JPH08169889A - ５−ｈｔ４受容体作動薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ５−ＨＴ₄受容体作動薬として有用でたとえ
ば消化器疾患の治療剤、胃腸管運動亢進薬として用いら
れる新規なオキサアザビシクロ誘導体の提供。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、ＡｋはＣ₃〜Ｃ₆アルキル基であり、ＲはＣ₂〜
Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₃〜Ｃ₆アル
キニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロ
アルキルメチル基］で表される化合物、その薬学的に許
容しうる塩、およびこれらを有効成分とし、必要によっ
て製剤上許容される医薬品添加物を配合してなる５−Ｈ
Ｔ₄受容体作動薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する利用分野】本発明は、消化器疾患の治療
に有効な、新規なオキサアザビシクロ誘導体と、それを
有効成分として含有する５−ＨＴ₄受容体作動薬に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】種々の原因、例えば慢性胃炎、胃切除、
消化性潰瘍、糖尿病、強皮症などにより、消化管運動機
能に異常が生じると、胃内容物の食道への逆流、胃排出
の遅延、小腸・大腸機能の低下が起こる。その結果、悪
心、嘔吐、胸やけ、食欲不振、腹部膨満、上腹部不快
感、腹痛、便秘などの症状を呈したり、逆流性食道炎を
引き起こすことになる。また、過敏性腸症候群や偽性腸
閉塞などの疾患においても消化管運動の低下がその原因
の一つと考えられている。これらの症状や病状を治療す
る薬剤としては、直接的コリン作動薬（例えばナパジシ
ル酸アクラトニウム）あるいはドパミン拮抗薬（例えば
ドンペリドン）などがある。

【０００３】しかしながら、これらの既知の薬剤では治
療上十分な効果が得られずまた副作用として、下痢や錐
体外路症状などの点で問題があることが知られている。
ところで消化管の運動は交感神経系ならびに副交感神経
系により調節されている。このうち副交感神経系ではア
セチルコリンが消化管運動の調節に関与する最も重要な
神経伝達物質の１つである。消化管神経叢に存在する神
経からのアセチルコリンの遊離は消化管の収縮を引きお
こす。従って消化管神経からアセチルコリンの遊離を促
進することは消化管運動を亢進させることになる。

【０００４】最近消化管に５−ＨＴ₄受容体の存在が示
されている。この５−ＨＴ₄受容体は消化管神経におい
てアセチルコリンの遊離を調節していると報告されてい
る［Trends in Pharmacological Science, Vol 13, 141
〜145, 1992］。従って、消化管の５−ＨＴ₄受容体へ作
用し、アセチルコリン遊離を促進する化合物は、より有
効で副作用の少ない消化管運動促進薬となり得る。一
方、Ｎ−［エンド−９−メチル−３−オキサ−９−アザ
ビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−メチルイ
ンダゾール−３−カルボキサミド誘導体は、特開平２−
202890および、EP 469449で５−ＨＴ₃受容体拮抗作用を
有することが開示されているが、５−ＨＴ₄受容体作動
活性を有するという報告はない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記したところから、
５−ＨＴ₄受容体作動活性を有するが、５−ＨＴ₃受容体
拮抗活性は有しないかまたは極めて小さい化合物の解明
と、このものの５−ＨＴ ₄受容体作動薬としての開発が
求められているところである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる課
題の解明のために鋭意研究の結果、下記する本発明の新
規なオキサアザビシクロ誘導体およびその代謝物が、強
力な５−ＨＴ₄受容体作動活性を有し、５−ＨＴ₃受容体
拮抗活性は有しないかまたは極めて小さいこと、すなわ
ち顕著な選択的５−ＨＴ₄受容体作動活性を有し、胃腸
管運動亢進作用を示すことにより消化器疾患の治療に有
効であることを見い出し本発明を完成させたのである。

【０００７】すなわち下記する本発明の新規なオキサア
ザビシクロ誘導体およびその代謝物は、顕著な選択的な
５−ＨＴ₄受容体作動活性を有し、胃腸管運動亢進作用
を示すことにより、慢性胃炎、胃切除後症候群、消化性
潰瘍、糖尿病、強皮症に伴う消化器症状、逆流性食道
炎、過敏性腸症候群、および偽性腸閉塞を含む、消化器
疾患の治療に有効であることを見い出し本発明を完成さ
せたのである。

【０００８】すなわち、本発明によれば、次の一般式
（Ｉ）

【化２】 ［式中、ＡｋはＣ₃〜Ｃ₆アルキル基であり、ＲはＣ₂〜
Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₃〜Ｃ₆アル
キニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロ
アルキルメチル基］で表される化合物またはその薬学的
に許容しうる塩およびその代謝物が提供される。

【０００９】本発明の上記したオキサアザビシクロ誘導
体の一般式（Ｉ）中のＡｋのＣ₃〜Ｃ₆アルキル基として
は、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、neo−ペン
チル、tert−ペンチル、ヘキシル基等が挙げられ、Ｒの
Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル基としては、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、（Ｓ）−sec−ブチル、（Ｒ）−sec−ブチル、tert
−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−ペンチ
ル、３−ペンチル、neo−ペンチル、tert−ペンチル、
ヘキシル基等が挙げられ、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル基として
は、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル
−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、３−
メチル−２−ブテニル基等が挙げられ、Ｃ₃〜Ｃ₆アルキ
ニル基としては、１−プロピニル、２−プロピニル、２
−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル基等が挙げら
れ、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル基としては、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル基等が挙げられ、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキ
ルメチル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメ
チル基等が挙げられる。

【００１０】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物
は、例えば、２,５−ジヒドロフランまたは３,４−ジヒ
ドロキシテトラヒドロフランを酸化して得られる３−オ
キサ−１,５−ペンタンジアールと、アルキルアミンお
よびアセトンジカルボン酸（またはアセトンジカルボン
酸ジエステル誘導体）とを反応させて９−アルキル−３
−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−
オン誘導体を生成させ、このオキサアザビシクロ環上の
カルボニル基をオキシム化し、次いでこのオキシムを還
元するか、または９−アルキル−３−オキサ−９−アザ
ビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン誘導体にアンモ
ニアを反応し、カルボニル基をイミノ化後イミノ体を還
元して、７−アミノ−９−アルキル−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナン誘導体を生成させ、こ
のようにして得られたアミノ化合物と、一般式（II）

【化３】 （式中Ｒ′は水素またはＲと同一の意味を有する）で示
される化合物、またはその反応性誘導体（例えばその酸
ハライド、低級脂肪酸との混合酸無水物、ハロゲン化低
級脂肪酸との混合酸無水物など）または式（III）で示
される化合物

【化４】 とを反応させ、かくして得られた化合物において、Ｒ′
が水素である場合にはこの化合物を、一般式（IV） ＲＸ′ （IV） （式中Ｒは上述の意味を有する、Ｘ′はハロゲンまたは
ＯＨを表す）で表される化合物と反応させて、得ること
も出来る。

【００１１】７−アミノ−９−アルキル−３−オキサ−
９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン誘導体と式（II
I）で示される化合物を反応させ、カルボキサミド体を
得た後に、一般式（IV）で示される化合物と反応させ、
一般式（Ｉ）で示される化合物（式中Ｒは上述の意味を
有する）を得る反応を反応スキームで示すと次の通りで
ある。

【００１２】

【化５】

【００１３】更に、本製造方法の条件等について詳細に
説明する。３−オキサ−１,５−ペンタンジアールの製
造においては、２,５−ジヒドロフラン１モルに対して
オゾンガスを小過剰〜１０モル量、好ましくは１.００
１〜２モル量を用い、−１００℃〜室温、好ましくは−
７８℃〜０℃の温度でオゾン酸化を行なう。用いられる
溶媒には炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シ
クロヘキサン、石油エーテル、ベンゼンなど）、ハロゲ
ン系炭化水素（四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレ
ンなど）、エーテル（エチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキ
サンなど）、エステル（酢酸エチルなど）、アセトン、
ＤＭＦ、ニトロメタン、無水酢酸、カルボン酸（ギ酸、
酢酸など）、アルコール（メタノール、エタノール、プ
ロパノールなど）、水などが挙げられるが、メタノール
などが好ましく用いられる。

【００１４】オゾン酸化後ジメチルスルフィドを反応容
器内に滴下する。ジメチルスルフィドは、２,５−ジヒ
ドロフラン１モルに対して１〜１０モル量、好ましくは
１〜４モル量を用い、−１００℃〜溶媒の沸点までの、
好ましくは−７８℃で滴下し、室温まで昇温して反応さ
せる。得られた３−オキサ−１,５−ペンタンジアール
は、精製することなく次のRobinson-Schopf反応の反応
溶液中に滴下することが出来る。３−オキサ−１,５−
ペンタンジアールはまた、３,４−ジヒドロキシテトラ
ヒドロフランを０.１〜１０モル量の過ヨウ素酸または
過ヨウ素酸塩を用いて−７８℃〜室温で反応させて製造
することもできる。

【００１５】過ヨウ素酸塩の具体例としては、過ヨウ素
酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウムなどが挙げられる。
ここで用いられる溶媒にはエーテル（エチルエーテル、
イソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサンなど）、ア
ルコール（メタノール、エタノール、プロパノールな
ど）、水などが挙げられるが、水、メタノール、イソプ
ロピルエーテルなどが好ましく用いられる。得られた３
−オキサ−１,５−ぺンタンジアールは、精製すること
なく次のRobinson-Schopf反応の反応溶液中に滴下する
ことができる。

【００１６】９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシ
クロ［３.３.１］ノナン−７−オン誘導体は、先に合成
した３−オキサ−１,５−ペンタンジアールとアルキル
アミン誘導体とアセトンジカルボン酸（またはアセトン
ジカルボン酸ジエステル誘導体）とのRobinson-Schopf
反応で得ることが出来る。アルキルアミン誘導体の具体
例としては、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミ
ン、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、sec−ブチ
ルアミン、tert−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、
イソペンチルアミン、２−ペンチルアミン、３−ペンチ
ルアミン、neo−ペンチルアミン、tert−ペンチルアミ
ン、ヘキシルアミンなどが挙げられる。アセトンジカル
ボン酸ジエステル誘導体の具体例としては、アセトンジ
カルボン酸ジメチルエステル、アセトンジカルボン酸ジ
エチルエステル、アセトンジカルボン酸ジプロピルエス
テル、アセトンジカルボン酸ジイソプロピルエステルな
どが挙げられる。

【００１７】Robinson-Schopf反応は、２,５−ジヒドロ
フラン１モルに対し、アルキルアミン０.５〜１０モル
量、好ましくは１〜３モル量、およびアセトンジカルボ
ン酸０.５〜１０モル量、好ましくは１〜３モル量を用
いて行なわれる。反応は溶媒の凝固点〜沸点までのあい
だで行なわれるが、好ましくは０℃〜４０℃の温度で行
なわれる。アセトンジカルボン酸ジエステルを用いた場
合は、Robinson-Schopf反応の後半にさらに塩基または
酸を加え、反応を継続することで行われる。

【００１８】用いられる溶媒には、アルコール（メタノ
ール、エタノール、プロパノールなど）、水などが挙げ
られるが、カルボン酸（ギ酸、酢酸、クエン酸など）、
塩（リン酸水素２ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム
など）、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、硝酸など）、塩
基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルア
ミン、ピリジンなど）を、pHの調節のために加え、反応
させても良い。またアルキルアミン誘導体を予め塩酸塩
などの塩の形で加えることも出来る。９−アルキル−３
−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−
オンオキシム誘導体（オキシム体）は、９−アルキル−
３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７
−オン誘導体とヒドロキシルアミン塩酸塩を塩基の存在
下に反応させることで得ることが出来る。

【００１９】９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシ
クロ［３.３.１］ノナン−７−オン誘導体の具体例とし
ては、９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９−アザビ
シクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−イソプロピ
ル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン
−７−オン、９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−ア
ザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−イソブ
チル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ
ン−７−オン、９−（sec−ブチル）−３−オキサ−９
−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−
（tert−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ
［３.３.１］ノナン−７−オン、９−（ｎ−ペンチル）
−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−
７−オン、９−イソペンチル−３−オキサ−９−アザビ
シクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−（２−ペン
チル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノ
ナン−７−オン、９−（３−ペンチル）−３−オキサ−
９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−
（neo−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ
［３.３.１］ノナン−７−オン、９−（tert−ペンチ
ル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ
ン−７−オン、９−ヘキシル−３−オキサ−９−アザビ
シクロ［３.３.１］ノナン−７−オンなどが挙げられ
る。

