KR100251604B1 - 디아자비사이클로 유도체 및 이를 함유하는 약제 조성물 - Google Patents

디아자비사이클로 유도체 및 이를 함유하는 약제 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100251604B1
KR100251604B1 KR1019930001207A KR930001207A KR100251604B1 KR 100251604 B1 KR100251604 B1 KR 100251604B1 KR 1019930001207 A KR1019930001207 A KR 1019930001207A KR 930001207 A KR930001207 A KR 930001207A KR 100251604 B1 KR100251604 B1 KR 100251604B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
diazabicyclo
endo
carboxamide
alkyl
indazol
Prior art date
Application number
KR1019930001207A
Other languages
English (en)
Other versions
KR930016420A (ko
Inventor
히로아키 사토
하루히코 기쿠치
가즈히코 야마다
미류타 후쿠토
마사시 스즈키
고이치로 하기하라
도오루 하야카와
다케오 아라이
세쓰코 미노
Original Assignee
쇼다 오사무
닛신세이훈가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쇼다 오사무, 닛신세이훈가부시키가이샤 filed Critical 쇼다 오사무
Publication of KR930016420A publication Critical patent/KR930016420A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100251604B1 publication Critical patent/KR100251604B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

하기 일반식(I)의 디아자비사이클로 유도체 또는 이의 산 부가염 또는 4급 암모늄염.
상기식에서, R1은 수소원자, 저급알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기 등이며, R2는 수소원자 또는 저급 알킬기이며, R3및 R4는 동일하거나 상이한 수소원자, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아실 등이다.
본 화합물은 5-HT3수용체에서 5-HT에 대한 선택적 길항제로서 유용하다.

Description

디아자비사이클로 유도체 및 이를 함유하는 약제 조성물
본 발명은 신규한 디아자비사이클로 유도체 및 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 또는 4급 암모늄염에 관한 것이다.
또한 본 발명은 5-HT3수용체에서 5-HT(세로토닌)에 대한 선택적으로 유효한 길항물질인 신규한 디아자비사이클로 유도체 및 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 또는 4급 암모늄염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 중추신경계의 5-HT3수용체에 작용하고, 예를 들면, 정신분열증, 조울증, 불안증, 치매증, 인식장애 또는 약물의존 등의 정신장애의 치료에 효과적이며 또한 신경계 질환, 예를 들면, 편두통의 치료에 사용된다. 또한 말초신경계의 5-HT 수용체에 작용하며, 예를 들면, 위지체배출, 소화불량, 고창, 식도역류 등의 위장기능 부전증상, 또한 위염, 소화성 궤양, 클론병, 궤양성 대장염 및 각종 원인에 따른 설사 등의 위장장애의 치료에 사용된다. 또한, 구토나 구역질, 특히 암 화학요법시 또는 방사선 치료시에 유발되는 구토 및 구역질의 치료에 효과적이다.
구토는 암 화학요법제를 투여한 환자에게 높은 빈도로 나타나는 중대한 문제이며 구토의 관리는 충분한 항암 치료를 실시하기 위한 매우 중요한 보조 치료법이다.
이러한 구토의 억제에 메토클로프라미드의 정맥내 대량 투여가 효과적이라고 문헌[참조: Gralla, RJ. et al., N. Engl. J. Med., 305, 905 내지 909 (1981)]에 보고된 이후, 완전하지 않지만 양호한 구토 관리를 실시하게 되었다. 그러나 기존의 구역질 억제제, 특히 벤즈아미드 구조를 갖는 화합물은 도파민 차단작용 및 중추신경 억제작용을 갖기 때문에 바람직하지 않은 부작용, 예를 들면, 진정, 실조반응, 설사 및 정좌불능을 초래하는 것이 명백해졌다.
최근에 5-HT3수용체의 특이적 길항제가 암 화학요법시 유발되는 구토를 억제한다고 보고된 바 있으며[참조 문헌: Cunningham, D. et al., The Lancet, 1, 1461-1463 (1987)], 5-HT3길항제는 기존의 구토 억제제보다 저 용량으로 구토를 억제함과 동시에 바람직하지 않은 부작용이 없는 약제로 될 수 있는 것으로 생각된다.
종래의 5-HT3길항제로는 일본국 공개특허공보 제(소)59-67284호, 제(소)60-226858호, 제(소)62-270583호 및 제(소)64-71874호에 기술된 바와 같은 이미다졸환 부분구조를 갖는 것이 공지되어 있으며 5-HT3수용체에서 5-HT에 대해 보다 선택적으로 길항시키는 물질의 발견이 요망되고 있다.
본 발명자는 상기한 문제점을 해결하기 위한 연구를 수행한 결과, 신규한 디아자비사이클로 유도체 및 이의 염을 합성하여 이들 화합물이 5-HT3수용체에서 5-HT에 대해 선택적으로 길항작용을 하는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기한 일반식(I)의 디아자비사이클로 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 4급 암모늄염에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 수소원자, (C1-C10)알킬기, (C3-C10)알케닐기, (C3-C6)알키닐기, 사이클로(C3-C7)알킬기, 사이클로(C3-C6)알킬(C1-C4)알킬기, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알킬기, 옥소(C3-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C4)알킬기, (C1-C6)알콕시카르보닐기, 아실기, 디(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알킬기, 하이드록시 (C2-C6)알킬기, 할로(C2-C6)알킬기, 시아노(C1-C4)알킬기, 헤테로사이클로(C1-C4)알킬기, 아릴기, 헤테로아릴(C1-C4)알킬기 또는 아릴(C1-C4)알킬기[여기서, 헤테로아릴(C1-C4)알킬기 및 아릴(C1-C4)알킬기는 오르토 위치, 메타 위치 및 파라 위치중의 하나가 (C1-C4)알콕시기, 니트로기, (C1-C6)알킬기, 아미노기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있다]이고,
R2는 수소원자 또는 (C1-C10)알킬기이며,
R3및 R4는 동일하거나 상이한 수소원자, (C1-C10)알킬기, (C3-C10)알케닐기, 아실기, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알킬기, 아릴 (C1-C4)알킬기[여기서, 아릴(C1-C4)알킬기는 오르토 위치, 메타 위치 및 파라 위치 중의 하나가 (C1-C4)알콕시기, 니트로기, (C1-C4)저급 알킬기, 아미노기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있다]이고,
단, R1이 수소원자, 알킬기, 비치환 벤질기 또는 디메틸 아미노기이고 R2가 수소원자이며 R3및 R4가 메틸기인 경우는 제외된다.
