用い、実施例１と同様に反応・
処理して目的物を得る。これを常法によりフマル酸で処
理して目的物の３／２フマル酸塩を得る。

融点　１７６〜１８０’ｃ　（エタノール）夾Ａ捌−１
玉 Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＬＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−エチル−ＩＨ−
インダゾール−３−カルボキサミドの製造： １−エチル−ＩＨ−インダゾール−３−カルボン酸８．
６ｇをクロロホルム８０　ｍｌに溶かし、塩化チオニル
８　ｍｌを加え、１時間加熱還流する０反応液を減圧で
濃縮し、塩化メチレンｌロロｍｌを加え、６−アミノ−
１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−Ｌ　Ｈ−１，
４−ジアゼピン９．９ｇ、トリエチルアミン９．２ｇ、
ジクロルメタンｌロロｍｌの混合物を水冷下で滴下する
。室温で２時間攪拌した後水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧で留去する。残渣を中圧のシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトンで溶出
・精製して目的物１３．６　ｇを得る。

（ａ）この目的物を常法によりフマル酸で処理して目的
物のフマル酸塩を得る。

融点１３５〜１３７°Ｃ（エタノール）”ＩＩ−Ｎ　Ｍ
　Ｒスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｄ、、δｐｐｍ）　：１、
４８　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＊７Ｈｚ、　−ＣＨ２ＣＨ３）
　、　２．４４　（３Ｈ，Ｓ、　−ＮＣＨ３）　１２、
６−３．２　（８Ｈ，ａ＋）　、　３．８８　（２Ｈ，
ｓ、　−ＮＣＨｚＰｈ）　、　４．０−４．５　（ｌｔ
ｌ。

ｒｓ、　−ＣＯＮＨＣｉ−）　、　４．５４　（２１１
，ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ、　−ＣＨｇＣＨａ）　、　７．１
−７．８（７Ｈ，ｍ）　、　７．７８　（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝８Ｈｚ、？−Ｈ）、８．１４（各Ｉｌｌ、各ｄ、各
Ｊ冨９Ｈ２，４−＠、　＝Ｃ０ＮＨ−）（ｂ）また、上
記目的物を常法により、シュウ酸で処理して目的物の３
／２シユウ酸塩・３／４水和物を得る。

融点　７７〜８ドＣ（エタノール−ジエチルエーテル）
夾鼻拠−１里 Ｎ−（１−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼ
ピン−６−イル）−１−エチル−ＩＨ−インダゾール−
３−カルボキサミドの製造：実施例３０におけるＮ−（
１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４
−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−
カルボキサミドの代りにＮ−（１−ベンジル−４−メチ
ルヘキサヒドロ−ＬＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル
）−１−エチル−ＩＨ−インダゾール−３−カルボキサ
ミドを用い、実施例３０と同様に反応・処理して目的物
の３／２シユウ酸塩・３／４水和物を得る。　融点１０
７〜１１１’ｃ　　（エタノール−ジエチルエーテル） ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（［１Ｍ５Ｏ−Ｄ、、δｐ
ｐｍ）　：１、４８　（３１１，ｔ、　Ｊ−１７Ｅ［Ｚ
、　−ＣＨ２ＣＨ：ｔ）　、　２．４８　（３Ｈｔ　ｓ
ｏ　−ＮＣＨ３）　ｅ２．７−３．５（８Ｈ，ｍ）、４
．５４（３■、　ｑ、　Ｊ−７ＲＺ、　−ＣＨ２ＣＨ３
−−ＣＯＮＨＣ旦−）、７．１−７．８（２Ｈ９ｍ、５
−旦、６−旦）　、　７．７８　（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ
−８Ｈｚ、　７−旦）、　ａ、　ｔｅ　（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ−８Ｈｚ、　４−旦）、８．３８（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ、　−ＣＯＮＨ−） （以下余白） 実［ユ Ｎ−［１−（３−メチルベンジル）−４−メチルへキサ
ヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１−
エチル−ＩＨ−インダゾール−３−カルボキサミドの製
造： Ｎ−（１−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼ
ピン−６−イル）−１−エチル−ＩＨ−インダゾール−
３−カルボキサミド１．８ｇをメチルエチルケトン１０
０■ｌに溶かし、炭酸カリウム４−１ｇ、ヨウ化ナトリ
ウム０．９ｇ、３−メチルベンジルクロリド０．８５　
ｇを加え６時間加熱還流する。

冷後、不溶物を濾去し、濾液を減圧で濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し。

クロロホルム−メタノール（２０：Ｉ）で溶出・精製し
て目的物１．９　ｇを得る。このものを常法によりフマ
ル酸で処理して目的物のフマル酸塩０．８２ｇを得る。

融点１３５〜１３７℃（エタノール−ジエチルエーテル
） ”Ｈ−ＮＭＲスペクト／ｌ／　（ＤＭＳＯ−Ｄａ、　８
　ｐｐｍ）　：１、４８　（３１１，ｔ、　Ｊｍ７Ｈ１
，−ＣＨａＣＨａ）　、　２．２０　（３１１，ｓ、　
−ＣＨ２Ｇ８１１４ＣＨ３）　、　２．４３　（３１１
，ｓ、　−ＮＣＲ，）　、　２．６−３．１　（８Ｈ，
ｏ＋）　、　３．６４　（２Ｈ。

Ｓ、　−［：ｌｌ２Ｃ，Ｈ４Ｃ■３）　、　４．０−４
．５　（１ｔＩ、　ｍ、　−ＣＯＮＨ［：Ｈ−）　、　
４．５５（２Ｈ，ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ、　−ＣＨＸＣＨ
：ｉ）　、　６．８−７．８　（７Ｈ，ｍ）　、　７．
７５　（１１，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ、　７−旦）、８．１３（各ｉｎ、各ｄ、各
Ｊ−９１１［ｚ、　４−Ｔ４．−ＣＯＮＨ−）３８〜４
２ Ｎ−（１−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼ
ピン−６−イル）−１−エチル−ＩＨ−インダゾール−
３−カルボキサミド及び対応するアリールアルキル化剤
、ヘテロアリールアルキル化剤又はアルキル化剤を用い
実施例３７と同様に反応・処理して第４表に示す化合物
を得る。

（以下余白） 第４表 ｅ （以下余白） 火遊け［−先１ Ｎ−（１−ベンゾイル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ
−１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−エチル−ＩＨ
−インダゾール−３−カルボキサミドの製造： Ｎ−（１−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼ
ピン−６−イル）−１−エチル−ＩＨ−インダゾール−
３−カルボキサミド１．Ｏｇを塩化メチレン２０　ｍｌ
に溶かし、無水安息香酸１．５　ｇを加え、室温で１６
時間攪拌する０反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で
留去する。残渣を中圧のシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、アセトンで溶出・精製して目的物！、３
　ｇを得る。

このものを常法によりシュウ酸で処理して目的物のシュ
ウ酸塩・３／４水和物を得る。

融点１００〜ｌ口３℃（エタノール−ジエチルエーテル
） ”Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＤＭＳＯ−［１，、δｐ
ｐｍ）　：１、４５　（３１１，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　
−ＣＨ２ＣＩＩ３）　、　２．７２　（３１１，Ｓ、　
−ＮＣＨ：ｉ）　。

２、８−４．２（８Ｈ，ｍ）　、　４．５２　（２Ｈ，
ｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　−Ｃ！！ｊＣ■３）　、　７．５
２（５１，ｓ、　−ＣＯＣ，Ｊ、）　、　７．１−７．
８　（２１１，ｍ、　５−！！、　８−Ｈ）　、　７．
７６　（１１１゜ｄ、　Ｊｗａ８Ｔ１ｚ、　？−Ｈ）　
、　８．１２　（１１１，ｄ、　Ｊ−８Ｉｆｚ、　４−
■）、８．４７（Ｉｌｌ、ｄ。

Ｊ−８■ｚ、　−ＣＯＮｔ［−） ４４〜５１ ６−アミノ−１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−
ＩＨ−１，４−ジアゼピン及び対応するＩＨ−インダゾ
ール−３−カルボン酸誘導体を用い実施例３２と同様に
反応・処理して第５表に示す化合物を得る。