【００２０】塩基の具体例としては、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン、トリエチルアミン、１,８−ジ
アザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセンなどが挙げ
られる。この反応は９−アルキル−３−オキサ−９−ア
ザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン誘導体１モル
に対し、ヒドロキシルアミン塩酸塩０.５〜１０モル
量、好ましくは０.９〜２モル量、塩基０.５〜１０モル
量、好ましくは０.９〜３モル量を用いて行なわれる。
反応は０℃〜溶媒の沸点までのあいだで行なわれるが、
好ましくは室温〜溶媒の沸点で行なわれる。用いられる
溶媒にはアルコール（メタノール、エタノール、プロパ
ノールなど）が挙げられる。

【００２１】エンド−７−アミノ−９−アルキル−３−
オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン誘導体
は、ラネーニッケル存在下に水素ガス雰囲気下でオキシ
ム体を還元することで得ることができる。用いられるオ
キシム体の具体例としては、９−（ｎ−プロピル）−３
−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−
オンオキシム、９−イソプロピル−３−オキサ−９−ア
ザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム、９
−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ
［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム、９−イソブチ
ル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン
−７−オンオキシム、９−（sec−ブチル）−３−オキ
サ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンオ
キシム、９−（tert−ブチル）−３−オキサ−９−アザ
ビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム、９−
（ｎ−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ
［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム、９−イソペン
チル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ
ン−７−オンオキシム、９−（２−ペンチル）−３−オ
キサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン
オキシム、９−（３−ペンチル）−３−オキサ−９−ア
ザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム、９
−（neo−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ
［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム、９−（tert−
ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.
１］ノナン−７−オンオキシム、９−ヘキシル−３−オ
キサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン
オキシムなどが挙げられる。

【００２２】オキシム体の還元反応は、オキシム１モル
に対し、酢酸アンモニウム２〜５０モル量、好ましくは
５〜２０モル量を用い、ラネーニッケルは、オキシムの
重量の０.０１〜１０倍量、好ましくは０.０２〜２倍量
を用い、水素ガス圧は常圧〜１５０kg／cm²、好ましく
は１０〜１００kg／cm²、反応温度は室温〜２００℃、
好ましくは室温から１００℃で行なわれる。用いられる
溶媒にはアルコール（メタノール、エタノール、プロパ
ノールなど）が挙げられる。あるいは、エンド−７−ア
ミノ−９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ
［３.３.１］ノナン誘導体は、アンモニアとラネーニッ
ケル存在下に水素ガス雰囲気下で９−アルキル−３−オ
キサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン
誘導体をイミノ化後還元することでも得ることができ
る。

【００２３】９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシ
クロ［３.３.１］ノナン−７−オン誘導体の具体例とし
ては、９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９−アザビ
シクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−イソプロピ
ル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン
−７−オン、９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−ア
ザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−イソブ
チル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ
ン−７−オン、９−（sec−ブチル）−３−オキサ−９
−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−
（tert−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ
［３.３.１］ノナン−７−オン、９−（ｎ−ペンチル）
−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−
７−オン、９−イソペンチル−３−オキサ−９−アザビ
シクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−（２−ペン
チル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノ
ナン−７−オン、９−（３−ペンチル）−３−オキサ−
９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−
（neo−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ
［３.３.１］ノナン−７−オン、９−（tert−ペンチ
ル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ
ン−７−オン、９−ヘキシル−３−オキサ−９−アザビ
シクロ［３.３.１］ノナン−７−オンなどが挙げられ
る。

【００２４】イミノ化、還元反応は、９−アルキル−３
−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−
オン誘導体１モルに対し、アンモニア水、アンモニアガ
スまたは液体アンモニアとして等モル量以上、または溶
媒として用い、ラネーニッケルは重量の０.０１〜１０
倍量、好ましくは０.０２〜２倍量を用い、水素ガス圧
は常圧〜１５０kg／cm²、好ましくは１０〜１００kg／c
m²、反応温度は−７８〜２００℃、好ましくは室温から
１００℃で行なわれる。用いられる溶媒には、水（アン
モニア水）、液体アンモニア、アルコール（メタノー
ル、エタノール、プロパノールなど）が挙げられる。

【００２５】一般式（Ｉ）（式中Ｒは水素または上述の
意味を有する）で表される化合物は、エンド−７−アミ
ノ−９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ
［３.３.１］ノナン誘導体と種々のカルボン酸の反応性
誘導体とを反応させるか、カルボジイミド誘導体や、ジ
エチルホスホロシアニデートのような縮合剤存在下にカ
ルボン酸を反応させて得ることが出来る。

【００２６】エンド−７−アミノ−９−アルキル−３−
オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン誘導体の
具体例としては、エンド−７−アミノ−９−（ｎ−プロ
ピル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノ
ナン、エンド−７−アミノ−９−イソプロピル−３−オ
キサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン、エンド−
７−アミノ−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−ア
ザビシクロ［３.３.１］ノナン、エンド−７−アミノ−
９−イソブチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.
３.１］ノナン、エンド−７−アミノ−９−（sec−ブチ
ル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ
ン、エンド−７−アミノ−９−（tert−ブチル）−３−
オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン、エンド
−７−アミノ−９−（ｎ−ペンチル）−３−オキサ−９
−アザビシクロ［３.３.１］ノナン、エンド−７−アミ
ノ−９−イソペンチル−３−オキサ−９−アザビシクロ
［３.３.１］ノナン、エンド−７−アミノ−９−（２−
ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.
１］ノナン、エンド−７−アミノ−９−（３−ペンチ
ル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ
ン、エンド−７−アミノ−９−（neo−ペンチル）−３
−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン、エン
ド−７−アミノ−９−（tert−ペンチル）−３−オキサ
−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン、エンド−７−
アミノ−９−ヘキシル−３−オキサ−９−アザビシクロ
［３.３.１］ノナンなどが挙げられる。

【００２７】カルボン酸の反応性誘導体の具体例として
は、ジインダゾロ［２,３−ａ］［２′,３′−ｄ］ピラ
ジン−７,１４−ジオン、１−エチルインダゾール−３
−カルボニルクロリド、１−（ｎ−プロピル）インダゾ
ール−３−カルボニルクロリド、１−イソプロピルイン
ダゾール−３−カルボニルクロリド、１−（ｎ−ブチ
ル）インダゾール−３−カルボニルクロリド、１−イソ
ブチルインダゾール−３−カルボニルクロリド、１−
（sec−ブチル）インダゾール−３−カルボニルクロリ
ド、（Ｓ）−１−（sec−ブチル）インダゾール−３−
カルボニルクロリド、（Ｒ）−１−（sec−ブチル）イ
ンダゾール−３−カルボニルクロリド、１−（ｎ−ペン
チル）インダゾール−３−カルボニルクロリド、１−イ
ソペンチルインダゾール−３−カルボニルクロリド、１
−（２−ペンチル）インダゾール−３−カルボニルクロ
リド、１−（３−ペンチル）インダゾール−３−カルボ
ニルクロリド、１−（neo−ペンチル）インダゾール−
３−カルボニルクロリド、１−アリルインダゾール−３
−カルボニルクロリド、１−（２−ブテニル）インダゾ
ール−３−カルボニルクロリド、１−（３−ブテニル）
インダゾール−３−カルボニルクロリド、１−（２−メ
チル−２−プロペニル）インダゾール−３−カルボニル
クロリド、１−（１−メチル−２−プロペニル）インダ
ゾール−３−カルボニルクロリド、１−（３−メチル−
２−ブテニル）インダゾール−３−カルボニルクロリ
ド、１−（１−プロピニル）インダゾール−３−カルボ
ニルクロリド、１−（２−プロピニル）インダゾール−
３−カルボニルクロリド、１−（２−ブチニル）インダ
ゾール−３−カルボニルクロリド、１−（１−メチル−
２−ブチニル）インダゾール−３−カルボニルクロリ
ド、１−シクロブチルインダゾール−３−カルボニルク
ロリド、１−シクロペンチルインダゾール−３−カルボ
ニルクロリド、１−シクロヘキシルインダゾール−３−
カルボニルクロリド、１−（シクロプロピルメチル）イ
ンダゾール−３−カルボニルクロリドなどが挙げられ
る。

【００２８】このエンド−７−アミノ−９−アルキル−
３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン誘導
体とカルボン酸の反応性誘導体との反応は、エンド−７
−アミノ−９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシク
ロ［３.３.１］ノナン１モルに対し、カルボン酸の反応
性誘導体０.１〜１０モル量、好ましくは０.２５〜２モ
ル量を用いて行なわれる。反応は溶媒の凝固点〜沸点ま
でのあいだで行なわれるが、好ましくは０℃〜４０℃の
温度で行なわれる。用いられる溶媒には炭化水素（ペン
タン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エー
テル、ベンゼンなど）、ハロゲン系炭化水素（四塩化炭
素、クロロホルム、塩化メチレンなど）、エーテル（エ
チルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサンなど）、エステル
（酢酸エチルなど）、アセトン、ＤＭＦ、ニトロメタ
ン、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ、ピリジン等があげられるが、
ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどが好ましく用いられる。また本反
応は、必要に応じて塩基（ジメチルアミノピリジン、ト
リエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウムなど）を用いることができる。

【００２９】用いられるカルボン酸の具体例としては、
１−エチルインダゾール−３−カルボン酸、１−（ｎ−
プロピル）インダゾール−３−カルボン酸、１−イソプ
ロピルインダゾール−３−カルボン酸、１−（ｎ−ブチ
ル）インダゾール−３−カルボン酸、１−イソブチルイ
ンダゾール−３−カルボン酸、１−（sec−ブチル）イ
ンダゾール−３−カルボン酸、（Ｓ）−１−（sec−ブ
チル）インダゾール−３−カルボン酸、（Ｒ）−１−
（sec−ブチル）インダゾール−３−カルボン酸、１−
（ｎ−ペンチル）インダゾール−３−カルボン酸、１−
イソペンチルインダゾール−３−カルボン酸、１−（２
−ペンチル）インダゾール−３−カルボン酸、１−（３
−ペンチル）インダゾール−３−カルボン酸、１−（ne
o−ペンチル）インダゾール−３−カルボン酸、１−ア
リルインダゾール−３−カルボン酸、１−（２−ブテニ
ル）インダゾール−３−カルボン酸、１−（３−ブテニ
ル）インダゾール−３−カルボン酸、１−（２−メチル
−２−プロペニル）インダゾール−３−カルボン酸、１
−（１−メチル−２−プロペニル）インダゾール−３−
カルボン酸、１−（３−メチル−２−ブテニル）インダ
ゾール−３−カルボン酸、１−（１−プロピニル）イン
ダゾール−３−カルボン酸、１−（２−プロピニル）イ
ンダゾール−３−カルボン酸、１−（２−ブチニル）イ
ンダゾール−３−カルボン酸、１−（１−メチル−２−
ブチニル）インダゾール−３−カルボン酸、１−シクロ
ブチルインダゾール−３−カルボン酸、１−シクロペン
チルインダゾール−３−カルボン酸、１−シクロヘキシ
ルインダゾール−３−カルボン酸、１−（シクロプロピ
ルメチル）インダゾール−３−カルボン酸、１Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボン酸などが挙げられる。用いられ
るカルボジイミド誘導体の具体例としては、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３′−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などが挙げ
られる。

【００３０】エンド−７−アミノ−９−アルキル−３−
オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン誘導体と
カルボン酸の縮合反応は、エンド−７−アミノ−９−ア
ルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノ
ナン誘導体１モルに対し、カルボン酸０.１〜１０モル
量、好ましくは０.５〜２モル量を、カルボジイミド誘
導体０.１〜１０モル量、好ましくは０.５〜２モル量を
用いて行なわれる。また本反応は、必要に応じて０.５
〜２モル量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミドを用いることができる。反応
は溶媒の凝固点〜沸点までのあいだで行なわれるが、好
ましくは０℃〜４０℃の温度で行なわれる。用いられる
溶媒には炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シ
クロヘキサン、石油エーテル、ベンゼンなど）、ハロゲ
ン系炭化水素（四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレ
ンなど）、エーテル（エチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキ
サンなど）、エステル(酢酸エチルなど)、アセトン、Ｄ
ＭＦ、ＤＭＳＯ、ニトロメタンなどが挙げられるが、塩
化メチレン、ＤＭＦなどが好ましく用いられる。

【００３１】一般式（Ｉ）（式中ＲおよびＡｋは請求項
１の意味を有する）で表される化合物は、Ｎ−［エンド
−９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.
３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−
カルボキサミド誘導体に塩基存在下に一般式（IV） ＲＸ′ （IV） (式中Ｘ′はハロゲンを表す)で表される化合物を反応さ
せて得ることが出来る。