본 발명의 상기한 일반식(I)의 디아자비사이클로 유도체에서 R1의 알킬기로 는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, n-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 옥틸, 데실기 등을 열거할 수 있으며, 알케닐기로는 아릴, 이소프로페닐, 데세닐, 펜테닐, 헥세닐, 옥테닐, 부테닐기 등을 열거할 수 있으며, 알키닐로는 부티닐, 헥시닐, 프로피닐 등을 열거할 수 있으며, 사이클로알킬기로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로부틸기 등을 열거할 수 있으며, 사이클로 알킬알킬기로는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸기 등을 열거할 수 있으며, 알콕시알킬기로는 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸기 등을 열거할 수 있으며, 옥소알킬기로는 2-옥소프로필기 등을 열거할 수 있으며, 알콕시카보닐알킬기로는 메톡시카보닐메틸, 부톡시카보닐메틸기 등을 열거할 수 있으며, 아실기로는 아세틸, 프로픽오닐, 부티릴, 헥사노일, 벤조일기 등을 열거할 수 있으며, 디알킬아미노알킬기로는 2-(디에틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸기 등을 열거할 수 있으며, 알콕시카보닐기로는 이소-부톡시카보닐, 메톡시카보닐 등을 열거할 수 있으며, 하이드록시알킬기로는 2-하이드록시프로필, 2-하이드록시에틸기 등을 열거할 수 있으며, 할로알킬기로는 2-클로로프로필, 2-플루오로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸기 등을 열거할 수 있으며, 시아노알킬기로는 시아노메틸기 등을 열거할 수 있으며, 헤테로아릴알킬기로는 2-피리딜메틸, 4,6-디아미노-2-트리아지닐메틸기 등을 열거할 수 있으며, 아릴기로는 페닐, 나프틸기 등을 열거할 수 있으며, 헤테로사이클로알킬기로는 피페리디닐, 피롤리디닐기 등을 열거할 수 있으며, 아릴알킬기 또는 치환된 아릴알킬기로는 벤질, 펜에틸, 파라메톡시벤질, 메타클로로벤질, 오르토니트로벤질, 파라아미노벤질, 파라니트로벤질, 파라-3급-부틸벤질, 파라플루오로벤질기 등을 열거할 수 있다.
또한 일반식(I)에서 R2의 알킬기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, n-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실 등을 열거할 수 있다.
또한 일반식(I)에서 R3및 R4의 알킬기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, n-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실 등을 열거할 수 있으며, 알케닐기로는 아릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 옥테닐, 부테닐기 등을 열거할 수 있으며, 아실기로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 헥사노일, 벤조일기 등을 열거할 수 있으며, 알콕시알킬기로는 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸기 등을 열거할 수 있으며, 또한 아릴알킬기 또는 치환된 아릴알킬기로는 벤질, 펜에틸, 파라메톡시메틸, 메타클로로벤질, 오르토니트로벤질, 파라아미노벤질, 파라니트로 벤질, 파라-3급-부틸벤질, 파라플루오로벤질기 등을 열거할 수 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 공지된 합성반응에 기초하여 각종 방법으로 제조될 수 있다.
즉 당해 일반식(I)의 화합물은 기본적으로는 하기 일반식(II)의 인다졸-3-카복실산 또는 이의 산아미드 형성 가능한 반응성 유도체와 하기 일반식(III)의 3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-아미노 유도체와의 반응으로 수득될 수 있다.
상기식에서,
R1은 위에서 정의된 바와 동일하다.
이러한 경우에 아미드화 반응은 하기 일반식(IV)의 1H-인다졸-3-카복실산 이량체와 상기한 일반식(III)의 화합물과의 반응에 따라 실시할 수 있다:
또한 본 발명의 화합물은 상기한 일반식(II)의 화합물, 이의 혼합산 무수물 또는 산 할로겐화물 또는 일반식(IV)의 화합물과 일반식(III)의 화합물의 아미드화 반응에 따라 생성된 1H-이미다졸-3-카복실산과 3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-아민과의 산아미드에 대해서 이의 이미다졸환 위의 치환기 R1, 아미드 질소원자에 결합된 치환기 R2또는 디아자비사이클로 노난환 위의 치환기 R3및 R4를 원하는 상기한 일반식(I)로 한 것이기 때문에 이것을 새롭게 도입시키거나 기존의 기를 개질시키거나 변경시키는 수단을 사용하여 수득할 수 있다.
상기한 일반식(III)의 디아자비사이클로노난아민 유도체는 예를 들면, 문헌[참조: J. Org. Chem., 26, 395 (1961)]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있는 이외에 N,N-비스(2,2-디메톡시에틸)메틸아민을 축합시켜 7-옥소-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난을 수득하고 이를 하이드록실아민과 반응시켜 옥심을 수득한 다음, 촉매 환원시킴으로써 아민화하여 3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-아민을 생성하는 반응으로 제조될 수 있다. 이와 같이 수득된 디아자비사이클로 노난아민을 인다졸 카복실산의 아미드 형성 가능한 반응성 유도체와 반응시킨다. 아미드 형성 가능한 반응성 유도체로서 이미다졸카복실산 이량체를 사용하는 경우를 예로 하여 상기한 일련의 반응공정을 도시하면 하기의 반응도식 1과 같다.
이와 같이 생성된 원하는 목적 생성물은 반응 혼합물의 세정, 추출 및 정제 공정을 경유하여 수득된다.
[반응도식 1]
또한 일반식(II)의 인다졸카복실산의 산아미드 형성 가능성 반응성 유도체로 서 예를 들면, 인다졸-3-카복실산 클로라이드와 같은 산 할라이드를 사용하는 경우에는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 비수성 유기용매 속에서 -80℃ 내지 용매 비점의 온도범위에서 필요에 따라 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, 테트라메틸우레아, 금속 마그네슘, n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아민, 아미드화나트륨, 수소화나트륨, 금속 나트륨 등의 무기산 또는 유기산 결합제의 존재하에 일반식(III)의 디아자비사이클로노난아민과 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 세정하고 추출 정제공정을 경유하여 원하는 일반식(I)의 디아자비사이클로 유도체를 수득할 수 있다.