（以下余白） 第５表 Ｍｅ （以下余白） 実茄ｊ［−１又 Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−アセチル−ＩＨ
−インダゾール−３−カルボキサミドの製造： Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミド１．０ｇを塩化メチレン１０　ｉ
ａｌに溶かし無水酢酸０．５ｆ３　ｇを加え、室温で１
６時間攪拌する０反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
で留去する。残渣を中圧のシカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、アセトンで溶出・精製して目的物０．９
２　ｇを得る。このものを常法によりフマル酸で処理し
て目的物のフマル酸塩用７４永和物０．８５　ｇを得る
。

融点１６６〜ｌ［３８℃（エタノール）夾胤侃−５３ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−プロピオニル−
ＩＨ−インダゾール−３−カルボキサミドの製造： 実施例５２における無水酢酸の代りに無水ブロヒオン酸
を用い、実施例５２と同様に反応・処理して目的物のフ
マル酸塩を得る。

融点　１８５〜１８７°Ｃ（エタノール）’Ｈ−Ｎ　Ｍ
　Ｒスペクトル（ＤＩＳＯ−１１，、δｐｐｍ）　：１
、２５　（３Ｌ　ｔ、　Ｊ−ＴＨｌ、　＝Ｃ０ＣＬＣＨ
ａ）　、　２．４５　（３Ｈ，Ｓ、　４ＣＬ）　−２、
８−３，１（８Ｈ，ｍ）　、　３．３１　（２Ｈ，ｑ、
　Ｊ−７Ｈｚ、　−ＣＯＣＨＸＣＨ３）　−３、８９（
２ＴＩ、　ｓ、　−ＣＨｚＰｂ）　、　４．１−４．５
　（Ｉｎ、ｔｓ、　−ＣＯＮＨＣ訃）　−７，１−７，
８（７■、ｍ、５−旦、６−旦、−１１：Ｈ２ＣＪ、）
、８．１−８．１３（３）１．閣。

４−Ｈ，７−Ｈ，−ＣＯＮｉ！−） 火旌拠−ｉま Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−ベンゾイル−Ｉ
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの製造： 実施例５２における無水酢酸の代りに無水安息香酸を用
い、実施例５２と同様に反応・処理して目的物のフマル
酸塩・１／２水和物を得る。

融点　１８７〜１８９℃（エタノール）’Ｈ−Ｎ　Ｍ　
Ｒスペクト／Ｌ、　（ｎＭｓｏ−ｎａ、δｐｐｍ）　：
２．４０（３Ｈ，ｓ、４ＣＨ，）、２．６−３．２（８
Ｈ，ｍ）、３．６０（２Ｈ，ｓ。

−Ｃｆｌｓ＋Ｐ　ｈ）　、　３．９−４　、４　（１１
！、　１１．−ＣＯＮＩＩＣ旦−）、７．１２（４Ｈｍ
）。

７．４−７．９（４１１，Ｉｌｍ）、７゜９−８．６（
５１１，ｍ）夾施週　５５ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−メトキシカルボ
ニル−ＬＨ−インダゾール−３−カルボキサミドの製造
： Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミド０．９２ｇを塩化メチレン３０−
ｌに溶かしトリエチルアミン０．７７ｇを加え、水冷下
でクロルギ酸メチル０．４８　ｇを滴下する。室温で１
８時間攪拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で留
去する。残渣を中圧のシカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、アセトンで溶出・精製して目的物０．７ｇを
得る。このものを常法によりフマル酸で処理し°Ｃ目的
物のフマル酸塩０．７２　ｇを得る。

融点１５８〜１６０°Ｃ（エタノール）”Ｈ−Ｎ　Ｍ　
Ｒスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｄ、、δｐｐ■）：２、４０
　（３１１，ｓ、　−ＮＣＨ３）　、　２．８−３．１
　（８Ｈ，ｍ）　、　３．８６　（２■ｔｓｔ−Ｃ］Ｐ
ｈ）　、　４．１３　（３Ｈ，ｓ、　−ＣＯＯＣＨａ）
　、　４．０−４．４　（ＩＨ，ｒａ。

−ＣＯＮＨＣＨ−）、７．１−７．９（７Ｈ，ｍ）、８
．１−８．５（３１１，＋ｓ）夾ム拠−１１ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−（２−ブタノン
−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミ
ドの製造： Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミド１．０　ｇをテトラヒドロフラン
２０−１に溶かし、水冷下カリウムー１−ブトキシド０
．３２　ｇを加え、０．５時間攪拌する。水冷下で、３
−クロロ−２−ブタノン０．２９ｇを加え、室温で１６
時間攪拌する０反応液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧で留去する。残渣を中圧のシカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトンで溶出
・精製して目的物０．５４　ｇを得る。このものを常法
によりシュウ酸で処理して目的物の３／２シユウ酸塩・
１／４水和物０．５６　ｇを得る。

融点９７〜１００°Ｃ（エタノール−ジエチルエーテル
）”Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｄｆｌ、δ
ｐｐｍ）　：１、７８　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−７■Ｚ、　
−ＣＩＩＣＨａ）　、　２．０２　（３［１，Ｓ、　−
ＣＯＣＨ：ｉ）　。

２．８０（３Ｈ，ｓ、−Ｎｉｌ：Ｈ，）、２．［３−３
，５（８Ｈ，ｍ）、３．７５　（２Ｈ，ｓ。

−ＣＨａＰｈ）　、　４．４６　（ＬＨ，ｌＩ、　−Ｃ
ＯＮ［Ｈ−）　、　５．７７　（ＩＨ，ｑ、　Ｊ−７Ｈ
ｚ。

−Ｃ■ＣＨ３）　、　７．１−７．８　（７■、　ｍ、
　５−Ｈ，８−Ｆｊ、　−Ｃ１１２ＣＪａ）　、　７．
７４（１■、　ｄ、　Ｊｍ８Ｈｚ、　？−旦）、　８．
１８　（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ−８Ｆｉｚ、　４４）　、
　８．４０（１１１，ｄ、　Ｊ−８■Ｚ、　−ＣＯＷ！
！−）夾施五−ｉユ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−（２−ヒドロキ
シエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
の製造： 実施例５６における３−クロロ−２−ブタノンの代りに
２−クロロエタノールを用い、実施例５６と同様に反応
・処理して目的物のシュウ酸塩・１／２水和物を得る。

融点８４〜８９℃（エタノール−ジエチルエーテル）１
■−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−１１ｇ、　８　ＰＰ
Ｍ）　：２．８１（３Ｈ，ｓ、−ＮＣＨｓ）、２．８−
３．５（８Ｈ，ｍ）、３．７８（２■、ｓ。

−１４Ｐｈ）　、　３．９０　（２■、　ｔ、　Ｊ−８
Ｈ１，−ＣＩｌ＊Ｃ％０■）、４．５４（２■５ｔｙＪ
＝８Ｈｚ、　−ＣＨ，ＣｌＩ２０Ｈ）　、　８．９−７
．９（７１１，＠）　、　７．７５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
−８Ｈｚ、？−旦）、８．１４（１■、ｄ、Ｊ−８Ｈｚ
、４−旦）ｔｓ、４１（ＩＨ，ｄ、Ｊｍ８Ｈｚ。

−ＣＯＭ■−） ５８〜６５ ６−アミノ−１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−
ＩＨ−１，４−ジアゼピンと対応する置換ＩＨ−インダ
ゾールー３−カルボン酸を用い実施例３２と同様に反応
・処理して第６表に示す化合物を得る。

（以下余白） 第６表 ｅ （以下余臼ン 火遊訛り−１１ Ｎ−（１−ベンジル−３，４−ジメチルヘキサヒドロ−
ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−ＩＨ−インダ
ゾール−３−カルボキサミドの製造： ＩＨ−インダゾール−３−カルボン酸２．２ｇをＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド４０　ｍｌに溶かし、Ｎ、Ｎ’
−カルボニルジイミダゾール２．２ｇを加え、　６０’
Ｃで３．５時間加熱する０反応液に６−アミノ−１−ベ
ンジル−３，４−ジメチルヘキサヒドロ−ＩＨ−１，４
−ジアゼピン３．０ｇのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
１０　Ｑ１１溶液を加え、室温で２時間攪拌する。溶媒
を減圧で留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出
する。有機層を１０％水酸化ナトリウム水溶液、水、飽
和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーに付し、１０％メタノール−アセトン
で溶出させる。その結果、低極性の異性体０．９ｇを得
る。融点　２０３〜２０５°Ｃ（イソプロピルアルコー
ル） 夾五冊−ｌユ Ｎ−（１−ベンジル−３，４−ジメチルヘキサヒドロ−
ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル）ＩＨ−インダゾ
ール−３−カルボキサミドの製造： 実施例６６におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで、実施例６６の化合物より高極性の異性体ｌ。９ｇ
を得る。