【００３２】用いられるＮ−［エンド−９−アルキル−
３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−
イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド誘導
体の具体例としては、Ｎ−［エンド−９−（ｎ−プロピ
ル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ
−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミ
ド、Ｎ−［エンド−９−イソプロピル−３−オキサ−９
−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−
インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［エンド−９
−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ
［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−
３−カルボキサミド、Ｎ−［エンド−９−イソブチル−
３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−
イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ
−［エンド−９−（sec−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−イ
ンダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［エンド−９−
（tert−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ
［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−
３−カルボキサミド、Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ペンチ
ル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ
−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミ
ド、Ｎ−［エンド−９−イソペンチル−３−オキサ−９
−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−
インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［エンド−９
−（２−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ
［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−
３−カルボキサミド、Ｎ−［エンド−９−（３−ペンチ
ル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ
−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミ
ド、Ｎ−［エンド−９−（neo−ペンチル）−３−オキ
サ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−
１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［エン
ド−９−（tert−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビ
シクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾ
ール−３−カルボキサミド、Ｎ−［エンド−９−ヘキシ
ル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−
７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
などが挙げられる。

【００３３】ＲＸ′の具体例としては、エチルブロミ
ド、エチルヨージド、ｎ−プロピルブロミド、イソプロ
ピルクロリド、イソプロピルブロミド、イソプロピルヨ
ージド、ｎ−ブチルブロミド、イソブチルクロリド、イ
ソブチルブロミド、イソブチルヨージド、sec−ブチル
クロリド、sec−ブチルブロミド、sec−ブチルヨージ
ド、（Ｓ）−sec−ブチルクロリド、（Ｓ）−sec−ブチ
ルブロミド、（Ｓ）−sec−ブチルヨージド、（Ｒ）−s
ec−ブチルクロリド、（Ｒ）−sec−ブチルブロミド、
（Ｒ）−sec−ブチルヨージド、ｎ−ペンチルブロミ
ド、イソペンチルブロミド、２−ペンチルブロミド、３
−ペンチルブロミド、neo−ペンチルブロミド、アリル
ブロミド、２−ブテニルブロミド、３−ブテニルブロミ
ド、２−メチル−２−プロペニルブロミド、１−メチル
−２−プロペニルブロミド、３−メチル−２−ブテニル
ブロミド、プロパルギルブロミド、２−ブチニルブロミ
ド、１−メチル−２−ブチニルブロミド、ブロモシクロ
プロパン、ブロモシクロブタン、ブロモシクロペンタ
ン、ブロモシクロヘキサン、ブロモメチルシクロプロパ
ンなどが挙げられる。用いられる塩基の具体例として
は、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムなどがあげ
られる。

【００３４】Ｎ−［エンド−９−アルキル−３−オキサ
−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド誘導体とＲＸ′
の反応は、Ｎ−［エンド−９−アルキル−３−オキサ−
９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド誘導体１モルに対
し、塩基０.１〜１０モル量、好ましくは０.８〜１.２
モル量を、ＲＸ′ ０.１〜１０モル量、好ましくは０.
５〜３モル量を用いて行なわれる。反応は溶媒の凝固点
〜沸点までのあいだで行なわれるが、好ましくは０℃〜
４０℃の温度で行なわれる。用いられる溶媒には炭化水
素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、
石油エーテル、ベンゼンなど）、エーテル（エチルエー
テル、ＴＨＦ、ジオキサンなど）、エステル（酢酸エチ
ルなど）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどが挙げられるが、ＤＭ
Ｆなどが好ましく用いられる。

【００３５】また、一般式（Ｉ）（式中ＲおよびＡｋは
請求項１の意味を有する）は、Ｎ−［エンド−９−アル
キル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ
−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミ
ド誘導体と一般式（IV） ＲＸ′ （IV） （式中Ｘ′はＯＨを表す）で表される化合物を反応させ
ても得ることが出来る［（J. Am. Chem. Soc., Vol 10
4, 6876〜, 1982)］。ＲＯＨの具体例としてはsec−ブ
チルアルコール、（Ｒ）−（−）−sec−ブチルアルコ
ール、（Ｓ）−（＋）−sec−ブチルアルコール、プロ
パルギルアルコール、２−ブチニルアルコール、１−メ
チル−２−ブチニルアルコール、シクロプロピルアルコ
ール、シクロブチルアルコール、シクロペンチルアルコ
ール、シクロヘキシルアルコールなどが挙げられる。

【００３６】反応は、Ｎ−［エンド−９−アルキル−３
−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イ
ル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド誘導体
１モルに対し、ジエチルアゾジカルボキシレート（また
はジイソプロピルアゾジカルボキシレート）０.５〜２
モル量、好ましくは０.８〜１.２モル量を、トリフェニ
ルホスフィン（またはトリブチルホスフィン）０.５〜
２モル量、好ましくは０.８〜１.２モル量を、ＲＸ′
０.５〜２モル量、好ましくは０.８〜１.２モル量を用
いて行なわれる。反応は溶媒の凝固点〜沸点までのあい
だで行なわれるが、好ましくは０℃〜１００℃の温度で
行なわれる。溶媒はエーテル（エチルエーテル、ＴＨ
Ｆ、ジオキサンなど）、ＤＭＦなどが好ましく用いられ
る。

【００３７】このようにして得られる本発明化合物の具
体例を列挙すると次の通りである。 Ｎ−［エンド−９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９
−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イ
ソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９
−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−
（３−ペンチル）インダゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−エチ
ルインダゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（ｎ
−プロピル）インダゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソ
プロピルインダゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−(ｎ
−ブチル)インダゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソ
ブチルインダゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（se
c−ブチル）インダゾール−３−カルボキサミド （Ｓ）−（＋）−Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−
３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−
イル］−１−（sec−ブチル）インダゾール−３−カル
ボキサミド （Ｒ）−（−）−Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−
３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−
イル］−１−（sec−ブチル）インダゾール−３−カル
ボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（２
−ペンチル）インダゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（３
−ペンチル）インダゾール−３−カルボキサミド

【００３８】Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−
オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イ
ル］−１−アリルインダゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（３
−メチル−２−ブテニル）インダゾール−３−カルボキ
サミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（１
−メチル−２−ブチニル）インダゾール−３−カルボキ
サミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（シ
クロプロピルメチル）インダゾール−３−カルボキサミ
ド Ｎ−［エンド−９−(ｎ−ブチル)−３−オキサ−９−ア
ザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−シクロ
ペンチルインダゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ペンチル）−３−オキサ−９
−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イ
ソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ペンチル）−３−オキサ−９
−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−
（３−ペンチル）インダゾール−３−カルボキサミド 上記した本発明の化合物は、下記の実施例２９、３０で
示される様に５−ＨＴ ₄受容体作動活性を示し、実施例
３１で示される様に５−ＨＴ₃受容体拮抗活性は弱く、
５−ＨＴ₄受容体に選択的に作用する。さらに実施例３
２、３３で示される様に、本発明の化合物は５−ＨＴ₄
受容体を介して著しい胃腸管運動亢進作用を有すること
から、慢性胃炎、胃切除後症候群、消化性潰瘍、糖尿
病、強皮症などに伴う消化器症状（悪心、嘔吐、胸や
け、食欲不振、腹部膨満、上腹部不快感、腹痛、便秘な
ど）、逆流性食道炎、過敏性腸症候群および偽性腸閉塞
を含む消化器疾患の治療薬として有用である。

【００３９】本発明の一般式（I）で示される化合物の
一部は生体内で代謝され、消化器疾患の治療に有効な、
新規なオキサアザビシクロ誘導体を含有する５−ＨＴ₄
受容体作動薬へと変換される。主な代謝部位を一般式
（I）上に示す。

【化６】 １） インダゾール１位の置換基Ｒの脱Ｒ化（式中Ｒは
請求項１の意味を有する）、およびＲの水酸化。 ２） インダゾール４位、５位、６位、７位の水酸化。 ３） オキサアザビシクロ環９位の置換基Ａｋの脱Ａｋ
化（式中Ａｋは請求項１の意味を有する）、およびＡｋ
の水酸化。 ４） オキサアザビシクロ環９位窒素原子のＮオキシド
化。 ５） 上記代謝物のグルクロン酸、硫酸、グルタチオン
抱合体。

【００４０】代謝物は、一般式（I）上のＡｋが水素原
子、Ｃ₃〜Ｃ₆アルキル基であり、Ｃ₃〜Ｃ₆アルキル基は
水酸基で置換されていてもよく、Ａｋの結合している窒
素原子はＮオキシド化されていてもよく、Ｒは水素原
子、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₃
〜Ｃ₆アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル基、Ｃ₃〜
Ｃ₆シクロアルキルメチル基であり、Ｒの炭素原子上の
水素原子は水酸基で置換されていてもよく、インダゾー
ル環上の水素原子は水酸基で置換されていてもよく、そ
の水酸基、アミノ基はグルクロン酸、硫酸、グルタチオ
ンで抱合されていてもよい化合物であることができる。

【００４１】代謝物の具体例としては、 Ｎ−［エンド−９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９
−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−
インダゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−イ
ンダゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ペンチル）−３−オキサ−９
−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−
インダゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（４
−ヒドロキシ−１−メチル−２−ブチニル）インダゾー
ル−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−４−ヒド
ロキシ−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキ
サミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（se
c−ブチル）−４−ヒドロキシインダゾール−３−カル
ボキサミド （Ｓ）−（＋）−Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−
３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−
イル］−１−（sec−ブチル）−４−ヒドロキシインダ
ゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−５−ヒド
ロキシ−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキ
サミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（se
c−ブチル）−５−ヒドロキシインダゾール−３−カル
ボキサミド （Ｓ）−（＋）−Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−
３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−
イル］−１−（sec−ブチル）−５−ヒドロキシインダ
ゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−６−ヒド
ロキシ−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキ
サミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（se
c−ブチル）−６−ヒドロキシインダゾール−３−カル
ボキサミド

【００４２】（Ｓ）−（＋）−Ｎ−［エンド−９−（ｎ
−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.
１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）−６−ヒ
ドロキシインダゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−７−ヒド
ロキシ−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキ
サミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（se
c−ブチル）−７−ヒドロキシインダゾール−３−カル
ボキサミド （Ｓ）−（＋）−Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−
３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−
イル］−１−（sec−ブチル）−７−ヒドロキシインダ
ゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.
１］ノナ−７−イル］−１−イソプロピルインダゾール
−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.
１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）インダゾ
ール−３−カルボキサミド （Ｓ）−（＋）−Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザ
ビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−
ブチル）インダゾール−３−カルボキサミド エンド−９−（ｎ−ブチル）−７−（１−イソプロピル
インダゾール−３−カルボニルアミノ）−３−オキサ−
９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン ９−オキシド エンド−９−（ｎ−ブチル）−７−［１−（sec−ブチ
ル）インダゾール−３−カルボニルアミノ］−３−オキ
サ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン ９−オキシ
ド （Ｓ）−（＋）−エンド−９−（ｎ−ブチル）−７−
［１−（sec−ブチル）インダゾール−３−カルボニル
アミノ］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］
ノナン９−オキシド

【００４３】Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシ
クロ［３.３.１］ノナ−７−イル］４−ヒドロキシ−１
−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.
１］ノナ−７−イル］１−（sec−ブチル）−４−ヒド
ロキシインダゾール−３−カルボキサミド （Ｓ）−（＋）−Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザ
ビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−
ブチル）−４−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキ
サミド Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.
１］ノナ−７−イル］−５−ヒドロキシ−１−イソプロ
ピルインダゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.
１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）−５−ヒ
ドロキシインダゾール−３−カルボキサミド （Ｓ）−（＋）−Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザ
ビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−
ブチル）−５−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキ
サミド Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.
１］ノナ−７−イル］−６−ヒドロキシ−１−イソプロ
ピルインダゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.
１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）−６−ヒ
ドロキシインダゾール−３−カルボキサミド （Ｓ）−（＋）−Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザ
ビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−
ブチル）−６−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキ
サミド Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.
１］ノナ−７−イル］−７−ヒドロキシ−１−イソプロ
ピルインダゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.
１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）−７−ヒ
ドロキシインダゾール−３−カルボキサミド

【００４４】（Ｓ）−（＋）−Ｎ−［エンド−３−オキ
サ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−
１−（sec−ブチル）−７−ヒドロキシインダゾール−
３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−４
−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−５
−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−６
−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−７
−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキサミド およびそのグルクロン酸、硫酸、グルタチオン抱合体な
どが挙げられる。

【００４５】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は
所望によって薬理学的に許容され得る酸との付加塩に変
換することができ、これらの酸付加塩も本発明の範囲に
包含される。酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、燐酸等の無機酸との塩類、酢酸、コハク酸、
シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、
クエン酸、マロン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、マンデル酸、スベリン酸等の有機酸
との塩類が挙げられる。この一般式（Ｉ）で表される化
合物を医薬として使用する場合には種々の投与形態の製
剤とすることができる。すなわち、この製剤は経口的に
錠剤、糖衣錠、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、溶
液、エマルジョンまたは懸濁液のような液剤の形態で投
与することができる。また、非経口投与の場合には注射
溶液の形態で投与される。

