JPH05170745A - ベンズイミダゾール誘導体、その製造法、それを有効成分とする制吐剤およびその製造用中間体 - Google Patents
ベンズイミダゾール誘導体、その製造法、それを有効成分とする制吐剤およびその製造用中間体Info
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- JPH05170745A JPH05170745A JP3357558A JP35755891A JPH05170745A JP H05170745 A JPH05170745 A JP H05170745A JP 3357558 A JP3357558 A JP 3357558A JP 35755891 A JP35755891 A JP 35755891A JP H05170745 A JPH05170745 A JP H05170745A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下式（Ｉ）
【化１】
で示されるベンズイミダゾ−ル誘導体またはその薬理学
的に許容される酸付加塩、その製造法、それを有効成分
とする制吐剤およびその製造用中間体。 【効果】 上記の新規ベンズイミダゾ−ル誘導体は、持
続的な５−ＨＴ3拮抗作用を有し、シスプラチンにより
誘発された嘔吐に対する予防効果および治療効果を示
し、また低毒性であることから、シスプラチン等による
癌化学療法に伴う嘔吐に対する制吐剤として有用であ
る。
的に許容される酸付加塩、その製造法、それを有効成分
とする制吐剤およびその製造用中間体。 【効果】 上記の新規ベンズイミダゾ−ル誘導体は、持
続的な５−ＨＴ3拮抗作用を有し、シスプラチンにより
誘発された嘔吐に対する予防効果および治療効果を示
し、また低毒性であることから、シスプラチン等による
癌化学療法に伴う嘔吐に対する制吐剤として有用であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規ベンズイミダゾ−ル
誘導体、その製造法、それを有効成分とする制吐剤およ
びその製造用中間体に関する。さらに詳しくは、下式
（Ｉ）
誘導体、その製造法、それを有効成分とする制吐剤およ
びその製造用中間体に関する。さらに詳しくは、下式
（Ｉ）
【０００２】
【化１】 で示されるベンズイミダゾ−ル誘導体またはその薬理学
的に許容される酸付加塩、その製造法、それを有効成分
とする制吐剤およびその製造用中間体に関する。
的に許容される酸付加塩、その製造法、それを有効成分
とする制吐剤およびその製造用中間体に関する。
【０００３】
【従来の技術】癌治療においてシスプラチン等の化学療
法剤の存在は欠くことのできないものである。しかし、
その一方で嘔吐等の副作用が問題となり、治療の継続を
困難にしている。
法剤の存在は欠くことのできないものである。しかし、
その一方で嘔吐等の副作用が問題となり、治療の継続を
困難にしている。
【０００４】最近、この嘔吐の発現は、セロトニン［5-
ヒドロキシトリプタミン（以下、5-ＨＴと言う）］受容
体の１つと関連することが判ってきた。 5−ＨＴは体内
の神経伝達物質の１つであり、5-ＨＴが関与する受容体
は大別すると5-ＨＴ1 、5-ＨＴ2 、5-ＨＴ3 の３つが知
られている。このうち癌化学療法に伴う嘔吐には5-ＨＴ
3 受容体が関与している。つまり化学療法剤投与により
5-ＨＴが遊離し、その遊離した 5−ＨＴが腹部の5-ＨＴ
3 受容体に結合することにより、腹部迷走神経を介して
延髄第４脳室に存在する化学受容器引金帯そして嘔吐中
枢が刺激され、その結果嘔吐が生じる。
ヒドロキシトリプタミン（以下、5-ＨＴと言う）］受容
体の１つと関連することが判ってきた。 5−ＨＴは体内
の神経伝達物質の１つであり、5-ＨＴが関与する受容体
は大別すると5-ＨＴ1 、5-ＨＴ2 、5-ＨＴ3 の３つが知
られている。このうち癌化学療法に伴う嘔吐には5-ＨＴ
3 受容体が関与している。つまり化学療法剤投与により
5-ＨＴが遊離し、その遊離した 5−ＨＴが腹部の5-ＨＴ
3 受容体に結合することにより、腹部迷走神経を介して
延髄第４脳室に存在する化学受容器引金帯そして嘔吐中
枢が刺激され、その結果嘔吐が生じる。
【０００５】5-ＨＴ3 拮抗作用を有するオンダンセトロ
ン(GR38032F、下式参照) がシスプラチン等の化学療法剤
の投与に伴う嘔吐の抑制に有効であることが報告されて
いる［ Cancer.Chemother.Pharmacol.,23 ,389-391(198
9)］。
ン(GR38032F、下式参照) がシスプラチン等の化学療法剤
の投与に伴う嘔吐の抑制に有効であることが報告されて
いる［ Cancer.Chemother.Pharmacol.,23 ,389-391(198
9)］。
【０００６】
【化３】 一方、2-(4- メチル-1- ピペラジニル）ベンズイミダゾ
−ル誘導体の医薬への応用については、既に知られてい
る。例えば、特開昭50-126682 号には鎮痛、消炎作用を
有する2-(4- メチル-1- ピペラジニル）ベンズイミダゾ
−ル誘導体が開示されており、1-メチル-2-(4-メチル-1
- ピペラジニル) ベンズイミダゾール（化合物Ａ）等が
例示されている。しかし、2-(4- メチル-1- ピペラジニ
ル）ベンズイミダゾ−ル誘導体の5-ＨＴ3 拮抗作用およ
びこれに基づく制吐作用については何ら知られていない
（後記試験例１参照）。
−ル誘導体の医薬への応用については、既に知られてい
る。例えば、特開昭50-126682 号には鎮痛、消炎作用を
有する2-(4- メチル-1- ピペラジニル）ベンズイミダゾ
−ル誘導体が開示されており、1-メチル-2-(4-メチル-1
- ピペラジニル) ベンズイミダゾール（化合物Ａ）等が
例示されている。しかし、2-(4- メチル-1- ピペラジニ
ル）ベンズイミダゾ−ル誘導体の5-ＨＴ3 拮抗作用およ
びこれに基づく制吐作用については何ら知られていない
（後記試験例１参照）。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等はシスプラ
チン等による癌化学療法に伴う嘔吐に対して、強力で、
しかも持続的な抑制作用を示す5-ＨＴ3 拮抗作用に基づ
く新規な制吐剤の開発を目的として種々検討を加えた。
チン等による癌化学療法に伴う嘔吐に対して、強力で、
しかも持続的な抑制作用を示す5-ＨＴ3 拮抗作用に基づ
く新規な制吐剤の開発を目的として種々検討を加えた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者等は検討を重ね
た結果、前記式（Ｉ）で示される新規なベンズイミダゾ
−ル誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩
が、斯かる要請を満足することを見い出して本発明を完
成した。
た結果、前記式（Ｉ）で示される新規なベンズイミダゾ
−ル誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩
が、斯かる要請を満足することを見い出して本発明を完
成した。
【０００９】本発明のベンズイミダゾ−ル誘導体（Ｉ）
は、下式（ＩＩ）
は、下式（ＩＩ）
【００１０】
【化２】 で示される化合物に不活性溶媒中、化合物（ＩＩ）に対
して通常４〜７当量の還元剤を室温から還流条件下で１
〜10時間作用させることによって製造することができ
る。還元剤としては、例えば亜鉛と塩酸、鉄と塩酸、塩
化第一スズと塩酸等が用いられる。
して通常４〜７当量の還元剤を室温から還流条件下で１
〜10時間作用させることによって製造することができ