融点　１６２〜１６３°Ｃ（エタノール）夾ム尉−１１ Ｎ−（１−ベンジル−２，４−ジメチルヘキサヒドロ−
ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−ＩＨ−インダ
ゾール−３−カルボキサミドの製造： 実施例６６における６−アミノ−１−ベンジル−３，４
−ジメチルヘキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピンの
代りに６−アミノ−１−ベンジル−２，４−ジメチルへ
キサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピンを用い、実施例
６６と同様に反応・処理して低極性の目的物の１７４永
和物を得る。

融点　１９９〜２０２°Ｃ（イソプロピルアルコール）
夾胤拠−１遣 Ｎ−（１−ベンジル−２，４−ジメチルヘキサヒドロ−
ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−１８−インダ
ゾール−３−カルボキサミドの製造： 実施例６８におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで実施例６８の化合物より高極性の異性体を得る。

融点　１６４〜１Ｂ５°Ｃ（）ルエン）火隨拠−ユ没 ＩＨ−インダゾール−３−カルボン酸（１，４−シメチ
ルヘキサヒドローＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル
）エステルの製造法： １．４−ジメチルへキサヒドロ−６−ヒドロキシ−ＩＨ
−１，４−ジアゼピン１．９ｇの無水テトラヒドロフラ
ン１０　ｍｌ溶液に窒素気流下ｎ−ブチルリチウムヘキ
サン溶液９．４ｇを滴下する０滴下終了後、室温で３０
分間攪拌する。この中に、予め１Ｈ−インダゾール−３
−カルボンＭ２．Ｏｇの無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２０　ｍｌ溶液にＮ。

Ｎ゛−カルボニルジイミダゾール２．０ｇを加え約８０
°Ｃで４．５時間加熱攪拌した後、室温まで冷却した反
応溶液を滴下する０滴下後、８０’Ｃで１時間加熱還流
する。テトラヒドロフランを減圧で留去した残渣に水を
加え、エチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧で留
去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール（９：１）で溶出・精製して目
的物２．４ｇを得る。これを常法によりフマル酸で処理
して目的物の５／２フマル酸塩・ｌ／４エタノールを得
る。

融点　１８４〜１８５°Ｃ（エタノール）実】ｌ引−コ
」２ １Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（１−ベンジル
−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１゜４−ジアゼピン
−６−イル）メチル］エステルの製造法： 実施例７０における１、４−ジメチルヘキサヒドロー６
−ヒドロキシ−ＩＨ−１，４−ジアゼピンの代りに１−
ベンジル−４−メチル−６−ヒドロキシメチルへキサヒ
ドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピンを用い、実施例７０と
同様に反応・処理して目的物を得る。これを常法により
シュウ酸で処理して目的物のシュウ酸塩弓／２永和物を
得る。

融点　１１１〜１１４°Ｃ（エタノール−ジエチルエー
テル） 支引１ｊニ ジインダシＤ　［２，３−ａ、２’　３’−ｄ］ピラジ
ン−７，１４−ジオン２５ｇ、６−アミノ−１−メチル
−４−（３−メチルベンジル）へキサヒドロ−ＩＨ−１
，４−ジアゼピン４０．５　ｇｔ　Ｎ、　Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２５０　ｍｌの混合物を６０〜８０°Ｃで
５時間加熱する。溶媒を減圧で留去後、クロロホルムに
溶かし、これを水、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール（２０：ｌ）で溶出・精製して実施例１の
目的物を得る。

実施［ Ｎ−［（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＬＨ
−１，４−ジアゼピン−６−イル）メチル）］−］１Ｈ
−インダゾールー３−カルボキサミの製造： 実施例７２における６−アミノ−１−メチル−４−（３
−メチルベンジル）へキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジア
ゼピンの代りに６−アミノメチル−１−ベンジル−４−
メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピンを用い
、実施例７２と同様に反応・処理して目的物を得る。こ
れを常法によリシュウ酸で処理して目的物の２シユウ酸
塩・１／２水和物を得る。

融点　１１１−１１５°Ｃ（エタノール）火春凱　７４ Ｎ−［２−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−
ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル）エチル）］−］
１Ｈ−インダゾールー３−カルボキサミの製造： 実施例７２における６−アミノ−１−、メチル−４−（
３−メチルベンジル）へキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジ
アゼピンの代りに６−（２−アミノエチル）−１−ベン
ジル−４−メチルへキサヒト０−ＩＨ−１，４−ジアゼ
ピンを用い、実施例７２と同様に反応・処理して目的物
を得る。これを常法によりシュウ酸で処理して目的物の
３／２シユウ酸塩・３／４水和物を得る。　融点　１１
５〜１１８℃（エタノール−ジエチルエーテル） ｕ Ｎ−［３−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−
ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル）プロピル］−１
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの製造： 実施例７２における６−アミノ−１−メチル−４−（３
−メチルベンジル）へキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジア
ゼピンの代りに６−（３−アミノプロピル）−１−ベン
ジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼ
ピンを用い、実施例７２と同様に反応・処理して油状の
目的物を得る。

マス・スペクトル：■／ｚ　　４０５ 実潰［旦 Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ア
ミノメチル−１−エチル−１■１−インダゾールの製造
： 水素化リチウムアルミニウムｆ３４０　ｍｇを含む無水
テトラヒドロフラン６０　ｍｌの懸濁液中にＮ−（１−
ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１゜４−ジ
アゼピン−６−イル）−１−エチル−Ｌ　Ｈ−インダゾ
ール−３−カルボキサミド３．３ｇを少しずつ加える０
反応液を４８時間加熱還流した後冷却し、反応液に水を
加え、不溶物を濾去し、濾液を減圧で濃縮する。残渣を
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（１０：１）で溶出・精製して２．２ｇの油状物
を得る。

この油状物０．９ｇをギ酸３ｇと３６％ホルマリン３ｇ
と共に８時間加熱還流する０反応液を減圧で濃縮し、水
酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、クロロホ
ルムで抽出する。有機層を水洗、乾燥した後、溶媒を減
圧で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し
、クロロホルム−メタノール（１０：１）で溶出・精製
して目的物０．３ｇを得る。これを常法によりシュウ酸
で処理して目的物の２シユウ酸塩・１／４水和物を得る
。

融点　６５〜７０°Ｃ（エタノール−ジエチルエーテル
）夾旌叢−ユユ Ｎ−アセチル−Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサ
ヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−３−
アミノメチル−１−エチル−ＩＨ−インダゾールの製造
： Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−３−アミノメチル−
１−エチル−Ｉ　Ｈ−インダゾール２．０ｇをクロロホ
ルムに溶かし、無水酢酸１．７ｇを加え、室温で１時間
攪拌する０反応液を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、
乾燥した後減圧で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（２０：１）
で溶出・精製して１．７ｇの油状物を得る。

これを常法によりシュウ酸で処理して目的物の３／２シ
ユウ酸塩・ｌ／４水和物１．６ｇを得る。融点９９〜１
０２℃（エタノール−ジエチルエーテル）夾胤拠−ユ１ ４−アミノ−Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒ
ドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−５−ク
ロロ−２−エトキシベンズアミドの製造： ６−アセチルアミノー１−ベンジル−４−メチルへキサ
ヒドロ−ＩＨ−１，，４−ジアゼピン１．０ｇを１０％
塩酸１０ａ＋１に溶解し、２時間加熱還流する。

冷後、４８％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし
、クロロホルムで抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去して油状
物０．９ｇを得る。これを塩化メチレン２０−■に溶解
し、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ安息香酸８
２４　ｍｇと１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩７４０　ａ＋ｇを加え、
室温で２時間攪拌する。反応液を水、１０％水酸化ナト
リウムの順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後溶媒を減圧で留去する。残渣を中圧シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、アセトンで溶出・精製して
目的物を得る。これを常法によりマレイン酸で処理して
目的物の３７２マレイン酸塩０．６ｇを得る。