【００４６】これらの製剤の調製にあたっては製剤化の
ための慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、
溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香
味剤、張度調製剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して
製剤化することができる。本発明の胃腸管運動亢進薬の
投与方法、投与量は各種製剤形態、患者の性別、疾患の
程度により適宣選択されるが、有効成分の一日あたりの
投与量は０.００１mg〜２００mgである。以下に本発明
を実施例によってさらに説明するが、これらは本発明を
単に説明するだけのものであって、本発明を限定するも
のではない。

【００４７】製造例 １−１ ３−オキサ−１,５−ペンタンジアール

【化７】 ２,５−ジヒドロフラン（２０ｇ）のメタノール（２０
０ml）溶液に−７８℃でオゾンガスを６時間導入した。
同温で３０分間窒素ガスを導入後、ジメチルスルフィド
（４６.１ml）を１５分間かけて滴下し３０分間攪拌し
た。ついで反応液を−３０℃に昇温し３０分間攪拌後、
０℃で３０分間、室温で３０分間攪拌した。反応液を減
圧下溶媒留去し、粗３−オキサ−１,５−ペンタンジア
ールを得た。本品は精製することなく次の反応に用い
た。

【００４８】製造例 １−２ ３−オキサ−１,５−ペンタンジアール ３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフランの水溶液を氷
冷下で攪拌し、過ヨウ素酸ナトリウムの水溶液を滴下し
た後、３時間攪拌した。析出物をセライト濾過し、濾液
を精製することなく次の反応に用いた。

【００４９】製造例 ２ ９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ
［３.３.１］ノナン−７−オン

【化８】 リン酸二水素ナトリウム（１２３.１ｇ）およびクエン
酸（３１.１ｇ）の水（３０００ml）溶液にｎ−ブチル
アミン（３５.５ｇ）、アセトンジカルボン酸（７７.０
ｇ）を順次加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液でpHを
４.６に調整した。反応液に粗アルデヒド（２３ｇ）の
メタノール（２０ml）溶液を室温下滴下し、６５時間攪
拌した。次いで反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液
（３００ml）を加え、クロロホルムで５回抽出し、合わ
せた有機層を１０％水酸化ナトリウム水溶液（２００m
l）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去
した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル）で精製し、９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ
−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン（２
８.２ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃) δ 0.95(t, J=7Hz, 3H)、1.35〜1.45(m,
2H)、1.47〜1.54(m, 2H)、2.28(d, J=16Hz, 2H)、2.66
(dd, J=5Hz, J=14Hz, 2H)、2.68(t, J=7Hz, 2H)、3.19
(d, J=6Hz, 2H)、3.71(d, J=11Hz, 2H)、3.79(d, J=11H
z, 2H)

【００５０】同様にして以下の化合物を得た。 ９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９−アザビシクロ
［３.３.１］ノナン−７−オン¹ H NMR(CDCl₃) δ 0.97(t, J=7Hz, 3H)、1.54(sext, J=
7Hz, 2H)、2.29(d, J=15Hz, 2H)、2.65(t, J=7Hz, 2
H)、2.66(dd, J=6Hz, 15Hz, 2H)、3.18(d, J=6Hz, 2
H)、3.71(d, J=11Hz, 2H)、3.79(d, J=11Hz, 2H) ９−（ｎ−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ
［３.３.１］ノナン−７−オン¹ H NMR(CDCl₃) δ 0.92(t, J=7Hz, 3H)、1.24〜1.36(m,
4H)、1.37〜1.54(m, 2H)、2.28(d, J=16Hz, 2H)、2.65
(dd, J=6Hz, 14Hz, 2H)、2.68(t, J=7Hz, 2H)、3.19(d,
J=5Hz, 2H)、3.71(d, J=11Hz, 2H)、3.78(d, J=11Hz,
2H)

【００５１】製造例 ３ ９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ
［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム

【化９】 ９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ
［３.３.１］ノナン−７−オン（２８ｇ）のエタノール
（１５０ml）溶液にピリジン（１８.０ml）、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩（１１.９ｇ）を順次加え、４０分間
加熱還流した。反応液に水２９ml炭酸カリウム５７.９
ｇを加え３０分間撹拌した後、炭酸カリウムで乾燥後、
減圧下溶媒留去し、粗９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ
−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンオキ
シムを得た。本品は精製することなく次の反応に用い
た。

【００５２】同様にして以下の化合物を得た。 ９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９−アザビシクロ
［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム ９−（ｎ−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ
［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム

【００５３】製造例 ４−１ エンド−７−アミノ−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ
−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン

【化１０】 ９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ
［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム（３３.０ｇ）
のエタノール（３００ml）溶液に酢酸アンモニウム（９
７ｇ）、ラネーニッケルエタノール懸濁液（１５ml）を
順次加え、オ−トクレ−ブ中５０kg／cm²の水素ガス雰
囲気下７０℃で７時間攪拌した。反応液をセライト濾過
に付し濾液を減圧下溶媒留去し、３０％水酸化ナトリウ
ム水溶液（１００ml）を加えクロロホルムで３回抽出
し、合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥後、減圧下溶
媒留去し、粗エンド−７−アミノ−９−（ｎ−ブチル）
−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン
（２７.０ｇ）を得た。本品は精製することなく次の反
応に用いた。¹ H NMR(CDCl₃) δ 0.92(t, J=7Hz, 3H)、1.33(d, J=15H
z, 2H)、1.34〜1.37(m,4H)、2.38(td, J=7Hz, 15Hz, 2
H)、2.59(t, J=7Hz, 2H)、2.66(bs, 2H)、3.16(t, J=7H
z, 1H)、3.70(d, J=11Hz, 2H)、3.87(d, J=11Hz, 2H)

【００５４】同様にして以下の化合物を得た。 エンド−７−アミノ−９−（ｎ−プロピル）−３−オキ
サ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン¹ H NMR(CDCl₃) δ 0.91(t, J=8Hz, 3H)、1.33(d, J=15H
z, 2H)、1.42(sext, J=8Hz, 2H)、2.38(td, J=6Hz, 15H
z, 2H)、2.44(bs, 2H)、2.56(t, J=8Hz, 2H)、2.65(d,
J=4Hz, 2H)、3.16(t, J=7Hz, 1H)、3.70(d, J=11Hz, 2
H)、3.87(d, J=11Hz, 2H)

【００５５】エンド−７−アミノ−９−（ｎ−ペンチ
ル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ
ン¹ H NMR(CDCl₃) δ 0.90(t, J=7Hz, 3H)、1.28〜1.43(m,
8H)、2.30(bs, 2H)、2.38(dd, J=7Hz, 16Hz, 2H)、2.5
8(t, J=7Hz, 2H)、2.66(d, J=4Hz, 2H)、3.16(t,J=7Hz,
1H)、3.70(d, J=11Hz, 2H)、3.88(d, J=11Hz, 2H)

【００５６】製造例 ４−２ エンド−７−アミノ−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ
−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン ９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ
［３.３.１］ノナン−７−オンにアンモニア水とラネー
ニッケルを加え、オートクレーブ中５０kg／cm²の水素
ガス雰囲気下７０℃で８時間攪拌し、標題化合物を得
た。本品は精製することなく次の反応に用いた。

【００５７】製造例 ５ Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−イ
ンダゾール−３−カルボキサミド

【化１１】 エンド−７−アミノ−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ
−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン（２０.０ｇ）
のＤＭＦ溶液（４００ml）に氷冷下で炭酸カリウム（２
０.７ｇ）、ジメチルアミノピリジン（７.３ｇ）、ジイ
ンダゾロ［２,３−ａ］［２′,３′−ｄ］ピラジン−
７,１４−ジオン（１４.２ｇ）を加え、３時間３０分撹
拌した。反応液を水（１０００ml）中に加え酢酸エチル
で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、炭
酸カリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をエタノール
から再結晶し標題化合物（１８.４ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.34〜1.46(m,
4H)、1.51(d, J=15Hz,2H)、2.47(td, J=6Hz, 15Hz, 2
H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.76(bs, 2H)、3.88(d, J=11
Hz, 2H)、4.03(d, J=11Hz, 2H)、4.78(td, J=7Hz, 11H
z, 1H)、7.26〜7.31(m, 2H)、7.42(t, J=7Hz, 1H)、7.5
0(d, J=8Hz, 1H)、8.44(d, J=8Hz, 1H)、9.59(d, J=11H
z, 1H)、10.23(bs, 1H) m.p. 255〜275℃

【００５８】標題化合物をメタノールとクロロホルムの
混合溶液に溶かし、氷冷下で４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液
を加えた。溶媒を留去した後に、メタノール−酢酸エチ
ルより析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して塩酸塩を得
た。¹ H NMR(DMSO-d₆) δ 0.96(t, J=7Hz, 3H)、1.38(q, J=8
Hz, 2H)、1.62〜1.72(m,2H)、1.77〜2.04(m, 4H)、2.57
〜2.89(m, 2H)、3.17〜3.44(m, 2H)、3.88〜4.12(m, 2
H)、4.26(d, J=12Hz, 2H)、4.63(q, J=9Hz, 1H)、7.23
(t, J=8Hz, 2H)、7.40(t, J=8Hz, 1H)、7.60(d, J=9Hz,
1H)、8.18(d, J=8Hz, 1H)、8.95(t, J=13Hz,1H) m.p. 262〜270℃

【００５９】同様にして以下の化合物を得た。 Ｎ−［エンド−９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９
−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−
インダゾール−３−カルボキサミド¹ H NMR(CDCl₃) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.47(sext, J=
7Hz, 2H)、1.51(d, J=15Hz, 2H)、2.47(td, J=6Hz, 15H
z, 2H)、2.64(t, J=7Hz, 2H)、2.75(bs, 2H)、3.88(d,
J=11Hz, 2H)、4.03(d, J=11Hz, 2H)、4.79(td, J=7Hz,
11Hz, 1H)、7.25〜7.30(m, 1H)、7.41(dt, J=1Hz, 8Hz,
1H)、7.51(dd, J=1Hz, 8Hz, 1H)、8.44(dd, J=1Hz, 8H
z, 1H)、9.58(d, J=11Hz, 1H)、10.37(bs, 1H)

【００６０】Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ペンチル）−３
−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イ
ル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド¹ H NMR(CDCl₃) δ 0.91(t, J=7Hz, 3H)、1.31〜1.35(m,
4H)、1.37〜1.46(m, 2H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、2.47
(td, J=6Hz, 16Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.76(b
s, 2H)、3.87(d, J=11Hz, 2H)、4.02(d, J=11Hz, 2H)、
4.78(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、7.26〜7.31(m, 1H)、7.42
(t, J=7Hz, 1H)、7.50(d, J=8Hz, 1H)、8.44(d, J=8Hz,
1H)、9.59(d, J=11Hz, 1H)、10.15(bs, 1H)

【００６１】製造例 ６ ５−ベンジルオキシ−２−ニトロトルエン

【化１２】 ４−ニトロ−ｍ−クレゾール（１００.０ｇ）の塩化メ
チレン溶液（１０００ml）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（１０００ml）を加えた。得られた２層系溶液に、室
温撹拌下に、臭化ベンジル（１７０ml）、テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムブロミド（２.１７ｇ）を順次加え
た。室温で一晩撹拌した後、反応液を分液ロートに移
し、有機層と水層を分離し、更に水層を塩化メチレンで
抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、黄色油状物を得
た。固化した黄色油状物をヘキサン中で粉砕した後、濾
取、乾燥した。得られた黄色粉末を酢酸エチル−ヘキサ
ン混合溶媒系より再結晶し、標題化合物（１１６.７
ｇ）を得た。¹ H NMR(DMSO-d₆) δ 2.61(s, 3H)、5.12(s, 2H)、6.84
〜6.87(m, 2H)、7.33〜7.41(m, 5H)、2.67(t, J=7Hz, 2
H)、8.04〜8.06(m, 1H) 同様にして以下の化合物を得た。 ３−ベンジルオキシ−２−ニトロトルエン¹ H NMR(CDCl₃) δ 2.31(s, 5H)、5.15(s, 2H)、6.84〜
6.89(m, 2H)、7.22〜7.37(m, 6H)

