JP3407916B2 - ジアザビシクロ誘導体 - Google Patents
ジアザビシクロ誘導体Info
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- JP3407916B2 JP3407916B2 JP01301393A JP1301393A JP3407916B2 JP 3407916 B2 JP3407916 B2 JP 3407916B2 JP 01301393 A JP01301393 A JP 01301393A JP 1301393 A JP1301393 A JP 1301393A JP 3407916 B2 JP3407916 B2 JP 3407916B2
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規なジアザビシクロ誘導体な
らびにその薬理学的に許容される酸付加塩および第四級
アンモニウム塩に関する。 【０００２】さらに、本発明は５−ＨＴ3受容体におけ
る５−ＨＴ(セロトニン）に対する選択的に有効な拮抗
物質である新規なジアザビシクロ誘導体ならびにその薬
理学的に許容される酸付加塩および第四級アンモニウム
塩に関する。この発明の化合物は、中枢神経系の５−Ｈ
Ｔ3受容体に作用し、たとえば精神分裂症、躁病、うつ
病、不安症、痴呆症、認識障害あるいは薬物依存などの
精神障害の治療に有効であり、また神経系の疾患、例え
ば偏頭痛の治療に使用される。また、末梢神経系の５−
ＨＴ受容体に作用し、例えば胃遅滞排出、消化不良、鼓
腸、食道逆流などの胃腸機能不全症状、さらに胃炎、消
化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎、種々の原因によ
る下痢などの胃腸障害の治療に使用される。また、嘔吐
や吐き気、特に癌化学療法時や放射線治療時に誘発され
る嘔吐ならびに吐き気の治療に有効である。 【０００３】 【従来の技術および本発明が解決しようとする課題】嘔
吐は癌化学療法剤の投与を受けた患者に高頻度で見られ
る重大な問題であり、嘔吐の管理は十分な抗癌治療を行
うための極めて重要な補助療法である。 【０００４】この嘔吐の抑制にメトクロプラミドの大量
静脈内投与が有効であることが報告されて以来（Grall
a, RJ. et al., N. Engl. J. Med., 305, 905-909 (198
1)）、完全でないにせよ良好な嘔吐管理を行えるように
なった。しかしながら、既存の制吐薬、特にベンズアミ
ド構造を有する化合物は、ドーパミン遮断作用ならびに
中枢神経抑制作用を有するために、好ましくない副作用
例えば鎮静、失調反応、下痢、静座不能を有することが
明らかになった。 【０００５】最近、５−ＨＴ3受容体の特異的拮抗薬
は、癌化学療法時に誘発される嘔吐を抑制することが報
告され（Cunningham, D. et al., The Lancet, 1, 1461
-1463(1987））、５−ＨＴ3拮抗薬は既存制吐薬よりも
低用量で嘔吐を抑制しかつ好ましからざる副作用のない
薬剤となり得ると考えられる。 【０００６】従来の５−ＨＴ3拮抗薬としては、特開昭
５９−６７２８４号公報、特開昭６０−２２６８５８号
公報、特開昭６２−２７０５８３号公報、特開昭６４−
７１８７４号公報に開示されているようなアザビシクロ
環部分構造を有するものか、あるいは特開昭６０−２１
４７８４号公報に開示されているようなイミダゾール環
部分構造を有するものが知られていたが、５−ＨＴ3受
容体における５−ＨＴに対してより一層選択的に拮抗す
る物質の開発が望まれていた。 【０００７】本発明者らは上記した課題を解決するため
に鋭意研究した結果、新規なジアザビシクロ誘導体およ
びこれらの塩を合成し、これらの化合物が５−ＨＴ3受
容体における５−ＨＴに対して選択的に拮抗することを
見い出して、本発明を完成させた。 【０００８】すなわち、本発明は下記の一般式(Ｉ) 【化２】 〔式中Ｒ1は水素原子、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、（Ｃ
3〜Ｃ10）アルケニル基、（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル基、
シクロ（Ｃ3〜Ｃ7）アルキル基、シクロ（Ｃ3〜Ｃ6）ア
ルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基、オキソ（Ｃ3〜Ｃ6）アルキ
ル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基、ア
シル基、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6）ア
ルキル基、ヒドロキシ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基、ハロ
（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基、シアノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
基、ヘテロシクロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、アリール
基、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、アリール
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基であり、ヘテロアリール（Ｃ1
〜Ｃ4）アルキル基およびアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル基のオルト位、メタ位、パラ位のいずれかは（Ｃ1〜
Ｃ4）アルコキシ基、ニトロ基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかで置換されてい
てもよく、Ｒ2は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル
基であり、Ｒ3およびＲ4は同一または異なり、水素原
子、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ10）アルケニ
ル基、アシル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ6）
アルキル基、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基であり、
アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基のオルト位、メタ位、
パラ位のいずれかは（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ基、ニトロ
基、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、アミノ基、ハロゲン原子
のいずれかで置換されていてもよいものとする。但し、
Ｒ1が水素原子、アルキル基、無置換のベンジル基また
はジメチルアミノエチル基であって、Ｒ2が水素原子で
あり、Ｒ3およびＲ4がメチル基である場合、Ｒ1が水素
原子、炭素数１〜６のアルキル基またはベンジル基であ
って、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3およびＲ4が炭素数１
〜４のアルキル基である場合、ならびにＲ1が水素原子
またはアルキル基であって、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3
が水素原子またはメチル基であり、且つＲ4がアルキル
基またはアリールアルキル基である場合を除く〕で示さ
れるジアザビシクロ誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる酸付加塩もしくは第四級アンモニウム塩に関する。 【０００９】本発明の上記したジアザビシクロ誘導体の
一般式(Ｉ)中のＲ1で示されるアルキル基としては、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎｅｏ−ペン
チル、ｎ−ヘキシル、オクチル、デシル基等が挙げら
れ、アルケニル基としては、アリル、イソプロペニル、
デセニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブテ
ニル基等が挙げられ、アルキニル基としては、ブチニ
ル、ヘキシニル、プロピニル基等が挙げられ、シクロア
ルキル基としては、シクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル基等が挙げられ、シク
ロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチ
ル、シクロプロピルエチル、シクロヘキシルメチル、シ
クロヘキシルエチル基等が挙げられ、アルコキシアルキ
ル基としては、２−メトキシエチル、２−エトキシエチ
ル基等が挙げられ、オキソアルキル基としては、２−オ
キソプロピル基等が挙げられ、アルコキシカルボニルア
ルキル基としては、メトキシカルボニルメチル、ブトキ
シカルボニルメチル基等が挙げられ、アシル基として
は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイ
ル、ベンゾイル基等が挙げられ、ジアルキルアミノアル
キル基としては、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−
（ジメチルアミノ）エチル基等が挙げられ、アルコキシ
カルボニル基としては、ｉｓｏ−ブトキシカルボニル、
メトキシカルボニル基等が挙げられ、ヒドロキシアルキ
ル基としては、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキ
シエチル基等が挙げられ、ハロアルキル基としては、２
−クロロプロピル、２−フルオロエチル、２−ブロモエ
チル、２−ヨードエチル基等が挙げられ、シアノアルキ
ル基としては、シアノメチル基等が挙げられ、ヘテロア
リールアルキル基としては、２−ピリジルメチル、４,
６−ジアミノ−２−トリアジニルメチル基等が挙げら
れ、アリール基としては、フェニル、ナフチル基等が挙
げられ、ヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニ
ル、ピロリジニル基等が挙げられ、アリールアルキル基
または置換されたアリールアルキル基としては、ベンジ
ル、フェネチル、パラメトキシベンジル、メタクロロベ
ンジル、オルトニトロベンジル、パラアミノベンジル、
パラニトロベンジル、パラ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジ
ル、パラフルオロベンジル基等が挙げられる。 【００１０】また一般式(Ｉ)中のＲ2で示されるアルキ
ル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ
る。 【００１１】また一般式(Ｉ)中のＲ3およびＲ4で示され
るアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等が
挙げられ、アルケニル基としては、アリル、イソプロペ
ニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブテニル
基等が挙げられ、アシル基としては、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、ヘキサノイル、ベンゾイル基等が挙
げられ、アルコキシアルキル基としては、２−メトキシ
エチル、２−エトキシエチル基等が挙げられ、またアリ
ールアルキル基または置換されたアリールアルキル基と
しては、ベンジル、フェネチル、パラメトキシベンジ
ル、メタクロロベンジル、オルトニトロベンジル、パラ
アミノベンジル、パラニトロベンジル、パラ−ｔｅｒｔ
−ブチルベンジル、パラフルオロベンジル基等が挙げら
れる。 【００１２】本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物は、
公知の合成反応に基づいて種々の方法で製造することが
できる。 【００１３】すなわち、この一般式(Ｉ)で示される化合
物は基本的には次の一般式(II) 【化３】 （式中、Ｒ1は上述の意味を有する）で示されるインダ
ゾール−３−カルボン酸またはその酸アミド形成性反応
性誘導体と次の一般式(III) 【化４】 で示される３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナン
−７−アミン誘導体との反応で得ることができる。 【００１４】この場合のアミド化反応は次の一般式（I
V） 【化５】 で示されるジインダゾロ〔２,３−ａ，２′,３′−ｄ〕
ピラジン−７，１４−ジオン（１Ｈ−インダゾール−３
−カルボン酸二量体）と上記した一般式（III）の化合
物との反応によって行うこともできる。 【００１５】更にまた本発明の化合物は、上記した一般
式（II）の化合物、その混合酸無水物もしくは酸ハロゲ
ン化物または一般式（IV）の化合物と一般式（III）の
化合物とのアミド化反応によって生成する１Ｈ−インダ
ゾール−３−カルボン酸と３,９−ジアザビシクロ〔３.
３.１〕ノナン−７−アミンとの酸アミドについて、そ
のインダゾール環上の置換基Ｒ1、アミド窒素原子に結
合する置換基Ｒ2またはジアザビシクロノナン環上の置
換基Ｒ3およびＲ4を所望する上記一般式(Ｉ)で示される
ものとするために、これらを新たに導入するか、既存の
基を修飾、または変更する手段によっても得ることもで
きる。 【００１６】上記した一般式（III）で示されるジアザ
ビシクロノナンアミン誘導体は、例えば J. Org. Che
m., 26, 395 (1961)に記載の方法に従って調製できるほ
かに、Ｎ,Ｎ−ビス（２,２−ジメトキシエチル）メチル
アミンを縮合させて７−オキソ−３,９−ジメチル−３,
９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナンとし、これをヒ
ドロキシルアミンでオキシムとした後、接触還元により
アミノ化して３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナン−７−アミンとするような反応で調
製することができる。このようにして得られたジアザビ
シクロノナンアミンはインダゾールカルボン酸のアミド
形成性反応性誘導体と反応せしめられる。アミド形成性
反応性誘導体としてインダゾールカルボン酸二量体を用
いる場合を例にして、上記した一連の反応工程を示すと
次の反応スキーム１のとおりである。 【００１７】このようにして生成した所望の目的生成物
は反応混合物の洗浄、抽出、精製工程を経て得られる。 【００１８】反応スキーム１ 【化６】 【００１９】また一般式（II）で示されるインダゾール
カルボン酸の酸アミド形成性反応性誘導体として、例え
ばインダゾール−３−カルボン酸クロリドのような酸ハ
ライドを使用する場合には、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン、１,４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホル
ムまたはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
などの非水性有機溶媒中で、−８０℃〜溶媒の沸点の温
度範囲で、必要によりトリエチルアミン、トリｎ−ブチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、テトラメチル
尿素、金属マグネシウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウ
ムジイソプロピルアミン、ナトリウムアミド、水素化ナ
トリウム、金属ナトリウムなどの無機または有機の酸結
合剤の存在下に、一般式（III）で示されるジアザビシ
クロノナンアミンと反応させる。その後、反応混合物を
洗浄し、抽出、精製工程を経て所望の一般式（Ｉ）のジ
アザビシクロ誘導体を得ることができる。 【００２０】しかしながら、上記したアミド化反応によ
って得られるジアザビシクロ誘導体について、その置換
基Ｒ1〜Ｒ4を導入し、修飾しまたは変更する反応を加え
て所望の一般式（Ｉ）のジアザビシクロ誘導体とするこ
とはこれらの置換基の反応性、反応操作の容易性などの
観点からしばしば行いうるところである。 【００２１】例えばＲ1およびＲ2が水素であるアミド化
反応生成物について、塩基例えば水素化ナトリウムまた
はｎ−ブチルリチウムの存在下において、ハロゲン化ア
ルキル（例えばヨウ化メチルもしくはメトキシベンジル
クロライド）と処理することによりＲ1または、Ｒ1およ
びＲ2をアルキル基に変換する反応で所望の一般式
（Ｉ）のジアザビシクロ誘導体が得られる。また、Ｒ2
が水素であるアミド化反応生成物について、塩基例えば
ｎ−ブチルリチウムの存在下において、ハロゲン化アル
キル例えばヨウ化メチルと処理することにより、Ｒ2を
アルキル基に変換する反応で所望の一般式（Ｉ）のジア
ザビシクロ誘導体が得られる。 【００２２】また、Ｒ1が水素であるアミド化反応生成
物について、塩基例えば水素化ナトリウムの存在下にお
いて、ハロゲン化アシル(例えば塩化アセチル)と処理す
ることによりＲ1をアシル基に変換する反応で所望の一
般式（Ｉ）のジアザビシクロ誘導体が得られる。これら
の反応は反応スキーム２で例示することができる。 【００２３】反応スキーム２ 【化７】 【００２４】Ｒ3および／またはＲ4がベンジル基であ
り、他の置換基が低級アルキル基である化合物につい
て、水素化触媒例えばパラジウムの存在下に水素化する
ことによって、Ｒ3および／またはＲ4のベンジル基を水
素に変換することができる。この反応は反応スキーム３
で例示することができる。 【００２５】反応スキーム３ 【化８】 【００２６】同様にＲ3および／またはＲ4が水素である
還元反応生成物について、塩基の存在下においてハロゲ
ン化アルキルやハロゲン化アシル、もしくは酸無水物と
処理することにより、Ｒ3および／またはＲ4をアルキル
基やアシル基に変換する反応で所望の一般式（Ｉ）のジ
アザビシクロ誘導体が得られる。この反応は反応スキー
ム４で例示することができる。 【００２７】反応スキーム４ 【化９】 【００２８】またＲ1がヒドロキシアルキル基である場
合は対応するカルボニル基含有アルキル基の還元によ
り、アミノ置換フェニル基である場合は対応するニトロ
置換フェニル基の還元により所望の一般式（Ｉ）のアザ
ビシクロ誘導体に誘導することができる。 【００２９】さらにまたＲ1が４,６−ジアミノ−２−ト
リアジニルメチル基である場合は、Ｒ1がシアノメチル
基である化合物とジシアンジアミドとの反応によって所
望の一般式（Ｉ）のアザビシクロ誘導体に誘導すること
ができる。 【００３０】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の
酸付加塩とは、一般式（Ｉ）中のアザビシクロ環の３位
および／または９位の窒素原子に酸が付加した化合物を
意味する。これらの酸付加塩としては、薬理学的に許容
される塩類であり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩類、およ
びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リ
ンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタン
スルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。 【００３１】また、一般式（Ｉ）で示される化合物の第
四級アンモニウム塩としては、例えばメチルヨージド、
メチルブロミド、エチルヨージド、エチルブロミドのよ
うな低級アルキルハロゲニド、メチルメタンスルホネー
ト、エチルメタンスルホネートのような低級アルキルス
ルホネート、メチルｐ−トルエンスルホネートのような
低級アルキルアリールスルホネートなどが一般式（Ｉ）
中のジアザビシクロ環の３位および／または９位の窒素
原子に付加した第四級アンモニウム塩が挙げられる。 【００３２】この第四級アンモニウム塩化反応は種々の
反応条件下において実施することができる。例えばジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン、１,４−ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレンまたはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中で、−２０℃
〜溶媒の沸点の範囲の温度で一般式（Ｉ）の化合物とメ
チルヨージド、メチルブロミド、エチルヨージド、エチ
ルブロミドのような低級アルキルハライド、メチルメタ
ンスルホネート、エチルメタンスルホネートのような低
級アルキルスルホネート、メチルｐ−トルエンスルホネ
ートのような低級アルキルアリールスルホネートなどを
反応させることにより、所望の第四級アンモニウム塩を
生成することができる。また、ジエチルエーテルなどの
低沸点の溶媒を使用する場合、あるいは塩化メチルなど
の低沸点反応剤を使用する場合は、ステンレス製封管中
で加圧下に行うことが好ましい。また上記反応は無溶媒
でも行うことができる。 【００３３】一般式（Ｉ）で示される化合物ならびにそ
の酸付加塩および第四級アンモニウム塩は、水和物また
は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水
和物および溶媒和物もまた本発明の化合物に包含され
る。 【００３４】さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物に
はその化学構造から明らかなとおり立体異性体およびそ
の化合物も包含される。 【００３５】本発明の一般式（Ｉ）で示されるジアザビ
シクロ誘導体の具体例としては、例えば次のような化合
物を挙げることができる。 【００３６】エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザ
ビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−アリルイン
ダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−シクロヘキシルメチ
ルインダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−シクロプロピルメチ
ルインダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（４−メトキシベン
ジル）インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（７−オクテニル）
インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（２−プロピニル）
インダゾール−３−カルボキサミド 【００３７】エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザ
ビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（３−メチ
ル−２−ブテニル）インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（４−ニトロベンジ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−シアノメチルインダ
ゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−(４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルベンジル）インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（２−オキソプロピ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（３−クロロベンジ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（２−ニトロベンジ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド 【００３８】エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザ
ビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（２−ピリ
ジルメチル）インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−メトキシカルボニル
メチルインダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（２−エトキシエチ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−イソブトキシカルボ
ニルインダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（２−ヒドロキシプ
ロピル）インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（４−アミノベンジ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（４,６−ジアミノ−
２−トリアジニルメチル）インダゾール−３−カルボキ
サミド 【００３９】エンド−９−ベンジル−３−メチル−３,
９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.