融点　１０４〜１０８℃（エタノール−ジエチルエーテ
ル） ７９〜９３ 対応する原料化合物を用い実施例７８と同様に反応・処
理して第７表及び第８表に示す化合物を得る。

（以下余白） 第７表 （以下余白） 第７表（続き） 第８表 （以下余白） 実ＪＬｆＬ−１土 ４−アミノ−Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒ
ドロ−ＬＨ−１，４−ジアゼピン−〇−イル）−５−ク
ロロ−２−メトキシエトキシメトキシベンズアミドの製
造： ６−アミノー１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−
ＩＨ−１，４−ジアゼピン１．０　ｇを塩化メチレン２
０　ａｌｌに溶かし、４−アセチルアミノ−５−クロロ
−２−メトキシエトキシメトキシ安息香酸１．４４　ｇ
と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩８７０１１ｇを加え、室温で３時間
攪拌する０反応液を水、１０％水酸化ナトリウムの順に
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧で濃縮
し、０．９ｇの油状物を得る。これをエタノール１７　
ｍｌに溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．７ｍｌ
を加え、１時間加熱還流する。エタノールを減圧で留去
し、水を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を乾燥
した後、減圧で濃縮し、目的物０．８ｇを得る。これを
、常法によりシュウ酸で処理して目的物のシュウ酸塩・
３／４水和物０．６ｇを得る。融点　６１〜６３°Ｃ（
エタノール−ジエチルエーテル） 犬五■−１玉 Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−Ｎ”−２−メトキシ
フェニル尿素の製造： ６−アミノー１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−
ＩＨ−１，４−ジアゼピン１．２　ｇの塩化メチレン５
０　ｍｌの溶液中に２−メトキシフェニルイソシアナー
ト（１，８ｇを加える。室温で一晩攪拌後、水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧で留去して得られる油状物をシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、１０％メタノール−クロロホルムで
溶出・精製して目的物０．８ｇを得る。融点　１２２〜
１２４°ｃ（トルエン−ジエチルエーテル） 実１溺−１１ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−２゜３−ジヒドロイ
ンドール−１−カルボキサミドの製造： １−（２，３−ジヒドロ）インドリ−ルー〇−（１−ス
クシンイミジル）−力ルバメート３．３　ｇ。

６−アミノ−１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−
ＩＨ−１，４−ジアゼピン２．８ｇ、）リエチルアミン
１．３ｇ、）ルエン１０００１１の混合物を２０時間加
熱還流する。溶媒を減圧で留去した後、残渣をクロロホ
ルムで抽出し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄する。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去
する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して
油状の目的物２．５ｇを得る。これを、常法によりシュ
ウ酸で処理して目的物の２シユウ酸塩を得る。

融点　１６２〜１６４°Ｃ（メタノール）実力１１−１
１− ４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−エトキシ安息香
酸（１，４−ジメチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジ
アゼピン−６−イル）エステルの製造： １．４−ジメチル−６−ヒドロキシヘキサヒドローＩＨ
−１，４−ジアゼピン０．９ｇを含む塩化メチレン７０
　ｍｌ溶液に４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−エ
トキシ安息香酸１．５ｇ、１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．２ｇ、
次いで４−ジメチルアミノピリジン０．４ｇを加え、室
温で４時間攪拌する。

反応液を水、水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水
の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付す、１０％メタノール−クロロホルム溶出部
を合し、溶媒を減圧で留去して目的物を得る。これを常
法によりフマル酸で処理して目的物の２フマル酸塩弓／
２エタノールを得る。　融点　１４０〜１４２°Ｃ（エ
タノール）火鼻■−１１ ４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ安息香酸（１，
４−ジメチルへキサヒドロ−ＩＨ−１゜４−ジアゼピン
−６−イル）エステルの製造：実施例９７における４−
アセチルアミノ−５−クロロ−２−エトキシ安息香酸の
代りに４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ安息香酸
を用い、実施例９７と同様に反応・処理して目的物の２
７マル酸塩・３／４イソプロピルアルコール・３／４水
和物を得る。　融点　１５２〜１５５°Ｃ（イソプロピ
ルアルコール） 火施拠−ユユ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１，
４−ジメチルへキサヒドロ−ＩＨ−１゜４−ジアゼピン
−６−イル）エステルの製造：実施例９７における４−
アセチルアミノ−５−クロロ−２−エトキシ安息香酸の
代りに４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸
を用い、実施例９７と同様に反応・処理して目的物の５
／２フマル酸塩・１／２水和物を得る。

融点　１６２〜１８４°Ｃ（エタノール）夾旌皿−ユユ
ニ Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−１−ベンジル−４
−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６
−カルボキサミドの製造：実施例３２における６−アミ
ノ−１−ベンジル−４−メチルヘキサ上下ローＩＨ−１
，４−ジアゼピン及びＩＨ−インダゾール−３−カルボ
ン酸の代りに、それぞれ３．５−ジクロロアニリン及び
１−ベンジル−６−カルボキシ−４−メチルへキサヒド
ロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピンを用い、実施例３２と同
様に反応・処理して目的物を得る。

これを常法によりエタノール性塩酸で処理して目的物の
２塩酸塩を得る。融点　１８３〜１８Ｅｉ°Ｃ（エタノ
ール−ジエチルエーテル）。

夾隻困−ユ亙ユ Ｎ−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル
）−１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１
，４−ジアゼピン−６−カルボキサミドの製造： （１）　５−クロロ−２−メトキシアニリン４．６ｇｔ
　２塩酸１−ベンジル−６−カルボキシ−４−−メチル
へキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン９．３ｇ、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩５．６　ｇ、塩化メチレン１２０　ａｉ
ｌの混合物を室温で１５時間攪拌する。

反応液を水酸化ナトリウム水溶液、水の順で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去する。

残渣をイソプロピルアルコールから結晶化させ、Ｎ−（
５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−ベンジル−
４−メチルヘキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−
６−カルボキサミド７．０ｇを得る。融点　９９〜ｌＯ
口°Ｃ（２）　上記化合物７．８ｇを酢酸５０ｍ１に溶
かし、これに硫酸２．５　ｍｌを加えた後、攪拌下室部
で発煙硝酸（ｄ　１．５０）　１．口ｍｌを少量ずつ加
える。室温で３時間攪拌後、反応液を氷水中に注ぎ、４
８％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロロ
ホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧で留去する。

残渣をエタノールから結晶化させ、これを濾取してＮ−
（５−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−
１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４
−ジアゼピン−６−カルボキサミド７．７ｇを得る。融
点　１１８〜１２１’ｃ（３）　　Ｎ−（５−クロロ−
２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−ベンジル−
４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ・−１，４−ジアゼピン
−６−カルポキサミド１２．５　ｇを酢酸８０ｚｌに溶
かし、攪拌下これに塩化第一スズ・２水和物１９．５　
ｇの濃塩酸４０　ｎｉ１溶液を少量ずつ滴下する。２０
時間室温で攪拌後、反応液を氷水に注ぎ、４８％水酸化
ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホルムで抽
出する。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を減圧で留去する。残渣をエタノールから
再結晶して目的物８．５ｇを得る。

融点　１２６〜１２８°Ｃ 実ｊＩＬ！ＩＩ！Ｌ１０２〜１２３ 対応する原料化合物を用い、実施例１．実施例２７又は
実施例３２と同様に反応・処理して第９表に示す化合物
を得る。