る。還元剤としては、例えば亜鉛と塩酸、鉄と塩酸、塩
化第一スズと塩酸等が用いられる。
【００１１】本発明化合物（Ｉ）は、更に必要に応じ、
常法に従って薬理学的に許容される酸付加塩に導くこと
ができる。
常法に従って薬理学的に許容される酸付加塩に導くこと
ができる。
【００１２】本発明化合物の薬理学的に許容される酸付
加塩としては、塩酸、硫酸等の無機酸との塩、マレイン
酸、フマル酸等の有機酸との塩が挙げられる。
加塩としては、塩酸、硫酸等の無機酸との塩、マレイン
酸、フマル酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００１３】上記製造法に用いられる化合物（ＩＩ）
（製造用中間体）は文献未記載の新規化合物であり、例
えば次のａ法、ｂ法によって製造することができる。 ａ法：
（製造用中間体）は文献未記載の新規化合物であり、例
えば次のａ法、ｂ法によって製造することができる。 ａ法：
【００１４】
【化４】 ａ法は上記に示す通り、化合物（ＩＩＩ）とイソプロピ
ルアミンを反応させることにより化合物（ＩＶ）を得
る。次に、（ＩＶ）に塩酸存在下、亜鉛を作用させるこ
とにより化合物（Ｖ）とした後、尿素を反応させ化合物
（ＶＩ）を得る。この化合物（ＶＩ）にオキシ塩化リン
を作用させることにより化合物（ＶＩＩ）とし、これに
N-メチルピペラジンを反応させ化合物（ＶＩＩＩ）を得
る。次に、化合物（ＶＩＩＩ）に発煙硝酸を酢酸中で作
用させるか、または化合物（ＶＩＩＩ）に濃硝酸を濃硫
酸中低温で作用させることにより化合物（ＩＩ）を得る
（後記製造例参照）。 ｂ法：
ルアミンを反応させることにより化合物（ＩＶ）を得
る。次に、（ＩＶ）に塩酸存在下、亜鉛を作用させるこ
とにより化合物（Ｖ）とした後、尿素を反応させ化合物
（ＶＩ）を得る。この化合物（ＶＩ）にオキシ塩化リン
を作用させることにより化合物（ＶＩＩ）とし、これに
N-メチルピペラジンを反応させ化合物（ＶＩＩＩ）を得
る。次に、化合物（ＶＩＩＩ）に発煙硝酸を酢酸中で作
用させるか、または化合物（ＶＩＩＩ）に濃硝酸を濃硫
酸中低温で作用させることにより化合物（ＩＩ）を得る
（後記製造例参照）。 ｂ法：
【００１５】
【化５】 ｂ法は上記に示す通り、ａ法によって得られる化合物
（ＶＩ）をジクロロベンゼンに溶解後、硝酸を滴下して
ニトロ化し化合物（ＩＸ）とした後、オキシ塩化リン等
でクロロ化して化合物（Ｘ）を得る。次に、化合物
（Ｘ）をベンゼン、トルエン等の不活性溶媒に溶解ある
いは懸濁し、通常2 〜6 倍モルのN-メチルピペラジンを
室温〜60℃で添加した後、室温〜溶媒の沸点温度、好ま
しくは60℃〜溶媒の沸点温度で10分〜1 時間反応させる
ことにより化合物（ＩＩ）を得る（後記製造例参照）。
（ＶＩ）をジクロロベンゼンに溶解後、硝酸を滴下して
ニトロ化し化合物（ＩＸ）とした後、オキシ塩化リン等
でクロロ化して化合物（Ｘ）を得る。次に、化合物
（Ｘ）をベンゼン、トルエン等の不活性溶媒に溶解ある
いは懸濁し、通常2 〜6 倍モルのN-メチルピペラジンを
室温〜60℃で添加した後、室温〜溶媒の沸点温度、好ま
しくは60℃〜溶媒の沸点温度で10分〜1 時間反応させる
ことにより化合物（ＩＩ）を得る（後記製造例参照）。
【００１６】本発明化合物は、後述する如く持続的な5-
ＨＴ3 拮抗作用を有し、シスプラチンにより誘発された
嘔吐に対する予防効果および治療効果を示し、また低毒
性であることから、シスプラチン等による癌化学療法に
伴う嘔吐に対する制吐剤として有用である。
ＨＴ3 拮抗作用を有し、シスプラチンにより誘発された
嘔吐に対する予防効果および治療効果を示し、また低毒
性であることから、シスプラチン等による癌化学療法に
伴う嘔吐に対する制吐剤として有用である。
【００１７】本発明化合物を癌化学療法に伴う嘔吐の治
療のために使用する場合、通常の剤形に製剤化した後、
経口もしくは注射剤として用いる。
療のために使用する場合、通常の剤形に製剤化した後、
経口もしくは注射剤として用いる。
【００１８】経口投与剤形としては、錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤等の固形製剤等のほか、シロップ剤等の
液剤が含まれる。斯かる製剤の調製は常法によって行わ
れ、固形製剤については通常の医薬添加物、例えば、乳
糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロ−ス、ヒドロキ
シプロピルセルロ−ス、ステアリン酸マグネシウム、軽
質無水ケイ酸、タルク等を用いて製剤化される。カプセ
ル剤はそのようにして調製された顆粒剤、散剤等を適当
なカプセルに充填して得られる。また、シロップ剤は白
糖、カルボキシメチルセルロ−ス等を含む水溶液に、本
発明化合物を溶解または懸濁させて得られる。また、注
射剤の調製は常法によって行われ、必要に応じて安定
剤、溶解補助剤等を添加することができる。
剤、カプセル剤等の固形製剤等のほか、シロップ剤等の
液剤が含まれる。斯かる製剤の調製は常法によって行わ
れ、固形製剤については通常の医薬添加物、例えば、乳
糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロ−ス、ヒドロキ
シプロピルセルロ−ス、ステアリン酸マグネシウム、軽
質無水ケイ酸、タルク等を用いて製剤化される。カプセ
ル剤はそのようにして調製された顆粒剤、散剤等を適当
なカプセルに充填して得られる。また、シロップ剤は白
糖、カルボキシメチルセルロ−ス等を含む水溶液に、本
発明化合物を溶解または懸濁させて得られる。また、注
射剤の調製は常法によって行われ、必要に応じて安定
剤、溶解補助剤等を添加することができる。
【００１９】本発明化合物の投与量は、症状、体重、年
令等によって一定しないが、経口投与の場合、通常、成
人１日当たり0.2 〜200 μg/kgであり、これを１度にま
たは２〜３回に分けて投与する。また、注射の場合、通
常、成人１日当たり0.1 〜100 μg/kgであり、これを１
度にまたは２〜３回に分けて投与する。
令等によって一定しないが、経口投与の場合、通常、成
人１日当たり0.2 〜200 μg/kgであり、これを１度にま
たは２〜３回に分けて投与する。また、注射の場合、通
常、成人１日当たり0.1 〜100 μg/kgであり、これを１
度にまたは２〜３回に分けて投与する。
【００２０】
【発明の作用効果】本発明化合物は5-ＨＴにより誘発さ
れたベゾルド・ヤ−リッシュ反射に対して強い拮抗作用
（5-ＨＴ3 拮抗作用）を示し、その作用が長時間持続し
た（後記試験例１参照）。また、シスプラチンにより誘
発された嘔吐に対して強い予防効果と治療効果を示した
（後記試験例２参照）。そして、本発明化合物の毒性は
低い（後記試験例３参照）。
れたベゾルド・ヤ−リッシュ反射に対して強い拮抗作用
（5-ＨＴ3 拮抗作用）を示し、その作用が長時間持続し
た（後記試験例１参照）。また、シスプラチンにより誘
発された嘔吐に対して強い予防効果と治療効果を示した
（後記試験例２参照）。そして、本発明化合物の毒性は
低い（後記試験例３参照）。
【００２１】以上の事実より本発明化合物は、シスプラ
チン等の癌化学療法に伴う嘔吐に対し、強力で、しかも
持続的な抑制作用を示す安全性の高い制吐剤として有用
である。
チン等の癌化学療法に伴う嘔吐に対し、強力で、しかも
持続的な抑制作用を示す安全性の高い制吐剤として有用
である。
【００２２】以下、本発明化合物の作用効果を試験例を
挙げて説明する。
挙げて説明する。
【００２３】試験例１ 5-ＨＴ3 拮抗作用：
【００２４】（試験化合物） （１） ６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ
−ル（本発明化合物１） （２） ６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ
−ル・２マレイン酸塩（本発明化合物２） （３） １−メチル−２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）ベンズイミダゾ−ル（化合物Ａ、特開昭50-12668
2 号記載の化合物） （４） オンダンセトロン（対照化合物）
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ
−ル（本発明化合物１） （２） ６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ
−ル・２マレイン酸塩（本発明化合物２） （３） １−メチル−２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）ベンズイミダゾ−ル（化合物Ａ、特開昭50-12668
2 号記載の化合物） （４） オンダンセトロン（対照化合物）
【００２５】（試験方法）5-ＨＴ3 拮抗作用は5-ＨＴに
よって誘発される反射性徐脈［ベゾルド・ヤ−リッシュ
反射(Bezold-Jarisch reflex)]に対する抑制作用を指標
にして、Collins等の方法［Br.J.Pharmacol.,80,570P
(1983)］に準じて測定した。
よって誘発される反射性徐脈［ベゾルド・ヤ−リッシュ
反射(Bezold-Jarisch reflex)]に対する抑制作用を指標
にして、Collins等の方法［Br.J.Pharmacol.,80,570P
(1983)］に準じて測定した。
【００２６】即ち、S.D.系雄性ラット（体重200-350g）
をウレタン1.25mg/kg の腹腔内投与により麻酔し、頸動
脈にカニュ−レを挿入し、心拍数を測定した。5-ＨＴは
生理食塩液に溶解し、静脈内投与（0.04mg/kg ）した。
試験化合物は生理食塩液または5%エタノ−ル生理食塩液
に溶解し、5-ＨＴ投与5 分前に静脈内投与した。
をウレタン1.25mg/kg の腹腔内投与により麻酔し、頸動
脈にカニュ−レを挿入し、心拍数を測定した。5-ＨＴは
生理食塩液に溶解し、静脈内投与（0.04mg/kg ）した。
試験化合物は生理食塩液または5%エタノ−ル生理食塩液
に溶解し、5-ＨＴ投与5 分前に静脈内投与した。
【００２７】試験化合物による反射性徐脈の抑制率の用
量−反応曲線からED50値を求め、5-ＨＴ3 拮抗作用を比
較した。
量−反応曲線からED50値を求め、5-ＨＴ3 拮抗作用を比
較した。
【００２８】また、上記と同様にして試験化合物（上記
ED50値の約25倍量）および5-ＨＴを静脈内投与後、5-Ｈ
Ｔを経時的に静脈内投与（0.04mg/kg ）し、試験化合物
による反射性徐脈の抑制率が20% 以下になるまでの時間
を測定し、5-ＨＴ3 拮抗作用の作用持続時間を求めた
（但し、化合物Ａについては該拮抗作用が本発明化合物
に比較して極めて弱かったので、測定しなかった）。
ED50値の約25倍量）および5-ＨＴを静脈内投与後、5-Ｈ
Ｔを経時的に静脈内投与（0.04mg/kg ）し、試験化合物
による反射性徐脈の抑制率が20% 以下になるまでの時間
を測定し、5-ＨＴ3 拮抗作用の作用持続時間を求めた
（但し、化合物Ａについては該拮抗作用が本発明化合物
に比較して極めて弱かったので、測定しなかった）。
【００２９】（試験結果）結果を第１表に示した。
【００３０】
【表１】
【００３１】試験例２ シスプラチンにより誘発された嘔吐に対する予防効果お
よび治療効果：
よび治療効果：
【００３２】（試験化合物） （１） ６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ
−ル（本発明化合物１） （２） ６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ
−ル・２マレイン酸塩（本発明化合物２） （３） オンダンセトロン（対照化合物）
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ
−ル（本発明化合物１） （２） ６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ
−ル・２マレイン酸塩（本発明化合物２） （３） オンダンセトロン（対照化合物）
【００３３】（試験方法）本試験はCostall 等の方法
［Neuropharmacology,26,1321-1326(1987)] に準じて行
った。
［Neuropharmacology,26,1321-1326(1987)] に準じて行
った。
【００３４】即ち、雄性フェレット(ferret)（体重1.0-
1.6kg,1 群3 匹) の頸静脈に静脈内投与のためのカニュ
−レの植え込み手術を施した。予防効果は、手術後３日
経過したフェレットに生理食塩液または5 % エタノ−ル
生理食塩液に溶解した試験化合物、または生理食塩液
（対照群）を静脈内投与し、続いて５分後に生理食塩液
に溶解したシスプラチン10mg/kg を30秒かけて静脈内投
与し、シスプラチン投予後から４時間の間に誘発される
嘔吐の回数を測定した。また、治療効果は、手術後３日
経過したフェレットに生理食塩液に溶解したシスプラチ
ン10mg/kg を30秒かけて静脈内投与し、嘔吐が発現した
後（シスプラチン投与後およそ80分）、生理食塩液また
は5%エタノ−ル生理食塩液に溶解した試験化合物、また
は生理食塩液（対照群）を静脈内投与し、引き続き4 時
間まで嘔吐の回数を測定した。抑制率は次式により求め
た。
1.6kg,1 群3 匹) の頸静脈に静脈内投与のためのカニュ
−レの植え込み手術を施した。予防効果は、手術後３日
経過したフェレットに生理食塩液または5 % エタノ−ル
生理食塩液に溶解した試験化合物、または生理食塩液
（対照群）を静脈内投与し、続いて５分後に生理食塩液
に溶解したシスプラチン10mg/kg を30秒かけて静脈内投
与し、シスプラチン投予後から４時間の間に誘発される
嘔吐の回数を測定した。また、治療効果は、手術後３日
経過したフェレットに生理食塩液に溶解したシスプラチ
ン10mg/kg を30秒かけて静脈内投与し、嘔吐が発現した
後（シスプラチン投与後およそ80分）、生理食塩液また
は5%エタノ−ル生理食塩液に溶解した試験化合物、また
は生理食塩液（対照群）を静脈内投与し、引き続き4 時
間まで嘔吐の回数を測定した。抑制率は次式により求め
た。
【００３５】抑制率（％）＝｛１−（試験化合物投与群
の平均嘔吐回数／対照群の平均嘔吐回数）｝×１００
の平均嘔吐回数／対照群の平均嘔吐回数）｝×１００
【００３６】（試験結果）結果を第２表に示した。
【００３７】
【表２】
【００３８】試験例３ 急性毒性：
【００３９】（試験化合物）試験例２の場合に同じ。
【００４０】（試験方法）ddY 系雄性マウス（体重20〜
30g,１群５匹）を一夜絶食し、試験化合物を生理食塩液
または等モルの塩酸を含む生理食塩液に溶解して静脈内
投与（100mg/kg）し、投与後７日間にわたり死亡の有無
を観察した。
30g,１群５匹）を一夜絶食し、試験化合物を生理食塩液
または等モルの塩酸を含む生理食塩液に溶解して静脈内
投与（100mg/kg）し、投与後７日間にわたり死亡の有無
を観察した。
【００４１】（試験結果）本発明化合物投与群では死亡
例は１例も認められなかったが、対照化合物投与群では
全例が死亡した。従って、本発明化合物は対照化合物
（オンダンセトロン）に比べて低毒性である。