１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾール−３−カルボ
キサミド エンド−３−ベンジル−９−メチル−３,９−ジアザビ
シクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾー
ル−３−カルボキサミド エンド−９−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.
１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾール−３−カルボ
キサミド エンド−３−アリル−９−メチル−３,９−ジアザビシ
クロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミド エンド−３−（４−フルオロベンジル）−９−メチル−
３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド 【００４０】エンド−３−アセチル−９−メチル−３,
９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３−イソブチル−９−メチル−３,９−ジアザ
ビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾ
ール−３−カルボキサミド エンド−３−（２−エトキシエチル）−９−メチル−
３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド Ｎ−（エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシク
ロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル）Ｎ−メチル １−メチ
ルインダゾール−３−カルボキサミド 【００４１】本発明の化合物は、通常薬学的製剤の形態
で経口的または非経口的に投与されうる。薬学的製剤の
形態としては、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、シロッ
プ剤、顆粒剤、散剤、注射剤、懸濁剤等がある。また他
の薬剤とともに二重層錠、多層錠とすることができる。
さらに錠剤は、必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣錠、腸溶被錠、フィルムコート錠とすること
もできる。 【００４２】固体製剤とする場合は、固体の添加剤、例
えば乳糖、白糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプ
ン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カル
ボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピ
ロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレ
ングリコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク等が用いられる。 【００４３】半固体製剤とする場合は、植物性または合
成ロウまたは脂肪等が用いられる。 【００４４】液体製剤とする場合は、液体添加剤、例え
ば塩化ナトリウム水溶液、ソルビトール、グリセリン、
オリーブ油、アーモンド油、プロピレングリコール、エ
チルアルコール等が用いられる。 【００４５】これらの製剤の有効成分の量は製剤の０.
００１〜１００重量％であり、適当には経口投与のため
の製剤の場合には０.０１〜５０重量％であり、そして
注射用製剤の場合には０.００１〜１０重量％である。 【００４６】本発明の化合物の投与方法および投与量に
は特に制限はなく、各種製剤形態、疾患の程度、患者の
年齢、性別などにより適宜選択されるが、有効成分の１
日当りの投与量は０.０１mg〜１０００mgである。 【００４７】以下に、本発明の化合物の具体的な合成法
を実施例として示す。 【００４８】実施例 １ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−アリルインダゾール−
３−カルボキサミド 【化１０】 エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾール−３
−カルボキサミド（１.００ｇ、３.１９mmol）をＤＭＦ
（３０ml）に溶解し、氷冷下で６０％水素化ナトリウム
（０.１５３ｇ、３.８３mmol）を加え、３０分間撹拌し
た。その後室温下で臭化アリル（０.４６３ｇ、３.８３
mmol）を加え１０時間撹拌した。反応液を水（３００m
l）に加え、酢酸エチル（１００ml×３）で抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧濃縮し、粗生成物（１.０３ｇ）を得
た。このものをエタノールより再結晶化し、標題化合物
（０.５２ｇ）を得た。 【００４９】m.p. １６３〜１６４℃1 H NMR (CDCl3) δ 1.48 (d, J=15Hz, 2H)、 2.45 (s, 3
H)、 2.53 (s, 3H)、 2.47-2.51(m, 2H)、 2.56-2.60 (m,
2H)、 2.72(d, J=11Hz, 2H)、 2.87 (bs, 2H)、 4.62 (td,
J=7, 10Hz, 1H)、 4.99 (td, J=2, 5Hz, 2H)、 5.16 (d
d, J=2, 17Hz, 1H)、 5.24 (dd, J=1, 10Hz, 1H)、 6.03
(ddd, J=5, 10, 17Hz, 1H)、 7.20-7.29 (m, 1H)、 7.36-
7.40 (m, 2H)、 8.42 (d, J=8Hz, 1H)、 11.22 (d, J=10H
z, 1H) IR (KBr) 2826、 2798、 1650、 1519、 1489、 1373、 1263、
1189、 788、 742cm-1 【００５０】実施例 ２ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−アリルインダゾール−
３−カルボキサミド塩酸塩 実施例１で得られた化合物（０.５０ｇ、１.４１mmol）
を酢酸エチル(１０ml)とクロロホルム（３ml）の混合液
に溶解し、室温下で４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１ml）
を加えた。析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して標題化
合物（０.６０ｇ、１.４０mmol）を得た。 m.p. １２９〜１３０℃ 【００５１】実施例 ３ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−シクロヘキシルメチル
インダゾール−３−カルボキサミド 【化１１】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドとシクロヘキシルメチル
ブロマイドとを反応させ、ヘキサン−酢酸エチルより再
結晶化し、標題化合物を得た。 【００５２】m.p. １５５〜１５６℃1 H NMR (CDCl3) δ 0.98-1.07 (m, 2H)、 1.16-1.21 (m,
3H)、 1.50 (d, J=15Hz, 2H)、 1.60-1.73 (m, 5H)、 1.9
4-2.04 (m, 1H)、 2.48 (s, 3H)、 2.54 (s, 3H)、 2.45-
2.51 (m, 2H)、 2.59 (dd, J=3, 11Hz, 2H)、 2.74 (d, J
=11Hz, 2H)、 2.88 (bs, 2H)、 4.18 (d, J=7Hz, 2H)、 4.
64 (td, J=7, 10Hz, 1H)、 7.20-7.25 (m,1H)、 7.35-7.3
9 (m, 2H)、 8.41 (d, J=8Hz, 1H)、 11.09 (d, J=10Hz,
1H) IR (KBr) 2924、 2844、 2802、 1650、 1525、 1489、 145
1、 1335、 1274、 1217、1177、 794、 751cm-1 【００５３】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １５２〜１５４℃ 【００５４】実施例 ４ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−シクロプロピルメチル
インダゾール−３−カルボキサミド 【化１２】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドとシクロプロピルメチル
ブロマイドとを反応させ、ヘキサン−酢酸エチルより再
結晶化し、標題化合物を得た。 【００５５】m.p. １３６〜１３７℃1 H NMR (CDCl3) δ 0.40(m, 2H)、 0.59 (m, 2H)、 1.36
(m, 1H)、 1.50 (d, J=15Hz, 2H)、 2.44-2.51 (m, 2H)、
2.48 (s, 3H)、 2.53 (s, 3H)、 2.59 (dd, J=3,11Hz, 2
H)、 2.73 (d, J=11Hz, 2H)、 2.87 (bs, 2H)、 4.26 (d,
J=7Hz, 2H)、 4.64 (td, J=7, 11Hz, 1H)、 7.20-7.25
(m,1H)、 7.35-7.39 (m, 2H)、 8.42 (d, J=8Hz, 1H)、 1
1.13 (d, J=11Hz, 1H) IR (KBr) 2926、 2798、 1642、 1516、 1491、 1372、 133
5、 1266、 1205、 1165、1132、 794、 782、 760cm-1 【００５６】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. ２３５〜２３７℃（分解） 【００５７】実施例 ５ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（４−メトキシベンジ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド 【化１３】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドと４−メトキシベンジル
クロライドとを反応させ、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水＝
２０：１：０.０５）により精製し、標題化合物を得
た。 【００５８】泡状固体1 H NMR (CDCl3) δ 1.46 (d, J=15Hz, 2H)、 2.35 (s, 3
H)、 2.41-2.48 (m, 2H)、 2.48 (s, 3H)、 2.54 (d, J=11
Hz, 2H)、 2.67 (d, J=11Hz, 2H)、 2.81 (bs, 2H)、 3.71
(s, 3H)、 4.59-4.65 (m, 1H)、 5.48 (s, 2H)、 6.79-6.
80 (m, 2H)、 7.10-7.12 (m, 2H)、 7.18-7.24 (m, 1H)、
7.27-7.33 (m, 2H)、 8.43-8.45 (m, 1H)、 11.23 (d, J=
11Hz, 1H) IR (KBr) 2930、 2836、 2802、 1650、 1614、 1515、 148
9、 1247、 1175、 1030、789、 705cm-1 【００５９】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １５２〜１５４℃ 【００６０】実施例６ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（７−オクテニル）イ
ンダゾール−３−カルボキサミド 【化１４】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドと８−ブロモ−１−オク
テンとを反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水＝２０：
１：０.０５）により精製し、標題化合物を得た。 【００６１】淡黄色オイル1 H NMR (CDCl3) δ 1.26-1.35 (m, 6H)、 1.49 (d, J=15
Hz, 2H)、 1.91-2.02 (m, 4H)、 2.44-2.50 (m, 2H)、 2.4
8 (s, 3H)、 2.53 (s, 3H)、 2.56-2.60 (m, 2H)、 2.72
(d, J=11Hz, 2H)、 2.86 (bs, 2H)、 4.33-4.36 (m, 2H)、
4.64 (td, J=7,10Hz, 1H)、 4.92 (dd, J=2, 10Hz, 1
H)、 4.97 (dd, J=1, 17Hz, 1H)、 5.77 (ddd, J=7, 10,
17Hz, 1H)、 7.21-7.25 (m, 1H)、 7.34-7.39 (m, 2H)、
8.42 (d, J=8Hz, 1H)、 11.11 (d, J=10Hz, 1H) IR (neat) 2932、 2853、 2802、 1648、 1528、 1493、 146
4、 1376、 1271、 1218、1178、 796、 753cm-1 【００６２】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １１４〜１１６℃ 【００６３】実施例 ７ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（２−プロピニル）イ
ンダゾール−３−カルボキサミド 【化１５】実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドとプロパルギルクロライ
ドとを反応させ、標題化合物を得た。 【００６４】1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (d, J=15Hz, 2
H)、 1.92 (bs, 1H)、 2.49 (s, 3H)、 2.53 (s, 3H)、 2.4
5-2.51 (m, 2H)、 2.56-2.60 (m, 2H)、 2.72 (d, J=11H
z, 2H)、2.87 (bs, 2H)、 4.59-4.65 (m, 1H)、 5.73 (d,
J=6Hz, 2H)、 7.28-7.32 (m, 1H)、 7.39-7.44 (m, 1H)、
7.77 (d, J=8Hz, 1H)、 8.45 (d, J=8Hz, 1H)、 11.28
(d, J=10Hz, 1H) IR (KBr) 2934、 2810、 1658、 1535、 1497、 1340、 1273、
1184、 799、 758cm-1 【００６５】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. ２１６〜２２０℃ 【００６６】実施例 ８ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（３−メチル−２−ブ
テニル）インダゾール−３−カルボキサミド 【化１６】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドとイソプレニルブロマイ
ドとを反応させ、標題化合物を得た。 【００６７】1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (d, J=15Hz, 2
H)、 1.75 (s, 3H)、 1.78 (s, 3H)、 2.43-2.52 (m, 2H)、
2.47 (s, 3H)、 2.53 (s, 3H)、 2.57 (dd, J=3, 11Hz,
2H)、 2.73 (d, J=11Hz, 2H)、 2.86 (bs, 2H)、 4.61-4.6
5 (m, 1H)、 4.99 (d, J=7Hz, 2H)、 5.41 (m, 1H)、 7.21
-7.25 (m, 1H)、 7.37 (d, J=4HZ, 2H)、 8.42 (d, J=8H
z, 1H)、 11.16 (d, J=11Hz, 1H) IR (KBr) 2930、 2805、 1652、 1530、 1522、 1493、 126
5、 1178、 753cm-1 【００６８】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １３３〜１３５℃／１８０℃／２１０℃（分解） 【００６９】実施例 ９ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（４−ニトロベンジ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド 【化１７】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドと４−ニトロベンジルク
ロライドとを反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水＝３
０：１：０.０５）により精製し、標題化合物を得た。 【００７０】黄色オイル1 H NMR (CDCl3) δ 1.48 (d, J=15Hz, 2H)、 2.27 (s, 3
H)、 2.43-2.56 (m, 4H)、 2.53 (s, 3H)、 2.66 (d, J=11
Hz, 2H)、 2.86 (bs, 2H)、 4.63 (td, J=7, 10Hz, 1H)、
5.68(s, 2H)、 7.26-7.29 (m, 4H)、 7.37 (d, J=8Hz, 2
H)、 8.15 (d, J=9Hz, 2H)、 8.46 (d, J=8Hz, 1H)、 11.1
1 (d, J=11Hz, 1H) IR (neat) 2939、 2812、 1649、 1532、 1497、 1351、 126
3、 1221、 1180、 864、794、 760ｃｍ-1 【００７１】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １６６〜１６８℃（分解） 【００７２】実施例 １０ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−シアノメチルインダゾ
ール−３−カルボキサミド 【化１８】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドとブロモアセトニトリル
とを反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール−アンモニア水＝１０：
１：０.０５）により精製し、標題化合物を得た。 【００７３】m.p. ２０１〜２０２℃（ヘキサン−酢酸
エチルより再結晶）1 H NMR (CDCl3) δ 1.47 (d, J=15Hz, 2H)、 2.45-2.54
(m, 2H)、 2.51 (s, 3H)、 2.54 (s, 3H)、 2.59-2.62 (m,
2H)、 2.72 (d, J=11Hz, 2H)、 2.88 (bs, 2H)、4.61 (t
d, J=7, 10Hz, 2H)、 5.27 (s, 2H)、 7.33-7.37 (m, 1
H)、 7.44 (d, J=8Hz, 1H)、 7.50-7.54 (m, 1H)、 8.47
(d, J=8Hz, 1H)、 11.37 (d, J=10Hz, 1H) IR (KBr) 2938、 2840、 2798、 1640、 1525、 1491、 146
7、 1413、 1372、 1261、1184、 1132、 785、 757cm-1 【００７４】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １５７〜１５９℃（分解） 【００７５】実施例 １１ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（４−tert−ブチルベ
ンジル）インダゾール−３−カルボキサミド 【化１９】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドと４−tert−ブチルベン
ジルブロマイドとを反応させ、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア
水＝２０：１：０.０５）により精製し、標題化合物を
得た。 【００７６】淡黄色オイル1 H NMR (CDCl3) δ 1.28 (s, 9H)、 1.48 (d, J=15Hz, 2
H)、 2.30 (s, 3H)、 2.43-2.50 (m, 2H)、 2.52 (s, 3H)、
2.54-2.69 (m, 2H)、 2.86 (d, J=7Hz, 2H)、 2.92 (bs,
2H)、 4.63 (td, J=7, 10Hz, 1H)、 5.54 (s, 2H)、 7.12
(d, J=8Hz, 2H)、 7.21-7.25 (m, 1H)、 7.31 (d, J=8H
z, 2H)、 7.33-7.34 (m, 2H)、 8.43 (d, J=8Hz, 1H)、 1
1.20 (d, J=11Hz, 1H) IR (neat) 2970、 2932、 2810、 1648、 1529、 1494、 127
6、 1263、 1180、 914、795、 755、 738cm-1 【００７７】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １７１〜１７３℃ 【００７８】実施例 １２ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（２−オキソプロピ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド 【化２０】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドとクロロアセトンとを反
応させ、ヘキサン−酢酸エチルより再結晶化し、標題化
合物を得た。 【００７９】m.p. ２３０〜２３２℃1 H NMR (CDCl3) δ 1.48 (d, J=15Hz, 2H)、 2.05 (s, 3
H)、 2.39 (s, 3H)、 2.42-2.51 (m, 2H)、 2.53 (s, 3H)、
2.57 (dd, J=3, 11Hz, 2H)、 2.69 (d, J=11Hz, 2H)、
2.87 (bs, 2H)、 4.62 (td, J=7, 10Hz, 1H)、 5.08 (s,
2H)、 7.26-7.32(m, 2H)、 7.42-7.46 (m, 1H)、 8.47 (d,
J=8Hz, 1H)、 11.26 (d, J=10Hz, 1H) IR (KBr) 2920、 2832、 1737、 1649、 1644、 1525、 149