【００６２】製造例 ７ ５−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル酢酸

【化１３】 ナトリウムメトキシド（１３.３ｇ）のエチルエーテル
（２５０ml）懸濁液に、ぎ酸エチル（３３.０ｇ）、４
−ベンジルオキシ−２−ニトロトルエン（５０.０ｇ）
を順次加え、６時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去
し、得られた残渣を水に溶解し、１０％過酸化水素水、
及び１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を順次加えた。不溶
物をセライトで濾去し、濾液を氷冷下に、濃塩酸でpH２
とし、析出した黄色固体を濾取、水洗、乾燥し、標題化
合物（２５.１ｇ）を得た。¹ H NMR(CD₃OD) δ 4.01(s, 2H)、7.04〜7.09(m, 2H)、
7.30〜7.45(m, 5H)、8.16(d, J=9Hz, 2H) 同様にして以下の化合物を得た。 ３−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル酢酸¹ H NMR(CDCl₃) δ 3.68(s, 2H)、5.16(s, 2H)、6.94(d,
J=8Hz, 2H)、7.00(d, J=8Hz, 2H)、7.31〜7.37(m, 6H)

【００６３】製造例 ８ ５−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル酢酸イソプロ
ピル

【化１４】 ５−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル酢酸（２５.
１ｇ）の塩化メチレン（２５０ml）溶液に、２−プロパ
ノール（２７ml）、４−ジメチルアミノピリジン（１.
０７ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（１８.４ｇ）を順次加
え、室温で１時間撹拌させた後、一晩放置した。減圧下
で溶媒を留去し得られた残渣を酢酸エチルで希釈した
後、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた濃黄
色油状物（２９.７ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製
し、標題化合物（２２.５ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃) δ 1.25(d, J=6Hz, 6H)、3.95(s, 2H)、
5.04(quint, J=6Hz, 1H)、5.14(s, 2H)、6.88(d, J=3H
z, 1H)、6.97(dd, J=3Hz, 9Hz, 1H)、7.30〜7.42(m, 5
H)、8.19(d, J=9Hz, 1H) 同様にして以下の化合物を得た。 ３−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル酢酸イソプロ
ピル¹ H NMR(CDCl₃)δ 1.23(d, J=6Hz, 6H)、3.63(s, 2H)、
5.02(quint, J=6Hz, 1H)、5.18(s, 2H)、6.95(d, J=8Hz,
1H)、7.00(d, J=8Hz, 1H)、7.31〜7.40(m, 6H)

【００６４】製造例 ９ ５−ベンジルオキシ−２−アミノフェニル酢酸イソプロ
ピル

【化１５】 塩化アンモニウム（５.６３ｇ）、水−エタノール混液
（１：１v/v、２４０ml）、鉄粉（２９.３ｇ）の混合物
を、１時間加熱還流させた後、５−ベンジルオキシ−２
−ニトロフェニル酢酸イソプロピルを入れたソックスレ
ー抽出器をセットし、更に３時間還流を続けた後、一晩
室温で放置した。不溶物をセライトで濾去した後、減圧
下で溶媒留去した。得られた残渣にエチルエーテルを加
え溶解した後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮した。得られた油状物（１８.９ｇ）をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）にて精製し、標題化合物（１０.８ｇ）を得
た。¹ H NMR(CDCl₃) δ 1.22(d, J=6Hz, 6H)、3.50(s, 2H)、
3.82(bs, 2H)、4.95〜5.01(m, 3H)、6.66(d, J=8Hz, 1
H)、6.74〜6.78(m, 2H)、7.30〜7.42(m, 5H)

【００６５】同様にして以下の化合物を得た。 ３−ベンジルオキシ−２−アミノフェニル酢酸イソプロ
ピル¹ H NMR(CDCl₃) δ 1.22(d, J=6Hz, 6H)、3.55(s, 2H)、
4.31(bs, 2H)、4.99(quint, J=6Hz, 1H)、5.07(s, 2
H)、6.68(t, J=8Hz, 1H)、6.75〜6.82(m, 2H)、7.32〜
7.45(m, 5H)

【００６６】製造例 １０ １-アセチル−５−ベンジルオキシインダゾール−３−
カルボン酸イソプロピル

【化１６】 ５−ベンジルオキシ−２−アミノフェニル酢酸イソプロ
ピル（１３.２ｇ）のベンゼン（１４０ml）溶液に、酢
酸カリウム（４.３３ｇ）、次いで無水酢酸（１３.５
ｇ）を加えた後、加熱して２０分間還流させた。還流
下、亜硝酸イソペンチル（７.７６ｇ）のベンゼン（３
０ml）溶液を５分間で滴下した後、更に３時間還流を続
けた。室温まで放冷した後、不溶物をセライトで濾去
し、減圧濃縮した。得られた残渣（１６.９ｇ）をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝９：１〜４：１）にて精製し、標題化合物（１０.
９ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃) δ 1.47(d, J=6Hz, 6H)、2.84(s, 3H)、
5.16(s, 2H)、5.39(quint, J=6Hz, 1H)、7.29(dd, J=2H
z, 9Hz, 1H)、7.34〜7.48(m, 5H)、7.63(d, J=2Hz, 1
H)、8.35(d, J=9Hz, 1H)

【００６７】同様にして以下の化合物を得た。 １-アセチル−７−ベンジルオキシインダゾール−３−
カルボン酸イソプロピル¹ H NMR(CDCl₃) δ 1.47(d, J=6Hz, 6H)、2.90(s, 3H)、
5.29(s, 2H)、5.41(quint, J=6Hz, 1H)、7.08(d, J=8H
z, 1H)、7.31〜7.43(m, 4H)、7.57(d, J=8Hz, 1H)、7.8
1(d, J=7Hz, 1H)

【００６８】製造例 １１ １Ｈ−５−ベンジルオキシインダゾール−３−カルボン
酸

【化１７】 １−アセチル−５−ベンジルオキシインダゾール−３−
カルボン酸イソプロピル（１０.６ｇ）のメタノール
（２００ml）に、１０Ｎ水酸化カリウム水溶液（３０m
l）を加えた後、１０時間加熱還流した。反応液を減圧
濃縮し、得られた残渣に水を加えた後、５Ｎ塩酸を加え
てpH１に調整した。析出物を濾取、水洗、乾燥し、標題
化合物（８.２６ｇ）を得た。本化合物は精製すること
なく次反応に供した。¹ H NMR(DMSO-d₆) δ 5.11(s, 2H)、7.01(dd, J=2Hz, 9H
z, 1H)、7.30〜7.49(m,6H)、7.67(d, J=2Hz, 1H) 同様にして以下の化合物を得た。 １Ｈ−７−ベンジルオキシインダゾール−３−カルボン
酸¹ H NMR(CDCl₃) δ 5.11(s, 2H)、7.01(dd, J=2Hz, 9Hz,
1H)、7.30〜7.49(m, 6H)、7.67(d, J=2Hz, 1H)

【００６９】実施例 １ Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−(ｎ
−プロピル）インダゾール−３−カルボキサミド

【化１８】 Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−イ
ンダゾール−３−カルボキサミド（０.６８ｇ）をＤＭ
Ｆ（２０ml）に溶かし、氷冷下で６０％水素化ナトリウ
ム（０.１０ｇ）を加えた。氷冷下で３０分、室温下で
１時間撹拌した後１−ブロモ−プロパン（０.３２ｇ）
を加え、３時間３０分撹拌した。 反応液を水（１００m
l）中に加え酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄した後、炭酸カリウムで乾燥し、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ
タノール：クロロホルム＝１：１０）にて精製し、再結
晶（ヘキサン−エーテル系）を行い、標題化合物（０.
４７ｇ）を得た。

【００７０】標題化合物をクロロホルムに溶かし、氷冷
下で４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加えた。溶媒を留去し
た後に、メタノール−酢酸エチルより析出した結晶を濾
取し、減圧乾燥して塩酸塩を得た。 m.p. 211〜212℃¹ H NMR(CDCl₃) δ 0.94(t, J=7Hz, 6H)、1.35〜1.41(m,
4H)、1.50(d, J=15Hz,2H)、1.97(sext, J=7Hz, 2H)、
2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.66(t, J=7Hz, 2H)、2.7
4(bs, 2H)、3.86(d, J=11Hz, 2H)、4.00(d, J=10Hz, 2
H)、4.35(t, J=7Hz, 2H)、4.78(td, J=7Hz, 10Hz, 1
H)、7.22〜7.26(m, 1H)、7.36〜7.42(m, 2H)、8.38(d,
J=8Hz, 1H)、9.39(d, J=10Hz, 1H) 同様にして以下の化合物を得た。

【００７１】実施例 ２ Ｎ−［エンド−９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９
−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イ
ソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド

【化１９】 ¹H NMR(CDCl₃) δ 0.95(t, J=7Hz, 3H)、1.47(sext, J=
7Hz, 2H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.60(d, J=7Hz, 6
H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.64(t, J=7Hz, 2
H)、2.73(bs, 2H)、3.85(d, J=11Hz, 2H)、4.00(d, J=1
1Hz, 2H)、4.77(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、4.82〜4.91(m,
1H)、7.22〜7.26(m, 1H)、7.37(dt, J=1Hz, 7Hz, 1
H)、7.44(d, J=8Hz, 1H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.50
(d, J=11Hz, 1H) さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。

【００７２】実施例 ３ Ｎ−［エンド−９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９
−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−
（３−ペンチル）インダゾール−３−カルボキサミド

【化２０】 ¹H NMR(CDCl₃) δ 0.79(t, J=7Hz, 6H)、0.94(t, J=7H
z, 3H)、1.42〜1.48(m, 2H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.
86〜1.96(m, 2H)、2.05〜2.14(m, 2H)、2.45(td,J=6Hz,
15Hz, 2H)、2.63(t, J=7Hz, 2H)、2.73(bs, 2H)、3.82
(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、4.27〜4.32
(m, 1H)、4.76(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、7.21〜7.24(m,
1H)、7.36(dt, J=1Hz, 7Hz, 1H)、7.42(d, J=9Hz, 1
H)、8.38(d, J=9Hz, 1H)、9.52(d, J=11Hz, 1H) さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。

【００７３】実施例 ４ Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−エチ
ルインダゾール−３−カルボキサミド

【化２１】 ¹H NMR(CDCl₃) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.33〜1.44(m,
4H)、1.50(d, J=15Hz,2H)、1.53(t, J=7Hz, 3H)、2.46
(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.75(b
s, 2H)、3.86(d, J=11Hz, 2H)、4.00(d, J=11Hz, 2H)、
4.45(q, J=7Hz, 2H)、4.78(td, J=7Hz, 10Hz, 1H)、7.2
3〜7.27(m, 1H)、7.37〜7.42(m, 2H)、8.39(d, J=8Hz,
1H)、9.39(d, J=10Hz, 1H) さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。 m.p. 225〜228℃

【００７４】実施例 ５ Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソ
プロピルインダゾール−３−カルボキサミド

【化２２】 ¹H NMR(CDCl₃) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.35〜1.45(m,
4H)、1.50(d, J=15Hz,2H)、1.60(d, J=7Hz, 6H)、2.46
(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.74(b
s, 2H)、3.85(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、
4.77(td, J=7Hz,11Hz, 1H)、4.82〜4.89(m, 1H)、7.23
〜7.26(m, 1H)、7.37(t, J=7Hz, 1H)、7.44(d, J=9Hz,
1H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.51(d, J=11Hz, 1H)

【００７５】塩酸塩 Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソ
プロピルインダゾール−３−カルボキサミド（０.５０
ｇ）に１.２Ｎ塩化水素／２−プロパノール（３.７ml）
を加えて加熱還流した。室温下で２時間攪拌し、析出し
た白色の結晶を濾取した後、減圧乾燥し、標題化合物
（０.４５ｇ）の塩酸塩を得た。 m.p. 232〜233℃¹ H NMR(D₂O) δ 1.00(t, J=8Hz, 3H)、1.48(sext, J=7H
z, 2H)、1.59(d, J=6Hz,6H)、1.71〜1.79(m, 2H)、2.07
〜2.20(m, 2H)、2.78〜2.91(m, 2H)、3.38〜3.51(m, 2
H)、3.70(d, J=4Hz, 2H)、4.19〜4.46(m, 4H)、4.74(t,
J=7Hz, 1H)、5.02〜5.09(m, 1H)、7.41(t, J=8Hz, 1
H)、7.57(t, J=7Hz, 1H)、7.76(d, J=9Hz, 1H)、8.15
(d, J=8Hz, 1H)

【００７６】フマル酸塩 Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソ
プロピルインダゾール−３−カルボキサミド（０.４９
ｇ）とフマル酸（０.１５ｇ）を熱エタノール（２ml）
に溶解し、室温で２時間攪拌した。析出した白色の結晶
を濾取した後、減圧乾燥し、標題化合物（０.５３ｇ）
のフマル酸塩を得た。 m.p. 164〜165℃¹ H NMR(D₂O) δ 1.00(t, J=7Hz, 3H)、1.48(sext, J=8H
z, 2H)、1.60(d, J=7Hz,6H)、1.70〜1.79(m, 2H)、2.10
〜2.18(m, 2H)、2.78〜2.86(m, 2H)、3.42〜3.48(m, 2
H)、3.71(d, J=4Hz, 2H)、4.20〜4.45(m, 4H)、4.73(d
t, J=2Hz, 7Hz, 1H)、5.03〜5.10(m, 1H)、6.70(s, 2
H)、7.41(t, J=7Hz, 1H)、7.57(t, J=8Hz, 1H)、7.77
(d, J=8Hz, 1H)、8.16(d, J=8Hz, 1H)