例は１例も認められなかったが、対照化合物投与群では
全例が死亡した。従って、本発明化合物は対照化合物
（オンダンセトロン）に比べて低毒性である。
【００４２】
【実施例】以下に、製造例および実施例を挙げて、本発
明を更に具体的に説明する。
明を更に具体的に説明する。
【００４３】製造例１４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−２−ニトロアニリン
（式ＩＶの化合物） ：2,5-ジクロロニトロベンゼン150g
をイソプロピルアミン150gに加え封管中100℃で４時間
撹拌した。冷却後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去して４−クロロ−
Ｎ−イソプロピル−２−ニトロアニリン163gを得た。 な
お、この一部をとってメタノ−ルから再結晶したものは
以下の物性値を示した。
（式ＩＶの化合物） ：2,5-ジクロロニトロベンゼン150g
をイソプロピルアミン150gに加え封管中100℃で４時間
撹拌した。冷却後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去して４−クロロ−
Ｎ−イソプロピル−２−ニトロアニリン163gを得た。 な
お、この一部をとってメタノ−ルから再結晶したものは
以下の物性値を示した。
【００４４】mp 72.0-74.0℃ NMR(CDCl3,δ ppm):1.33(6H,d),3.56-4.20(1H,m),6.89
(1H,d),7.44(1H,dd),8.09(1H,brs),8.21(1H,d). 元素分析値（C9H11ClN2O2 として）： 計算値（％）C,50.36;H,5.17;N,13.05 実測値（％）C,50.21;H,5.10;N,13.05
(1H,d),7.44(1H,dd),8.09(1H,brs),8.21(1H,d). 元素分析値（C9H11ClN2O2 として）： 計算値（％）C,50.36;H,5.17;N,13.05 実測値（％）C,50.21;H,5.10;N,13.05
【００４５】製造例２２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−イソプロピルアニリン
（式Ｖの化合物） ：４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−２
−ニトロアニリン8gをエタノ−ル20mlに溶解し、亜鉛末
9.8gを加え、濃塩酸20mlを少しずつ加えた。混合物にア
ンモニア水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を蒸留（bp 90 ℃/
0.4mmHg）することにより２−アミノ−４−クロロ−Ｎ
−イソプロピルアニリン4.2gを得た。
（式Ｖの化合物） ：４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−２
−ニトロアニリン8gをエタノ−ル20mlに溶解し、亜鉛末
9.8gを加え、濃塩酸20mlを少しずつ加えた。混合物にア
ンモニア水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を蒸留（bp 90 ℃/
0.4mmHg）することにより２−アミノ−４−クロロ−Ｎ
−イソプロピルアニリン4.2gを得た。
【００４６】mp 35.0-36.0℃ NMR(CDCl3,δ ppm):1.22(6H,d),2.50-4.10(4H,m),6.38-
7.08 (3H,m). 元素分析値（C9H13ClN2 として）： 計算値（％）C,58.54;H,7.10;N,15.17 実測値（％）C,58.39;H,7.09;N,15.33
7.08 (3H,m). 元素分析値（C9H13ClN2 として）： 計算値（％）C,58.54;H,7.10;N,15.17 実測値（％）C,58.39;H,7.09;N,15.33
【００４７】製造例３５−クロロ−１−イソプロピルベンズイミダゾ−ル−２
−オン（式ＶＩの化合物） ：２−アミノ−４−クロロ−
Ｎ−イソプロピルアニリン14g と尿素15g を160 ℃で
３．５時間撹拌した。冷却後、反応混合物に水を加え酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を希塩酸、水酸化ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に
イソプロピルアルコ−ルを加え得られた結晶をろ取し、
アセトニトリルから再結晶することにより５−クロロ−
１−イソプロピルベンズイミダゾ−ル−２−オン7gを得
た。
−オン（式ＶＩの化合物） ：２−アミノ−４−クロロ−
Ｎ−イソプロピルアニリン14g と尿素15g を160 ℃で
３．５時間撹拌した。冷却後、反応混合物に水を加え酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を希塩酸、水酸化ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に
イソプロピルアルコ−ルを加え得られた結晶をろ取し、
アセトニトリルから再結晶することにより５−クロロ−
１−イソプロピルベンズイミダゾ−ル−２−オン7gを得
た。
【００４８】mp 183.0-186.0℃ NMR(CDCl3,δ ppm):1.55(6H,d),4.46-5.01(1H,m),6.85-
7.41(3H,m). 元素分析値（C10H11ClN2O として）： 計算値（％）C,57.02;H,5.26;N,13.30 実測値（％）C,57.07;H,5.32;N,13.38
7.41(3H,m). 元素分析値（C10H11ClN2O として）： 計算値（％）C,57.02;H,5.26;N,13.30 実測値（％）C,57.07;H,5.32;N,13.38
【００４９】製造例４2,5-ジクロロ−１−イソプロピルベンズイミダゾ−ル
（式ＶＩＩの化合物） ：５−クロロ−１−イソプロピル
ベンズイミダゾ−ル−２−オン81g をオキシ塩化リン20
7g中で１時間還流した。放冷後、反応混合物を氷水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水酸化ナト
リウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をアセトニト
リル400mlに加えて不溶物をろ別し、溶媒を減圧下に留
去して2,5-ジクロロ−１−イソプロピルベンズイミダゾ
−ル73g を得た。 なお、このものの一部をとってシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルムで溶出］
に付し、ヘキサンから再結晶したものは以下の物性値を
示した。
（式ＶＩＩの化合物） ：５−クロロ−１−イソプロピル
ベンズイミダゾ−ル−２−オン81g をオキシ塩化リン20
7g中で１時間還流した。放冷後、反応混合物を氷水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水酸化ナト
リウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をアセトニト
リル400mlに加えて不溶物をろ別し、溶媒を減圧下に留
去して2,5-ジクロロ−１−イソプロピルベンズイミダゾ
−ル73g を得た。 なお、このものの一部をとってシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルムで溶出］
に付し、ヘキサンから再結晶したものは以下の物性値を