2、 1373、 1314、 1268、1173、 791、 743cm-1 【００８０】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １６９〜１７１℃ 【００８１】実施例 １３ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（３−クロロベンジ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド 【化２１】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドとクロロベンジルクロラ
イドとを反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水＝１０：
１：０.０５）により精製し、標題化合物を得た。 【００８２】m.p. １５９〜１６１℃（ヘキサン−酢酸
エチルより再結晶）1 H NMR (CDCl3) δ 1.48 (d, J=15Hz, 2H)、 2.29 (s, 3
H)、 2.53 (s, 3H)、 2.44-2.56 (m, 4H)、 2.68 (d, J=11
Hz, 2H)、 2.86 (bs, 2H)、 4.63 (td, J=7, 10Hz, 1H)、
5.54 (s, 2H)、 7.03 (d, J=7Hz, 1H)、 7.18 (s, 1H)、
7.19-7.40 (m, 5H)、 8.45 (d, J=8Hz, 1H)、 11.19 (d,
J=11Hz, 1H) IR (KBr) 2924、 2802、 1646、 1617、 1521、 1475、 125
2、 1215、 1174、 1085、783、 753cm-1 【００８３】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １４１〜１４３℃ 【００８４】実施例１４ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（２−ニトロベンジ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド 【化２２】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドと２−ニトロベンジルク
ロライドとを反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水＝２
０：１：０.０５）により精製し、標題化合物を得た。 【００８５】m.p. １７４〜１７５℃（ヘキサン−酢酸
エチルより再結晶）1 H NMR (CDCl3) δ 1.48 (d, J=15Hz, 2H)、 2.17 (s, 3
H)、 2.51 (s, 3H)、 2.43-2.53 (m, 4H)、 2.63 (d, J=11
Hz, 2H)、 2.84 (bs, 2H)、 4.62 (td, J=7, 10Hz, 1H)、
6.01 (s, 2H)、 6.52 (m, 1H)、 7.29-7.32 (m, 2H)、 7.3
8-7.47 (m, 3H)、 8.17-8.19 (m, 1H)、 8.49 (d, J=8Hz,
1H)、 11.26 (d, J=10Hz, 1H) IR (KBr) 2916、 2802、 1645、 1608、 1533、 1489、 133
7、 1269、 1186、 1177、1134、 862、 787、 749、 727cm-1 【００８６】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １５４〜１５６℃ 【００８７】実施例 １５ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（２−ピリジルメチ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド 【化２３】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドと２−クロロメチルピリ
ジンとを反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水＝２０：
１：０.０５)により精製し、標題化合物を得た。 【００８８】m.p. １０６〜１０８℃（ヘキサン−酢酸
エチルより再結晶）1 H NMR (CDCl3) δ 1.48 (d, J=15Hz, 2H)、 2.29 (s, 3
H)、 2.44-2.55 (m, 4H)、 2.52 (s, 3H)、 2.67 (d, J=11
Hz, 2H)、 2.85 (bs, 2H)、 4.62 (td, J=7, 10Hz, 1H)、
5.72 (s, 2H)、 6.60 (d, J=8Hz, 1H)、 7.18-7.22 (m, 1
H)、 7.24-7.29(m, 1H)、 7.35-7.39 (m, 2H)、 7.54-7.58
(m, 1H)、 8.45 (d, J=8Hz, 1H)、 8.60(d, J=4Hz, 1H)、
11.28 (d, J=10Hz, 1H) IR (KBr) 3042、 2908、 2824、 1645、 1635、 1599、 153
9、 1516、 1507、 1477、1436、 1312、 1262、 1183、 958、 9
05、 788、 736cm-1 【００８９】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １５２〜１５４℃ 【００９０】実施例 １６ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−メトキシカルボニルメ
チルインダゾール−３−カルボキサミド 【化２４】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドとメトキシアセチルクロ
ライドとを反応させ、ヘキサン−酢酸エチルより再結晶
化し、標題化合物を得た。 【００９１】m.p. １４９〜１５１℃1 H NMR (CDCl3) δ 1.46 (d, J=15Hz, 2H)、 2.41 (s,3
H)、 2.40-2.53 (m, 2H)、 2.53 (s, 3H)、 2.57 (dd, J=
3, 11Hz, 2H)、 2.71 (d, J=11Hz, 2H)、 2.86 (bs, 2H)、
3.76 (s, 3H)、 4.61 (td, J=3, 10Hz, 1H)、 5.13 (s,
2H)、 7.27-7.33 (m, 2H)、 7.41-7.45 (m, 1H)、 8.44
(d, J=8Hz, 1H)、 11.27 (d, J=11Hz, 1H) IR (KBr) 2916、 2802、 1708、 1651、 1510、 1489、 126
6、 1208、 1182、 905、 788、 746cm-1 【００９２】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １５４〜１５６℃ 【００９３】実施例 １７ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（２−エトキシエチ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド 【化２５】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドとエトキシエチルブロマ
イドとを反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水＝１５：
１：０.０５）により精製し、標題化合物を得た。 【００９４】淡黄色オイル1 H NMR (CDCl3) δ 1.10 (t, J=7Hz, 3H)、 1.48 (d, J=
15Hz, 2H)、 2.48 (s,3H)、 2.44-2.50 (m, 2H)、 2.53
(s, 3H)、 2.57-2.61 (m, 2H)、 2.72 (d, J=11Hz, 2H)、
2.87 (bs, 2H)、 3.42 (q, J=7Hz, 2H)、 3.85 (t, J=6H
z, 2H)、 4.53 (t,J=6Hz, 2H)、 4.63 (td, J=7, 10Hz, 1
H)、 7.22-7.26 (m, 1H)、 7.36-7.40 (m,1H)、 7.48 (d,
J=8Hz, 1H)、 8.40 (d, J=8Hz, 1H)、 11.16 (d, J=11Hz,
1H) IR (neat) 2974、 2928、 2800、 1676、 1651、 1526、 149
2、 1373、 1268、 1189、1128、 795、 753cm-1 【００９５】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １９０〜１９３℃ 【００９６】実施例 １８ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−イソブトキシカルボニ
ルインダゾール−３−カルボキサミド 【化２６】 エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾール−３
−カルボキサミド（１.００ｇ、３.１９mmol）をＤＭＦ
（３０ml）に溶解し、トリエチルアミン（０.３ｇ、３.
７５mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（０.１
５ｇ、１.２３mmol）を加え、氷冷下で３０分間撹拌し
た。その後イソブチルクロロホルメート（０.５１ｇ、
３.７５mmol）を加え室温で１８時間撹拌した。反応液
を水（３００ml）に加え、酢酸エチル（１５０ml×３）
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、粗生成物（０.８
７ｇ）を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水＝
１５：１：０.０５）により精製し、標題化合物（０.４
８ｇ）を得た。 【００９７】淡黄色オイル1 H NMR(CDCl3) δ 1.07 (d, J=7Hz, 6H)、 1.48 (d, J=1
5Hz, 2H)、 2.19 (sep,J=7Hz, 1H)、 2.44-2.50 (m, 2H)、
2.52 (s, 3H)、 2.53 (s, 3H)、 2.59 (dd, J=3Hz, 2H)、
2.73 (d, J=11Hz, 2H)、 2.88 (bs, 2H)、 4.30 (d, J=7
Hz, 2H)、 4.63(td, J=7, 10Hz, 1H)、 7.39-7.43 (m, 1
H)、 7.53-7.58 (m, 1H)、 8.19 (d, J=9Hz, 1H)、 8.59
(d, J=8Hz, 1H)、 11.60 (d, J=10Hz, 1H) IR (neat) 2937、 2815、 2250、 1772、 1750、 1662、 153
3、 1364、 1341、 1218、1077、 760、 739cm-1 【００９８】さらに実施例２に従い、塩酸塩化した。m.
p. ２３５〜２３７℃ 【００９９】実施例１９ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（２−ヒドロキシプロ
ピル）インダゾール−３−カルボキサミド 【化２７】 実施例１２の生成物（２.００ｇ、５.４１mmol）をメタ
ノール（４０ml）とクロロホルム（１０ml）の混合液に
溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（０.２１５
ｇ、５.６８mmol）を加えた。氷冷下で３０分、室温で
１４時間撹拌した後に溶媒を留去し、残渣をクロロホル
ム（５０ml）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮し、粗生成物（２.７２ｇ）を得
た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール−アンモニア水＝１０：
１：０.０５）により精製し、標題化合物（１.５２ｇ）
を得た。 【０１００】m.p. １７９〜１８０℃1 H NMR (CDCl3) δ 1.27 (d, J=5Hz, 3H)、 1.44 (d, J=
15Hz, 2H)、 2.40-2.49(m, 2H)、 2.44 (s, 3H)、 2.49
(s, 3H)、 2.54 (dd, J=3, 11Hz, 2H)、 2.67 (d,J=11Hz,
2H)、 2.82 (bs, 2H)、 3.22 (bs, 1H)、 4.27-4.40 (m,
3H)、 4.57-4.63(m, 1H)、 7.23-7.26 (m, 1H)、 7.37-7.4
1 (m, 1H)、 7.44 (d, J=8Hz, 1H)、 8.40 (d, J=8Hz, 1
H)、 11.09 (d, J=10Hz, 1H) IR (neat) 3336、 2932、 2800、 1629、 1527、 1488、 137
2、 1265、 1194、 1128、958、 787、 742cm-1 【０１０１】さらに実施例２に従い、塩酸塩化した。m.
p. １５７〜１５９℃ 【０１０２】実施例 ２０ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（４−アミノベンジ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド 【化２８】 実施例９の生成物（０.５０ｇ、０.９６mmol）をエタノ
ール（４ml）と濃塩酸（６ml）の混合液に溶解し、氷冷
下で塩化第一スズ・二水和物（２.１６ｇ、９.６０mmo
l）のエタノール溶液（５ml）を加えた。氷冷下で３０
分、室温で２時間撹拌した後に一晩放置した。析出した
結晶を濾取し、エタノールで洗浄し、減圧乾燥した。こ
のものを水（３０ml）に溶解し水酸化ナトリウムで強ア
ルカリ性にした後、水層をクロロホルムで抽出した。有
機層を炭酸カリウムで乾燥し、減圧濃縮し、褐色オイル
（０.３９ｇ）を得た。このものをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−アンモ
ニア水＝１０：１：０.０５）により精製し、標題化合
物（０.１４ｇ）を得た。 【０１０３】m.p. １８６〜１８７℃（酢酸エチルより
再結晶）1 H NMR (CDCl3) δ 1.48 (d, J=15Hz, 2H)、 2.37 (s, 3
H)、 2.43-2.58 (m, 4H)、 2.53 (s, 3H)、 2.70 (d, J=11
Hz, 2H)、 2.86 (bs, 2H)、 3.66 (bs, 2H)、 4.60-4.66
(m, 1H)、 5.46 (s, 2H)、 6.60 (d, J=8Hz, 2H)、 7.00
(d, J=8Hz, 2H)、7.20-7.24 (m, 1H)、 7.30-7.40 (m, 2
H)、 8.41 (d, J=8Hz, 1H)、 11.19 (d, J=10Hz, 1H) IR (neat) 3410、 3156、 2932、 2804、 1649、 1638、 161
9、 1525、 1510、 1485、1312、 1176、 797、 749cm-1 【０１０４】さらに実施例２に従い、塩酸塩化した。m.
p. １８０〜１８３℃（分解） 【０１０５】実施例 ２１ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（４,６−ジアミノ−
２−トリアジニルメチル）インダゾール−３−カルボキ
サミド 【化２９】 実施例１０の生成物（０.５８ｇ、１.６４mmol）および
ジシアンジアミド（０.１８ｇ、２.１４mmol）をエチレ
ングリコールモノメチルエーテル（１５ml）に溶解し、
室温下で０.２Ｎ水酸化カリウムエチレングリコールモ
ノメチルエーテル溶液（１ml）を加えた。その後９０℃
で５時間撹拌し、析出した結晶を濾取した後、温水で洗
浄し、標題化合物（０.３８ｇ）を得た。 【０１０６】m.p. ＞３００℃1 H NMR (d-DMSO) δ 1.27 (d, J=15Hz, 2H)、 2.21 (s,
3H)、 2.30-2.56 (m, 6H)、 2.38 (s, 3H)、 2.74 (bs, 2
H)、 4.33-4.38 (m, 1H)、 5.35 (s, 2H)、 6.60 (bs, 4
H)、 7.23 (t, J=7Hz, 1H)、 7.38-7.42 (m, 1H)、 7.67
(d, J=8Hz, 1H)、 8.18 (d, J=8Hz, 1H)、 11.19 (d, J=1
0Hz, 1H) IR (KBr) 3312、 3118、 2934、 2900、 2798、 1647、 161
0、 1538、 1532、 1463、1318、 1227、 1181、 797、 749cm-1 【０１０７】さらに実施例２に従い、塩酸塩化した。m.
p. ２１１−２１５℃ 【０１０８】実施例 ２２ エンド−３−ベンジル−９−メチル−３,９−ジアザビ
シクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾー
ル−３−カルボキサミド 【化３０】 【０１０９】ｉ） Ｎ,Ｎ−ビス（２,２−ジメトキシエ
チル）ベンジルアミンの合成 ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（２００m
l）、ベンジルアミン（６９.２ml）及び水酸化カリウム
（７４.６ｇ）の混合物を６時間１００℃で加熱した。
反応液を室温に戻した後、クロロホルム抽出し、有機層
を炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた黒
色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
赤褐色油状物質１６１.１３ｇ（収率７１.４％）を得
た。 【０１１０】1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (t, J=7Hz, 12
H)、 2.74 (d, J=5Hz, 4H)、 3.48 (dq,J=10Hz, 4H)、 3.6
3 (dq, J=10Hz, 4H)、 3.79 (s, 2H)、 4.56 (t, J=5Hz,
2H)、7.19-7.36 (m, 5H) 【０１１１】ii） ３−ベンジル−９−メチル−７−オ
キソ−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナンの合
成 Ｎ,Ｎ−ビス（２,２−ジメトキシエチル）ベンジルアミ
ン（８０.００ｇ）に塩酸（１２８ml）、水（１４００m
l）を加え１.５時間還流した。この溶液をクエン酸（４
３.４６ｇ）、リン酸水素二ナトリウム（９２.８４ｇ）
及び水（１４００ml）の溶液中に注ぎ、さらに塩酸メチ
ルアミン（１９.０９ｇ）及びアセトンジカルボン酸
（４８.２０ｇ）を加えた後、４０％水酸化ナトリウム
水溶液を加えpH５.５とし、室温で５日間撹拌した。 【０１１２】反応液に水酸化ナトリウムを加えpH１３と
した後、クロロホルム抽出した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた黒
色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し標題
化合物(９.３３ｇ）を得た。 【０１１３】iii) ３−ベンジル−７−ヒドロキシイミ
ノ−９−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕
ノナンの合成 ３−ベンジル−９−メチル−７−オキソ−３,９−ジア
ザビシクロ〔３.３.１〕ノナン（９.３３ｇ）、塩酸ヒ
ドロキシルアミン（３.９８ｇ）、ピリジン（１２.５m
l）及びエタノールの混合物を２時間加熱還流した。反
応液を室温に戻した後、炭酸カリウム（１５ｇ）と水
（８ml）を加えてしばらく撹拌を続けた。得られた懸濁
液をセライト濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残
渣にクロロホルム２００mlを加え、これをセライト濾過
し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製し、結晶化し、標題化合物
（３.８７ｇ）を得た。 【０１１４】1H NMR (CDCl3) δ 2.26 (d, J=16Hz, 1
H)、 2.38 (dd, J=6, 16Hz, 1H)、 2.44-2.52 (m, 2H)、
2.56 (s, 3H)、 2.60-2.73 (m, 3H)、 3.00-3.07 (m, 3
H)、 3.40(s, 2H)、 7.20-7.31 (m, 5H) 【０１１５】iv） エンド−７−アミノ−３−ベンジル
−９−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノ
ナンの合成 オートクレーブに３−ベンジル−７−ヒドロキシイミノ
−９−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノ
ナン（３.５０ｇ）、酢酸アンモニウム（１２.４８ｇ）
及びRaney Ni (W4)（５０ml）を加え、水素圧１２０kg
／cm2、７０℃で９時間振とうした。反応液をセライト
濾過した後、濾液を減圧留去した。残渣に２０％水酸化
ナトリウム水溶液（１００ml）を加えてクロロホルム抽
出し、有機層を炭酸カリウムで乾燥した後、溶媒を留去
し、油状物（１.５４ｇ）を得た。本品は精製すること
なく次の実験に用いた。 【０１１６】ｖ） エンド−３−ベンジル−９−メチル
−３,９−ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノナ−７−イル １
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成 粗エンド−７−アミノ−３−ベンジル−９−メチル−
３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナン（１.５４
ｇ）をＤＭＦ（２５ml）に溶解した後、ジインダゾロ
〔２,３−ａ，２′,３′−ｄ〕ピラジン−７,１４−ジ
オン（０.９０ｇ）及びＤＭＡＰ（約０.０６ｇ）を加え
室温で一晩撹拌した。不溶物をセライト濾去した後、濃
縮し、得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製し、標題化合物（２.３６ｇ）を得た。 【０１１７】1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (d, J=15Hz, 2
H)、 2.46 (s, 3H)、 2.50-2.43 (m, 2H)、 2.58 (dd, J=
3, 11Hz, 2H)、 2.70 (d, J=11Hz, 2H)、 2.82 (br, 2H)、
3.82 (s, 2H)、 4.69 (dt, J=7, 7Hz, 1H)、 7.11-7.48
(m, 8H)、 8.43 (d, J=8Hz, 1H)、10.72 (s, 1H)、 10.82
(d, J=10Hz, 1H) m.p. １８３〜１８５℃（塩酸塩） 【０１１８】実施例 ２３ エンド−９−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.