（以下余白） 第９表 ｅ 第９表（続き） 本　実施例１の方法により製造（以下同じ）。

第９表（続き） （以下余白） 夾［λ土 インドール−３−カルボン酸（１，４−ジメチルヘキサ
ヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル）エステ
ルの製造法： １．４−ジメチル−６−ヒドロキシへキサヒドロ−ＩＨ
−１，４−ジアゼピン１．９ｇの無水テトラヒドロフラ
ン２０　ｍｌ溶液に窒素気流下ｎ−ブチルリチウムヘキ
サン溶液９．４ｇを滴下する０滴下終了後、室温で２時
間攪拌する。この中に、予めインドール−３−カルボン
酸２．０ｇの無水Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド２０
　Ｑ１１溶液にＮ、Ｎ’カルボニルジイミダゾール２．
０ｇを加え約８０°Ｃで４時間加熱攪拌した後５室温ま
で冷却した反応溶液を滴下する０滴下後、１時間加熱還
流する。テトラヒドロフランを減圧で留去した残渣に水
を加え、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
で留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶して目的物１．
０　ｇを得る。　融点　１７２〜１７５°Ｃ火流量Ｌ−
Ｌ艶ｉ ６−アセチルアミノ−１−ベンジル−４−メチルへキサ
ヒドロ−ＬＨ−１，４−ジアゼピンの製造： １１ｅｌｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、　４５．２３８３〜
２４０２　（１９［３２）に記載の方法に従って合成し
た２−クロロメチル−１−ベンジル−４−メチルビペラ
ジン８．１ｇをアセトニトリル８０　ｍｌに溶がし、ア
ジ化ナトリウム３．３ｇを加え、２時間加熱還流する。

不溶物を濾過して除き、濾液を減圧で留去する。残渣を
トルエン１００　ｍｌに溶かし水冷下７０％水素化ビス
（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのト
ルエン溶液１０−４　ｇを少しずつ加えた後、３時間室
温で攪拌する０反応液を氷水中にあけ、４８％水酸化ナ
トリウム水溶液を加える。水層をトルエンで抽出し、有
機層と合わせ、これを無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、この中に、無水酢酸５．２ｇを加え、室温で２時間
攪拌する０反応液を４８％水酸化ナトリウム水溶液、水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧で留去して油状物５．４ｇを得る。残渣をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール（２０：ｌ）で溶出・精製して油状の目的物
１．０ｇを得る。

’Ｂ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣｌＩＣ１ａ、δｐｐｍ
）　：１、８５　（３Ｈ，Ｓ、　−ＣＯＣＨａ）　、　
２．３５　（３１１，ｓ、　−ＮＣＴｌａ）　、　３．
４Ｂ、　３．７２（各ＩＨ，各ｄ、各ｔｌ’１３Ｈｚ、
−ＣＬＰｂ）、　３．９８　（１，Ｈ，ｔｎ。

−ＣＯＮＨＣ！！−）　、８．３５　（ＩＩＩ、　ｄ、
−ＣＯＮ旦−）、　７．３０　（５■、ｒｓ、　−ＧＨ
ｚＣ８ＨＲ） 実　　　１２６ ローアセチルアミノー１．４−ジメチルへキサヒドロ−
ＬＨ−１，４−ジアゼピンの製造：実施例１２５の２−
クロロメチル−１−ベンジル−４−メチルビペラジンの
代りに２−クロロメチル−１，４−ジメチルピペラジン
を用い、実施例１２５と同様に反応・処理して油状の目
的物を得る。

”１１−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル＜　ｃｎｃｉ３．δｐｐ
ｍ）　：２、０２（３Ｈ，ｓ、　−ＣＯｃＨ，）　、　
２．３７　Ｉ［３Ｈ，ｓ、　２（−ＮＣＬ）１　、２．
３２−２、５２　（２Ｈ，ｍ）　、　２．５６−２．６
８．２．７２−２．８３　（ＯＨ，！ｌ）　、　４．０
４−４、１２（ＩＨ，ｍ、−１１：ＯＮ肛Ｈ−）夾　　
　１２ユ ６−アセチルアミノー１−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピンの製造： ６−アセチルアミノー１−ベンジル−４−メチルへキサ
ヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン２０　ｇをエタノー
ル４００　ｍｌと酢酸７０　ｍｌに溶がし、触媒として
１０％パラジウム炭素２．０ｇを加え、加温下常圧で水
素添加する。計算量の水素を吸収した後５触媒を濾去し
、濾液を減圧で濃縮し、油状の目的物の酢酸塩３０ｇを
得る。

大蓋且−１１１ ６−アセチルアミノ−１，４−ジェチルヘキサヒ）’０
−ＩＨ−１．４−ジアゼピンの製造：実施例１２５の２
−クロロメチル−１−ベンジル−４−メチルビペラジン
の代りに２−クロロメチル−１，４−ジエチルピペラジ
ンを用い、実施例１２５と同様に反応・処理して油状の
目的物を得る。

衷筬１１λユ ６−アセチルアミノー１．４−ジベンジルへキサヒドロ
−ＩＨ−１，４−ジアゼピンの製造：実施例１２５の２
−クロロメチル−１−ベンジル−４−メチルビペラジン
の代りに２−クロロメチル−１，４−ジベンジルピペラ
ジンを用い、実施例１２５と同様に反応・処理して油状
の目的物を得る。

実部」Ｌ−Ｌ１旦 ６−アセチルアミノ−１−（３−メチルベンジル）−４
−メチルへキサヒドロ−ＬＨ−１，４−ジアゼビンの製
造： ６−アセチルアミノー１−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン酢酸塩３．０ｇ、３−メチルベンジ
ルクロリド３．５　ｇｔ無水炭酸カリウム１７　ｇ、ヨ
ウ化ナトリウム０．１ｇ及びメチルエチルケトン２００
　ｍｌからなる混合物を１６時間加熱還流する。不溶物
を濾去し、濾液を減圧で留去する。

残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム−メタノール（２０：１）で溶出・精製し
て油状の目的物１．５ｇを得る。

”１１−ＮＭＲスペクトＡｔ　（ＣＤＣ１ａ、　８　Ｐ
ＰＩ）　：１．８［３（３１１，８，−ＣＯＣＰＵ）　
、２．３４　（３１１，Ｓ、　−Ｃｆ１２Ｃ８Ｈ４ＣＨ
３）　？２、３６　（３Ｈ，ｓ、　−ＮＣＨａ）　、　
３．４３．３．８７　（各ＩＩＩ、各ｄ、各Ｊ−１２Ｈ
ｚ。

−ＣＨｚＣａＨ４１Ｊａ）　、　３．９７　（ＩＨ，ｍ
、　−ＣＯＮＨＣＨ−）　、　８．４５　（Ｉｎ、　ｄ
。

−ＣＯＮＨ−）　、　７．０−７．４　（４Ｈ，ｔｎ、
　−Ｇ■２Ｃ８Ｈ−ＣＨ３）１３１〜１５７ 実施例１３０における３−メチルベンジルクロリドの代
りに対応するアリールアルキル化剤、ヘテロアリールア
ルキル化剤又はアルキル化剤を用い、同様に反応・処理
して第１０表に示す油状の化合物を得る。

第１０表 ｅ （以下余白） 第１Ｏ表（続き） （以下余白） 実　　　　１５旦 １．４−ジメチルへキサヒドロ−６−ヒドロキシ−ＩＨ
−１，４−ジアゼピンの製造：Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、
、　３６．１７１１　（１９７１）に記載の方法に従っ
て合成した、６−アセトキシへキサヒドロ−ＩＨ−１，
４−ジアゼビンニ臭化水素酸塩２０ｇ。

３５％ホルマリン１６．１ｇ、ギ酸２０　ａｉｌの混合
物を攪拌しながら７時間加熱還流する。溶媒を減圧で留
去した後、冷水およびクロロホルムを残渣の中に加える
。これに炭酸カリウムを過剰に加え、クロロホルム層を
分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
で留去して淡黄色油状の目的物１１．５　ｇを得る。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤｔｌ：１３．δｐｐ
ｍ）　：２、４１　［６Ｈ，ｓ、　２　（４ＣＬｔ）　
］　、　２．３８−２．５０　（２Ｈ，ｎ＋）　、　２
．８６−２、８４　（ＯＨ，■）、　３．７７　（ＩＨ
，Ｉｌｌ、　−ＣＯＮＨＣＨ−）夾　　　１５旦 （１）　トリス（ヒドロキシメチル）ニトロメタンｉ１
８．９　ｇを含む水溶液（水１０００　ｍｌ）にＮ−ベ
ンジル−Ｎ“−メチルエチレンジアミン１２３８を炭酸
水素ナトリウム４０　ｇを加えた後、内温５０°Ｃで２
時間攪拌する。冷後塩化メチレンで抽出を行う。