示した。
【００５０】mp 72.0-75.0℃ NMR(CDCl3,δ ppm):1.61(6H,d),4.32-5.29(1H,m),7.12
(1H,dd),7.37(1H,d),7.58(1H,d). 元素分析値（C10H10Cl2N2 として）： 計算値（％）C,52.42;H,4.40;N,12.23 実測値（％）C,52.56;H,4.49;N,12.37
(1H,dd),7.37(1H,d),7.58(1H,d). 元素分析値（C10H10Cl2N2 として）： 計算値（％）C,52.42;H,4.40;N,12.23 実測値（％）C,52.56;H,4.49;N,12.37
【００５１】製造例５５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル（式ＶＩＩＩの化
合物） ：2,5-ジクロロ−１−イソプロピルベンズイミダ
ゾ−ル7gとＮ−メチルピペラジン10g の混合物を140 ℃
で３．５時間撹拌した。冷却後、2N塩酸を加え酢酸エチ
ルで洗浄した。2N塩酸層を2N水酸化ナトリウム水溶液で
アルカリ性にし酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下に留去し、５−クロロ−１−イソプロ
ピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイ
ミダゾ−ル4.2gを得た。 なお、このものの一部をとって
アセトニトリルから再結晶したものは以下の物性値を示
した。
−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル（式ＶＩＩＩの化
合物） ：2,5-ジクロロ−１−イソプロピルベンズイミダ
ゾ−ル7gとＮ−メチルピペラジン10g の混合物を140 ℃
で３．５時間撹拌した。冷却後、2N塩酸を加え酢酸エチ
ルで洗浄した。2N塩酸層を2N水酸化ナトリウム水溶液で
アルカリ性にし酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下に留去し、５−クロロ−１−イソプロ
ピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイ
ミダゾ−ル4.2gを得た。 なお、このものの一部をとって
アセトニトリルから再結晶したものは以下の物性値を示
した。
【００５２】mp 124.0-125.5℃ NMR(CDCl3,δ ppm):1.59(6H,d),2.39(3H,s),2.50-2.86
(4H,m),3.15-3.60(4H,m),4.34-4.98(1H,m),7.13(1H,d
d),7.39(1H,d),7.67(1H,d). 元素分析値（C15H21ClN4として）： 計算値（％）C,61.53;H,7.23;N,19.13 実測値（％）C,61.30;H,7.40;N,19.25
(4H,m),3.15-3.60(4H,m),4.34-4.98(1H,m),7.13(1H,d
d),7.39(1H,d),7.67(1H,d). 元素分析値（C15H21ClN4として）： 計算値（％）C,61.53;H,7.23;N,19.13 実測値（％）C,61.30;H,7.40;N,19.25
【００５３】製造例６５−クロロ−１−イソプロピル−６−ニトロ−２−ベン
ズイミダゾロン（式ＩＸの化合物） ：５−クロロ−１−
イソプロピル−２−ベンズイミダゾロン4.0gをｏ−ジク
ロロベンゼン80mlに溶解し、70% 硝酸2.0gを滴下した。
60℃で1 時間撹拌した後放冷し、析出した結晶をろ取し
た。結晶をジエチルエ−テルと水で洗浄し、５−クロロ
−１−イソプロピル−６−ニトロ−２−ベンズイミダゾ
ロン4.1gを得た。なお、この一部をとってエタノ−ルか
ら再結晶したものは以下の物性値を示した。
ズイミダゾロン（式ＩＸの化合物） ：５−クロロ−１−
イソプロピル−２−ベンズイミダゾロン4.0gをｏ−ジク
ロロベンゼン80mlに溶解し、70% 硝酸2.0gを滴下した。
60℃で1 時間撹拌した後放冷し、析出した結晶をろ取し
た。結晶をジエチルエ−テルと水で洗浄し、５−クロロ
−１−イソプロピル−６−ニトロ−２−ベンズイミダゾ
ロン4.1gを得た。なお、この一部をとってエタノ−ルか
ら再結晶したものは以下の物性値を示した。
【００５４】mp 270.0-272.0℃ NMR(DMSO-d6,δ ppm):1.46(6H,d),4.25-4.95(1H,m),7.2
5(1H,s),8.03(1H,s). 元素分析値（C10H10ClN3O3として）： 計算値（％）C,46.98;H,3.94;N,16.44 実測値（％）C,47.04;H,3.86;N,16.59
5(1H,s),8.03(1H,s). 元素分析値（C10H10ClN3O3として）： 計算値（％）C,46.98;H,3.94;N,16.44 実測値（％）C,47.04;H,3.86;N,16.59
【００５５】製造例７２，５−ジクロロ−１−イソプロピル−６−ニトロベン
ズイミダゾ−ル（式Ｘの化合物） ：５−クロロ−１−イ
ソプロピル−６−ニトロ−２−ベンズイミダゾロン1.0g
に炭酸エチレン0.7gとオキシ塩化リン1.1ml を加え、5
時間還流した。オキシ塩化リンを減圧下留去し、残渣を
酢酸エチルに溶解して氷水中に加え、水酸化ナトリウム
水溶液を加えて中和した。有機層を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して２，５−
ジクロロ−１−イソプロピル−６−ニトロベンズイミダ
ゾ−ル0.9gを得た。なお、この一部をとってエタノ−ル
から再結晶したものは以下の物性値を示した。
ズイミダゾ−ル（式Ｘの化合物） ：５−クロロ−１−イ
ソプロピル−６−ニトロ−２−ベンズイミダゾロン1.0g
に炭酸エチレン0.7gとオキシ塩化リン1.1ml を加え、5
時間還流した。オキシ塩化リンを減圧下留去し、残渣を
酢酸エチルに溶解して氷水中に加え、水酸化ナトリウム
水溶液を加えて中和した。有機層を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して２，５−
ジクロロ−１−イソプロピル−６−ニトロベンズイミダ
ゾ−ル0.9gを得た。なお、この一部をとってエタノ−ル
から再結晶したものは以下の物性値を示した。
【００５６】mp 150.5-152.5℃ NMR(CDCl3,δ ppm):1.66(6H,d),4.55-5.30(1H,m),7.79
(1H,s),8.11(1H,s). 元素分析値（C10H9Cl2N3O2として）： 計算値（％）C,43.82;H,3.31;N,15.33 実測値（％）C,44.97;H,3.38;N,15.39
(1H,s),8.11(1H,s). 元素分析値（C10H9Cl2N3O2として）： 計算値（％）C,43.82;H,3.31;N,15.33 実測値（％）C,44.97;H,3.38;N,15.39
【００５７】製造例８５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−６−ニトロベンズイミダゾ−ル（式
ＩＩの化合物） ：５−クロロ−１−イソプロピル−２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル
2.7gを酢酸15mlに溶解した。０℃で発煙硝酸3ml を加え
た後、60℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、