１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾール−３−カルボ
キサミド 【化３１】 エンド−３−ベンジル−９−メチル−３.９−ジアザビ
シクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾー
ル−３−カルボキサミド（１.５６ｇ）を酢酸（３０m
l）に溶解した後、１０％ Ｐｄ−Ｃ ６ｇを加え、水素
ガス（常圧）存在下、室温で４時間振とうした。反応液
をセライト濾過後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製した。得られた固体を酢酸エ
チル中で粉砕した後、濾取し、標題化合物（０.２７
ｇ）を得た。 【０１１９】1H NMR (CDCl3-CD3OD) δ 1.53 (d, J=15H
z, 2H)、 2.52-2.59 (m, 2H)、 2.59(s, 3H)、 2.93 (d，J
=10Hz, 4H)、 3.33 (dd, J=3, 12Hz, 2H)、 4.63 (t, 7H
z, 1H)、 7.26 (t, J=8Hz, 1H)、 7.40 (t, J=8Hz, 1H)、
7.52 (d, J=8Hz, 1H)、 8.31(d, J=8Hz, 1H) m.p. １９８〜２０３℃（塩酸塩） 【０１２０】実施例 ２４ エンド−９−ベンジル−３−メチル−３,９−ジアザビ
シクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾー
ル−３−カルボキサミド 【化３２】 ｉ） ９−ベンジル−３−メチル−７−オキソ−３,９
−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナンの合成 Ｎ,Ｎ−ビス（２,２−ジメトキシエチル）メチルアミ
ン，ベンジルアミン，アセトンジカルボン酸より実施例
２２と同様にして合成した。 【０１２１】1H NMR (CDCl3) δ 2.20 (s，3H)、2.27
(d，J=16Hz，2H)、2.44 (dd, J=2，10Hz，2H)、2.55
(d, J=10Hz，2H)、2.62 (dd, J=6, 16Hz，2H)、3.20-3.
22 (m，2H)、3.88 (s，2H)、7.25-7.41 (m，5H) 【０１２２】ii） ９−ベンジル−７−ヒドロキシイミ
ノ−３−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕
ノナン1 H NMR (CDCl3) δ 2.17 (s，3H)、2.26-2.42 (m，4
H)、2.55-2.69 (m，3H)、3.00-3.04 (m，3H)、3.84
(s，2H)、7.23-7.39 (m，5H) 【０１２３】iii） エンド−７−アミノ−９−ベンジル
−３−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノ
ナン1 H NMR (CDCl3) δ 1.34 (d, J=16Hz，2H)、2.25 ( s，
3H)、2.36 (dd, J=7,16Hz，2H)、2.42 (dd, J=3, 10H
z，2H)、2.55 (d, J=10Hz，2H)、2.78-2.80 (m，2H)、
3.14 (t, J=7Hz，1H)、3.78 (s，2H)、7.20-7.37 (m，5
H) 【０１２４】iv） エンド−９−ベンジル−３−メチル
−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル
１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド エンド−７−アミノ−３−メチル−９−ベンジル−３,
９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナン（３.６ｇ）の
ＤＭＦ（４０ml）溶液にジインダゾロ〔２,３−ａ，
２′,３′−ｄ〕ピラジン−７,１４−ジオン（２.５
ｇ）及びＤＭＡＰ（０.１ｇ）を加え室温で１日撹拌し
た。不溶物を濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。得
られた黄色油状物質についてシリカゲルクロマトグラフ
ィー（移動相：メタノール−クロロホルム）を行った
後、イソプロピルエーテルから結晶化させ、標題化合物
４.７ｇを淡黄色粉末として得た（収率８１％）。 【０１２５】1H NMR (CDCl3) δ 1.49 (d, J=15Hz，2
H)、2.42 (s，3H)、2.45 (dd, J=6, 15Hz，2H)、2.55
(dd, J=3, 11Hz，2H)、2.68 (d, J=11Hz，2H)、2.88 (b
road s，2H)、3.85 (s，2H)、4.69 (ddd, J=3，6, 10H
z，1H)、7.22-7.28 (m，5H)、7.32 (t, J=7Hz，1H)、7.
36-7.41 (m，1H)、7.48 (d, J=8Hz，1H)、8.45 (d, J=8
Hz，1H)、10.60 (broad s，1H)、11.41 (d, J=10Hz，1
H) IR (KBr)：3410、1642、1542、1534、1470、1158、91
8、758、702cm-1（塩酸塩） m.p. １７５〜１８５℃（分解：塩酸塩） 【０１２６】実施例 ２５ エンド−３−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.
１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾール−３−カルボ
キサミド 【化３３】 エンド−９−ベンジル−３−メチル−３,９−ジアザビ
シクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾー
ル−３−カルボキサミド（４.０ｇ）の酢酸（８０ml）
溶液に１０％パラジウム炭素（１６ｇ）を加え、水素ガ
ス（常圧）存在下、室温で３０分間振盪した。触媒を濾
去した後、減圧溶媒留去した。得られた黄色油状物質に
ついてシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：メタノ
ール−塩化メチレン−アンモニア水）を行い、標題化合
物２.２ｇを白色粉末として得た（収率７４％）。 【０１２７】1H NMR (CD3OD) δ 1.72 (d, J=14Hz，2
H)、2.34 (dd, J=7, 14Hz，2H)、2.41(dd, J=3, 11Hz，
2H)、2.44 (s，3H)、2.88 (d, J=11Hz，2H)、3.14 (bro
ad s，2H)、4.52 (t, J=7Hz，1H)、7.23 (t, J=10Hz，1
H)、7.39 (t, J=10Hz，1H)、8.20 (d, J=10Hz，1H)、8.
22 (d, J=10Hz，1H) IR (KBr)：3425、1665、1542、1162、755cm-1（塩酸
塩） m.p. ２１５〜２２０℃（分解：塩酸塩） 【０１２８】実施例 ２６ エンド−３−アリル−９−メチル−３,９−ジアザビシ
クロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミド 【化３４】エンド−９−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.
１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾール−３−カルボ
キサミド（０.２０ｇ）をエチレングリコール（５ml）
に溶解した後、アリルブロマイド１mlを加え、３時間加
熱還流した。反応溶液をクロロホルムで希釈し、水酸化
ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、炭酸カリウムで乾
燥し、減圧留去した。得られた油状物をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製し、標題化合物（０.１４ｇ）を
得た。 【０１２９】1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (d, J=15Hz, 2
H)、 2.39-2.51 (m, 4H)、 2.46 (s, 3H)、 2.71 (d, J=11
Hz, 2H)、 2.81-2.84 (m, 2H)、 3.07 (d, J=7Hz, 2H)、
4.58-4.65 (m, 1H)、 5.00 (d, J=10Hz, 1H)、 5.10 (d,
J=17Hz, 1H)、 6.10-6.21 (m, 1H)、 7.30 (t, J=8Hz, 1
H)、 7.17 (t, J=8Hz, 1H)、 7.40 (d, J=9Hz, 1H)、 8.36
(d, J=8Hz, 1H)、 10.86 (d, J=10Hz, 1H)、 11.40 (s,
1H) m.p. １６９〜１７１℃（塩酸塩） 【０１３０】実施例 ２７ エンド−３−（４−フルオロベンジル）−９−メチル−
３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド 【化３５】 実施例２６の方法に従って合成した。 【０１３１】1H NMR (CDCl3) δ 1.49 (d, J=15Hz, 2
H)、 2.51 (s, 3H)、 2.53-2.57 (m, 2H)、 2.58-2.64 (m,
2H)、 2.73 (d, J=11Hz, 2H)、 3.83 (s, 2H)、 2.88 (s,
2H)、4.71 (dd, J=7, 10Hz, 1H)、 6.83-6.90 (m, 2H)、
7.38-7.30 (m, 3H)、 7.54-7.42 (m, 2H)、 8.47 (d, J=8
Hz, 1H)、 10.16 (s, 1H)、 10.75 (d, J=10Hz, 1H) m.p. １７３〜１７５℃（塩酸塩） 【０１３２】実施例 ２８ エンド−３−アセチル−９−メチル−３,９−ジアザビ
シクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾー
ル−３−カルボキサミド 【化３６】 エンド−９−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.
１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾール−３−カルボ
キサミド（０.２０ｇ）をクロロホルム（１０ml）に懸
濁させ、トリエチルアミン（０.１０ml）及び無水酢酸
（０.０７ml）を加え、室温で５分間撹拌した後、溶媒
を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製
し、標題化合物（０.１５ｇ）を得た。 【０１３３】1H NMR (CDCl3) δ 1.56 (d, J=15Hz, 1
H)、 1.69 (d, J=15Hz, 1H)、 2.13 (s,3H)、 2.51 (d, J=
8Hz, 1H)、 2.55 (d, J=7Hz, 1H)、 2.58 (s, 3H)、 3.11-
3.04(m, 2H)、 3.33 (dd, J=3, 13Hz, 1H)、 3.49 (d, J=
12Hz, 1H)、 3.65 (dd, J=4,12Hz, 1H)、 4.18 (d, J=14H
z, 1H)、 4.58-4.55 (m, 1H)、 7.20 (t, J=8Hz, 1H)、7.3
3 (t, J=8Hz, 1H)、 7.48 (d, J=8Hz, 1H)、 7.67 (d, J=
9Hz, 1H)、 8.29 (d,J=8Hz, 1H)、 12.54 (br, 1H) m.p. ２６８〜２６９℃（塩酸塩） 【０１３４】実施例 ２９ エンド−３−イソブチル−９−メチル−３,９−ジアザ
ビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾ
ール−３−カルボキサミド 【化３７】 エンド−９−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.
１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾール−３−カルボ
キサミド（０.３０ｇ）をＤＭＦ（７.５ml）に溶解した
後、イソブチルブロマイド（２.７５ｇ）及びトリエチ
ルアミン（０.１１ｇ）を加え、約８０℃で１３時間加
熱撹拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈し、水酸化
ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、炭酸カリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（０.２５
ｇ）を得た。 【０１３５】1H NMR (CDCl3) δ 0.78 (d, J=6Hz, 6H)、
1.52 (d, J=15Hz, 2H)、 1.9-2.0 (m, 1H)、 2.32 (d, J
=7Hz, 2H)、 2.4-2.6 (m, 4H)、 2.53 (s, 3H)、 2.78 (d,
J=11Hz, 2H)、 2.89 (s, 2H)、 4.7-4.8 (m, 1H)、 7.2-
7.5 (m, 3H)、 8.34 (d, J=8Hz, 1H)、 10.49 (d, J=10H
z, 1H)、 11.2-11.3 (bs, 1H) 【０１３６】実施例 ３０ エンド−３−（２−エトキシエチル）−９−メチル−
３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド 【化３８】 実施例２７の方法に従って合成した。 【０１３７】1H NMR (CDCl3) δ 1.16 (t, J=7Hz, 3H)、
1.47 (d, J=15Hz, 2H)、 2.4-3.0 (m, 10H)、 2.53 (s,
3H)、 3.44 (q, J=7Hz, 2H)、 3.79 (d, J=6Hz, 2H)、 4.6
-4.7(m, 1H)、 7.2-7.5 (m, 3H)、 8.42 (d, J=8Hz, 1H)、
10.91 (d, J=10Hz, 1H)、 11.0-11.1 (bs, 1H) 【０１３８】実施例 ３１ Ｎ−（エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシク
ロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル）Ｎ−メチル １−メチ
ルインダゾール−３−カルボキサミド 【化３９】 エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾール−３
−カルボキサミド（１.００ｇ、３.１９mmol）を乾燥Ｔ
ＨＦ（３０ml）に溶解し、アルゴン気流下に１.６Ｍ ｎ
−ブチルリチウムヘキサン溶液（１０.２ml）を加え
た。さらにヨードメタン（１ml）を滴下し、室温下に２
時間反応した。クロロホルム抽出後、有機層を乾燥し、
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し、標題化合物を得た。 【０１３９】1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.36 (m, 2H)、
2.22 (s, 2H)、 1.80-3.10 (m, 8H)、3.13 (s, 3H)、 4.05
(s, 3H)、 5.26-5.40 (m, 1H)、 6.88-7.56 (m, 4H) 【０１４０】５−ＨＴ3拮抗作用に関する薬理試験 上記の実施例１〜３１によって製造した化合物につい
て、５−ＨＴ3受容体における５−ＨＴに対する拮抗作
用を試験した。 【０１４１】麻酔したラットの頸静脈に５−ＨＴ（セロ
トニン）を投与すると一過性の徐脈が生じる（von Bezo
ld Jarisch Reflex）(Paintal, AS., Physiol. Rev, 5
3, 159〜210 (1973)）。そして、５−ＨＴによる本反射
は、５−ＨＴ3受容体を介して生じることがRichardson
らによって証明されている(Nature, 316, 126〜131 (19
85)）。したがって、本発明の化合物による５−ＨＴ3受
容体における５−ＨＴの有効かつ選択的な拮抗作用は、
本反射における阻害効果によって立証できる。すなわ
ち、ラットをウレタン（１ｇ／kg、i.p.）で麻酔し、血
圧、心拍数を左大腿動脈から記録した。５−ＨＴ（３０
μｇ／kg）を頸静脈内投与した時に生ずる徐脈と、本発
明化合物を頸静脈内投与した５分後の５−ＨＴ投与によ
る徐脈から阻害率を算出した。なおこの試験において
は、すべて塩酸塩の形で試験した。 【０１４２】試験に供した化合物の試験結果を次の表１
に示す。 【０１４３】 【表１】【０１４４】最後に、本発明の化合物（すべて塩酸付加
塩）を有効成分とする薬学的製剤の具体的な形態を以下
に示す。 【０１４５】〔製剤例１〕各成分を均一に混合し、直打用粉末とする。これをロー
タリー式打錠機で直径６mm、重量１００mgの錠剤に成型
する。 【０１４６】〔製剤例２〕 顆粒剤（１分包） Ａ：実施例１０の化合物 １mg 乳 糖 ９９mg トウモロコシデンプン ５０mg 結晶セルロース ５０mg Ｂ：ヒドロキシプロピルセルロース １０mg エタノール ９mg Ａの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加えて練合
し、押出造粒法で整粒し、次いで５０℃の乾燥機で乾燥
する。乾燥上がり顆粒を粒度２９７μｍ〜１４６０μｍ
にふるい分けたものを顆粒剤する。１分包量を２００mg
とする。 【０１４７】〔製剤例３〕 白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸エチル、
パラオキシ安息香酸プロピルおよび上記の有効成分を温
水６０ｇに溶解する。冷却後グリセリンおよびエタノー
ルに溶解した香味料の溶液を加える。つぎにこの混合物
に水を加えて１００mlにする。 【０１４８】〔製剤例４〕 塩化ナトリウムおよび有効成分を蒸留水を加えて溶解
し、全量を１.０mlとする。
らびにその薬理学的に許容される酸付加塩および第四級
アンモニウム塩に関する。 【０００２】さらに、本発明は５−ＨＴ3受容体におけ
る５−ＨＴ(セロトニン）に対する選択的に有効な拮抗
物質である新規なジアザビシクロ誘導体ならびにその薬
理学的に許容される酸付加塩および第四級アンモニウム
塩に関する。この発明の化合物は、中枢神経系の５−Ｈ
Ｔ3受容体に作用し、たとえば精神分裂症、躁病、うつ
病、不安症、痴呆症、認識障害あるいは薬物依存などの
精神障害の治療に有効であり、また神経系の疾患、例え
ば偏頭痛の治療に使用される。また、末梢神経系の５−
ＨＴ受容体に作用し、例えば胃遅滞排出、消化不良、鼓
腸、食道逆流などの胃腸機能不全症状、さらに胃炎、消
化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎、種々の原因によ
る下痢などの胃腸障害の治療に使用される。また、嘔吐
や吐き気、特に癌化学療法時や放射線治療時に誘発され
る嘔吐ならびに吐き気の治療に有効である。 【０００３】 【従来の技術および本発明が解決しようとする課題】嘔
吐は癌化学療法剤の投与を受けた患者に高頻度で見られ
る重大な問題であり、嘔吐の管理は十分な抗癌治療を行
うための極めて重要な補助療法である。 【０００４】この嘔吐の抑制にメトクロプラミドの大量
静脈内投与が有効であることが報告されて以来（Grall
a, RJ. et al., N. Engl. J. Med., 305, 905-909 (198
1)）、完全でないにせよ良好な嘔吐管理を行えるように
なった。しかしながら、既存の制吐薬、特にベンズアミ
ド構造を有する化合物は、ドーパミン遮断作用ならびに
中枢神経抑制作用を有するために、好ましくない副作用
例えば鎮静、失調反応、下痢、静座不能を有することが
明らかになった。 【０００５】最近、５−ＨＴ3受容体の特異的拮抗薬
は、癌化学療法時に誘発される嘔吐を抑制することが報
告され（Cunningham, D. et al., The Lancet, 1, 1461
-1463(1987））、５−ＨＴ3拮抗薬は既存制吐薬よりも
低用量で嘔吐を抑制しかつ好ましからざる副作用のない
薬剤となり得ると考えられる。 【０００６】従来の５−ＨＴ3拮抗薬としては、特開昭
５９−６７２８４号公報、特開昭６０−２２６８５８号
公報、特開昭６２−２７０５８３号公報、特開昭６４−
７１８７４号公報に開示されているようなアザビシクロ
環部分構造を有するものか、あるいは特開昭６０−２１
４７８４号公報に開示されているようなイミダゾール環
部分構造を有するものが知られていたが、５−ＨＴ3受
容体における５−ＨＴに対してより一層選択的に拮抗す
る物質の開発が望まれていた。 【０００７】本発明者らは上記した課題を解決するため
に鋭意研究した結果、新規なジアザビシクロ誘導体およ
びこれらの塩を合成し、これらの化合物が５−ＨＴ3受
容体における５−ＨＴに対して選択的に拮抗することを
見い出して、本発明を完成させた。 【０００８】すなわち、本発明は下記の一般式(Ｉ) 【化２】 〔式中Ｒ1は水素原子、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、（Ｃ
3〜Ｃ10）アルケニル基、（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル基、
シクロ（Ｃ3〜Ｃ7）アルキル基、シクロ（Ｃ3〜Ｃ6）ア
ルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基、オキソ（Ｃ3〜Ｃ6）アルキ
ル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基、ア
シル基、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6）ア
ルキル基、ヒドロキシ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基、ハロ
（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基、シアノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
基、ヘテロシクロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、アリール
基、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、アリール
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基であり、ヘテロアリール（Ｃ1
〜Ｃ4）アルキル基およびアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル基のオルト位、メタ位、パラ位のいずれかは（Ｃ1〜
Ｃ4）アルコキシ基、ニトロ基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかで置換されてい
てもよく、Ｒ2は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル
基であり、Ｒ3およびＲ4は同一または異なり、水素原