그러나 상기한 아미드화 반응에 따라 수득된 디아자비사이클로 유도체에 대해서 이의 치환기 R1내지 R4을 도입하고 개질시키거나 변경시키는 반응을 추가하여 원하는 일반식(I)의 디아자비사이클로 유도체로 하는 것은 이러한 치환기의 반응성 및 반응조작의 용이성 등의 관점에서 자주 실시할 수 있다.
예를 들면, R1및 R2가 수소인 아미드화 반응 생성물에 대해서 염기, 예를 들면, 수소화 나트륨 또는 n-부틸리튬의 존재하에 할로겐화 알킬(예: 요오드화메틸 또는 메톡시벤질 클로라이드)로 처리함으로써 R1또는 R1및 R2를 알킬기로 변환시키는 반응에서 원하는 일반식(I)의 디아자비사이클로 유도체를 수득할 수 있다. 또한 R2가 수소인 아미드화 반응 생성물에 대해서 염기, 예를 들면, n-부틸리틈의 존재하에 할로겐화 알킬, 예를 들면, 요오드화메틸로 처리함으로써 R2를 알킬기로 변환시키는 반응으로 원하는 일반식(I)의 디아자비사이클로 유도체를 수득할 수 있다.
또한 R1이 수소인 아미드화 반응 생성물에 대해서 염기, 예를 들면, 수소화나트륨의 존재하에 할로겐화아실(예: 염화아세틸)로 처리함으로써 R1을 아실기로 변환시키는 반응에서 원하는 일반식(I)의 디아자비사이클로 유도체를 수득할 수 있다. 이러한 반응은 반응도식 2로 예시할 수 있다.
[반응도식 2]
R3및/또는 R4가 벤질기이며 다른 치환기가 저급 알킬기인 화합물에 대해서 수소화 촉매, 예를 들면, 팔라듐의 존재하에 수소화시킴으로써 R3및/또는 R4의 벤질기를 수소로 변환시킬 수 있다. 본 반응은 반응도식 3으로 예시할 수 있다.
[반응 도식 3]
(여기서, R3은 Bn이고 R4는 저급 알킬이거나 R3은 저급 알킬이고 R4는 Bn이거나 R3과 R4는 둘 다 Bn이다)
(여기서, R3은 H이고 R4는 저급 알킬이거나 R3은 저급 알킬이고 R4는 H이거나 R3및 R4=H이다)
동일하게 R3및/또는 R4가 수소인 환원반응 생성물에 대해서 염기의 존재하에 할로겐화알킬이나 할로겐화아실 또는 산무수물로 처리함으로써 R3및/또는 R4를 알킬기나 아실기로 변환시키는 반응에서 원하는 일반식(I)의 디아자비사이클로 유도체를 수득할 수 있다. 본 반응은 반응도식 4로 예시할 수 있다.
[반응도식 4]
(여기서, R3은 H이고 R4는 알킬이거나, R3은 저급 알킬이고 R4는 H이거나, R3과 R4는 둘 다 H이다)
(여기서, R3은 Rb이고 R4는 저급 알킬이거나, R3은 저급 알킬이고 R4는 Rb이거나 R3과 R4는 둘 다 H이다)
또한 R1이 하이드록시알킬기인 경우에는 대응하는 카보닐기 함유 알킬기를 환원시키고 아미노 치환 페닐기인 경우에는 대응하는 니트로 치환 페닐기를 환원시킴으로써 원하는 일반식(I)의 아자비사이클로 유도체로 유도할 수 있다.
또한 R1이 4,6-디아미노-2-트리아지닐메틸기인 경우에는 R1이 시아노메틸기인 화합물과 디시안디아미드를 반응시켜 원하는 일반식(I)의 아자비사이클로 유도체로 유도할 수 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물의 산 부가염이란 일반식(I)내의 아자비사이클로환의 3번 위치 및/또는 9번 위치의 질소원자에 산이 부가된 화합물을 의미한다.
이러한 산 부가염으로는 약리학적으로 허용되는 염류이며 예를 들면, 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염류 및 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염, 말산염, 시트르산염, 타르타르산염, 벤조산염, 메탄설폰산염 등의 유기산염을 열거할 수 있다.
또한 일반식(I)의 화합물의 4급 암모늄염으로는 예를 들면, 메틸요오다이드, 메틸브로마이드, 에틸요오다이드, 에틸 브로마이드와 같은 저급 알킬할로게나이드, 메틸메탄설포네이트, 에틸메탄설포네이트와 같은 저급 알킬설포네이트, 메틸 p-톨루엔 설포네이트와 같은 저급 알킬아릴설포네이트 등이 일반식(I)의 디아자비사이클로환의 3번 위치 및/또는 9번 위치의 질소원자에 부가된 4급 암모늄염을 열거할 수 있다.
이러한 4급 암모늄염화 반응은 각종 반응조건하에서 실시할 수 있다. 예를 들면 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 유기용매 속에서 -20℃ 내지 용매의 비점의 온도범위에서 일반식(I)의 화합물과 메틸요오다이드, 메틸브로마이드, 에틸요오다이드, 에틸브로마이드와 같은 저급 알킬할라이드, 메틸메탄설포네이트, 에틸메탄설포레이트와 같은 저급 알킬설포네이트, 메틸 p-톨루엔 설포네이트와 같은 저급 알킬아릴설포네이트 등을 반응킴으로써 원하는 4급 암모늄염을 생성할 수 있다. 또한 디에틸에테르 등의 저비점 용매를 사용하는 경우 또는 염화메틸 등의 저비점 반응제를 사용하는 경우에는 스텐레스제 밀봉관 속에서 가압하에 실시하는 것이 바람직하다. 또한 상기한 반응은 무용매에서도 실시할 수 있다.
일반식(I)의 화합물 및 이의 산 부가염과 4급 암모늄염은 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재하므로 이들의 수화물 및 용매화물 또한 본 발명의 화합물에 포함된다.
또한 일반식(I)의 화합물에는 이의 화학구조로부터 명백한 바와 같은 입체이성체 및 이의 화합물도 포함된다.