水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にしクロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−［クロロホルム−
メタノ−ル(10:1,v/v)で溶出］に付し、５−クロロ−１
−イソプロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−６−ニトロベンズイミダゾ−ル 1.8g を得た。な
お、この一部をとってアセトニトリルから再結晶したも
のは以下の物性値を示した。
−ピペラジニル）−６−ニトロベンズイミダゾ−ル（式
ＩＩの化合物） ：５−クロロ−１−イソプロピル−２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル
2.7gを酢酸15mlに溶解した。０℃で発煙硝酸3ml を加え
た後、60℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、
水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にしクロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−［クロロホルム−
メタノ−ル(10:1,v/v)で溶出］に付し、５−クロロ−１
−イソプロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−６−ニトロベンズイミダゾ−ル 1.8g を得た。な
お、この一部をとってアセトニトリルから再結晶したも
のは以下の物性値を示した。
【００５８】mp 160.0-161.5℃ NMR(CDCl3,δ ppm):1.62(6H,d),2.40(3H,s),2.48-2.90
(4H,m),3.16-3.70(4H,m),4.32-5.00(1H,m),7.72(1H,s),
8.12(1H,s). 元素分析値（C15H20ClN5O2として）： 計算値（％）C,53.33;H,5.97;N,20.73 実測値（％）C,53.21;H,5.85;N,20.73
(4H,m),3.16-3.70(4H,m),4.32-5.00(1H,m),7.72(1H,s),
8.12(1H,s). 元素分析値（C15H20ClN5O2として）： 計算値（％）C,53.33;H,5.97;N,20.73 実測値（％）C,53.21;H,5.85;N,20.73
【００５９】製造例９５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−６−ニトロベンズイミダゾ−ル（式
ＩＩの化合物） ：５−クロロ−１−イソプロピル−２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル
24.1g を濃硫酸160ml に溶解した。0 ℃で濃硝酸7.8gと
濃硫酸20.2g の混合物を滴下し、0 ℃で５分間撹拌し
た。反応混合物を水に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で
アルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホル
ム層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧下に留去し、５−クロロ−１−イソプロピル−
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−ニトロベ
ンズイミダゾ−ル25.5g を得た。なお、この一部をとっ
てアセトニトリルから再結晶したものの物性値は製造例
８のそれと一致した。
−ピペラジニル）−６−ニトロベンズイミダゾ−ル（式
ＩＩの化合物） ：５−クロロ−１−イソプロピル−２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル
24.1g を濃硫酸160ml に溶解した。0 ℃で濃硝酸7.8gと
濃硫酸20.2g の混合物を滴下し、0 ℃で５分間撹拌し
た。反応混合物を水に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で
アルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホル
ム層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧下に留去し、５−クロロ−１−イソプロピル−
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−ニトロベ
ンズイミダゾ−ル25.5g を得た。なお、この一部をとっ
てアセトニトリルから再結晶したものの物性値は製造例
８のそれと一致した。
【００６０】製造例１０５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−６−ニトロベンズイミダゾ−ル（式
ＩＩの化合物） ：２，５−ジクロロ−１−イソプロピル
−６−ニトロベンズイミダゾ−ル4.6gをトルエン31mlに
懸濁し、N-メチルピペラジン8.4gを滴下した後30分間還
流した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水洗後2N塩酸で
抽出した。水層を分取し、水酸化ナトリウム水溶液でア
ルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に
留去して５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−６−ニトロベンズイミダゾ
−ル4.8gを得た。なお、この一部をとってアセトニトリ
ルから再結晶したものの物性値は製造例８のそれと一致
した。
−ピペラジニル）−６−ニトロベンズイミダゾ−ル（式
ＩＩの化合物） ：２，５−ジクロロ−１−イソプロピル
−６−ニトロベンズイミダゾ−ル4.6gをトルエン31mlに
懸濁し、N-メチルピペラジン8.4gを滴下した後30分間還
流した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水洗後2N塩酸で
抽出した。水層を分取し、水酸化ナトリウム水溶液でア
ルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に
留去して５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−６−ニトロベンズイミダゾ
−ル4.8gを得た。なお、この一部をとってアセトニトリ
ルから再結晶したものの物性値は製造例８のそれと一致
した。
【００６１】実施例１６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４
−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル（式
Ｉの化合物） ：５−クロロ−１−イソプロピル−２−
（４−メチルー１ーピペラジニル）ー６ーニトロベンズ
イミダゾ−ル1.2gを2.5N塩酸20mlに溶解し、亜鉛末1.5g
を少しずつ加え80℃で４時間撹拌した。アンモニア水を
加えてアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をアセトニトリルか
ら再結晶し、６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピ
ル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミ
ダゾ−ル0.6gを無色結晶として得た。