子、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ10）アルケニ
ル基、アシル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ6）
アルキル基、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基であり、
アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基のオルト位、メタ位、
パラ位のいずれかは（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ基、ニトロ
基、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、アミノ基、ハロゲン原子
のいずれかで置換されていてもよいものとする。但し、
Ｒ1が水素原子、アルキル基、無置換のベンジル基また
はジメチルアミノエチル基であって、Ｒ2が水素原子で
あり、Ｒ3およびＲ4がメチル基である場合、Ｒ1が水素
原子、炭素数１〜６のアルキル基またはベンジル基であ
って、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3およびＲ4が炭素数１
〜４のアルキル基である場合、ならびにＲ1が水素原子
またはアルキル基であって、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3
が水素原子またはメチル基であり、且つＲ4がアルキル
基またはアリールアルキル基である場合を除く〕で示さ
れるジアザビシクロ誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる酸付加塩もしくは第四級アンモニウム塩に関する。 【０００９】本発明の上記したジアザビシクロ誘導体の
一般式(Ｉ)中のＲ1で示されるアルキル基としては、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎｅｏ−ペン
チル、ｎ−ヘキシル、オクチル、デシル基等が挙げら
れ、アルケニル基としては、アリル、イソプロペニル、
デセニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブテ
ニル基等が挙げられ、アルキニル基としては、ブチニ
ル、ヘキシニル、プロピニル基等が挙げられ、シクロア
ルキル基としては、シクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル基等が挙げられ、シク
ロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチ
ル、シクロプロピルエチル、シクロヘキシルメチル、シ
クロヘキシルエチル基等が挙げられ、アルコキシアルキ
ル基としては、２−メトキシエチル、２−エトキシエチ
ル基等が挙げられ、オキソアルキル基としては、２−オ
キソプロピル基等が挙げられ、アルコキシカルボニルア
ルキル基としては、メトキシカルボニルメチル、ブトキ
シカルボニルメチル基等が挙げられ、アシル基として
は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイ
ル、ベンゾイル基等が挙げられ、ジアルキルアミノアル
キル基としては、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−
（ジメチルアミノ）エチル基等が挙げられ、アルコキシ
カルボニル基としては、ｉｓｏ−ブトキシカルボニル、
メトキシカルボニル基等が挙げられ、ヒドロキシアルキ
ル基としては、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキ
シエチル基等が挙げられ、ハロアルキル基としては、２
−クロロプロピル、２−フルオロエチル、２−ブロモエ
チル、２−ヨードエチル基等が挙げられ、シアノアルキ
ル基としては、シアノメチル基等が挙げられ、ヘテロア
リールアルキル基としては、２−ピリジルメチル、４,
６−ジアミノ−２−トリアジニルメチル基等が挙げら
れ、アリール基としては、フェニル、ナフチル基等が挙
げられ、ヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニ
ル、ピロリジニル基等が挙げられ、アリールアルキル基
または置換されたアリールアルキル基としては、ベンジ
ル、フェネチル、パラメトキシベンジル、メタクロロベ
ンジル、オルトニトロベンジル、パラアミノベンジル、
パラニトロベンジル、パラ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジ
ル、パラフルオロベンジル基等が挙げられる。 【００１０】また一般式(Ｉ)中のＲ2で示されるアルキ
ル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ
る。 【００１１】また一般式(Ｉ)中のＲ3およびＲ4で示され
るアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等が
挙げられ、アルケニル基としては、アリル、イソプロペ
ニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブテニル
基等が挙げられ、アシル基としては、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、ヘキサノイル、ベンゾイル基等が挙
げられ、アルコキシアルキル基としては、２−メトキシ
エチル、２−エトキシエチル基等が挙げられ、またアリ
ールアルキル基または置換されたアリールアルキル基と
しては、ベンジル、フェネチル、パラメトキシベンジ
ル、メタクロロベンジル、オルトニトロベンジル、パラ
アミノベンジル、パラニトロベンジル、パラ−ｔｅｒｔ
−ブチルベンジル、パラフルオロベンジル基等が挙げら
れる。 【００１２】本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物は、
公知の合成反応に基づいて種々の方法で製造することが
できる。 【００１３】すなわち、この一般式(Ｉ)で示される化合
物は基本的には次の一般式(II) 【化３】 （式中、Ｒ1は上述の意味を有する）で示されるインダ
ゾール−３−カルボン酸またはその酸アミド形成性反応
性誘導体と次の一般式(III) 【化４】 で示される３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナン
−７−アミン誘導体との反応で得ることができる。 【００１４】この場合のアミド化反応は次の一般式（I
V） 【化５】 で示されるジインダゾロ〔２,３−ａ，２′,３′−ｄ〕
ピラジン−７，１４−ジオン（１Ｈ−インダゾール−３
−カルボン酸二量体）と上記した一般式（III）の化合
物との反応によって行うこともできる。 【００１５】更にまた本発明の化合物は、上記した一般
式（II）の化合物、その混合酸無水物もしくは酸ハロゲ
ン化物または一般式（IV）の化合物と一般式（III）の
化合物とのアミド化反応によって生成する１Ｈ−インダ
ゾール−３−カルボン酸と３,９−ジアザビシクロ〔３.
３.１〕ノナン−７−アミンとの酸アミドについて、そ
のインダゾール環上の置換基Ｒ1、アミド窒素原子に結
合する置換基Ｒ2またはジアザビシクロノナン環上の置
換基Ｒ3およびＲ4を所望する上記一般式(Ｉ)で示される
ものとするために、これらを新たに導入するか、既存の
基を修飾、または変更する手段によっても得ることもで
きる。 【００１６】上記した一般式（III）で示されるジアザ
ビシクロノナンアミン誘導体は、例えば J. Org. Che
m., 26, 395 (1961)に記載の方法に従って調製できるほ
かに、Ｎ,Ｎ−ビス（２,２−ジメトキシエチル）メチル
アミンを縮合させて７−オキソ−３,９−ジメチル−３,
９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナンとし、これをヒ
ドロキシルアミンでオキシムとした後、接触還元により
アミノ化して３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナン−７−アミンとするような反応で調
製することができる。このようにして得られたジアザビ
シクロノナンアミンはインダゾールカルボン酸のアミド
形成性反応性誘導体と反応せしめられる。アミド形成性
反応性誘導体としてインダゾールカルボン酸二量体を用
いる場合を例にして、上記した一連の反応工程を示すと
次の反応スキーム１のとおりである。 【００１７】このようにして生成した所望の目的生成物
は反応混合物の洗浄、抽出、精製工程を経て得られる。 【００１８】反応スキーム１ 【化６】 【００１９】また一般式（II）で示されるインダゾール
カルボン酸の酸アミド形成性反応性誘導体として、例え
ばインダゾール−３−カルボン酸クロリドのような酸ハ
ライドを使用する場合には、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン、１,４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホル
ムまたはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
などの非水性有機溶媒中で、−８０℃〜溶媒の沸点の温
度範囲で、必要によりトリエチルアミン、トリｎ−ブチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、テトラメチル
尿素、金属マグネシウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウ
ムジイソプロピルアミン、ナトリウムアミド、水素化ナ
トリウム、金属ナトリウムなどの無機または有機の酸結
合剤の存在下に、一般式（III）で示されるジアザビシ
クロノナンアミンと反応させる。その後、反応混合物を
洗浄し、抽出、精製工程を経て所望の一般式（Ｉ）のジ
アザビシクロ誘導体を得ることができる。 【００２０】しかしながら、上記したアミド化反応によ
って得られるジアザビシクロ誘導体について、その置換
基Ｒ1〜Ｒ4を導入し、修飾しまたは変更する反応を加え
て所望の一般式（Ｉ）のジアザビシクロ誘導体とするこ
とはこれらの置換基の反応性、反応操作の容易性などの
観点からしばしば行いうるところである。 【００２１】例えばＲ1およびＲ2が水素であるアミド化
反応生成物について、塩基例えば水素化ナトリウムまた
はｎ−ブチルリチウムの存在下において、ハロゲン化ア
ルキル（例えばヨウ化メチルもしくはメトキシベンジル
クロライド）と処理することによりＲ1または、Ｒ1およ
びＲ2をアルキル基に変換する反応で所望の一般式
（Ｉ）のジアザビシクロ誘導体が得られる。また、Ｒ2
が水素であるアミド化反応生成物について、塩基例えば
ｎ−ブチルリチウムの存在下において、ハロゲン化アル
キル例えばヨウ化メチルと処理することにより、Ｒ2を
アルキル基に変換する反応で所望の一般式（Ｉ）のジア
ザビシクロ誘導体が得られる。 【００２２】また、Ｒ1が水素であるアミド化反応生成
物について、塩基例えば水素化ナトリウムの存在下にお
いて、ハロゲン化アシル(例えば塩化アセチル)と処理す
ることによりＲ1をアシル基に変換する反応で所望の一
般式（Ｉ）のジアザビシクロ誘導体が得られる。これら
の反応は反応スキーム２で例示することができる。 【００２３】反応スキーム２ 【化７】 【００２４】Ｒ3および／またはＲ4がベンジル基であ
り、他の置換基が低級アルキル基である化合物につい
て、水素化触媒例えばパラジウムの存在下に水素化する
ことによって、Ｒ3および／またはＲ4のベンジル基を水
素に変換することができる。この反応は反応スキーム３
で例示することができる。 【００２５】反応スキーム３ 【化８】 【００２６】同様にＲ3および／またはＲ4が水素である
還元反応生成物について、塩基の存在下においてハロゲ
ン化アルキルやハロゲン化アシル、もしくは酸無水物と
処理することにより、Ｒ3および／またはＲ4をアルキル
基やアシル基に変換する反応で所望の一般式（Ｉ）のジ
アザビシクロ誘導体が得られる。この反応は反応スキー
ム４で例示することができる。 【００２７】反応スキーム４ 【化９】 【００２８】またＲ1がヒドロキシアルキル基である場
合は対応するカルボニル基含有アルキル基の還元によ
り、アミノ置換フェニル基である場合は対応するニトロ
置換フェニル基の還元により所望の一般式（Ｉ）のアザ
ビシクロ誘導体に誘導することができる。 【００２９】さらにまたＲ1が４,６−ジアミノ−２−ト
リアジニルメチル基である場合は、Ｒ1がシアノメチル
基である化合物とジシアンジアミドとの反応によって所
望の一般式（Ｉ）のアザビシクロ誘導体に誘導すること
ができる。 【００３０】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の
酸付加塩とは、一般式（Ｉ）中のアザビシクロ環の３位
および／または９位の窒素原子に酸が付加した化合物を
意味する。これらの酸付加塩としては、薬理学的に許容
される塩類であり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩類、およ
びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リ
ンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタン
スルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。 【００３１】また、一般式（Ｉ）で示される化合物の第
四級アンモニウム塩としては、例えばメチルヨージド、
メチルブロミド、エチルヨージド、エチルブロミドのよ
うな低級アルキルハロゲニド、メチルメタンスルホネー
ト、エチルメタンスルホネートのような低級アルキルス
ルホネート、メチルｐ−トルエンスルホネートのような
低級アルキルアリールスルホネートなどが一般式（Ｉ）
中のジアザビシクロ環の３位および／または９位の窒素
原子に付加した第四級アンモニウム塩が挙げられる。 【００３２】この第四級アンモニウム塩化反応は種々の
反応条件下において実施することができる。例えばジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン、１,４−ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレンまたはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中で、−２０℃
〜溶媒の沸点の範囲の温度で一般式（Ｉ）の化合物とメ
チルヨージド、メチルブロミド、エチルヨージド、エチ
ルブロミドのような低級アルキルハライド、メチルメタ
ンスルホネート、エチルメタンスルホネートのような低
級アルキルスルホネート、メチルｐ−トルエンスルホネ
ートのような低級アルキルアリールスルホネートなどを
反応させることにより、所望の第四級アンモニウム塩を
生成することができる。また、ジエチルエーテルなどの
低沸点の溶媒を使用する場合、あるいは塩化メチルなど
の低沸点反応剤を使用する場合は、ステンレス製封管中
で加圧下に行うことが好ましい。また上記反応は無溶媒
でも行うことができる。 【００３３】一般式（Ｉ）で示される化合物ならびにそ
の酸付加塩および第四級アンモニウム塩は、水和物また
は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水
和物および溶媒和物もまた本発明の化合物に包含され
る。 【００３４】さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物に
はその化学構造から明らかなとおり立体異性体およびそ
の化合物も包含される。 【００３５】本発明の一般式（Ｉ）で示されるジアザビ
シクロ誘導体の具体例としては、例えば次のような化合
物を挙げることができる。 【００３６】エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザ
ビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−アリルイン
ダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−シクロヘキシルメチ
ルインダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−シクロプロピルメチ
ルインダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（４−メトキシベン
ジル）インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（７−オクテニル）
インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（２−プロピニル）
インダゾール−３−カルボキサミド 【００３７】エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザ
ビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（３−メチ
ル−２−ブテニル）インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（４−ニトロベンジ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−シアノメチルインダ
ゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−(４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルベンジル）インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（２−オキソプロピ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（３−クロロベンジ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（２−ニトロベンジ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド 【００３８】エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザ
ビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（２−ピリ
ジルメチル）インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−メトキシカルボニル
メチルインダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（２−エトキシエチ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−イソブトキシカルボ
ニルインダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（２−ヒドロキシプ
ロピル）インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（４−アミノベンジ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １−（４,６−ジアミノ−
２−トリアジニルメチル）インダゾール−３−カルボキ
サミド 【００３９】エンド−９−ベンジル−３−メチル−３,
９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.
１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾール−３−カルボ
キサミド エンド−３−ベンジル−９−メチル−３,９−ジアザビ
シクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾー
ル−３−カルボキサミド エンド−９−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.
１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾール−３−カルボ
キサミド エンド−３−アリル−９−メチル−３,９−ジアザビシ
クロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミド エンド−３−（４−フルオロベンジル）−９−メチル−
３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド 【００４０】エンド−３−アセチル−９−メチル−３,
９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド エンド−３−イソブチル−９−メチル−３,９−ジアザ
ビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾ
ール−３−カルボキサミド エンド−３−（２−エトキシエチル）−９−メチル−
３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド Ｎ−（エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシク
ロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル）Ｎ−メチル １−メチ
ルインダゾール−３−カルボキサミド 【００４１】本発明の化合物は、通常薬学的製剤の形態
で経口的または非経口的に投与されうる。薬学的製剤の
形態としては、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、シロッ
プ剤、顆粒剤、散剤、注射剤、懸濁剤等がある。また他
の薬剤とともに二重層錠、多層錠とすることができる。
さらに錠剤は、必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣錠、腸溶被錠、フィルムコート錠とすること
もできる。 【００４２】固体製剤とする場合は、固体の添加剤、例
えば乳糖、白糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプ
ン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カル
ボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピ
ロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレ
ングリコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク等が用いられる。 【００４３】半固体製剤とする場合は、植物性または合
成ロウまたは脂肪等が用いられる。 【００４４】液体製剤とする場合は、液体添加剤、例え
ば塩化ナトリウム水溶液、ソルビトール、グリセリン、
オリーブ油、アーモンド油、プロピレングリコール、エ
チルアルコール等が用いられる。 【００４５】これらの製剤の有効成分の量は製剤の０.