有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧で留去して油状の１−ベンジル−６
−ヒドロキシメチル−４−メチル−６−ニトロへキサヒ
ドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピンを得る。

’Ｉｆ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤＣｌ３．δｐｐｍ
）：２．４１［８Ｈ，８，２（−ＮＣＨ３）１，２．４
７−２．８０（４Ｈ，１１）、２．９１−３．５１（４
Ｈ，■）、３．８３，３．７３（各ＩＨ，各ｄ、各Ｊ冨
１２Ｈｚ、　−ＣＨ２Ｐｂ）、　３．８０　（２Ｈ，ｓ
、　−ＣＨｚＯＨ）（２）　上記化合物をメタノール８
０口ｍｌに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド９７　ｇを
加えて約４０°Ｃで３０分加熱する。溶媒を減圧で留去
後、残渣に塩酸ヒドロキシルアミン６０ｇを水５０口■
ｌに溶かした水溶液を加え、塩化メチレンで抽出を行う
、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する部分を合
し、溶媒を減圧で留去して淡黄色油状の１−ベンジル−
４−メチル−６−ニトロへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−
ジアゼピン４５．０ｇを得る。

’ｔｌ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３．δｐｐ＋ａ）
　：２．４４（３１１，ｓ、−ＮＣｉ）、２．５０−２
．７８（４Ｈ，ｍ）、３．１０−３．４５（４１１，ｍ
）、３．７４＜２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、Ｊｓ２０Ｈ
ｚ、−（：１Ｐｈ）、４．６２（ＩＨ，ｑｕｉｎｔ、　
−［；ＯＮ肛１ｌ−）（３）　上記化合物３８．０　ｇ
を９５％エタノール７００ａｌｌに溶解し、ラネーニッ
ケル約５ｇを触媒として加え、常温、常圧で水素添加す
る。計算量の水素を吸収した後、触媒を濾去し、濾液を
減圧で留去する。残渣にクロロホルム２００　ｍｌと無
水酢酸３０ｇを加え、室温下２時間攪拌する０反応液に
水を加え攪拌後、水層を分取し、水酸化ナトリウム水溶
液を水層に加えてアルカリ性にした後、クロロホルムで
抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去し、得ら
れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、１０％メタノール−クロロホルム溶出部を合し、溶媒
を減圧で留去して油状の実施例１２５の目的物４９．０
　ｇを得る。

火五拠−ユ６０ ６−アセチルアミノ−１−ベンジル−４−メチルへキサ
ヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン１９．０ｇをエタノ
ール３００　ｍｌ、酢酸３０　ｍＨ：溶解り、　１０％
パラジウム炭素３ｇを触媒として加え、加温上常圧で水
素添加する。計算量の水素を吸収した後、触媒を濾去し
、濾液を減圧で留去する。残渣に３５％ホルマリン１９
．０　ｇｏギ酸２５　ｍｌを加え、攪拌下７時間加熱還
流する。溶媒を減圧で留去した後、残渣に水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えてアルカリ性溶液とする。これに炭酸
カリウムを過剰に加えた後、クロロホルムで抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付す。

１０％メタノール−クロロホルム溶出部を合し、溶媒を
減圧で留去して油状の実施例１２６の目的物６．５ｇを
得る。

■例−」」」。

６−アミノ−１−ベンジル−２，４−ジメチルヘキサヒ
ドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピンの製造：（１）　　２
−ベンジルアミノ−１−プロパツール１１３．９　ｇの
クロロホルム溶液７００　Ｉｌｌに氷冷下、塩化チオニ
ル１４０　ｍｌを滴下する０滴下終了後、８．５時間加
熱還流する。溶媒を減圧で留去後、残渣に冷却下イソプ
ロピルアルコール２０Ｏｍｌを少しずつ加える。析出し
た結晶を濾取し、イソプロピルアルコール、ジエチルエ
ーテルの順に洗浄後乾燥して塩ｍＮ−（β−クロロプロ
ピル）ベンジルアミン１３９．８　ｇを得る。

（２）　塩酸Ｎ−（β−クロロプロピル）ベンジルアミ
ン５０．０ｇを水冷却した３０％モノメチルアミンエタ
ノール溶液２５０　ｍｌ中に少しずつ加える。加え終わ
った後、５０°Ｃで２０時間攪拌する。溶媒を減圧で留
去し、残渣に水酸化カリウム３４　ｇを水５３１１に溶
かした水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去する。残渣
を減圧蒸留するとＮ２−ベンジル−Ｎ１−メチル−１，
２−プロピレンジアミン２９．８　ｇを得る。

沸点　　９６〜９７°Ｃ（口３口４　＠醜Ｈｇ）（３）
　トリス（ヒドロキシメチル）ニトロメタン１０．３　
ｇ、重炭酸水素ナトリウム３ｇを水１００　ａｌｌに溶
解し、その中にＮ２−ベンジル−Ｎ１−メチル−１，２
−プロピレンジアミン１２．０　ｇを加え、その後、５
０°Ｃで２．５時間攪拌する。室温に冷却後。

塩化メチレンで抽出し、水洗、飽和食塩水で洗浄する。

無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去した
後、残渣をメタノール１００　Ｉｌｌに溶解する。この
中にカリウムｔ−ブトキシド７．６ｇを少しずつ加え、
加え終わった後約４０°Ｃで３０分間攪拌する。溶媒を
減圧で留去し、残液に９５％塩酸ヒドロキシアミン０．
５ｇの水溶液を加え、塩化メチレンで抽出する。有機層
を水洗、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル溶出部を集め
、溶媒を減圧で留去して油状物の１−ベンジル−２゜４
−ジメチル−６−二トロへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−
ジアゼピン５．１ｇを得る。

（４）　１−ベンジル−２，４−ジメチル−〇−ニトロ
へキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン５．１ｇをエ
タノール１００　ｍｌ、酢酸５　ｍｌに溶解し。

ラネーニッケルを触媒として加え、常温、常圧で水素添
加する。計算量の水素を吸収した後、触媒を濾去し、濾
液を減圧で濃縮する。残渣にクロロホルム１００　ｍｌ
、無水酢酸４．０　ｇを加え、室温で２時間攪拌した後
、反応液に水を加える。水層に水酸化ナトリウムを加え
、クロロホルムで抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
で留去後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーに付し、１０％メタノール−クロロホルム溶出部を集
め、溶媒を減圧で留去して油状の６−アセチルアミノ−
１−ベンジル−２，４−ジメチルヘキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン１．８　ｇを得る。これを１０％塩
酸２０　ｍｌに溶がし、２時間加熱還流する。室温に冷
却後、水酸化ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽
出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去して油状の目
的物１．５ｇを得る。

大箔迩Ｌ−Ｌ炙λ ６−アミノ−１−ベンジル−３，４−ジメチルヘキサヒ
ドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピンの製造：実施例１６１
　の２−ベンジルアミノ−１−プロパツールの代りに３
−ベンジルアミノ−２−プロパツールを用い、実施例１
６１と同様に反応・処理して目的物を得る。

（以下余白） 夾為ＪＩＬ艷旦 ６−アミノ−１，４，６−トリメチルへキサヒドロ−Ｉ
Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造：Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅ
ｄ、　Ｃｈｅｗ、、　１１　（４）、　３５１　（１９
７１）に記載の方法に準じて合成した１、４．６−）ジ
メチル−６−二トロへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジア
ゼピン５．０ｇを鉄粉６．９ｇと酢酸５０　ｍｌの混合
物中に加え、室温で激しく攪拌する。１時間後、水酸化
ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし。

析出した不溶物を濾去する。濾液をクロロホルムで抽出
し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を減圧で留去して、油状の目的物２．３ｇを得る
。

夾五對−１１ま ６−ペンゼンスルホニルアミノー１−ベンジル−４−メ
チルへキサヒドロ−ＬＨ−１，４−ジアゼピンの製造： ６−アミノー１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−
ＩＨ−１，４−ジアゼピン１．１ｇのクロロホルム溶液
にトリエチルアミン１．０ｇを加え、更に水冷上塩化ベ
ンゼンスルホニル０．９ｇを少しずつ加える。水冷下約
３０分間攪拌した後、室温で一晩攪拌する０反応液を水
洗、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、精製して油状の目的物１．３ｇを得
る。