【００７７】メシル酸塩 フマル酸と同様の方法で、エタノール酢酸エチル溶液よ
り標題化合物のメシル酸塩を得た。 m.p. 229〜238℃¹ H NMR(C₂O) δ 0.99(t, J=7Hz, 3H)、1.48(sext, J=7H
z, 2H)、1.59(d, J=7Hz,6H)、1.74(quint, J=8Hz, 2
H)、2.05〜2.22(m, 2H)、2.77〜2.92(m, 2H)、2.82(s,
3H)、3.33〜3.52(m, 2H)、3.69(d, J=3Hz, 2H)、4.26〜
4.46(m, 4H)、4.73(t, J=7Hz, 1H)、5.03〜5.09(m, 1
H)、7.40(t, J=7Hz, 1H)、7.57(t, J=8Hz, 1H)、7.76
(d, J=8Hz, 1H)、8.15(d, J=8Hz, 1H)

【００７８】マロン酸塩 フマル酸と同様の方法で、２−プロパノール溶液より標
題化合物のマロン酸塩を得た。 m.p. 166〜167℃¹ H NMR(D₂O) δ 1.00(t, J=7Hz, 3H)、1.47(sext, J=7H
z, 2H)、1.59(d, J=7Hz,6H)、1.70〜1.78(m, 2H)、2.13
(d, J=6Hz, 2H)、2.78〜2.85(m, 2H)、3.44(t,J=8Hz, 2
H)、3.70(d, J=7Hz, 2H)、4.22〜4.46(m, 4H)、4.73(t,
J=7Hz, 1H)、5.02〜5.09(m, 1H)、7.40(t, J=8Hz, 1
H)、7.57(t, J=7Hz, 1H)、7.76(d, J=9Hz,1H)、8.16(d,
J=8Hz, 1H)

【００７９】実施例 ６ Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−(ｎ
−ブチル）インダゾール−３−カルボキサミド

【化２３】 ¹H NMR(CDCl₃) δ 0.92〜0.96(m, 6H)、1.30〜1.44(m,
6H)、1.51(d, J=15Hz, 2H)、1.88〜1.95(m, 2H)、2.47
(td, J=6Hz, 14Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.75(b
s, 2H)、3.86(d, J=11Hz, 2H)、4.00(d, J=10Hz, 2H)、
4.39(t, J=7Hz, 2H)、4.79(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、7.2
3〜7.26(m, 1H)、7.36〜7.41(m, 2H)、8.38(d, J=8Hz,
1H)、9.40(d, J=10Hz, 1H) さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。 m.p. 200〜210℃

【００８０】実施例 ７ Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソ
ブチルインダゾール−３−カルボキサミド

【化２４】 ¹H NMR(CDCl₃) δ 0.93(d, J=7Hz, 6H)、0.94(t, J=7H
z, 3H)、1.33〜1.46(m, 4H)、1.51(d, J=15Hz, 2H)、2.
30〜2.38(m, 1H)、2.47(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.68
(t, J=7Hz, 2H)、2.75(bs, 2H)、3.85(d, J=11Hz, 2
H)、4.01(d, J=11Hz, 2H)、4.18(d, J=7Hz, 2H)、4.78
(td, J=6Hz, 10Hz, 1H)、7.22〜7.25(m, 1H)、7.26〜7.
40(m, 2H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.40(d, J=11Hz, 1H) さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。 m.p. 216〜218℃

【００８１】実施例 ８ Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（se
c−ブチル）インダゾール−３−カルボキサミド

【化２５】 ¹H NMR(CDCl₃) δ 0.80(t, J=7Hz, 3H)、0.94(t, J=7H
z, 3H)、1.34〜1.45(m, 4H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.
58(d, J=6Hz, 3H)、1.78〜1.95(m, 1H)、2.05〜2.14(m,
1H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2
H)、2.74(bs, 2H)、3.84(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=1
1Hz, 2H)、4.54〜4.60(m, 1H)、4.77(td, J=7Hz, 11Hz,
1H)、7.21〜7.26(m, 1H)、7.36(t, J=7Hz, 1H)、7.43
(d, J=9Hz, 1H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.53(d, J=11H
z, 1H) さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。 m.p. 189〜191℃

【００８２】実施例 ９ Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−(２
−ペンチル）インダゾール−３−カルボキサミド

【化２６】 ¹H NMR(CDCl₃) δ 0.86(t, J=8Hz, 3H)、0.94(t, J=7H
z, 3H)、1.09〜1.25(m, 2H)、1.34〜1.51(m, 4H)、1.50
(d, J=15Hz, 2H)、1.57(d, J=7Hz, 3H)、1.76〜1.84(m,
1H)、2.07〜2.14(m, 1H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2
H)、2.67(t, J=7Hz,2H)、2.73(bs, 2H)、3.83(dd, J=3H
z, 11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、4.63〜4.69(m, 1
H)、4.76(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、7.21〜7.25(m, 1H)、
7.26〜7.37(m, 1H)、7.42(d, J=8Hz, 1H)、8.38(d, J=8
Hz, 1H)、9.53(d, J=11Hz, 1H) さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。 m.p. 218〜222℃

【００８３】実施例 １０ Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−(３
−ペンチル）インダゾール−３−カルボキサミド

【化２７】 ¹H NMR(CDCl₃) δ 0.74(t, J=7Hz, 6H)、0.94(t, J=7H
z, 3H)、1.34〜1.45(m, 4H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.
86〜1.96(m, 2H)、2.04〜2.16(m, 2H)、2.46(td,J=6Hz,
15Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.73(bs, 2H)、3.82
(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、4.26〜4.33
(m, 1H)、4.76(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、7.21〜7.26(m,
1H)、7.34〜7.38(m, 1H)、7.42(d, J=9Hz, 1H)、8.38
(d, J=8Hz, 1H)、9.52(d, J=11Hz, 1H) さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。 m.p. 207〜212℃

【００８４】実施例 １１ Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−アリ
ルインダゾール−３−カルボキサミド

【化２８】 ¹H NMR(CDCl₃) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.33〜1.45(m,
4H)、1.50(d, J=15Hz,2H)、2.46(td, J=5Hz, 15Hz, 2
H)、2.67(t, J=8Hz, 2H)、2.75(bs, 2H)、3.86(d, J=11
Hz, 2H)、4.00(d, J=11Hz, 2H)、4.78(td, J=7Hz, 10H
z, 1H)、5.05(dd,J=1Hz, 6Hz, 2H)、5.16(d, J=17Hz, 1
H)、5.24(d, J=10Hz, 1H)、5.98〜6.08(m,1H)、7.24〜
7.28(m, 1H)、7.36〜7.39(m, 2H)、8.39(d, J=8Hz, 1
H)、9.37(d,J=9Hz, 1H) さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。 m.p. 235〜237℃

【００８５】実施例 １２ Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（３
−メチル−２−ブテニル）インダゾール−３−カルボキ
サミド

【化２９】 ¹H NMR(CDCl₃) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.33〜1.45(m,
4H)、1.50(d, J=15Hz,2H)、1.75(s, 3H)、1.88(s, 3
H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz,2H)、
2.74(bs, 2H)、3.85(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz,
2H)、4.78(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、5.01(d, J=7Hz, 2
H)、5.41〜5.44(m, 1H)、7.22〜7.26(m, 1H)、7.34〜7.
37(m, 2H)、8.37(d, J=8Hz, 1H)、9.38(d, J=11Hz, 1H) さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。 m.p. 208〜210℃

【００８６】実施例 １３ Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（シ
クロプロピルメチル）インダゾール−３−カルボキサミ
ド

【化３０】 ¹H NMR(CDCl₃) δ 0.43〜0.47(m, 2H)、0.56〜0.60(m,
2H)、0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.30〜1.45(m, 4H)、1.50
(d, J=15Hz, 2H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.67
(t, J=7Hz, 2H)、2.74(bs, 2H)、3.86(d, J=11Hz, 2
H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、4.28(d, J=7Hz, 2H)、4.78
(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、7.23〜7.27(m, 1H)、7.36〜7.
44(m, 2H)、8.39(d, J=8Hz, 1H)、9.45(d, J=11Hz, 1H) さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。 m.p. 218〜220℃

【００８７】実施例 １４ Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ペンチル）−３−オキサ−９
−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イ
ソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド

【化３１】 ¹H NMR(CDCl₃) δ 0.92(t, J=7Hz, 3H)、1.25〜1.40(m,
4H)、1.41〜1.46(m, 2H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.60
(d, J=7Hz, 6H)、2.45(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.66(t,
J=7Hz, 2H)、2.73(bs, 2H)、3.85(d, J=11Hz, 2H)、4.
00(d, J=11Hz, 2H)、4.77(td, J=6Hz, 11Hz, 1H)、4.85
(sept, J=7Hz, 1H)、7.22〜7.26(m, 1H)、7.37(t, J=7H
z, 1H)、7.44(d, J=8Hz, 1H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.
50(d, J=11Hz, 1H) さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。

【００８８】実施例 １５ Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ペンチル）−３−オキサ−９
−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−
（３−ペンチル）インダゾール−３−カルボキサミド

【化３２】 ¹H NMR(CDCl₃) δ 0.75(t, J=7Hz, 6H)、0.91(t, J=7H
z, 3H)、1.25〜1.35(m, 4H)、1.40〜1.46(m, 2H)、1.50
(d, J=15Hz, 2H)、1.86〜1.96(m, 2H)、2.05〜2.16(m,
2H)、2.45(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.66(t, J=7Hz, 2
H)、2.73(bs, 2H)、3.82(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=1
1Hz, 2H)、4.26〜4.33(m, 1H)、4.76(td, J=7Hz, 11Hz,
1H)、7.21〜7.26(m, 1H)、7.35(dt, J=1Hz, 8Hz, 1
H)、7.42(d, J=8Hz, 1H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.51
(d, J=11Hz, 1H) さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。

【００８９】実施例 １６ Ｎ−［エンド−９−(ｎ−ブチル)−３−オキサ−９−ア
ザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−シクロ
ペンチルインダゾール−３−カルボキサミド

【化３３】 Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−イ
ンダゾール−３−カルボキサミド（１ｇ）をＤＭＦ（１
０ml）に溶かし、トリフェニルフォスフィン(１.５４
ｇ)、シクロペンチルアルコール（０.７２ｇ）を加え室
温で撹拌する。これにジエチルアゾジカルボン酸（１.
０３ｇ）のＤＭＦ（４ml）溶液をゆっくり滴下し、１５
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝
２：１）にて精製し、標題化合物（０.８５ｇ）を得た。¹ H NMR(CDCl₃) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.35〜1.45(m,
4H)、1.48(d, J=15Hz,2H)、1.70〜1.78(m, 2H)、1.95
〜2.04(m, 2H)、2.12〜2,21(m, 2H)、2.45(td, J=6Hz,
14Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.73(bs, 2H)、3.83
(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、4.76(td, J=7
Hz, 11Hz, 1H)、4.98〜5.03(m, 1H)、7.21〜7.69(m, 3
H)、8.37(d, J=8Hz, 1H)、9.56(d, J=11Hz, 1H) さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。 m.p. 208〜210℃ 同様にして以下の化合物を得た。

【００９０】実施例 １７ Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（１
−メチル−２−ブチニル）インダゾール−３−カルボキ
サミド

【化３４】 ¹H NMR(CDCl₃) δ 0.94(t, J=7Hz, 3Hz)、1.27〜1.46
(m, 4H)、1.49(dd, J=8Hz,14Hz, 2H)、1.83(d, J=10Hz,
3H)、1.83(s, 3H)、2.45(td, J=7Hz, 15Hz, 2H)、2.66
(t, J=7Hz, 2H)、2.74(bs, 2H)、3.86(t, J=8Hz, 2H)、
3.99(d, J=11Hz,2H)、4.77(td, J=6Hz, 10Hz, 1H)、5.5
2〜5.54(m,1H)、7.25〜7.28(m, 1H)、7.39(t, J=8Hz, 1
H)、7.71(d, J=8Hz, 1H)、8.39(d, J=8Hz, 1H)、9.42
(d, J=11Hz,1H) さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。 塩酸塩： m.p. 210〜218℃

【００９１】実施例 １８ （Ｓ）−（＋）−Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−
３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−
イル］−１−（sec−ブチル）インダゾール−３−カル
ボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−イ
ンダゾール−３−カルボキサミドと（Ｒ）−（−）−se
c−ブチルアルコールより実施例１６と同様に合成し
た。