００１〜１００重量％であり、適当には経口投与のため
の製剤の場合には０.０１〜５０重量％であり、そして
注射用製剤の場合には０.００１〜１０重量％である。 【００４６】本発明の化合物の投与方法および投与量に
は特に制限はなく、各種製剤形態、疾患の程度、患者の
年齢、性別などにより適宜選択されるが、有効成分の１
日当りの投与量は０.０１mg〜１０００mgである。 【００４７】以下に、本発明の化合物の具体的な合成法
を実施例として示す。 【００４８】実施例 １ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−アリルインダゾール−
３−カルボキサミド 【化１０】 エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾール−３
−カルボキサミド（１.００ｇ、３.１９mmol）をＤＭＦ
（３０ml）に溶解し、氷冷下で６０％水素化ナトリウム
（０.１５３ｇ、３.８３mmol）を加え、３０分間撹拌し
た。その後室温下で臭化アリル（０.４６３ｇ、３.８３
mmol）を加え１０時間撹拌した。反応液を水（３００m
l）に加え、酢酸エチル（１００ml×３）で抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧濃縮し、粗生成物（１.０３ｇ）を得
た。このものをエタノールより再結晶化し、標題化合物
（０.５２ｇ）を得た。 【００４９】m.p. １６３〜１６４℃1 H NMR (CDCl3) δ 1.48 (d, J=15Hz, 2H)、 2.45 (s, 3
H)、 2.53 (s, 3H)、 2.47-2.51(m, 2H)、 2.56-2.60 (m,
2H)、 2.72(d, J=11Hz, 2H)、 2.87 (bs, 2H)、 4.62 (td,
J=7, 10Hz, 1H)、 4.99 (td, J=2, 5Hz, 2H)、 5.16 (d
d, J=2, 17Hz, 1H)、 5.24 (dd, J=1, 10Hz, 1H)、 6.03
(ddd, J=5, 10, 17Hz, 1H)、 7.20-7.29 (m, 1H)、 7.36-
7.40 (m, 2H)、 8.42 (d, J=8Hz, 1H)、 11.22 (d, J=10H
z, 1H) IR (KBr) 2826、 2798、 1650、 1519、 1489、 1373、 1263、
1189、 788、 742cm-1 【００５０】実施例 ２ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−アリルインダゾール−
３−カルボキサミド塩酸塩 実施例１で得られた化合物（０.５０ｇ、１.４１mmol）
を酢酸エチル(１０ml)とクロロホルム（３ml）の混合液
に溶解し、室温下で４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１ml）
を加えた。析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して標題化
合物（０.６０ｇ、１.４０mmol）を得た。 m.p. １２９〜１３０℃ 【００５１】実施例 ３ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−シクロヘキシルメチル
インダゾール−３−カルボキサミド 【化１１】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドとシクロヘキシルメチル
ブロマイドとを反応させ、ヘキサン−酢酸エチルより再
結晶化し、標題化合物を得た。 【００５２】m.p. １５５〜１５６℃1 H NMR (CDCl3) δ 0.98-1.07 (m, 2H)、 1.16-1.21 (m,
3H)、 1.50 (d, J=15Hz, 2H)、 1.60-1.73 (m, 5H)、 1.9
4-2.04 (m, 1H)、 2.48 (s, 3H)、 2.54 (s, 3H)、 2.45-
2.51 (m, 2H)、 2.59 (dd, J=3, 11Hz, 2H)、 2.74 (d, J
=11Hz, 2H)、 2.88 (bs, 2H)、 4.18 (d, J=7Hz, 2H)、 4.
64 (td, J=7, 10Hz, 1H)、 7.20-7.25 (m,1H)、 7.35-7.3
9 (m, 2H)、 8.41 (d, J=8Hz, 1H)、 11.09 (d, J=10Hz,
1H) IR (KBr) 2924、 2844、 2802、 1650、 1525、 1489、 145
1、 1335、 1274、 1217、1177、 794、 751cm-1 【００５３】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １５２〜１５４℃ 【００５４】実施例 ４ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−シクロプロピルメチル
インダゾール−３−カルボキサミド 【化１２】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドとシクロプロピルメチル
ブロマイドとを反応させ、ヘキサン−酢酸エチルより再
結晶化し、標題化合物を得た。 【００５５】m.p. １３６〜１３７℃1 H NMR (CDCl3) δ 0.40(m, 2H)、 0.59 (m, 2H)、 1.36
(m, 1H)、 1.50 (d, J=15Hz, 2H)、 2.44-2.51 (m, 2H)、
2.48 (s, 3H)、 2.53 (s, 3H)、 2.59 (dd, J=3,11Hz, 2
H)、 2.73 (d, J=11Hz, 2H)、 2.87 (bs, 2H)、 4.26 (d,
J=7Hz, 2H)、 4.64 (td, J=7, 11Hz, 1H)、 7.20-7.25
(m,1H)、 7.35-7.39 (m, 2H)、 8.42 (d, J=8Hz, 1H)、 1
1.13 (d, J=11Hz, 1H) IR (KBr) 2926、 2798、 1642、 1516、 1491、 1372、 133
5、 1266、 1205、 1165、1132、 794、 782、 760cm-1 【００５６】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. ２３５〜２３７℃（分解） 【００５７】実施例 ５ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（４−メトキシベンジ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド 【化１３】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドと４−メトキシベンジル
クロライドとを反応させ、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水＝
２０：１：０.０５）により精製し、標題化合物を得
た。 【００５８】泡状固体1 H NMR (CDCl3) δ 1.46 (d, J=15Hz, 2H)、 2.35 (s, 3
H)、 2.41-2.48 (m, 2H)、 2.48 (s, 3H)、 2.54 (d, J=11
Hz, 2H)、 2.67 (d, J=11Hz, 2H)、 2.81 (bs, 2H)、 3.71
(s, 3H)、 4.59-4.65 (m, 1H)、 5.48 (s, 2H)、 6.79-6.
80 (m, 2H)、 7.10-7.12 (m, 2H)、 7.18-7.24 (m, 1H)、
7.27-7.33 (m, 2H)、 8.43-8.45 (m, 1H)、 11.23 (d, J=
11Hz, 1H) IR (KBr) 2930、 2836、 2802、 1650、 1614、 1515、 148
9、 1247、 1175、 1030、789、 705cm-1 【００５９】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １５２〜１５４℃ 【００６０】実施例６ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（７−オクテニル）イ
ンダゾール−３−カルボキサミド 【化１４】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドと８−ブロモ−１−オク
テンとを反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水＝２０：
１：０.０５）により精製し、標題化合物を得た。 【００６１】淡黄色オイル1 H NMR (CDCl3) δ 1.26-1.35 (m, 6H)、 1.49 (d, J=15
Hz, 2H)、 1.91-2.02 (m, 4H)、 2.44-2.50 (m, 2H)、 2.4
8 (s, 3H)、 2.53 (s, 3H)、 2.56-2.60 (m, 2H)、 2.72
(d, J=11Hz, 2H)、 2.86 (bs, 2H)、 4.33-4.36 (m, 2H)、
4.64 (td, J=7,10Hz, 1H)、 4.92 (dd, J=2, 10Hz, 1
H)、 4.97 (dd, J=1, 17Hz, 1H)、 5.77 (ddd, J=7, 10,
17Hz, 1H)、 7.21-7.25 (m, 1H)、 7.34-7.39 (m, 2H)、
8.42 (d, J=8Hz, 1H)、 11.11 (d, J=10Hz, 1H) IR (neat) 2932、 2853、 2802、 1648、 1528、 1493、 146
4、 1376、 1271、 1218、1178、 796、 753cm-1 【００６２】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １１４〜１１６℃ 【００６３】実施例 ７ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（２−プロピニル）イ
ンダゾール−３−カルボキサミド 【化１５】実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドとプロパルギルクロライ
ドとを反応させ、標題化合物を得た。 【００６４】1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (d, J=15Hz, 2
H)、 1.92 (bs, 1H)、 2.49 (s, 3H)、 2.53 (s, 3H)、 2.4
5-2.51 (m, 2H)、 2.56-2.60 (m, 2H)、 2.72 (d, J=11H
z, 2H)、2.87 (bs, 2H)、 4.59-4.65 (m, 1H)、 5.73 (d,
J=6Hz, 2H)、 7.28-7.32 (m, 1H)、 7.39-7.44 (m, 1H)、
7.77 (d, J=8Hz, 1H)、 8.45 (d, J=8Hz, 1H)、 11.28
(d, J=10Hz, 1H) IR (KBr) 2934、 2810、 1658、 1535、 1497、 1340、 1273、
1184、 799、 758cm-1 【００６５】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. ２１６〜２２０℃ 【００６６】実施例 ８ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（３−メチル−２−ブ
テニル）インダゾール−３−カルボキサミド 【化１６】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドとイソプレニルブロマイ
ドとを反応させ、標題化合物を得た。 【００６７】1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (d, J=15Hz, 2
H)、 1.75 (s, 3H)、 1.78 (s, 3H)、 2.43-2.52 (m, 2H)、
2.47 (s, 3H)、 2.53 (s, 3H)、 2.57 (dd, J=3, 11Hz,
2H)、 2.73 (d, J=11Hz, 2H)、 2.86 (bs, 2H)、 4.61-4.6
5 (m, 1H)、 4.99 (d, J=7Hz, 2H)、 5.41 (m, 1H)、 7.21
-7.25 (m, 1H)、 7.37 (d, J=4HZ, 2H)、 8.42 (d, J=8H
z, 1H)、 11.16 (d, J=11Hz, 1H) IR (KBr) 2930、 2805、 1652、 1530、 1522、 1493、 126
5、 1178、 753cm-1 【００６８】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １３３〜１３５℃／１８０℃／２１０℃（分解） 【００６９】実施例 ９ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（４−ニトロベンジ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド 【化１７】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドと４−ニトロベンジルク
ロライドとを反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水＝３
０：１：０.０５）により精製し、標題化合物を得た。 【００７０】黄色オイル1 H NMR (CDCl3) δ 1.48 (d, J=15Hz, 2H)、 2.27 (s, 3
H)、 2.43-2.56 (m, 4H)、 2.53 (s, 3H)、 2.66 (d, J=11
Hz, 2H)、 2.86 (bs, 2H)、 4.63 (td, J=7, 10Hz, 1H)、
5.68(s, 2H)、 7.26-7.29 (m, 4H)、 7.37 (d, J=8Hz, 2
H)、 8.15 (d, J=9Hz, 2H)、 8.46 (d, J=8Hz, 1H)、 11.1
1 (d, J=11Hz, 1H) IR (neat) 2939、 2812、 1649、 1532、 1497、 1351、 126
3、 1221、 1180、 864、794、 760ｃｍ-1 【００７１】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １６６〜１６８℃（分解） 【００７２】実施例 １０ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−シアノメチルインダゾ
ール−３−カルボキサミド 【化１８】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドとブロモアセトニトリル
とを反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール−アンモニア水＝１０：
１：０.０５）により精製し、標題化合物を得た。 【００７３】m.p. ２０１〜２０２℃（ヘキサン−酢酸
エチルより再結晶）1 H NMR (CDCl3) δ 1.47 (d, J=15Hz, 2H)、 2.45-2.54
(m, 2H)、 2.51 (s, 3H)、 2.54 (s, 3H)、 2.59-2.62 (m,
2H)、 2.72 (d, J=11Hz, 2H)、 2.88 (bs, 2H)、4.61 (t
d, J=7, 10Hz, 2H)、 5.27 (s, 2H)、 7.33-7.37 (m, 1
H)、 7.44 (d, J=8Hz, 1H)、 7.50-7.54 (m, 1H)、 8.47
(d, J=8Hz, 1H)、 11.37 (d, J=10Hz, 1H) IR (KBr) 2938、 2840、 2798、 1640、 1525、 1491、 146
7、 1413、 1372、 1261、1184、 1132、 785、 757cm-1 【００７４】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １５７〜１５９℃（分解） 【００７５】実施例 １１ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（４−tert−ブチルベ
ンジル）インダゾール−３−カルボキサミド 【化１９】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドと４−tert−ブチルベン
ジルブロマイドとを反応させ、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア
水＝２０：１：０.０５）により精製し、標題化合物を
得た。 【００７６】淡黄色オイル1 H NMR (CDCl3) δ 1.28 (s, 9H)、 1.48 (d, J=15Hz, 2
H)、 2.30 (s, 3H)、 2.43-2.50 (m, 2H)、 2.52 (s, 3H)、
2.54-2.69 (m, 2H)、 2.86 (d, J=7Hz, 2H)、 2.92 (bs,
2H)、 4.63 (td, J=7, 10Hz, 1H)、 5.54 (s, 2H)、 7.12
(d, J=8Hz, 2H)、 7.21-7.25 (m, 1H)、 7.31 (d, J=8H
z, 2H)、 7.33-7.34 (m, 2H)、 8.43 (d, J=8Hz, 1H)、 1
1.20 (d, J=11Hz, 1H) IR (neat) 2970、 2932、 2810、 1648、 1529、 1494、 127
6、 1263、 1180、 914、795、 755、 738cm-1 【００７７】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １７１〜１７３℃ 【００７８】実施例 １２ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（２−オキソプロピ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド 【化２０】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドとクロロアセトンとを反
応させ、ヘキサン−酢酸エチルより再結晶化し、標題化
合物を得た。 【００７９】m.p. ２３０〜２３２℃1 H NMR (CDCl3) δ 1.48 (d, J=15Hz, 2H)、 2.05 (s, 3
H)、 2.39 (s, 3H)、 2.42-2.51 (m, 2H)、 2.53 (s, 3H)、
2.57 (dd, J=3, 11Hz, 2H)、 2.69 (d, J=11Hz, 2H)、
2.87 (bs, 2H)、 4.62 (td, J=7, 10Hz, 1H)、 5.08 (s,
2H)、 7.26-7.32(m, 2H)、 7.42-7.46 (m, 1H)、 8.47 (d,
J=8Hz, 1H)、 11.26 (d, J=10Hz, 1H) IR (KBr) 2920、 2832、 1737、 1649、 1644、 1525、 149
2、 1373、 1314、 1268、1173、 791、 743cm-1 【００８０】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １６９〜１７１℃ 【００８１】実施例 １３ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（３−クロロベンジ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド 【化２１】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドとクロロベンジルクロラ
イドとを反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水＝１０：
１：０.０５）により精製し、標題化合物を得た。 【００８２】m.p. １５９〜１６１℃（ヘキサン−酢酸
エチルより再結晶）1 H NMR (CDCl3) δ 1.48 (d, J=15Hz, 2H)、 2.29 (s, 3
H)、 2.53 (s, 3H)、 2.44-2.56 (m, 4H)、 2.68 (d, J=11
Hz, 2H)、 2.86 (bs, 2H)、 4.63 (td, J=7, 10Hz, 1H)、
5.54 (s, 2H)、 7.03 (d, J=7Hz, 1H)、 7.18 (s, 1H)、
7.19-7.40 (m, 5H)、 8.45 (d, J=8Hz, 1H)、 11.19 (d,
J=11Hz, 1H) IR (KBr) 2924、 2802、 1646、 1617、 1521、 1475、 125
2、 1215、 1174、 1085、783、 753cm-1 【００８３】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １４１〜１４３℃ 【００８４】実施例１４ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（２−ニトロベンジ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド 【化２２】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドと２−ニトロベンジルク
ロライドとを反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水＝２
０：１：０.０５）により精製し、標題化合物を得た。 【００８５】m.p. １７４〜１７５℃（ヘキサン−酢酸
エチルより再結晶）1 H NMR (CDCl3) δ 1.48 (d, J=15Hz, 2H)、 2.17 (s, 3
H)、 2.51 (s, 3H)、 2.43-2.53 (m, 4H)、 2.63 (d, J=11
Hz, 2H)、 2.84 (bs, 2H)、 4.62 (td, J=7, 10Hz, 1H)、
6.01 (s, 2H)、 6.52 (m, 1H)、 7.29-7.32 (m, 2H)、 7.3
8-7.47 (m, 3H)、 8.17-8.19 (m, 1H)、 8.49 (d, J=8Hz,
1H)、 11.26 (d, J=10Hz, 1H) IR (KBr) 2916、 2802、 1645、 1608、 1533、 1489、 133
7、 1269、 1186、 1177、1134、 862、 787、 749、 727cm-1 【００８６】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １５４〜１５６℃ 【００８７】実施例 １５ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（２−ピリジルメチ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド 【化２３】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドと２−クロロメチルピリ
ジンとを反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水＝２０：
１：０.０５)により精製し、標題化合物を得た。 【００８８】m.p. １０６〜１０８℃（ヘキサン−酢酸
エチルより再結晶）1 H NMR (CDCl3) δ 1.48 (d, J=15Hz, 2H)、 2.29 (s, 3
H)、 2.44-2.55 (m, 4H)、 2.52 (s, 3H)、 2.67 (d, J=11
Hz, 2H)、 2.85 (bs, 2H)、 4.62 (td, J=7, 10Hz, 1H)、
5.72 (s, 2H)、 6.60 (d, J=8Hz, 1H)、 7.18-7.22 (m, 1
H)、 7.24-7.29(m, 1H)、 7.35-7.39 (m, 2H)、 7.54-7.58
(m, 1H)、 8.45 (d, J=8Hz, 1H)、 8.60(d, J=4Hz, 1H)、
11.28 (d, J=10Hz, 1H) IR (KBr) 3042、 2908、 2824、 1645、 1635、 1599、 153
9、 1516、 1507、 1477、1436、 1312、 1262、 1183、 958、 9
05、 788、 736cm-1 【００８９】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １５２〜１５４℃ 【００９０】実施例 １６ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−メトキシカルボニルメ
チルインダゾール−３−カルボキサミド 【化２４】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドとメトキシアセチルクロ
ライドとを反応させ、ヘキサン−酢酸エチルより再結晶
化し、標題化合物を得た。 【００９１】m.p. １４９〜１５１℃1 H NMR (CDCl3) δ 1.46 (d, J=15Hz, 2H)、 2.41 (s,3
H)、 2.40-2.53 (m, 2H)、 2.53 (s, 3H)、 2.57 (dd, J=
3, 11Hz, 2H)、 2.71 (d, J=11Hz, 2H)、 2.86 (bs, 2H)、
3.76 (s, 3H)、 4.61 (td, J=3, 10Hz, 1H)、 5.13 (s,
2H)、 7.27-7.33 (m, 2H)、 7.41-7.45 (m, 1H)、 8.44
(d, J=8Hz, 1H)、 11.27 (d, J=11Hz, 1H) IR (KBr) 2916、 2802、 1708、 1651、 1510、 1489、 126
6、 1208、 1182、 905、 788、 746cm-1 【００９２】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １５４〜１５６℃ 【００９３】実施例 １７ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（２−エトキシエチ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド 【化２５】 実施例１に従ってエンド−３,９−ジメチル−３,９−ジ
アザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドとエトキシエチルブロマ
イドとを反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水＝１５：
１：０.０５）により精製し、標題化合物を得た。 【００９４】淡黄色オイル1 H NMR (CDCl3) δ 1.10 (t, J=7Hz, 3H)、 1.48 (d, J=
15Hz, 2H)、 2.48 (s,3H)、 2.44-2.50 (m, 2H)、 2.53
(s, 3H)、 2.57-2.61 (m, 2H)、 2.72 (d, J=11Hz, 2H)、
2.87 (bs, 2H)、 3.42 (q, J=7Hz, 2H)、 3.85 (t, J=6H
z, 2H)、 4.53 (t,J=6Hz, 2H)、 4.63 (td, J=7, 10Hz, 1
H)、 7.22-7.26 (m, 1H)、 7.36-7.40 (m,1H)、 7.48 (d,
J=8Hz, 1H)、 8.40 (d, J=8Hz, 1H)、 11.16 (d, J=11Hz,
1H) IR (neat) 2974、 2928、 2800、 1676、 1651、 1526、 149
2、 1373、 1268、 1189、1128、 795、 753cm-1 【００９５】さらに実施例２に従い、塩酸塩とした。m.