본 발명의 일반식(I)의 디아자비사이클로 유도체의 구체적인 예로는 예를 들면, 하기와 같은 화합물을 열거할 수 있다.
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-아릴인다졸-3-카복스아미드
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-사이클로헥실메틸인다졸-3-카복스아미드
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-사이클로프로필메틸인다졸-3-카복스아미드
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(4-메톡시벤질)인다졸-3-카복스아미드
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(7-옥테닐)인다졸-3-카복스아미드
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(2-프로필)인다졸-3-카복스아미드
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(3-메틸-2-부테닐)인다졸-3-카복스아미드
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(4-니트로벤질)인다졸-3-카복스아미드
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-시아노메틸인다졸-3-카복스아미드
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(4-3급-부틸벤질)인다졸-3-카복스아미드
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(2-옥소프로필)인다졸-3-카복스아미드
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(3-클로로벤질)인다졸-3-카복스아미드
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(2-니트로벤질)인다졸-3-카복스아미드
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(2-피리딜메틸)인다졸-3-카복스아미드
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-메톡시카보닐메틸인다졸-3-카복스아미드
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(2-에톡시에틸)인다졸-3-카복스아미드
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-이소부톡시카보닐인다졸-3-카복스아미드
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(2-하이드록시프로필)인다졸-3-카복스아미드
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(4-아미노벤질)인다졸-3-카복스아미드
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(4,6-디아미노-2-트리아지닐메틸)인다졸-3-카복스아미드
엔도-9-벤질-3-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드
엔도-3-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드
엔도-3-벤질-9-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드
엔도-9-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드
엔도-3-아릴-9-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드
엔도-3-(4-플루오로벤질)-9-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드
엔도-3-아세틸-9-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드
엔도-3-이소부틸-9-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드
엔도-3-(2-에톡시에틸)-9-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드
N-(엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일) N-메틸 1-메틸인다졸-3-카복스아미드
본 발명의 화합물은 통상적으로 약리학적 제제의 형태로 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 약리학적 제제의 형태로는 정제, 캡슐제, 트로키제, 시럽제, 과립제, 산제, 주사제, 현탁제 등이 있다. 또한 기타 약제와 함께 이중층정, 다층정으로 할 수 있다. 또한 정제는 필요에 따라 통상적인 약제피를 씌운 정제, 예를 들면, 당의정, 장용피정, 필름 코트정으로 할 수 있다.
고체 제제로 하는 경우에는 고체의 첨가제, 예를 들면, 유당, 백당, 결정 셀룰로즈, 옥수수 전분, 인산칼슘, 솔비톨, 글리신, 카복시메틸셀룰로즈, 아라비아고무, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 폴리에틸렌글리콜, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 활석 등을 사용할 수 있다.
반고체 제제로 하는 경우에는 식물성 또는 합성 밀랍이거나 지방 등을 사용 할 수 있다.
액체 제제로 하는 경우에는 액체 첨가제, 예를 들면, 영화나트륨 수용액, 솔비톨, 글리세린, 올리브유, 아몬드유, 프로필렌글리콜, 에틸알콜 등을 사용할 수 있다.
이들 제제의 유효성분의 양은 제제의 0.001 내지 100중량%이며, 적당하게는 경구투여를 위한 제제의 경우에는 0.01 내지 50중량%이고 주사용 제제의 경우에는 0.001 내지 10중량%이다.
본 발명 화합물의 투여방법 및 투여량은 특별하게 제한되지 않으며 각종 제제형태, 질환의 정도, 환자의 연령, 성별 등에 따라 적절하게 선택될 수 있으며 유효성분의 1일 투여량은 0.01mg 내지 1000mg이다.
이하, 본 발명 화합물의 구체적 합성방법을 실시예로 설명한다.
[실시예 1]
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-알릴인다졸-3-카복스아미드
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드(1.00g, 3.19mmol)을 DMF(30ml)에 용해시키고 빙냉하에 60% 수소화나트륨(0.153g, 3.83mmol)을 가하고 30분간 교반시킨다. 이후 실온하에 브롬화 알릴(0.463g, 3.83mmol)을 가하고 10시간 동안 교반시킨다. 반응액을 물(300ml)에 가하고 아세트산에틸(100ml×3)로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압 농축하여 조 생성물(1.03g)을 수득한다. 이것을 에탄올로 재결정화하고 표제화합물(0.52g)을 수득한다.
융점 163 내지 164℃
[실시예 2]
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-알릴인다졸-3-카복스아미드 염산염
실시예 1에서 수득한 화합물(0.50g, 1.41mmol)을 아세트산에틸(10ml)과 로로포름(3ml)의 혼합액에 용해시키고 실온하에 4N 염산-아세트산에틸 용액(1ml)을 가한다. 석출된 결정을 여과하여 취하고 감압 건조하여 표제화합물(0.60g, 1.40mmol)을 수득한다.
융점 129 내지 130℃
[실시예 3]
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-사이클로헥실메틸인다졸-3-카복스아미드
실시예 1에 따라 엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일1H-인다졸-3-카복스아미드와 사이클로헥실메틸 브로마이드를 반응시켜 헥산-아세트산 에틸로 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
융점 155 내지 156℃
추가로 실시예 2에 따라 염산염을 제조한다.
융점 152 내지 154℃
[실시예 4]
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-사이클로프로필메틸인다졸-3-카복스아미드
실시예 1에 따라 엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드와 사이클로프로필 메틸브로마이드를 반응시켜 헥산-아세트산에틸로 재결정화하여 표제화합물을 수득한다.
융점 136 내지 137℃
추가로 실시예 2에 따라 염산염을 제조한다.
융점 235 내지 237℃(분해)
[실시예 5]
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(4-메톡시벤질)인다졸-3-카복스아미드
실시예 1에 따라 엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드와 4-메톡시벤질 클로라이드를 반응시켜 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아수 = 20:1:0.05)로 정제하여 표제화합물을 수득한다.
기포상 고체
추가로 실시예 2에 따라 염산염을 제조한다.
융점 152 내지 154℃
[실시예 6]
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(7-옥테닐)인다졸-3-카복스아미드
실시예 1에 따라 엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드와 8-브로모-1-옥텐을 반응시켜 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아수 = 20:1:0.05)로 정제하여 표제화합물을 수득한다.
담황색 오일
추가로 실시예 2에 따라 염산염을 제조한다.