【化３５】 ¹H NMR(CDCl₃) δ 0.80(t, J=7Hz, 3H)、0.94(t, J=7H
z, 3H)、1.34〜1.44(m, 4H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.
58(d, J=7Hz, 3H)、1.85〜1.93(m, 1H)、2.07〜2.14(m,
1H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2
H)、2.74(bs, 2H)、3.83(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=1
1Hz, 2H)、4.54〜4.60(m, 1H)、4.77(td, J=7Hz, 11Hz,
1H)、7.22〜7.26(m, 1H)、7.36(t, J=7Hz, 1H)、7.43
(d, J=9Hz, 1H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.51(d, J=11H
z, 1H) ［α］_D ²⁰＝＋18.12 （Ｃ：1.007 in CHCl₃) さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。 m.p. 198〜199℃ ［α］_D ²⁰＝＋22.69 （Ｃ：0.965 in CHCl₃)

【００９２】実施例 １９ （Ｒ）−（−）−Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−
３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−
イル］−１−（sec−ブチル）インダゾール−３−カル
ボキサミド Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−イ
ンダゾール−３−カルボキサミドと（Ｓ）−（＋）−se
c−ブチルアルコールより実施例１６と同様に合成し
た。

【化３６】 ¹H NMR(CDCl₃) δ 0.80(t, J=7Hz, 3H)、0.94(t, J=7H
z, 3H)、1.33〜1.45(m, 4H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.
58(d, J=7Hz, 3H)、1.84〜1.95(m, 1H)、2.07〜2.14(m,
1H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2
H)、2.74(bs, 2H)、3.84(d, J=11Hz, 2H)、4.00(d, J=1
1Hz, 2H)、4.53〜4.62(m, 1H)、4.77(td, J=7Hz, 11Hz,
1H)、7.22〜7.26(m, 1H)、7.36(dt, J=1Hz, 7Hz, 1
H)、7.43(d, J=9Hz, 1H)、8.38(dd, J=1Hz, 8Hz, 1H)、
9.51(d, J=11Hz, 1H) ［α］_D ²⁰＝−17.66 （Ｃ：1.008 in CHCl₃) さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。 m.p. 192〜194℃ ［α］_D ²⁰＝＋20.99 （Ｃ：0.362 in CHCl₃)

【００９３】比較例 １ Ｎ−［エンド−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシ
クロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−メチルインダ
ゾール−３−カルボキサミド

【化３７】 特開平2−202890実施例４に記載される方法と同様の方
法により製造した。

【００９４】比較例 ２ Ｎ−［エンド−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシ
クロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソプロピル
インダゾール−３−カルボキサミド

【化３８】 エンド−７−アミノ−９−メチル−３−オキサ−９−ア
ザビシクロ［３.３.１］ノナンとジインダゾロ［２,３
−ａ］［２′,３′−ｄ］ピラジン−７,１４−ジオンを
製造例５と同様に反応させ、Ｎ−［エンド−９−メチル
−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７
−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを
得た後、実施例１と同様にして標題化合物を得た。¹ H NMR(CDCl₃) δ 1.53(d, J=5Hz, 2H)、1.60(d, J=7H
z, 6H)、2.51〜2.57(m, 2H)、2.57(s, 3H)、2.58(s, 2
H)、3.85(d, J=11Hz, 2H)、4.05(d, J=11Hz, 2H)、4.78
(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、4.82〜4.89(m, 1H)、7.22〜7.
24(m, 1H)、7.37(t,J=8Hz, 1H)、7.45(d, J=8Hz, 1H)、
8.38(d, J=11Hz, 1H)、9.48(d, J=11Hz, 1H) さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。 m.p. 220〜222℃

【００９５】実施例 ２０ Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−５
−ベンジルオキシインダゾール−３−カルボキサミド

【化３９】 エンド−７−アミノ−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ
−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン（０.８９ｇ）
のＤＭＦ（３０ml）溶液に氷冷下で１Ｈ−５−ベンジル
オキシインダゾール−３−カルボン酸（０.８０ｇ）、
ジエチルホスホロシアニデート（０.７３ｇ）、トリエ
チルアミン（０.６３ml）を順次加えた後、室温で１３
時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮した。残渣をメタノールに溶解し、２５％水酸化ナト
リウム水溶液を加え、室温下で４５分間撹拌した後、一
晩放置した。反応液を濃縮し、クロロホルム抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。反応液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標
題化合物（０.９３ｇ）を得た。 m.p. 275〜281℃¹ H NMR(CDCl₃) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.35〜1.44(m,
4H)、1.51(d, J=15Hz,2H)、2.46〜2.51(m, 2H)、2.67
(t, J=7Hz, 2H)、2.76(bs, 2H)、3.87(d, J=11Hz, 2
H)、4.03(d, J=11Hz, 2H)、4.76〜4.82(m, 1H)、5.09
(s, 2H)、7.14〜7.16(m, 1H)、7.30〜7.47(m, 6H)、7.9
1(d, J=2Hz, 1H)、9.58(d, J=11Hz, 1H)、10.85(bs, 1
H)

【００９６】実施例 ２１ Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−７
−ベンジルオキシインダゾール−３−カルボキサミド

【化４０】 エンド−７−アミノ−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ
−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン（０.８７ｇ）
のＤＭＦ（３０ml）溶液に氷冷下で１Ｈ−７−ベンジル
オキシインダゾール−３−カルボン酸（０.８７ｇ）、
ジエチルホスホロシアニデート（０.７３ｇ）、トリエ
チルアミン（０.６３ml）を順次加えた後、室温で１３
時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標題化合
物（１.３６ｇ）の淡黄色結晶を得た。 m.p. 183〜185℃¹ H NMR(CDCl₃) δ 0.93(t, J=7Hz, 3H)、1.34〜1.44(m,
4H)、1.49(d, J=15Hz,2H)、2.42〜2.49(m, 2H)、2.66
(t, J=7Hz, 2H)、2.73(bs, 2H)、3.85(d, J=11Hz, 2
H)、4.00(d, J=11Hz, 2H)、4.74〜4.80(m, 1H)、5.23
(s, 2H)、6.83(d, J=7Hz, 1H)、7.14〜7.18(m, 1H)、7.
35〜7.47(m, 5H)、7.97(d, J=8Hz, 1H)、9.51(d, J=11H
z, 1H)、10.41(bs, 1H)

【００９７】実施例 ２２ Ｎ−［エンド−９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビ
シクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾ
ール−３−カルボキサミド

【化４１】 エンド−７−アミノ−９−ベンジル−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナン（１.００ｇ）のＤＭ
Ｆ（５０ml）溶液に室温下でジインダゾロ［２,３−
ａ］［２′,３′−ｄ］ピラジン−７,１４−ジオン
（１.２４ｇ）、炭酸カリウム（０.８９ｇ）、ジメチル
アミノピリジン（０.０５ｇ）を加え、６３時間撹拌し
た。反応液にクロロホルム（２００ml）を加えた後セラ
イト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標題化
合物の黄褐色固体を得た。これを酢酸エチル−イソプロ
ピルエーテルより再結晶し、標題化合物（０.４２ｇ）
の淡黄色結晶を得た。 m.p. 296〜302℃（分解）¹ H NMR(CDCl₃) δ 1.55(d, J=15Hz, 2H)、2.50〜2.57
(m, 2H)、2.74(bs, 2H)、3.88(d, J=11.7Hz, 2H)、3.89
(s, 2H)、4.07(d, J=11Hz, 2H)、4.82〜4.88(m, 1H)、
7.24〜7.51(m, 8H)、8.44(d, J=8Hz, 1H)、9.61(d, J=1
1Hz, 1H)、10.24(bs,1H)

【００９８】実施例 ２３ Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−５−ベン
ジルオキシ−１−イソプロピルインダゾール−３−カル
ボキサミド

【化４２】 Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−５
−ベンジルオキシインダゾール−３−カルボキサミド
（０.６２ｇ）のＤＭＦ（２０ml）溶液に室温下で６０
％水素化ナトリウム（６８mg）を加えた。４５分間撹拌
した後、臭化イソプロピル（０.２１ｇ）を加え、さら
に室温で８時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化ア
ンモニウム（０.５ml）を加えて反応を停止した後、水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール：アンモニア水＝５０：１：０.０
５）にて精製し、標題化合物（０.６１ｇ）を得た。 m.p. 131〜133℃¹ H NMR(CDCl₃) δ 0.94(t, J=7.3Hz, 3H)、1.33〜1.45
(m, 4H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.58(d, J=7Hz, 6H)、
2.43〜2.50(m, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.74(bs, 2
H)、3.85(d, J=11Hz, 2H)、4.00(d, J=11Hz, 2H)、4.74
〜4.82(m, 1H)、4.81(sept, J=7Hz, 1H)、5.14(s, 2
H)、7.11〜7.14(m, 1H)、7.31〜7.41(m, 4H)、7.48(d,
J=7Hz, 2H)、7.89(d, J=2Hz, 1H)、9.47(d, J=11Hz, 1
H)

【００９９】実施例 ２４ Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−７−ベン
ジルオキシ−１−イソプロピルインダゾール−３−カル
ボキサミド

【化４３】 Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−７
−ベンジルオキシインダゾール−３−カルボキサミド
（１.００ｇ）を実施例２３の方法に従ってイソプロピ
ル化した後、イソプロピルエーテルより再結晶し、標題
化合物（０.４６ｇ）を得た。 m.p. 151〜152℃¹ H NMR(CDCl₃) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.34〜1.45(m,
4H)、1.49(d, J=15Hz,2H)、1.53(d, J=6Hz, 6H)、2.42
〜2.48(m, 2H)、2.66(t, J=7Hz, 2H)、2.73(bs,2H)、3.
83(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、4.75(td, J
=7, 11Hz, 1H)、5.22(s, 2H)、5.47(sept, J=7Hz, 1
H)、6.79(d, J=8Hz, 2H)、7.11(t, J=8Hz,1H)、7.36〜
7.48(m, 5H)、7.96(d, J=8Hz, 1H)、9.53(d, J=11Hz, 1
H)

【０１００】実施例 ２５ Ｎ−［エンド−９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビ
シクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソプロピ
ルインダゾール−３−カルボキサミド

【化４４】 Ｎ−［エンド−９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビ
シクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾ
ール−３−カルボキサミド（０.４２ｇ）を実施例２３
の方法に従ってイソプロピル化した後、薄層シリカゲル
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アン
モニア水＝２０：１：０.０５）により精製し、標題化
合物（０.２８ｇ）の淡黄色結晶を得た。 m.p. 167〜169℃¹ H NMR(CDCl₃) δ 1.54(d, J=15Hz, 2H)、1.59(d, J=7H
z, 6H)、2.48〜2.55(m,2H)、2.70(bs, 2H)、3.83(d, J=
11Hz, 2H)、3.88(s, 2H)、4.03(d, J=11Hz, 2H)、4.81
〜4.88(m, 2H)、7.22〜7.44(m, 8H)、8.39(d, J=8Hz, 1
H)、9.52(d, J=11Hz, 1H)

【０１０１】実施例 ２６ Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−５−ヒド
ロキシ−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキ
サミド（塩酸塩）

【化４５】 Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−５−ベン
ジルオキシ−１−イソプロピルインダゾール−３−カル
ボキサミド（０.４７ｇ）のメタノール（３０ml）溶液
に、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０.５ml）と１０
％パラジウムカーボン（０.６ｇ）を加え、水素雰囲気
下で振とうした。水素の吸収が緩やかになるまで振とう
を行った後、触媒をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し
た。酢酸エチル中で結晶化し、標題化合物（０.２５
ｇ）の結晶を得た。 m.p. 251〜269℃（分解）¹ H NMR(DMSO-d₆) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.34〜1.40
(m, 2H)、1.48(d, J=7Hz,6H)、1.72〜1.76(m, 2H)、1.7
4(d, J=16Hz, 2H)、2.63〜2.67(m, 2H)、3.43(bs, 2
H)、3.55(bs, 2H)、4.05(d, J=12Hz, 2H)、4.47(d, J=1
2Hz, 2H)、4.59〜4.62(m, 1H)、4.94(sept, J=7Hz, 1
H)、6.97(d, J=9Hz, 1H)、7.48(s, 1H)、7.58(d, J=9H
z, 1H)、9.01(d, J=11Hz, 1H)

【０１０２】実施例 ２７ Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−７−ヒド
ロキシ−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキ
サミド