p. １９０〜１９３℃ 【００９６】実施例 １８ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−イソブトキシカルボニ
ルインダゾール−３−カルボキサミド 【化２６】 エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾール−３
−カルボキサミド（１.００ｇ、３.１９mmol）をＤＭＦ
（３０ml）に溶解し、トリエチルアミン（０.３ｇ、３.
７５mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（０.１
５ｇ、１.２３mmol）を加え、氷冷下で３０分間撹拌し
た。その後イソブチルクロロホルメート（０.５１ｇ、
３.７５mmol）を加え室温で１８時間撹拌した。反応液
を水（３００ml）に加え、酢酸エチル（１５０ml×３）
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、粗生成物（０.８
７ｇ）を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水＝
１５：１：０.０５）により精製し、標題化合物（０.４
８ｇ）を得た。 【００９７】淡黄色オイル1 H NMR(CDCl3) δ 1.07 (d, J=7Hz, 6H)、 1.48 (d, J=1
5Hz, 2H)、 2.19 (sep,J=7Hz, 1H)、 2.44-2.50 (m, 2H)、
2.52 (s, 3H)、 2.53 (s, 3H)、 2.59 (dd, J=3Hz, 2H)、
2.73 (d, J=11Hz, 2H)、 2.88 (bs, 2H)、 4.30 (d, J=7
Hz, 2H)、 4.63(td, J=7, 10Hz, 1H)、 7.39-7.43 (m, 1
H)、 7.53-7.58 (m, 1H)、 8.19 (d, J=9Hz, 1H)、 8.59
(d, J=8Hz, 1H)、 11.60 (d, J=10Hz, 1H) IR (neat) 2937、 2815、 2250、 1772、 1750、 1662、 153
3、 1364、 1341、 1218、1077、 760、 739cm-1 【００９８】さらに実施例２に従い、塩酸塩化した。m.
p. ２３５〜２３７℃ 【００９９】実施例１９ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（２−ヒドロキシプロ
ピル）インダゾール−３−カルボキサミド 【化２７】 実施例１２の生成物（２.００ｇ、５.４１mmol）をメタ
ノール（４０ml）とクロロホルム（１０ml）の混合液に
溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（０.２１５
ｇ、５.６８mmol）を加えた。氷冷下で３０分、室温で
１４時間撹拌した後に溶媒を留去し、残渣をクロロホル
ム（５０ml）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮し、粗生成物（２.７２ｇ）を得
た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール−アンモニア水＝１０：
１：０.０５）により精製し、標題化合物（１.５２ｇ）
を得た。 【０１００】m.p. １７９〜１８０℃1 H NMR (CDCl3) δ 1.27 (d, J=5Hz, 3H)、 1.44 (d, J=
15Hz, 2H)、 2.40-2.49(m, 2H)、 2.44 (s, 3H)、 2.49
(s, 3H)、 2.54 (dd, J=3, 11Hz, 2H)、 2.67 (d,J=11Hz,
2H)、 2.82 (bs, 2H)、 3.22 (bs, 1H)、 4.27-4.40 (m,
3H)、 4.57-4.63(m, 1H)、 7.23-7.26 (m, 1H)、 7.37-7.4
1 (m, 1H)、 7.44 (d, J=8Hz, 1H)、 8.40 (d, J=8Hz, 1
H)、 11.09 (d, J=10Hz, 1H) IR (neat) 3336、 2932、 2800、 1629、 1527、 1488、 137
2、 1265、 1194、 1128、958、 787、 742cm-1 【０１０１】さらに実施例２に従い、塩酸塩化した。m.
p. １５７〜１５９℃ 【０１０２】実施例 ２０ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（４−アミノベンジ
ル）インダゾール−３−カルボキサミド 【化２８】 実施例９の生成物（０.５０ｇ、０.９６mmol）をエタノ
ール（４ml）と濃塩酸（６ml）の混合液に溶解し、氷冷
下で塩化第一スズ・二水和物（２.１６ｇ、９.６０mmo
l）のエタノール溶液（５ml）を加えた。氷冷下で３０
分、室温で２時間撹拌した後に一晩放置した。析出した
結晶を濾取し、エタノールで洗浄し、減圧乾燥した。こ
のものを水（３０ml）に溶解し水酸化ナトリウムで強ア
ルカリ性にした後、水層をクロロホルムで抽出した。有
機層を炭酸カリウムで乾燥し、減圧濃縮し、褐色オイル
（０.３９ｇ）を得た。このものをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−アンモ
ニア水＝１０：１：０.０５）により精製し、標題化合
物（０.１４ｇ）を得た。 【０１０３】m.p. １８６〜１８７℃（酢酸エチルより
再結晶）1 H NMR (CDCl3) δ 1.48 (d, J=15Hz, 2H)、 2.37 (s, 3
H)、 2.43-2.58 (m, 4H)、 2.53 (s, 3H)、 2.70 (d, J=11
Hz, 2H)、 2.86 (bs, 2H)、 3.66 (bs, 2H)、 4.60-4.66
(m, 1H)、 5.46 (s, 2H)、 6.60 (d, J=8Hz, 2H)、 7.00
(d, J=8Hz, 2H)、7.20-7.24 (m, 1H)、 7.30-7.40 (m, 2
H)、 8.41 (d, J=8Hz, 1H)、 11.19 (d, J=10Hz, 1H) IR (neat) 3410、 3156、 2932、 2804、 1649、 1638、 161
9、 1525、 1510、 1485、1312、 1176、 797、 749cm-1 【０１０４】さらに実施例２に従い、塩酸塩化した。m.
p. １８０〜１８３℃（分解） 【０１０５】実施例 ２１ エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル１−（４,６−ジアミノ−
２−トリアジニルメチル）インダゾール−３−カルボキ
サミド 【化２９】 実施例１０の生成物（０.５８ｇ、１.６４mmol）および
ジシアンジアミド（０.１８ｇ、２.１４mmol）をエチレ
ングリコールモノメチルエーテル（１５ml）に溶解し、
室温下で０.２Ｎ水酸化カリウムエチレングリコールモ
ノメチルエーテル溶液（１ml）を加えた。その後９０℃
で５時間撹拌し、析出した結晶を濾取した後、温水で洗
浄し、標題化合物（０.３８ｇ）を得た。 【０１０６】m.p. ＞３００℃1 H NMR (d-DMSO) δ 1.27 (d, J=15Hz, 2H)、 2.21 (s,
3H)、 2.30-2.56 (m, 6H)、 2.38 (s, 3H)、 2.74 (bs, 2
H)、 4.33-4.38 (m, 1H)、 5.35 (s, 2H)、 6.60 (bs, 4
H)、 7.23 (t, J=7Hz, 1H)、 7.38-7.42 (m, 1H)、 7.67
(d, J=8Hz, 1H)、 8.18 (d, J=8Hz, 1H)、 11.19 (d, J=1
0Hz, 1H) IR (KBr) 3312、 3118、 2934、 2900、 2798、 1647、 161
0、 1538、 1532、 1463、1318、 1227、 1181、 797、 749cm-1 【０１０７】さらに実施例２に従い、塩酸塩化した。m.
p. ２１１−２１５℃ 【０１０８】実施例 ２２ エンド−３−ベンジル−９−メチル−３,９−ジアザビ
シクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾー
ル−３−カルボキサミド 【化３０】 【０１０９】ｉ） Ｎ,Ｎ−ビス（２,２−ジメトキシエ
チル）ベンジルアミンの合成 ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（２００m
l）、ベンジルアミン（６９.２ml）及び水酸化カリウム
（７４.６ｇ）の混合物を６時間１００℃で加熱した。
反応液を室温に戻した後、クロロホルム抽出し、有機層
を炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた黒
色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
赤褐色油状物質１６１.１３ｇ（収率７１.４％）を得
た。 【０１１０】1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (t, J=7Hz, 12
H)、 2.74 (d, J=5Hz, 4H)、 3.48 (dq,J=10Hz, 4H)、 3.6
3 (dq, J=10Hz, 4H)、 3.79 (s, 2H)、 4.56 (t, J=5Hz,
2H)、7.19-7.36 (m, 5H) 【０１１１】ii） ３−ベンジル−９−メチル−７−オ
キソ−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナンの合
成 Ｎ,Ｎ−ビス（２,２−ジメトキシエチル）ベンジルアミ
ン（８０.００ｇ）に塩酸（１２８ml）、水（１４００m
l）を加え１.５時間還流した。この溶液をクエン酸（４
３.４６ｇ）、リン酸水素二ナトリウム（９２.８４ｇ）
及び水（１４００ml）の溶液中に注ぎ、さらに塩酸メチ
ルアミン（１９.０９ｇ）及びアセトンジカルボン酸
（４８.２０ｇ）を加えた後、４０％水酸化ナトリウム
水溶液を加えpH５.５とし、室温で５日間撹拌した。 【０１１２】反応液に水酸化ナトリウムを加えpH１３と
した後、クロロホルム抽出した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた黒
色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し標題
化合物(９.３３ｇ）を得た。 【０１１３】iii) ３−ベンジル−７−ヒドロキシイミ
ノ−９−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕
ノナンの合成 ３−ベンジル−９−メチル−７−オキソ−３,９−ジア
ザビシクロ〔３.３.１〕ノナン（９.３３ｇ）、塩酸ヒ
ドロキシルアミン（３.９８ｇ）、ピリジン（１２.５m
l）及びエタノールの混合物を２時間加熱還流した。反
応液を室温に戻した後、炭酸カリウム（１５ｇ）と水
（８ml）を加えてしばらく撹拌を続けた。得られた懸濁
液をセライト濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残
渣にクロロホルム２００mlを加え、これをセライト濾過
し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製し、結晶化し、標題化合物
（３.８７ｇ）を得た。 【０１１４】1H NMR (CDCl3) δ 2.26 (d, J=16Hz, 1
H)、 2.38 (dd, J=6, 16Hz, 1H)、 2.44-2.52 (m, 2H)、
2.56 (s, 3H)、 2.60-2.73 (m, 3H)、 3.00-3.07 (m, 3
H)、 3.40(s, 2H)、 7.20-7.31 (m, 5H) 【０１１５】iv） エンド−７−アミノ−３−ベンジル
−９−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノ
ナンの合成 オートクレーブに３−ベンジル−７−ヒドロキシイミノ
−９−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノ
ナン（３.５０ｇ）、酢酸アンモニウム（１２.４８ｇ）
及びRaney Ni (W4)（５０ml）を加え、水素圧１２０kg
／cm2、７０℃で９時間振とうした。反応液をセライト
濾過した後、濾液を減圧留去した。残渣に２０％水酸化
ナトリウム水溶液（１００ml）を加えてクロロホルム抽
出し、有機層を炭酸カリウムで乾燥した後、溶媒を留去
し、油状物（１.５４ｇ）を得た。本品は精製すること
なく次の実験に用いた。 【０１１６】ｖ） エンド−３−ベンジル−９−メチル
−３,９−ジアザビシクロ〔3.3.1〕ノナ−７−イル １
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成 粗エンド−７−アミノ−３−ベンジル−９−メチル−
３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナン（１.５４
ｇ）をＤＭＦ（２５ml）に溶解した後、ジインダゾロ
〔２,３−ａ，２′,３′−ｄ〕ピラジン−７,１４−ジ
オン（０.９０ｇ）及びＤＭＡＰ（約０.０６ｇ）を加え
室温で一晩撹拌した。不溶物をセライト濾去した後、濃
縮し、得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製し、標題化合物（２.３６ｇ）を得た。 【０１１７】1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (d, J=15Hz, 2
H)、 2.46 (s, 3H)、 2.50-2.43 (m, 2H)、 2.58 (dd, J=
3, 11Hz, 2H)、 2.70 (d, J=11Hz, 2H)、 2.82 (br, 2H)、
3.82 (s, 2H)、 4.69 (dt, J=7, 7Hz, 1H)、 7.11-7.48
(m, 8H)、 8.43 (d, J=8Hz, 1H)、10.72 (s, 1H)、 10.82
(d, J=10Hz, 1H) m.p. １８３〜１８５℃（塩酸塩） 【０１１８】実施例 ２３ エンド−９−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.
１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾール−３−カルボ
キサミド 【化３１】 エンド−３−ベンジル−９−メチル−３.９−ジアザビ
シクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾー
ル−３−カルボキサミド（１.５６ｇ）を酢酸（３０m
l）に溶解した後、１０％ Ｐｄ−Ｃ ６ｇを加え、水素
ガス（常圧）存在下、室温で４時間振とうした。反応液
をセライト濾過後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製した。得られた固体を酢酸エ
チル中で粉砕した後、濾取し、標題化合物（０.２７
ｇ）を得た。 【０１１９】1H NMR (CDCl3-CD3OD) δ 1.53 (d, J=15H
z, 2H)、 2.52-2.59 (m, 2H)、 2.59(s, 3H)、 2.93 (d，J
=10Hz, 4H)、 3.33 (dd, J=3, 12Hz, 2H)、 4.63 (t, 7H
z, 1H)、 7.26 (t, J=8Hz, 1H)、 7.40 (t, J=8Hz, 1H)、
7.52 (d, J=8Hz, 1H)、 8.31(d, J=8Hz, 1H) m.p. １９８〜２０３℃（塩酸塩） 【０１２０】実施例 ２４ エンド−９−ベンジル−３−メチル−３,９−ジアザビ
シクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾー
ル−３−カルボキサミド 【化３２】 ｉ） ９−ベンジル−３−メチル−７−オキソ−３,９
−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナンの合成 Ｎ,Ｎ−ビス（２,２−ジメトキシエチル）メチルアミ
ン，ベンジルアミン，アセトンジカルボン酸より実施例
２２と同様にして合成した。 【０１２１】1H NMR (CDCl3) δ 2.20 (s，3H)、2.27
(d，J=16Hz，2H)、2.44 (dd, J=2，10Hz，2H)、2.55
(d, J=10Hz，2H)、2.62 (dd, J=6, 16Hz，2H)、3.20-3.