융점 114 내지 116℃
[실시예 7]
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(2-프로피닐)인다졸-3-카복스아미드
실시예 1에 따라 엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드와 프로파길 클로라이드를 반응시켜 표제화합물을 수득한다.
추가로 실시예 2에 따라 염산염을 제조한다.
융점 216 내지 220℃
[실시예 8]
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(3-메틸-2-부테닐)인다졸-3카복스아미드
실시예 1에 따라 엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드와 이소프레닐 브로마이드를 반응시켜 표제화합물을 수득한다.
추가로 실시예 2에 따라 염산염을 제조한다.
융점 133 내지 135℃/180℃/210℃(분해)
[실시예 9]
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(4-니트로벤질)인다졸-3-카복스아미드
실시예 1에 따라 엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드와 4-니트로벤질 클로라이드를 반응시켜 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아수 = 30:1:0.05)로 정제하여 표제화합물을 수득한다.
황색 오일
추가로 실시예 2에 따라 염산염을 제조한다.
융점 166 내지 168℃(분해)
[실시예 10]
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-시아노메틸인다졸-3-카복스아미드
실시예 1에 따라 엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드와 브로모아세토 니트릴을 반응시켜 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아수 = 10:1:0.05)로 정제하여 표제화합물을 수득한다.
융점 201 내지 202℃(헥산-아세트산에틸로 재결정)
추가로 실시예 2에 따라 염산염을 제조한다.
융점 157 내지 159℃(분해)
[실시예 11]
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3,3,1]논-7-일 1-(4-3급-부틸벤질)인다졸-3-카복스아미드
실시예 1에 따라 엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드와 4-3급-부틸벤질 브로마이드를 반응시켜 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로 포름-메탄올-암모니아수 = 20:1:0.05)로 정제하여 표제화합물을 수득한다.
담황색 오일
추가로 실시예 2에 따라 염산염을 제조한다.
융점 171 내지 173℃
[실시예 12]
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(2-옥소프로필)인다졸-3-카복스아미드
실시예 1에 따라 엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드와 클로로아세톤을 반응시켜 헥산-아세트산에틸로 재결정화하여 표제화합물을 수득한다.
융점 230 내지 232℃
추가로 실시예 2에 따라 염산염을 제조한다.
융점 169 내지 171℃
[실시예 13]
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(3-클로로벤질)인다졸-3-카복스아미드
실시예 1에 따라 엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드와 클로로벤질 클로라이드를 반응시켜 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아수=10:1:0.05)로 정제하여 표제화합물을 수득한다.
융점 159 내지 161℃(헥산-아세트산 에틸로 재결정)
추가로 실시예 2에 따라 염산염을 제조한다.
융점 141 내지 143℃
[실시예 14]
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(2-니트로벤질)인다졸-3-카복스아미드
실시예 1에 따라 엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드와 2-니트로벤질 클로라이드를 반응시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아수=20:1:0.05)로 정제하여 표제화합물을 수득한다.
융점 174 내지 175℃(헥산-아세트산에틸로 재결정)
추가로 실시예 2에 따라 염산염을 제조한다.
융점 154 내지 156℃
[실시예 15]
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(2-피리딜메틸)인다졸-3-카복스아미드
실시예 1에 따라 엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로(3.3.1)논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드와 2-클로로메틸 피리딘을 반응시켜 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아수=20:1:0.05)로 정제하여 표제화합물을 수득한다.
융점 106 내지 108℃(헥산-아세트산에틸로 재결정)
추가로 실시예 2에 따라 염산염을 제조한다.
융점 152 내지 154℃
[실시예 16]
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-메톡시카보닐메틸이다졸-3-카복스아미드
실시예 1에 따라 엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드와 메톡시아세틸 클로라이드를 반응시켜 헥산-아세트산에틸로 재결정화하고 표제화합물을 수득한다.
융점 149 내지 151℃
추가로 실시예 2에 따라 염산염을 제조한다.
융점 154 내지 156℃
[실시예 17]
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(2-에톡시에틸)인다졸-3-카복스아미드
실시예 1에 따라 엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드와 에톡시에틸 브로마이드를 반응시켜 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아수=15:1:0.05)로 정제하여 표제화합물을 수득한다.
담황색 오일
추가로 실시예 2에 따라 염산염을 제조한다.
융점 190 내지 193℃
[실시예 18]
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-이소부톡시카보닐인다졸-3-카복스아미드
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드(1.00g, 3.19mmol)을 DMF(30ml)에 용해시키고 트리에틸아민(0.3g, 3.75mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.15g, 1.23mmol)을 가하고 빙냉하에서 30분간 교반시킨다. 이후 이소부틸클로로포름에이트(0.51g, 3.75mmoll)을 가하고 실온에서 18시간 교반시킨다. 반응액을 물(300ml)에 가하고 아세트산 에틸(150ml×3)로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 감압 농축하고 조 생성물(0.87g)을 수득한다. 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아수=15:1:0.05)로 정제하여 표제화합물(0.48g)을 수득한다.
담황색 오일
다시 실시예 2에 따라 염산염화시킨다.
융점 235 내지 237℃
[실시예 19]
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(2-하이드록시프로필)인다졸-3-카복스아미드
실시예 12의 생성물(2.00g, 5.41mmol)을 메탄올(40ml)과 클로로포름(10ml)의 혼합액에 용해시키고 빙냉하에 수소화붕소 나트륨(0.215g, 5.68mmol)을 가한다. 빙냉하에서 30분, 실온에서 14시간 교반시킨 후에 용매를 증류 제거시키고 잔사를 클로로포름(50ml)에 용해시키고 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하고 조 생성물(2.72g)을 수득한다. 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아수=10:1:0.05)로 정제하여 표제 화합물(1.52g)을 수득한다.
융점 179 내지 180℃
다시 실시예 2에 따라 염산염화시킨다.