１８５〜１６９ 対応する原料化合物を用い、実施例１６４と同様に反応
・処理して第１１表に示す化合物を得る。

（以下余白） 第１１表 （以下余白） 火五Ｍ　　１７Ｏ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）フタルイミドの製造： ６−アミノー１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−
ＩＨ−１，４−ジアゼピン２．３　ｇｔ無水フタル酸１
．７ｇ、）リエチルアミン０．１ｇ、）ルエン５０　ｍ
ｌの混合物を３時間加熱還流する。冷後、溶媒をを減圧
で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して油状の目的物を２．５ｇを得る。

火蓬　　１７１ １−ベンゼンスルホニル−２−ブロモメチルエチレンイ
ミン２７．２　ｇｔ　Ｎ−ベンジル−Ｎ゛−メチルエチ
レンジアミン１８．２　ｇ、　　）リチルアミン１９．
９ｇ、クロロホルム３５０　ｍｌの混合物を５時間加熱
還流する。溶媒を減圧で留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して油状の実施例１６４の
目的物７．９ｇを得る。

火爽冊−エユニ １−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４
−ジアゼピン−６−カルボン酸の製造二Ｎ−ベンジルー
Ｎ°−メチルエチレンジアミン５７．４　ｇのアセトニ
トリル３００　ｍｌ溶液に水冷下マロン酸４０．１　ｇ
を少しずつ加える。加え終わった後室温で２０分間攪拌
する。この中に室温で３７％ホルマリン水溶液６２．４
ｇを滴下し１滴下後−晩攪拌する。

溶媒を減圧で留去し、残渣を少量のアセトンで溶解させ
、室温で放置する。析出した結晶を濾取し乾燥して目的
物４２．３　ｇを得る。

融点　１５０〜１５３℃ 夾胤冊−１ユｌ ■−ベンジルー６−メドキシカルボニルー４−メチルへ
キサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピンの製造： Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、　８１．７７　（１９８３）に
記載の方法に従って合成したβ、β゛−ジブロモイソ酪
酸メチルエステル２０．０　ｇをトルエン２００　ｍｌ
に溶かし、この中にＮ−ベンジル−Ｎ゛−メチルエチレ
ンジアミン１２．８　ｇとトリエチルアミン１７．１ｇ
をトルエン１００ｍ１　Ｃ溶かした溶液を水冷上滴下す
る０滴下後８０°Ｃで２時間加熱する。室温に冷却後有
機層を水洗。

飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、油状の目的物１７．５ｇを得る
。

実英Ｕ土 １−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−４−メチルへキ
サヒドロ−ＬＨ−１，４−ジアゼピンの製造： エーベンジル−６−メトキシ力ルボニル−４−メチルへ
キサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン３０．０　ｇを
トルエン３００　ｍｌに溶かし、水冷下７０％水素化ビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム８
Ｂ、［１ｇを加えた後、２時間室温で攪拌する０反応液
に氷水、次いで４８％水酸化ナトリウム水溶液を加え、
トルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール（１０：Ｉ）で溶出
・精製して油状の目的物１５．５ｇを得る。

夾胤拠−エユ１ ６−アミノメチル−１−ベンジル−４−メチルへキサヒ
ドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピンの製造：（１）　１−
ベンジル−６−ヒドロキシメチル−４−メチルへキサヒ
ドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン３．１ｇ、）リフェニ
ルホスフィン３．５　ｇ、フタルイミド１．９　ｇのテ
トラヒドロフラン１０口ｍｌの溶液中にジエチルアゾジ
カルボキシレート２．３ｇを水冷上滴下する０滴下終了
後、−晩室温で攪拌する。溶媒を減圧で留去した後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してＮ
−［（１−ベンジル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１゜４−ジアゼピン−６−イル）メチル］フタルイミド
２．５ｇを得る。

（２）　上記化合物１．５ｇをエタノール３０　ｍｌに
溶かし、これに抱水ヒドラジン３３０Ｂを加え、９０分
間還流する。不溶物を濾去した後、濾液を減圧で留去す
る。残渣をクロロホルムで抽出し、水酸化ナトリウム水
溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧で留去して目的物９３０　ｒｓｇを得る。

夾五凱−１１１ ６−（２−アミノエチル）−１−ベンジル−４−メチル
へキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピンの製造： （１）　１−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−４−メ
チルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン２．０ｇ
をクロロホルム２０　ｍｌ溶かし、塩化チオニル２　ｍ
ｌを加え、２時間加熱還流する。溶媒を減圧で留去し、
残渣にクロロホルムを加えて溶かし、炭酸カリウム水溶
液で洗浄する。クロロホルム層を乾燥した後、溶媒を減
圧で留去して油状の１−ベンジル−６−クロロメチル−
４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン１
．７ｇを得る。

（２）上記化合物をヘキサメチルホスホリルトリアミド
２０　ｍｌに溶かし、１８−クラウン−６２００１ｇと
シアン化カリウム２．９ｇを加え、室温で２日間攪拌す
る０反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有
機層を水洗、乾燥した後、溶媒を減圧で留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（２０：１）で溶出・精製して油状
の１−ベンジル−６−シアンメチル−４−メチルへキサ
ヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピンな得る。

（３）　上記化合物をエタノール４０　ｍｌに溶かし、
２８％アンモニア水４　ｍｌと触媒としてラネーニッケ
ルを加え、室温常圧で水素添加する。計算量の水素を吸
収した後、触媒を濾去し、濾液を減圧で留去して油状の
目的物１．４ｇを得る。

夾胤拠−１ユニ １−ベンジル−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−
メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピンの製造
： （１）　　ｅｏ％水素化ナトリウム１．７　ｇをジエチ
ルエーテルで洗浄した後、これにＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド５０　ｍｌを加える。水冷下、上記溶液にマロ
ン酸ジエチル５．８　ｇｉｅＮ、　Ｎ−ジメチルホルム
アミド３０■ｌに溶かした溶液を滴下し、滴下終了後０
°Ｃで３０分間攪拌する。これに１−ベンジル−６−ク
ロロメチル−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−
ジアゼピン７．３ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３
０ｍ１に溶かした溶液を加え、１４０°Ｃで一晩攪拌す
る０反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧で留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：ｌ
）で溶出・精製して（１−ベンジル−４−メチルへキサ
ヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル）メチル
マロン酸ジエチルエステル５．１ｇを得る。

（２）　上記化合物２．０　ｇ、塩化ナトリウム３１０
ｙａｇ　を水２滴、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４０
ｍ１の混合物を一晩還流する。溶媒を減圧で留去した後
、残渣をクロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧で留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１）
で溶出・精製し”ｒｌ−ベンジル−６−（２−エトキシ
カルボニルエチル）−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン７１０　ｍｇを得る。

（３）　上記化合物７１口ａｔｇをトルエン３０　ｍｌ
に溶かした溶液に７０％水素ｔビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液２．４ｇ
を水冷下少しずつ加える。加え終わった後、室温に戻し
、−晩攪拌する０反応液に４８％水酸化ナトリウム水溶
液と水を水冷下交互に加えた後、水層をトルエンで抽出
する。有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（
５：１）で溶出・精製して目的物３８０　Ｂを得る。

夾旌拠−１ユ１ ６−（３−アミノプロピル）−】−ベンジル−４−メチ
ルへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピンの製造： （１）　１−ベンジル−６−（３−ヒドロキシプロピル
）−４−メチルへキサヒドロ−ＩＨ−１゜４−ジアゼピ
ン７．５ｇ、）リフェニルホスフィン９．５　ｇ、フタ
ルイミド５．２ｇをテトラヒドロフラン２００　ｍｌに
溶かした溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート６．
３ｇのテトラヒドロフラン５０　ｍｌに溶かした溶液を
水冷下滴下する０滴下後−晩室温で攪拌する。溶媒を減
圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：ｌ）で溶
出・精製してＮ−［３−（１−ベンジル−４−メチルへ
キサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル）プ
ロピル］フタルイミド８．７ｇを得る。