22 (m，2H)、3.88 (s，2H)、7.25-7.41 (m，5H) 【０１２２】ii） ９−ベンジル−７−ヒドロキシイミ
ノ−３−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕
ノナン1 H NMR (CDCl3) δ 2.17 (s，3H)、2.26-2.42 (m，4
H)、2.55-2.69 (m，3H)、3.00-3.04 (m，3H)、3.84
(s，2H)、7.23-7.39 (m，5H) 【０１２３】iii） エンド−７−アミノ−９−ベンジル
−３−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノ
ナン1 H NMR (CDCl3) δ 1.34 (d, J=16Hz，2H)、2.25 ( s，
3H)、2.36 (dd, J=7,16Hz，2H)、2.42 (dd, J=3, 10H
z，2H)、2.55 (d, J=10Hz，2H)、2.78-2.80 (m，2H)、
3.14 (t, J=7Hz，1H)、3.78 (s，2H)、7.20-7.37 (m，5
H) 【０１２４】iv） エンド−９−ベンジル−３−メチル
−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル
１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド エンド−７−アミノ−３−メチル−９−ベンジル−３,
９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナン（３.６ｇ）の
ＤＭＦ（４０ml）溶液にジインダゾロ〔２,３−ａ，
２′,３′−ｄ〕ピラジン−７,１４−ジオン（２.５
ｇ）及びＤＭＡＰ（０.１ｇ）を加え室温で１日撹拌し
た。不溶物を濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。得
られた黄色油状物質についてシリカゲルクロマトグラフ
ィー（移動相：メタノール−クロロホルム）を行った
後、イソプロピルエーテルから結晶化させ、標題化合物
４.７ｇを淡黄色粉末として得た（収率８１％）。 【０１２５】1H NMR (CDCl3) δ 1.49 (d, J=15Hz，2
H)、2.42 (s，3H)、2.45 (dd, J=6, 15Hz，2H)、2.55
(dd, J=3, 11Hz，2H)、2.68 (d, J=11Hz，2H)、2.88 (b
road s，2H)、3.85 (s，2H)、4.69 (ddd, J=3，6, 10H
z，1H)、7.22-7.28 (m，5H)、7.32 (t, J=7Hz，1H)、7.
36-7.41 (m，1H)、7.48 (d, J=8Hz，1H)、8.45 (d, J=8
Hz，1H)、10.60 (broad s，1H)、11.41 (d, J=10Hz，1
H) IR (KBr)：3410、1642、1542、1534、1470、1158、91
8、758、702cm-1（塩酸塩） m.p. １７５〜１８５℃（分解：塩酸塩） 【０１２６】実施例 ２５ エンド−３−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.
１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾール−３−カルボ
キサミド 【化３３】 エンド−９−ベンジル−３−メチル−３,９−ジアザビ
シクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾー
ル−３−カルボキサミド（４.０ｇ）の酢酸（８０ml）
溶液に１０％パラジウム炭素（１６ｇ）を加え、水素ガ
ス（常圧）存在下、室温で３０分間振盪した。触媒を濾
去した後、減圧溶媒留去した。得られた黄色油状物質に
ついてシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：メタノ
ール−塩化メチレン−アンモニア水）を行い、標題化合
物２.２ｇを白色粉末として得た（収率７４％）。 【０１２７】1H NMR (CD3OD) δ 1.72 (d, J=14Hz，2
H)、2.34 (dd, J=7, 14Hz，2H)、2.41(dd, J=3, 11Hz，
2H)、2.44 (s，3H)、2.88 (d, J=11Hz，2H)、3.14 (bro
ad s，2H)、4.52 (t, J=7Hz，1H)、7.23 (t, J=10Hz，1
H)、7.39 (t, J=10Hz，1H)、8.20 (d, J=10Hz，1H)、8.
22 (d, J=10Hz，1H) IR (KBr)：3425、1665、1542、1162、755cm-1（塩酸
塩） m.p. ２１５〜２２０℃（分解：塩酸塩） 【０１２８】実施例 ２６ エンド−３−アリル−９−メチル−３,９−ジアザビシ
クロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミド 【化３４】エンド−９−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.
１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾール−３−カルボ
キサミド（０.２０ｇ）をエチレングリコール（５ml）
に溶解した後、アリルブロマイド１mlを加え、３時間加
熱還流した。反応溶液をクロロホルムで希釈し、水酸化
ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、炭酸カリウムで乾
燥し、減圧留去した。得られた油状物をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製し、標題化合物（０.１４ｇ）を
得た。 【０１２９】1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (d, J=15Hz, 2
H)、 2.39-2.51 (m, 4H)、 2.46 (s, 3H)、 2.71 (d, J=11
Hz, 2H)、 2.81-2.84 (m, 2H)、 3.07 (d, J=7Hz, 2H)、
4.58-4.65 (m, 1H)、 5.00 (d, J=10Hz, 1H)、 5.10 (d,
J=17Hz, 1H)、 6.10-6.21 (m, 1H)、 7.30 (t, J=8Hz, 1
H)、 7.17 (t, J=8Hz, 1H)、 7.40 (d, J=9Hz, 1H)、 8.36
(d, J=8Hz, 1H)、 10.86 (d, J=10Hz, 1H)、 11.40 (s,
1H) m.p. １６９〜１７１℃（塩酸塩） 【０１３０】実施例 ２７ エンド−３−（４−フルオロベンジル）−９−メチル−
３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド 【化３５】 実施例２６の方法に従って合成した。 【０１３１】1H NMR (CDCl3) δ 1.49 (d, J=15Hz, 2
H)、 2.51 (s, 3H)、 2.53-2.57 (m, 2H)、 2.58-2.64 (m,
2H)、 2.73 (d, J=11Hz, 2H)、 3.83 (s, 2H)、 2.88 (s,
2H)、4.71 (dd, J=7, 10Hz, 1H)、 6.83-6.90 (m, 2H)、
7.38-7.30 (m, 3H)、 7.54-7.42 (m, 2H)、 8.47 (d, J=8
Hz, 1H)、 10.16 (s, 1H)、 10.75 (d, J=10Hz, 1H) m.p. １７３〜１７５℃（塩酸塩） 【０１３２】実施例 ２８ エンド−３−アセチル−９−メチル−３,９−ジアザビ
シクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾー
ル−３−カルボキサミド 【化３６】 エンド−９−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.
１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾール−３−カルボ
キサミド（０.２０ｇ）をクロロホルム（１０ml）に懸
濁させ、トリエチルアミン（０.１０ml）及び無水酢酸
（０.０７ml）を加え、室温で５分間撹拌した後、溶媒
を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製
し、標題化合物（０.１５ｇ）を得た。 【０１３３】1H NMR (CDCl3) δ 1.56 (d, J=15Hz, 1
H)、 1.69 (d, J=15Hz, 1H)、 2.13 (s,3H)、 2.51 (d, J=
8Hz, 1H)、 2.55 (d, J=7Hz, 1H)、 2.58 (s, 3H)、 3.11-
3.04(m, 2H)、 3.33 (dd, J=3, 13Hz, 1H)、 3.49 (d, J=
12Hz, 1H)、 3.65 (dd, J=4,12Hz, 1H)、 4.18 (d, J=14H
z, 1H)、 4.58-4.55 (m, 1H)、 7.20 (t, J=8Hz, 1H)、7.3
3 (t, J=8Hz, 1H)、 7.48 (d, J=8Hz, 1H)、 7.67 (d, J=
9Hz, 1H)、 8.29 (d,J=8Hz, 1H)、 12.54 (br, 1H) m.p. ２６８〜２６９℃（塩酸塩） 【０１３４】実施例 ２９ エンド−３−イソブチル−９−メチル−３,９−ジアザ
ビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾ
ール−３−カルボキサミド 【化３７】 エンド−９−メチル−３,９−ジアザビシクロ〔３.３.
１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾール−３−カルボ
キサミド（０.３０ｇ）をＤＭＦ（７.５ml）に溶解した
後、イソブチルブロマイド（２.７５ｇ）及びトリエチ
ルアミン（０.１１ｇ）を加え、約８０℃で１３時間加
熱撹拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈し、水酸化
ナトリウム水溶液と水で洗浄した後、炭酸カリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（０.２５
ｇ）を得た。 【０１３５】1H NMR (CDCl3) δ 0.78 (d, J=6Hz, 6H)、
1.52 (d, J=15Hz, 2H)、 1.9-2.0 (m, 1H)、 2.32 (d, J
=7Hz, 2H)、 2.4-2.6 (m, 4H)、 2.53 (s, 3H)、 2.78 (d,
J=11Hz, 2H)、 2.89 (s, 2H)、 4.7-4.8 (m, 1H)、 7.2-
7.5 (m, 3H)、 8.34 (d, J=8Hz, 1H)、 10.49 (d, J=10H
z, 1H)、 11.2-11.3 (bs, 1H) 【０１３６】実施例 ３０ エンド−３−（２−エトキシエチル）−９−メチル−
３,９−ジアザビシクロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル １
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド 【化３８】 実施例２７の方法に従って合成した。 【０１３７】1H NMR (CDCl3) δ 1.16 (t, J=7Hz, 3H)、
1.47 (d, J=15Hz, 2H)、 2.4-3.0 (m, 10H)、 2.53 (s,
3H)、 3.44 (q, J=7Hz, 2H)、 3.79 (d, J=6Hz, 2H)、 4.6
-4.7(m, 1H)、 7.2-7.5 (m, 3H)、 8.42 (d, J=8Hz, 1H)、
10.91 (d, J=10Hz, 1H)、 11.0-11.1 (bs, 1H) 【０１３８】実施例 ３１ Ｎ−（エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシク
ロ〔３.３.１〕ノナ−７−イル）Ｎ−メチル １−メチ
ルインダゾール−３−カルボキサミド 【化３９】 エンド−３,９−ジメチル−３,９−ジアザビシクロ
〔３.３.１〕ノナ−７−イル １Ｈ−インダゾール−３
−カルボキサミド（１.００ｇ、３.１９mmol）を乾燥Ｔ
ＨＦ（３０ml）に溶解し、アルゴン気流下に１.６Ｍ ｎ
−ブチルリチウムヘキサン溶液（１０.２ml）を加え
た。さらにヨードメタン（１ml）を滴下し、室温下に２
時間反応した。クロロホルム抽出後、有機層を乾燥し、
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し、標題化合物を得た。 【０１３９】1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.36 (m, 2H)、
2.22 (s, 2H)、 1.80-3.10 (m, 8H)、3.13 (s, 3H)、 4.05
(s, 3H)、 5.26-5.40 (m, 1H)、 6.88-7.56 (m, 4H) 【０１４０】５−ＨＴ3拮抗作用に関する薬理試験 上記の実施例１〜３１によって製造した化合物につい
て、５−ＨＴ3受容体における５−ＨＴに対する拮抗作
用を試験した。 【０１４１】麻酔したラットの頸静脈に５−ＨＴ（セロ
トニン）を投与すると一過性の徐脈が生じる（von Bezo
ld Jarisch Reflex）(Paintal, AS., Physiol. Rev, 5
3, 159〜210 (1973)）。そして、５−ＨＴによる本反射
は、５−ＨＴ3受容体を介して生じることがRichardson
らによって証明されている(Nature, 316, 126〜131 (19
85)）。したがって、本発明の化合物による５−ＨＴ3受
容体における５−ＨＴの有効かつ選択的な拮抗作用は、
本反射における阻害効果によって立証できる。すなわ
ち、ラットをウレタン（１ｇ／kg、i.p.）で麻酔し、血
圧、心拍数を左大腿動脈から記録した。５−ＨＴ（３０
μｇ／kg）を頸静脈内投与した時に生ずる徐脈と、本発
明化合物を頸静脈内投与した５分後の５−ＨＴ投与によ
る徐脈から阻害率を算出した。なおこの試験において
は、すべて塩酸塩の形で試験した。 【０１４２】試験に供した化合物の試験結果を次の表１
に示す。 【０１４３】 【表１】【０１４４】最後に、本発明の化合物（すべて塩酸付加
塩）を有効成分とする薬学的製剤の具体的な形態を以下
に示す。 【０１４５】〔製剤例１〕各成分を均一に混合し、直打用粉末とする。これをロー
タリー式打錠機で直径６mm、重量１００mgの錠剤に成型
する。 【０１４６】〔製剤例２〕 顆粒剤（１分包） Ａ：実施例１０の化合物 １mg 乳 糖 ９９mg トウモロコシデンプン ５０mg 結晶セルロース ５０mg Ｂ：ヒドロキシプロピルセルロース １０mg エタノール ９mg Ａの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加えて練合
し、押出造粒法で整粒し、次いで５０℃の乾燥機で乾燥
する。乾燥上がり顆粒を粒度２９７μｍ〜１４６０μｍ
にふるい分けたものを顆粒剤する。１分包量を２００mg
とする。 【０１４７】〔製剤例３〕 白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸エチル、
パラオキシ安息香酸プロピルおよび上記の有効成分を温
水６０ｇに溶解する。冷却後グリセリンおよびエタノー
ルに溶解した香味料の溶液を加える。つぎにこの混合物
に水を加えて１００mlにする。 【０１４８】〔製剤例４〕 塩化ナトリウムおよび有効成分を蒸留水を加えて溶解
し、全量を１.０mlとする。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18
25/24 25/24
25/30 25/30
43/00 １１４ 43/00 １１４
(72)発明者 鈴木 雅士
埼玉県入間郡大井町緑ケ丘２丁目23番16
号
(72)発明者 萩原 幸一郎
埼玉県入間郡三芳町大字藤久保247番地
８ キャッスルメジュール第２三芳408
(72)発明者 早川 亨
埼玉県川越市末広町３丁目４番地８
(72)発明者 新井 健夫
埼玉県川越市末広町３丁目４番地８
(72)発明者 美濃 節子
埼玉県富士見市鶴瀬西２丁目７番２−８
号
(56)参考文献 特表 平６−501256（ＪＰ，Ａ)
特許3251954（ＪＰ，Ｂ２)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 471/08
A61K 31/4995
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 一般式(Ｉ) 【化１】 〔式中Ｒ1は水素原子、アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキ
ル基、アルコキシアルキル基、オキソアルキル基、アル
コキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニル
基、アシル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキ
シアルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、ヘ
テロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリールア
ルキル基、アリールアルキル基であり、ヘテロアリール
アルキル基およびアリールアルキル基のオルト位、メタ
位、パラ位のいずれかはアルコキシ基、ニトロ基、アル
キル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかで置換され
ていてもよく、Ｒ2は水素原子またはアルキル基であ
り、Ｒ3およびＲ4は同一または異なり、水素原子、アル
キル基、アルケニル基、アシル基、アルコキシアルキル
基、アリールアルキル基であり、アリールアルキル基の
オルト位、メタ位、パラ位のいずれかはアルコキシ基、
ニトロ基、炭素数１〜４の低級アルキル基、アミノ基、
ハロゲン原子のいずれかで置換されていてもよいものと
する。但し、Ｒ1が水素原子、アルキル基、無置換のベ
ンジル基またはジメチルアミノエチル基であって、Ｒ2
が水素原子であり、Ｒ3およびＲ4がメチル基である場
合、Ｒ1が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または
ベンジル基であって、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3および
Ｒ4が炭素数１〜４のアルキル基である場合、ならびに
Ｒ1が水素原子またはアルキル基であって、Ｒ2が水素原
子であり、Ｒ3が水素原子またはメチル基であり、且つ
Ｒ4がアルキル基またはアリールアルキル基である場合
を除く〕で示されるジアザビシクロ誘導体またはその薬
理学的に許容される酸付加塩もしくは第四級アンモニウ
ム塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP01301393A JP3407916B2 (ja) | 1992-01-31 | 1993-01-29 | ジアザビシクロ誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1617292 | 1992-01-31 | ||
| JP4-16172 | 1992-01-31 | ||
| JP01301393A JP3407916B2 (ja) | 1992-01-31 | 1993-01-29 | ジアザビシクロ誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05271230A JPH05271230A (ja) | 1993-10-19 |
| JP3407916B2 true JP3407916B2 (ja) | 2003-05-19 |
Family
ID=34466454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP01301393A Expired - Lifetime JP3407916B2 (ja) | 1992-01-31 | 1993-01-29 | ジアザビシクロ誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3407916B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JOP20130213B1 (ar) * | 2012-07-17 | 2021-08-17 | Takeda Pharmaceuticals Co | معارضات لمستقبلht3-5 |
-
1993
- 1993-01-29 JP JP01301393A patent/JP3407916B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05271230A (ja) | 1993-10-19 |
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