【化４６】 Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−
アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−７−ベン
ジルオキシ−１−イソプロピルインダゾール−３−カル
ボキサミド（０.４１ｇ）を実施例２６の方法に従って
還元し、標題化合物（０.３３ｇ）の白色結晶を得た。 m.p. 270〜285℃（分解） 遊離塩基¹ H NMR(CDCl₃) δ 0.93(t, J=7Hz, 3H)、1.34〜1.47(m,
4H)、1.50(d, J=15Hz,1H)、1.56(d, J=6Hz, 6H)、1.64
(bs, 1H)、2.42〜2.49(m, 2H)、2.67(t, J=7Hz,2H)、2.
75(bs, 2H)、3.84(d, J=11Hz, 2H)、4.01(d, J=11Hz, 2
H)、4.75〜4.78(m, 1H)、5.47〜5.57(m, 1H)、6.68(d,
J=7Hz, 1H)、6.97〜7.01(m, 1H)、7.88(d, J=8Hz, 1
H)、9.61(d, J=11Hz, 1H)

【０１０３】実施例 ２８ Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.
１］ノナ−７−イル］−１−イソプロピルインダゾール
−３−カルボキサミド（塩酸塩）

【化４７】 Ｎ−［エンド−９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビ
シクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソプロピ
ルインダゾール−３−カルボキサミド（０.２６ｇ）を
実施例２６の方法に従って還元し、標題化合物（０.１
４ｇ）の結晶を得た。 m.p. 155〜163℃（分解）¹ H NMR(D₂O) δ 1.59(d, J=6Hz, 6H)、2.20(d, J=16Hz,
2H)、2.71〜2.75(m, 2H)、3.81(bs, 2H)、4.19〜4.28
(m, 4H)、4.74〜4.76(m, 1H)、5.01〜5.08(m, 1H)、7.3
7〜7.41(m, 1H)、7.53〜7.57(m, 1H)、7.73(d, J=9Hz,
1H)、8.14(d, J=8Hz, 1H)

【０１０４】実施例 ２９ 化合物の５−ＨＴ₄受容体作動活性は以下の方法で調べ
た。モルモットより回腸を摘出し、長さ約２cmの縦走筋
標本を作成した。これを混合ガス（９５％ Ｏ₂、５％
ＣＯ₂）を供給した Krebs-Henseleit 液槽に吊るし、１
ms, ０.１Hz の電気刺激を加え収縮力を等尺性に記録し
た。化合物は蒸留水またはＤＭＳＯに溶解し、１０^-7Ｍ
（化合物１１のみ１０^-6Ｍ）の濃度を用いて試験した。
結果は化合物投与前の電気刺激による収縮高の増強の有
無で示した。すなわち＋は増強を示し、−は効果がなか
ったことを示す。

【０１０５】

【表１】

【０１０６】上記化合物の作用が５−ＨＴ₄受容体を介
した作用かどうかは、 ５−ＨＴ₄受容体拮抗薬ＳＤＺ
２０５−５５７を用いて調べた。すなわち、ＳＤＺ ２
０５−５５７はモルモット回腸を用いた試験で５−ＨＴ
₄受容体拮抗薬であることが報告されている［Naunyn-Sc
hmiedeberg's Arch. Pharmacol., Vol 345, 387〜393,
(1992)］。従って上記化合物のモルモット回腸縦走筋
標本を用いた収縮高増加作用がＳＤＺ ２０５−５５７
で拮抗されるかどうかを調べることにより、５−ＨＴ₄
受容体を介した作用かどうかを調べることができる。上
記化合物の収縮高増加作用はＳＤＺ ２０５−５５７ ３
×１０^-7Ｍを用いることにより拮抗され、上記化合物の
作用が５−ＨＴ₄受容体を介していることが明かとなっ
た。

【０１０７】実施例 ３０ さらにオキサアザビシクロ誘導体とMosaprideの５−Ｈ
Ｔ₄受容体作動活性を以下の方法で測定した。すなわち
ラット食道粘膜筋板を用いて５−ＨＴ₄作動活性を測定
する方法が報告されている［Naunyn-Schmiedeberg's A
rch. Pharmacol., Vol 343, 439〜446, (1991)］。ラッ
トより食道を摘出し、粘膜筋板を剥離した。これを混合
ガス（９５％ Ｏ₂、５％ ＣＯ₂）を供給したTyrode 液
槽に吊し、カルバコール（１×１０^-6Ｍ）により収縮さ
せた。収縮が安定した後、化合物を累積的に投与し、弛
緩反応を測定した。結果は化合物投与によりカルバコー
ルの収縮を５０％弛緩させる濃度（ＥＤ₅₀）を求め、−
log ED₅₀値として表した（すなわち数値が大きいほどそ
の活性は強いことを示す）。

【０１０８】

【表２】

【０１０９】実施例 ３１ 本発明化合物の受容体選択性を検討する目的で５−ＨＴ
₃受容体拮抗作用を以下の方法で調べた。すなわちラッ
トをウレタン麻酔し、大腿動脈より心拍数を記録した。
頚静脈より５−ＨＴ₃選択的作動薬２−メチル−５−ヒ
ドロキシトリプタミン（２−Ｍｅ−５−ＨＴ）０.１mg
／kgを投与し、一過性に生じる心拍数の減少を記録し
た。化合物を２−Ｍｅ−５−ＨＴ投与５分前に頚静脈よ
り投与し、２−Ｍｅ−５−ＨＴ投与による心拍数減少の
抑制率を算出し、その抑制率よりＩＣ₅₀値を算出した。

【０１１０】

【表３】 本発明化合物の５−ＨＴ₃受容体に対する拮抗活性は比
較例２に比べ２５倍以上弱く、より５−ＨＴ₄受容体へ
の選択性の高い化合物であることが示された。

【０１１１】実施例 ３２ 胃内容物排出促進作用を指標として本発明化合物の胃腸
管運動亢進作用を検討した。すなわち、絶食ラットに化
合物あるいは蒸留水を経口投与し、その６０分後に試験
食（半固形食）３mlをゾンデにて胃内に投与した。６０
分後に屠殺して胃を摘出し、重量を測定した。胃内容物
を洗浄後、再び胃の重量を測定して胃内用量を算出し
た。結果は、投与した試験食の重量（Ａ）と胃内に残存
した試験食の重量（Ｂ）から、胃排出率（Ｃ）を算出
し、蒸留水を投与した群の胃排出率（Ｄ）に対する胃排
出促進率で表した。 胃排出率（Ｃ）＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００ 胃排出促進率＝Ｃ／Ｄ×１００

【０１１２】実施例 ３３ 本発明化合物の消化管運動に対する作用を検討し、胃腸
管運動亢進作用を確認した。すなわち、予め胃前庭部に
フォーストランスデューサーを装着し、１カ月以上回復
期間をおいたビーグル犬を用いた。一晩絶食させた犬に
餌（ドッグフード３７５ｇ）を与え、食後期胃運動を測
定した。餌を給仕した６０分後に化合物を静脈内投与
し、食後期胃運動の増強作用を測定した。結果は化合物
投与後１５分間の胃運動収縮波形下面積（Motility ind
ex：ＭＩ）を算出し、化合物投与前１５分のＭＩに対す
る百分率で表した。

【０１１３】実施例 ３４ 本発明化合物の安全性を以下の方法で調べた。すなわ
ち、ラット（雌雄）に化合物５を２週間反復経口投与し
て、毒性学的検査を行った。その結果、５０mg／kgの投
与量では毒性学的変化は認められなかった。また、化合
物５は復帰変異試験（Ames試験）、染色体異常試験、小
核試験のいずれの試験も陰性を示し、変異原性は認めら
れなかった。

【１１４】製剤例 次に、本発明の化合物を有効成分として含有する製剤の
例を示す。 製剤例 １ 錠剤（１錠） 実施例５の化合物（マロン酸塩） １０mg 乳糖 ６４mg 結晶セルロース １５mg コーンスターチ ７mg ヒドロキシプロピルセルロース ３mg ステアリン酸マグネシウム １mg 上記の成分を均一に混合して打錠用の粉末を調製した。
この粉末を回転式打錠機によってそれぞれが直径６mm、
重さ１００mgの錠剤とした。

【１１５】製剤例 ２ 糖衣錠（１錠） 実施例５の化合物（マロン酸塩） １０mg 乳糖 ６４mg 結晶セルロース １５mg コーンスターチ ７mg ヒドロキシプロピルセルロース ３mg ステアリン酸マグネシウム １mg （糖衣材） ショ糖 ９２mg アラビアゴム ３.２mg ゼラチン ０.７mg 沈降炭酸カルシウム ２０mg 上記の成分を均一に混合して打錠用の粉末を調製した。
この粉末を回転式打錠機によってそれぞれが直径６mm、
重さ１００mgの錠剤とした。この錠剤を上記の成分の成
分の糖衣材で従来方法によって被覆して糖衣錠を製造し
た。

【１１６】製剤例 ３ ハードカプセル剤（１カプセル） 実施例５の化合物（マロン酸塩） １０mg 乳糖 ６４mg 結晶セルロース １５mg コーンスターチ ７mg ヒドロキシプロピルセルロース ３mg ステアリン酸マグネシウム １mg 上記の成分を均一に混合し、圧縮し、そして破砕して顆
粒にした。この顆粒をカプセルに充填してハードカプセ
ルを製造した。

【１１７】製剤例 ４ 顆粒剤（１分包） 実施例５の化合物（マロン酸塩） １０mg 乳糖 ９０mg コーンスターチ ５０mg 結晶セルロース ５０mg ヒドロキシプロピルセルロース １０mg エタノール ９mg 実施例５の化合物、乳糖、コーンスターチおよび結晶セ
ルロースを均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロー
ズのエタノール溶液を加えた。混合物を混捏し、押出し
顆粒化方法により顆粒にした。この顆粒をついで５０℃
で乾燥機中で乾燥した。この乾燥した顆粒を２９７μm
〜１４６０μmの顆粒サイズに篩別し、１分包の重さが
２００mgの顆粒製剤を製造した。

【１１８】製剤例 ５ シロップ剤 実施例５の化合物（マロン酸塩） １.ＯＯＯｇ 精製糖 ３０.０００ｇ Ｄ−ソルビトール ７０w／v％ ２５.０００ｇ ｐ−オキシ安息香酸エチル ０.０３０ｇ ｐ−オキシ安息香酸プロピル ０.０１５ｇ 香味料 ０.２００ｇ グリセリン ０.１５０ｇ ９６％エタノール ０.５００ｇ 蒸留水 適量 全量 １００ml 実施例５の化合物、精製糖、Ｄ−ソルビトール、ｐ−オ
キシ安息香酸エチルおよびｐ−オキシ安息香酸プロピル
を温水６０ｇ中に溶解した。冷却後グリセリンとエタノ
ール中の香味料の溶液を添加した。蒸留水を混合物に添
加して全量を１００mlにした。

【１１９】製剤例 ６ 実施例５の化合物および塩化ナトリウムを蒸留水に溶解
して全量を１.０mlにした。

【１２０】製剤例 ７ 坐 剤 実施例５の化合物（マロン酸塩） ２ｇ ポリエチレングリコール ４００ ２０ｇ グリセリン ７８ｇ 実施例５の化合物をグリセリンに溶解し、この溶液にポ
リエチレングリコール４００を加え、混合物を加温して
溶解した。この溶液を坐剤型に注入し冷却固化して１個
あたり１.５ｇの坐剤を製造した。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成８年１月８日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１０８

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１０８】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＤＰ ＡＥＮ (72)発明者 佐藤 裕明 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 菊池 春彦 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 萩原 幸一郎 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 新井 健夫 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 美濃 節子 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 野口 由美子 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、ＡｋはＣ₃〜Ｃ₆アルキル基であり、ＲはＣ₂〜
   Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₃〜Ｃ₆アル
   キニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロ
   アルキルメチル基］で表される化合物またはその薬学的
   に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）において、Ａｋはｎ−プロ
   ピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基であり、ＲはＣ
   ₃〜Ｃ₅アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₅アルケニル基、１−メチル
   −２−ブチニル基、シクロペンチル基、シクロプロピル
   メチル基である、請求項１記載の化合物またはその薬学
   的に許容しうる塩。
3. 【請求項３】 Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３
   −オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イ
   ル］−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサ
   ミドである、請求項１記載の化合物またはその薬学的に
   許容しうる塩。
4. 【請求項４】 Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３
   −オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イ
   ル］−１−（sec−ブチル）インダゾール−３−カルボ
   キサミドである、請求項１記載の化合物またはその薬学
   的に許容しうる塩。
5. 【請求項５】 （Ｓ）−（＋）−Ｎ−［エンド−９−
   （ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.
   ３.１］ノナ−７−イル］−１−(sec−ブチル）インダ
   ゾール−３−カルボキサミドである、請求項１記載の化
   合物またはその薬学的に許容しうる塩。
6. 【請求項６】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表され
   る化合物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分と
   し、必要によって製剤上許容される医薬品添加物を配合
   してなる、５−ＨＴ₄受容体作動薬。
7. 【請求項７】 消化器疾患の治療剤である請求項１記載
   の５−ＨＴ₄受容体作動薬。
8. 【請求項８】 胃腸管運動亢進薬である請求項１記載の
   ５−ＨＴ₄受容体作動薬。