（２）　上記化合物４．０ｇをエタノール１５０　ｍｌ
に溶かした溶液に抱水ヒドラジンＩｇを加え、９０分間
還流する。析出した不溶物を濾去し、溶液を減圧で留去
した後、残渣をクロロホルムで抽出する。

有機層を水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去して目
的物３．０ｇを得る。

実　　　１７９− １０００アンプル　た Ｎ−［１−（３−メチルベンジル）−４−メチルへキサ
ヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド・２塩酸塩・・・
・・・・・・　・・・・・・・　１０　ｇクエン酸・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　１０　ｇ
ソルビトール・・・・・・・・・・・・・・・・　５０
　ｇ水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・
・　適量注射用水・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・　適量全量　２０００ｍ１ Ｎ−［１−（３−メチルベンジル）−４−メチルへキサ
ヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−〇−イル］−１Ｈ
−インダゾールー３−カルボキサミド・２塩酸塩を適量
の注射用水に溶解し、クエン酸及びソルビトールを添加
溶解後、水酸化ナトリウムでｐＨ値を４．５に調整し、
注射用水を加えて全量調製する。この溶液をメンブラン
フィルタ−（０，２２μｍ）で濾過し、濾液を２　ｍｌ
アンプル中に充填し、次いでこれを１２０’Ｃで２０分
間滅菌する。

夾隻五−１１１ １迫」」ｌ［１ｋｋ Ｎ−［１−（３−フルオロベンジル）−４−メチルへキ
サヒドロ−１８−１，４−ジアゼピン−６−イル］　−
１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド・１／２フマ
ル酸塩・・・・・・・・・・・・　１０　ｇ乳糖・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
　７８．５　ｇトウモロコシデンプン・・・・・・・・
・・・・　２８　ｇ結晶セルロース・・・・・・・・・
・・・・・・・・・　２５　ｇヒドロキシプロピルセル
ロース・・・・　３．５ｇ軽質無水ケイ酸・・・・・・
・・・・・・・・・・・・　０．７ｇステアリン酸マグ
ネシウム・・・・・・・・　　１．３　ｇ上記成分を常
法により混合、造粒した後、１錠あたり！４５　ｍｇで
打錠、１０００錠を製する。

Ｎ−［１−（３−ピリジルメチル）−４−メチルへキサ
ヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−〇−イル］−１Ｈ
−インダゾールー３−カルボキサミド・５／２フマル酸
塩・・・・・・・・・・・・・・　１０ｇ乳糖・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　１９
０ｇトウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・　
２２　ｇヒドロキシプロピルセルロース・・・・　３．
５ｇ軽質無水ケイ酸・・・　・・・・・・　・・・・　
　１．８　ｇステアリン酸マグネシウム・・・・・・・
・　２．７ｇ常法により、上記成分を混合造粒し、ｔｏ
ｏｏカプセルに充填する。

Ｎ−［１−（２−シアノベンジル）−４−メチルへキサ
ヒドロ−ＬＨ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド・シュウ酸塩・ｌ
／４水和物・・・・・・　２０　ｇ乳糖・・　・・　・
・・・・・　・・・・・　　９５０ｇヒドロキシプロピ
ルセルロース・・・・　２５　ｇ軽質無水ケイ酸・・・
・・・・・・・・・・・・・・・　５ｇ常法により、上
記成分を混合した後、細粒剤に製す。

特許出願人　大日本製薬株式会社 代　理　人　　坪井　有四部

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なっていてもよ
   く、各々水素原子、低級アルキル基、置換基を有する低
   級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、
   シクロアルケニル基、低級アルキニル基、非置換もしく
   は置換基を有するアリール（低級）アルキル基、低級ア
   ルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基
   又はアシル基を意味するか、あるいはＲ＿１とＲ＿２が
   一緒になって低級アルキレン基を意味し、 Ｒ＿３は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を意
   味し、 Ａは次の式［ａ］、［ｂ］又は［ｃ］で表される基を意
   味する。 ▲数式、化学式、表等があります▼［ａ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ｂ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ｃ］ ここにおいてＲ＿４は水素原子、低級アルキル基、置換
   基を有する低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロ
   アケニル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、非
   置換もしくは置換基を有するアリール（低級）アルキル
   基、酸素原子もしくはカルボニル基で中断された低級ア
   ルキル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオ
   キシカルボニル基又はアシル基を意味し、ｐは１、２、
   ３又は４を意味し、Ｒ＿５は同一又は異なっていてもよ
   く、各々ホ素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒ
   ドロキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基
   、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ基又はシアノ基を
   意味し、Ｒ＿７は水素原子、ヒドロキシ基、アシルオキ
   シ基、低級アルコキシ基又は酸素原子で中断されたアル
   コキシ基を意味し、Ｙは−ＮＲ＿８−又は単結合を意味
   し、ここにおいてＲ＿８は水素原子、低級アルキル基又
   はＲ＿７と一緒になって低級アルキレン基を意味し、ｑ
   は０、１又は２意味し、ｓは１、２又は３を意味し、Ｈ
   ｅｔは単環性又はＡが式［ａ］以外の二環性のヘテロア
   リール基を意味し、 Ｂは−ＣＸＮＲ＿８（ＣＨ＿２）ｒ−、 −ＣＯＯ（ＣＨ＿２）ｒ−、−ＮＲ＿８ＣＸ（ＣＨ＿２
   ）ｒ−又は−ＮＲ＿８（ＣＨ＿２）ｒ−（但し、前記Ａ
   においてＹが−ＮＲ＿８−の場合、Ｂは −ＮＲ＿８ＣＸ（ＣＨ＿２）ｒ−又は −ＮＲ＿８（ＣＨ＿２）ｒ−である場合を除く）で表さ
   れる基を意味し、ここにおいてＲ＿８は水素原子、低級
   アルキル基又はアシル基を意味し、Ｘは酸素原子又はイ
   オウ原子を意味し、ｒは０、１、２又は３を意味し、 ｍは１、２、３又は４を意味し、 ｎは１、２又は３を意味する。但し、式［ｂ］において
   ｑが０で、Ｂが−ＣＯＮＨ（ＣＨ＿２）ｒ−ある時、Ｒ
   ＿１及びＲ＿２が共にベンジル基である場合を除く。］ で表される環状ジアミン化合物、その生理学的に許容さ
   れる酸付加塩又は第４級アンモニウム塩。
2. （２）ｎが２である請求項（１）記載の環状ジアミン化
   合物、その生理学的に許容される酸付加塩又は第４級ア
   ンモニウム塩。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なっていてもよ
   く、各々水素原子、低級アルキル基、置換基を有する低
   級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、
   シクロアルケニル基、低級アルキニル基、非置換もしく
   は置換基を有するアリール（低級）アルキル基、低級ア
   ルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基
   又はアシル基を意味するか、又はＲ＿１とＲ＿２が一緒
   になって低級アルキレン基を意味し、 Ｒ＿３は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を意
   味し、 Ｚは−（ＣＨ＿２）ｒ−Ｙ＿２で表される基を意味し、
   ここにおいてＹ＿２は−ＮＲ＿８Ｒ＿９’、−ＯＲ＿９
   、−ＣＯＯＲ＿１＿０又はアルコール性の反応性エステ
   ル残基を意味し、Ｒ＿９は水素原子、アシル基、低級ア
   ルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、又は−Ｃ
   ＯＱで表される基を意味し、ここにおいてＱはハロゲン
   原子、低級アルコキシ基、フェノキシ基、アリール（低
   級）アルキルオキシ基又は活性ヒドロカルビルオキシ基
   を意味し、Ｒ＿９’は水素原子又は低級アルキル基を意
   味するか、又はＲ＿９及びＲ＿９’が一緒になってフタ
   ルイミド基、コハク酸イミド基又は−Ｎ＝Ｃ＝Ｏで表さ
   れる基を意味し、Ｒ＿１＿０は水素原子、低級アルキル
   基又はアリール（低級）アルキル基を意味し、ｒは０、
   １、２又は３を意味し、 ｍは１、２、３又は４を意味し、 ｎは１、２又は３を意味する。但し、Ｚが −（ＣＨ＿２）ｒ−ＮＨＲ＿９である時、Ｒ＿１及びＲ
   ＿２が共にベンジル基である場合を除く。］ で表される化合物。
4. （４）ｎが２である請求項（３）記載の化合物。