−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル（式
Ｉの化合物） ：５−クロロ−１−イソプロピル−２−
（４−メチルー１ーピペラジニル）ー６ーニトロベンズ
イミダゾ−ル1.2gを2.5N塩酸20mlに溶解し、亜鉛末1.5g
を少しずつ加え80℃で４時間撹拌した。アンモニア水を
加えてアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をアセトニトリルか
ら再結晶し、６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピ
ル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミ
ダゾ−ル0.6gを無色結晶として得た。
【００６２】mp 192.0-193.0℃ NMR(CDCl3,δ ppm):1.53(6H,d),2.38(3H,s),2.48-2.80
(4H,m),3.05-3.47(4H,m),4.03(2H,brs),4.30-4.92(1H,
m),6.84(1H,s),7.57(1H,s). 元素分析値（C15H22ClN5として）： 計算値（％）C,58.53;H,7.20;N,22.75 実測値（％）C,58.48;H,7.06;N,22.77
(4H,m),3.05-3.47(4H,m),4.03(2H,brs),4.30-4.92(1H,
m),6.84(1H,s),7.57(1H,s). 元素分析値（C15H22ClN5として）： 計算値（％）C,58.53;H,7.20;N,22.75 実測値（％）C,58.48;H,7.06;N,22.77
【００６３】２塩酸塩：６−アミノ−５−クロロ−１−
イソプロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
ベンズイミダゾ−ル2.0gをエタノ−ル5ml 中に溶解し、
11％(w/w) 塩酸−エタノ−ル10mlを加えた。冷後析出し
た結晶をろ取し、得られた結晶をエタノ−ルーメタノ−
ルの混合溶媒から再結晶して６−アミノ−５−クロロ−
１−イソプロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ベンズイミダゾ−ル・２塩酸塩1.7gを無色結晶とし
て得た。
イソプロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
ベンズイミダゾ−ル2.0gをエタノ−ル5ml 中に溶解し、
11％(w/w) 塩酸−エタノ−ル10mlを加えた。冷後析出し
た結晶をろ取し、得られた結晶をエタノ−ルーメタノ−
ルの混合溶媒から再結晶して６−アミノ−５−クロロ−
１−イソプロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ベンズイミダゾ−ル・２塩酸塩1.7gを無色結晶とし
て得た。
【００６４】mp 275.0-280.0℃（分解） NMR(CD3OD,δ ppm):1.69(6H,d),3.02(3H,s),3.43-4.09
(8H,m),4.30-5.30(5H,m),7.41(1H,s),7.55(1H,s). 元素分析値（C15H22ClN5・2HCl として）： 計算値（％）C,47.31;H,6.35;N,18.39 実測値（％）C,46.96;H,6.19;N,18.29
(8H,m),4.30-5.30(5H,m),7.41(1H,s),7.55(1H,s). 元素分析値（C15H22ClN5・2HCl として）： 計算値（％）C,47.31;H,6.35;N,18.39 実測値（％）C,46.96;H,6.19;N,18.29
【００６５】２マレイン酸塩：マレイン酸0.8gにメタノ
−ル5ml を加え、加熱溶解した。この溶液に６−アミノ
−５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル−
１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル1.0gをメタノ−
ル5ml に溶かして加えた。冷後析出した結晶をろ取し、
得られた結晶をアセトニトリルから再結晶し、６−アミ
ノ−５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル・２マレイン
酸塩1.2gを無色結晶として得た。
−ル5ml を加え、加熱溶解した。この溶液に６−アミノ
−５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル−
１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル1.0gをメタノ−
ル5ml に溶かして加えた。冷後析出した結晶をろ取し、
得られた結晶をアセトニトリルから再結晶し、６−アミ
ノ−５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル・２マレイン
酸塩1.2gを無色結晶として得た。
【００６６】mp 171.0-172.0℃（分解） NMR(DMSO-d6,δ ppm):1.51(6H,d),2.93(3H,s),3.16-3.7
1(8H,m),4.32-5.00(1H ,m),6.17(4H,s),7.08(1H,s),7.3
4(1H,s),10.00(6H,brs). 元素分析値（C15H22ClN5・2C4H4O4として）： 計算値（％）C,51.16;H,5.60;N,12.97 実測値（％）C,50.97;H,5.42;N,13.06
1(8H,m),4.32-5.00(1H ,m),6.17(4H,s),7.08(1H,s),7.3
4(1H,s),10.00(6H,brs). 元素分析値（C15H22ClN5・2C4H4O4として）： 計算値（％）C,51.16;H,5.60;N,12.97 実測値（％）C,50.97;H,5.42;N,13.06
【００６７】実施例２製剤例（注射剤） ：６−アミノ−５−クロロ−１−イソ
プロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベン
ズイミダゾ−ル・2 マレイン酸塩 2ｇを注射用精製水に
溶かし1000mlとした後、メンブランフィルタ−（0.2 μ
m)で無菌濾過し、アンプルに1ml ずつ分注し、密封す
る。次いでこれを120 ℃で20分間滅菌する。
プロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベン
ズイミダゾ−ル・2 マレイン酸塩 2ｇを注射用精製水に
溶かし1000mlとした後、メンブランフィルタ−（0.2 μ
m)で無菌濾過し、アンプルに1ml ずつ分注し、密封す
る。次いでこれを120 ℃で20分間滅菌する。
【００６８】実施例３ 製剤例（錠剤）： （処方） 成 分 配合量(g) ６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−２− （４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル 2 乳糖 80.5 トウモロコシデンプン 28 結晶セルロ−ス 25 ヒドロキシプロピルセルロ−ス 3.5ステアリン酸マグネシウム 1 合計 140 （操作）上記各成分を均一に混合し、常法に従って１錠
140mg になるように打錠する。
140mg になるように打錠する。