융점 157 내지 159℃
[실시예 20]
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(4-아미노벤질)인다졸-3-카복시아미드
실시예 9의 생성물(0.50g, 0.96mmol)을 에탄올(4ml)과 농염산(6ml)의 혼합액에 용해시키고 빙냉하에서 염화제1주석 이수화물(2.168, 9.60mmol)의 에탄올 용액(5ml)에 가한다. 빙냉하에서 30분, 실온에서 2시간 교반시킨 후 하룻 밤 방치한다. 석출된 결정을 여과하여 취하고 에탄올로 세척하고 감압 건조시킨다. 이것을 물(30ml)에 용해시키고 수산화나트륨으로 강 알칼리성으로 만든 후 수층을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 탄산칼륨으로 건조하고 감압 농축하고 갈색 오일(0.39g)을 수득한다. 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아수 = 10:1:0.05)로 정제하여 표제화합물(0.14g)을 수득한다.
융점 186 내지 187℃(아세트산에틸로 재결정)
다시 실시예 2에 따라 염산염화한다.
융점 180 내지 183℃(분해)
[실시예 21]
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1-(4,6-디아미노-2-트리아지닐메틸)인다졸-3-카복스아미드
실시예 10의 생성물(0.58g, 1.64mmol) 및 디시안디아미드(0.18g, 2.14mmol)을 에틸렌글리콜모노메틸에테르(15ml)에 용해시키고 실온하에서 0.2N 수산화칼륨에틸렌글리콜 모노메틸에테르 용액(1ml)에 가한다 이후 90℃에서 5시간 교반시키고 석출된 결정을 여과하여 취한 후 온수로 세척하여 표제화합물(0.38g)을 수득한다.
융점>300℃
다시 실시예 2에 따라 염산염화시킨다.
융점 211 내지 215℃
[실시예 22]
엔도-3-벤질-9-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드
i) N,N-비스(2,2-디메톡시에틸)벤질아민의 합성
브로모아세트알데히드디메틸아세탈(200ml), 벤질아민(69.2ml) 및 수산화칼륨(74.6g)의 혼합물을 6시간 동안 100℃에서 가열한다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 클로로포름 추출하고 유기층을 탄산칼륨으로 건조한 후 용매를 증류제거한다. 수득된 흑색 오일상 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 적갈색 오일상 물질 161.13g(수율 71.4%)을 수득한다.
ii) 3-벤질-9-메틸-7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난의 합성
N,N-비스(2,2-디메톡시에틸)벤질아민(80.00g)에 염산(128m1), 물(1400ml)를 가하고 1시간 30분 동안 환류시킨다. 이 용액을 시트르산(43.46g), 인산수소이나트륨(92.84g) 및 물(1400ml)의 용액에 붓고 다시 염산메틸아민(19.09g) 및 아세톤디카복실산(48.20g)을 가한 후 40% 수산화나트륨 수용액을 가하여 PH 5.5로 만들고 실온에서 5일간 교반시킨다.
반응액에 수산화나트륨을 가하여 pH13으로 만든 후 클로로포름으로 추출한 다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압 증류제거하고 수득된 흑색 오일상 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(9.33g)을 수득한다.
iii) 3-벤질-7-하이드록시이미노-9-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난의 합성
3-벤질-9-메틸-7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난(9.33g), 염산하이드록실아민(3.98g), 피리딘(12.5ml) 및 엔탄올의 혼합물을 2시간 가열 환류시킨다. 반응액을 실온으로 되돌린 후 탄산칼륨(15g)과 물(8ml)을 가하고 잠시동안 교반을 계속한다. 수득된 현탁액을 세라이트 여과후 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 잔사에 클로로포름 200ml를 가하고 이를 세라이트 여과하고 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 결정화하여 표제화합물(3.87g)을 수득한다.
iv) 엔도-7-아미노-3-벤질-9-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난의 합성 오토크레이브에 3-벤질-7-하이드록시이미노-9-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난(3.50g), 아세트산 암모늄(12.48g) 및 라니니켈(W4)(50ml)을 가하고 수소압 120kg/cm2, 70℃에서 9시간 동안 진탕시킨다 반응액을 세라이트 여과한 후 여액을 감압증류하여 제거한다. 잔사에 20% 수산화나트륨 수용액(100m1)을 가하고 클로로포름 추출하고 유기층을 탄산칼륨으로 건조한 후 용매를 증류제거하고 오일상 물질(1.54g)을 수득한다. 본 제품을 정제하지 않고 다음 실험에 사용한다.
v) 엔도-3-벤질-9-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드의 합성
조 엔도-7-아미노-3-벤질-9-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난(1.54g)을 DMF(25ml)에 용해시킨 후 디인다졸로[2,3-a, 2′,3′-d]피라진-7,14-디온(0.90g) 및 DMAP(약 0.06g)을 가하여 실온에서 하룻 밤 교반시킨다. 불용물을 세라이트 여과 제거한 후 농축하고 수득된 황색 오일상 물질을 실리카 겔 크로마토 그래피로 정제하여 표제화합물(2.36g)을 수득한다.
융점 183 내지 185℃(염산염)
[실시예 23]
엔도-9-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드
엔도-3-벤질-9-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드(1.56g)을 아세트산(30ml)에 용해시킨 후 10% Pd-C 6g을 가하고 수소기체(상압) 존재하에서 실온으로 4시간 동안 진탕시킨다. 반응액을 세라이트 여과후 농축하고 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. 수득된 고체를 아세트산 에틸중에서 분쇄한 후 여과하여 취하여 표제화합물(0.27g)을 수득한다.
융점 198 내지 203℃(염산염)
[실시예 24]
엔도-9-벤질-3-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H 인다졸-3-카복스아미드
i) 9-벤질-3-메틸-7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난의 합성
N,N-비스(2,2-디메톡시에틸)메틸아민, 벤질아민, 아세톤 디카복실산으로 실 시예 22 처럼하여 합성한다.
ii) 9-벤질-7-하이드록시이미노-3-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난
iii) 엔도-7-아미노-9-벤질-3-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난
iv) 엔도-9-벤질-3-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드
엔도-7-아미노-3-메틸-9-벤질-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난(3.6g)의 MF(40ml) 디인다졸로[2,3-a,2′,3′-d]피라진-7,14-디온(2.5g) 및 DMAP(0.1g)을 가하고 실온에서 하루 교반시킨다. 불용물을 여과제거한 후 감압하에서 용매를 증류제거시킨다. 수득된 황색 오일상 물질에 관하여 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 메탄올클로로포름)를 실시한 후 이소프로필에테르로 결정화시켜 표제화합물 4.7g을 담황색 분말로 수득한다(수율 81%).