【００６９】実施例４ 製剤例（散剤）： （処方） 成 分 配合量(g) ６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−２− （４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル 20 乳糖 825 トウモロコシデンプン 150 軽質無水ケイ酸 5 合計 1000 （操作）上記各成分を十分混合して均一な混合粉末と
し、1gずつ分包する。
し、1gずつ分包する。
Claims (4)
- 【請求項１】 下式（Ｉ） 【化１】 で示されるベンズイミダゾ−ル誘導体またはその薬理学
的に許容される酸付加塩。 - 【請求項２】 下式（ＩＩ） 【化２】 で示される化合物に不活性溶媒中、還元剤を作用させる
ことを特徴とする下式（Ｉ） 【化１】 で示されるベンズイミダゾ−ル誘導体またはその薬理学
的に許容される酸付加塩の製造法。 - 【請求項３】 下式（Ｉ） 【化１】 で示されるベンズイミダゾ−ル誘導体またはその薬理学
的に許容される酸付加塩を有効成分とする制吐剤。 - 【請求項４】 下式（ＩＩ） 【化２】 で示される化合物。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3357558A JPH05170745A (ja) | 1991-12-25 | 1991-12-25 | ベンズイミダゾール誘導体、その製造法、それを有効成分とする制吐剤およびその製造用中間体 |
| TW081104854A TW201744B (ja) | 1991-07-02 | 1992-06-20 | |
| KR1019930704114A KR100188575B1 (ko) | 1991-07-02 | 1992-06-22 | 벤즈이미다졸 유도체, 그의 제조법, 그를 유효성분으로서 함유하는 제토제 및 그의 제조용 중간체 |
| ES92913261T ES2111070T3 (es) | 1991-07-02 | 1992-06-22 | Derivado de bencimidazol, procedimiento de produccion, antiemetico que contiene el indicado derivado como ingrediente activo y agente de preparacion de dicho antiemetico. |
| DK92913261T DK0641784T3 (da) | 1991-07-02 | 1992-06-22 | Benzimidazolderivat, fremgangsmåde til fremstilling af dette, antiemetisk middel indeholdende dette som aktiv ingrediens sa |
| EP92913261A EP0641784B1 (en) | 1991-07-02 | 1992-06-22 | Benzimidazole derivative, production thereof, antiemetic containing same as active ingredient, and intermediate for producing same |
| AT92913261T ATE160339T1 (de) | 1991-07-02 | 1992-06-22 | Benzimidazolderivate, verfahren zur herstellung, zwischenprodukte, und diese als aktive bestandteile enthaltende antiemetische substanzen |
| US08/170,165 US5407936A (en) | 1991-07-02 | 1992-06-22 | Benzimidazole derivative, process for preparing the same, antiemetic agent containing the same as active ingredient and intermediate compound for preparing the same |
| DE69223262T DE69223262T2 (de) | 1991-07-02 | 1992-06-22 | Benzimidazolderivate, verfahren zur herstellung, zwischenprodukte, und diese als aktive bestandteile enthaltende antiemetische substanzen |
| PCT/JP1992/000794 WO1993001176A1 (en) | 1991-07-02 | 1992-06-22 | Benzimidazole derivative, production thereof, antiemetic containing same as active ingredient, and intermediate for producing same |
| GR970402888T GR3025451T3 (en) | 1991-07-02 | 1997-11-20 | Benzimidazole derivative, production thereof, antiemetic containing same as active ingredient, and intermediate for producing same. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3357558A JPH05170745A (ja) | 1991-12-25 | 1991-12-25 | ベンズイミダゾール誘導体、その製造法、それを有効成分とする制吐剤およびその製造用中間体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05170745A true JPH05170745A (ja) | 1993-07-09 |
Family
ID=18454744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3357558A Pending JPH05170745A (ja) | 1991-07-02 | 1991-12-25 | ベンズイミダゾール誘導体、その製造法、それを有効成分とする制吐剤およびその製造用中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05170745A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988007034A1 (en) * | 1987-03-12 | 1988-09-22 | Nippon Petrochemicals Company, Limited | Process for selectively hydroesterifying diolefin |
-
1991
- 1991-12-25 JP JP3357558A patent/JPH05170745A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988007034A1 (en) * | 1987-03-12 | 1988-09-22 | Nippon Petrochemicals Company, Limited | Process for selectively hydroesterifying diolefin |
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