[염산염]
융점 175 내지 185℃(분해: 염산염)
[실시예 25]
엔도-3-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드
엔도-9-벤질-3-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드(4.0g)의 아세트산(80ml) 용액에 10% 팔라듐 탄소(16g)을 가하고 수소기체(상압) 존재하 실온에서 30분 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과제거한 후 감압 용매 증류제거시킨다. 수득된 황색 오일상 물질에 관하여 실리카 겔 크로마토 그래피(이동상: 메탄올염화메틸렌-암모니아수)를 실시하여 표제화합물 2.2g을 백색분말로 수득한다(수율 74%).
융점 215 내지 220℃(분해: 염산염)
[실시예 26]
엔도-3-알릴-9-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드
엔도-9-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일1H-인다졸-3-카복스아미드(0.20g)을 에틸렌글리콜(5ml)에 용해시킨 후 알릴 브로마이드 1ml를 가하고 3시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 용액을 클로로포름으로 희석시키고 수산화나트륨 수용액과 물로 세척한 후 탄산칼륨으로 건조하고 감압 증류제거한다. 수득된 오일상 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.14g)을 수득한다.
융점 169 내지 171℃(염산염)
[실시예 27]
엔도-3-(4-플루오로벤질)-9-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드
실시에 26의 방법에 따라 합성한다.
융점 173 내지 175℃(염산염)
[실시예 28]
엔도-3-아세틸-9-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드
엔도-9-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일1H-인다졸-3-카복스아미드(0.20g)을 클로로포름(10ml)에 현탁시키고 트리에틸아민(0.10ml) 및 무수 아세트산(0.07ml)를 가하고 실온에서 5분간 교반시킨 후, 용매를 감압 증류제거한다. 실리카 겔 크로마토 그래피로 정제하여 표제화합물(0.15g)을 수득한다.
융점 268 내지 269℃(염산염)
[실시예 29]
엔도-3-이소부틸-9-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드
엔도-9-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일1H-인다졸-3-카복스아미드(0.30g)을 DMF(7.5ml)에 용해시킨 후, 이소부틸브로마이드(2.75g) 및 트리에틸아민(0.11g)을 가하고 약 80℃에서 13시간 동안 가열 교반한다. 반응 용액을 클로로포름으로 희석시키고 수산화나트륨 수용액과 물로 세척한 후 탄산칼륨으로 건조시키고 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 오일상 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(0.25g)을 수득한다.
[실시예 30]
엔도-3-(2-에톡시에틸)-9-메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복시아미드
실시예 26의 방법에 따라 합성한다.
[실시예 31]
N-(엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일)-N-메틸-1-메틸인다졸-3-카복스아미드
엔도-3,9-디메틸-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]논-7-일 1H-인다졸-3-카복스아미드(1.00g, 3.19mmol)을 건조 THF(30ml)에 용해시키고 아르곤 기류하에서 1.6M n-부틸리튬헥산 용액(10.2ml)을 가한다. 다시 요오드메탄(1ml)을 적가하고 실온하 2시간 동안 반응시킨다. 클로로포름 추출후 유기층을 건조시키고 감압 증류제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 수득한다.
[5-HT3길항작용에 관한 약리시험]
상기 실시예 1 내지 31에서 제조한 화합물에 관하여, 5-HT3수용체에서의 5-HT에 대한 길항작용을 시험한다.
마취된 래트의 경정맥에 5-HT(세로토닌)을 투여하면 일과성 서맥이 생긴다(von Bezold Jarisch Reflex) (Paintal, AS., Physiol Rev, 53, 159∼210(1973)). 그리고 5-HT에 의한 반사는 5-HT3수용체를 통하여 발생함이 리차드슨(Richardson) 등에 의하여 입증되고 있다(Nature, 316, 126∼131 (1985)). 따라서 본 발명의 화합물에 의한 5-HT3수용체에서의 5-HT의 유효하고 선택적인 길항작용은 본 반사시의 저해효과로서 입증된다. 즉 래트를 우레탄(1g/kg, 복강내 투여)으로 마취하고 혈압, 심박수를 좌대퇴 동맥으로부터 기록한다. 5-HT(30㎍/kg)을 경정맥내 투여했을 때 생기는 서맥과 본 발명 화합물을 경정맥내 투여한 5분후의 5-HT 투여에 의한 서맥으로부터 저해율을 산출한다. 또한 이 시험에서는 모두 염산염 형태로 시험한다.
시험에 사용한 화합물의 시험결과를 다음 표 1에 기재한다.
마지막으로 본 발명의 화합물(모두 염산 부가염)을 유효성분으로 하는 약학적 제제의 구체적 형태를 아래 기재한다.
[제제예 1]
정제(1정 )
실시예 9의 화합물 1mg
유당 70mg
결정 셀룰로오즈 20mg
옥수수 전분 8mg
스테아르산 마그네슘 1mg
합계 100mg
각 성분을 균일하게 혼합하고 직타용 분말을 만든다. 이것을 회전식 타정기로 직경 6mm, 중량 100mg의 정제로 성형시킨다.
[제제예 2]
과립제(1분포)
A: 실시예 10의 화합물 1mg
유당 99mg
옥수수 전분 50mg
결정 셀룰로오즈 50mg
B: 하이드록시프로필셀룰로오즈 10mg
에탄올 9mg
A성분을 균일하게 혼합한 후 B의 용액을 가하여 혼련시키고 압출 조립법으로 정립시킨 후, 50℃의 건조기로 건조시킨다. 건조가 끝난 과립을 입도297㎛ 내지 1460㎛으로 유동 분리한 것을 과립제로 한다. 1분포 중량을 200mg으로 한다.
[제제예 3]
시럽제
실시예 12의 화합물 0.100g
백당 30.000g
D-솔비톨 70w/v% 25.900g
파라옥시벤조산에틸 0.030g
파라옥시벤조산프로필 0.015g
향미료 0.200g
글리세린 0.150g
96% 에탄올 0.500g
증류수 적당량
전량 100ml
백당, D-솔비톨, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산 프로필 및 상기 유효성분을 온수 60g에 용해시킨다. 냉각 후 글리세린 및 에탄올에 용해시킨 향미료의 용액을 가한다. 다음에 이 혼합물에 물을 가하여 100ml로 한다.
[제제예 4]
주사액
실시예 15의 화합물 0.1mg
염화나트륨 10mg
증류수 적당량
전량 1.0ml
염화나트륨 및 유효성분을 증류수에 가하여 용해시켜 총량이 1.0ml가 되게 한다.

Claims (4)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 4급 암모늄염.
    상기식에서, R1은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)알케닐, (C3-C6)알키닐, 사이클로(C3-C6)알킬(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C2-C6)알킬, 옥소(C3-C6)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, 하이드록시(C2-C6)알킬, 시아노(C1-C4)알킬, 피리딜메틸, 디아미노-2-트리아지닐메틸 또는 벤질[이때, 이의 페닐 부위는 치환되지 않거나 (C1-C4)알콕시, 니트로, (C1-C4)알킬, 아미노, 염소 또는 불소에 의해 치환된다]이고, R2는 수고 또는 (C1-C4)알킬이며, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, 아세틸, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알킬, 벤질 또는 플루오로벤질이고, 단 R2가 수소이며 R3및 R4가 둘 다 메틸인 경우, R1은 수소, (C1-C6)알킬, 벤질 또는 디메틸아미노에틸이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 수소이며, R3이 메틸이고, R4가 수소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 수소이며, R3이 수소이고, R4가 메틸인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 4급 암모늄염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 5-HT3수용체 길항제로서 유용한 약제학적 조성물.
KR1019930001207A 1992-01-31 1993-01-29 디아자비사이클로 유도체 및 이를 함유하는 약제 조성물 KR100251604B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1617292 1992-01-31
JP92-16172 1992-01-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR930016420A KR930016420A (ko) 1993-08-26
KR100251604B1 true KR100251604B1 (ko) 2000-09-01

Family

ID=11909094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019930001207A KR100251604B1 (ko) 1992-01-31 1993-01-29 디아자비사이클로 유도체 및 이를 함유하는 약제 조성물

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5344831A (ko)
EP (1) EP0558923B1 (ko)
KR (1) KR100251604B1 (ko)
BR (1) BR9300390A (ko)
CA (1) CA2088454C (ko)
DE (1) DE69328701T2 (ko)
ES (1) ES2147733T3 (ko)
TW (1) TW240228B (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1129295A (en) * 1993-01-06 1996-05-23 Neurogen Corporation Certain tricyclic substituted diazabicyclo{3.2.1} octane derivatives
EP1098897B1 (en) * 1998-07-17 2004-06-09 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation
IT1317841B1 (it) * 2000-02-18 2003-07-15 Univ Degli Studi Milano Derivati del 3,9-diazabiciclo(3.3.1)nonano ad attivita' analgesica.
JP2006510742A (ja) * 2002-11-08 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 高眼圧治療用眼科組成物
AP2010005345A0 (en) * 2008-02-29 2010-08-31 Pfizer Indazole derivatives.
JOP20130213B1 (ar) 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
WO2016053947A1 (en) 2014-09-29 2016-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystalline form of 1-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)-n-((1r,5s,7s)-9-methyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-1h-indole-3-carboxamide

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2531083B1 (fr) * 1982-06-29 1986-11-28 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPS5936675A (ja) * 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
DE3687080T2 (de) * 1985-04-27 1993-03-25 Beecham Group Plc Azabicyclononyl-indazol-carboxamid mit 5-ht-antagonistischer wirkung.
GB8607163D0 (en) * 1986-03-22 1986-04-30 Beecham Group Plc Chemical compound
HU895334D0 (en) * 1986-07-30 1990-01-28 Sandoz Ag Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions
US5187166A (en) * 1990-07-31 1993-02-16 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics
US5256656A (en) * 1990-07-31 1993-10-26 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Azabicyclo derivatives
GB9020927D0 (en) * 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US5224487A (en) * 1991-07-22 1993-07-06 Healthscan Products, Inc. Portable peak flow meter
GB9121170D0 (en) * 1991-10-05 1991-11-20 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
BR9300390A (pt) 1993-08-03
DE69328701T2 (de) 2000-11-02
DE69328701D1 (de) 2000-06-29
CA2088454C (en) 2003-08-19
KR930016420A (ko) 1993-08-26
TW240228B (ko) 1995-02-11
CA2088454A1 (en) 1993-08-01
EP0558923B1 (en) 2000-05-24
EP0558923A1 (en) 1993-09-08
ES2147733T3 (es) 2000-10-01
US5344831A (en) 1994-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0171407B1 (ko) 아자비사이클로 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CA2498275C (en) Hydroxy alkyl substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1 receptor mediated disorders
EP1611133B1 (en) Condensed n-heterocyclic compound and use thereoff as crf receptor antagonist
SK822002A3 (en) New compounds
PL166277B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych zwiazków trójpierscieniowych PL PL PL PL
EP2152714A1 (en) Spiroindolinone derivatives
ZA200402720B (en) Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo&#39;10.3.10&lt;2,11&gt;.0&lt;4,9&gt;-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof.
KR100251604B1 (ko) 디아자비사이클로 유도체 및 이를 함유하는 약제 조성물
WO2022123310A1 (en) Novel compounds as androgen receptor and phosphodiesterase dual inhibitor
AU1594988A (en) Psychotropic bicyclic imides
JPH04266873A (ja) ピペリジン誘導体
AU2005210452B2 (en) Pyrroloquinoline and piperidoquinoline derivatives, preparation thereof, compositions containing them and uses thereof
IE922187A1 (en) Hydroisoquinoline derivatives
SK127699A3 (en) 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin, preparation and application thereof in therapy
JP2024520485A (ja) 複素環式化合物及びその調製方法
AU2003274627B2 (en) A method for preparing indan-1,3-dicarboxylic acid
JP3251954B2 (ja) アザビシクロ誘導体
AU2004281229A1 (en) Preparation of 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives
JP3407916B2 (ja) ジアザビシクロ誘導体
EP1097934B1 (en) Lk6-a derivatives
HUT70557A (en) N,n&#39;-disubstituted amine derivative, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the compositions
EP0001585B1 (de) Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
ZA200602436B (en) Benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human ORL1 receptors
JPH08169889A (ja) ５−ｈｔ４受容体作動薬
NO et al. 3rd Phase, Bangalore 560078 (IN).

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee