JPH08169889A - 5−ht4受容体作動薬 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
ば消化器疾患の治療剤、胃腸管運動亢進薬として用いら
れる新規なオキサアザビシクロ誘導体の提供。 【解決手段】 一般式(I) 【化1】 [式中、AkはC3〜C6アルキル基であり、RはC2〜
C6アルキル基、C3〜C6アルケニル基、C3〜C6アル
キニル基、C3〜C7シクロアルキル基、C3〜C6シクロ
アルキルメチル基]で表される化合物、その薬学的に許
容しうる塩、およびこれらを有効成分とし、必要によっ
て製剤上許容される医薬品添加物を配合してなる5−H
T4受容体作動薬。
Description
に有効な、新規なオキサアザビシクロ誘導体と、それを
有効成分として含有する5−HT4受容体作動薬に関す
る。
消化性潰瘍、糖尿病、強皮症などにより、消化管運動機
能に異常が生じると、胃内容物の食道への逆流、胃排出
の遅延、小腸・大腸機能の低下が起こる。その結果、悪
心、嘔吐、胸やけ、食欲不振、腹部膨満、上腹部不快
感、腹痛、便秘などの症状を呈したり、逆流性食道炎を
引き起こすことになる。また、過敏性腸症候群や偽性腸
閉塞などの疾患においても消化管運動の低下がその原因
の一つと考えられている。これらの症状や病状を治療す
る薬剤としては、直接的コリン作動薬(例えばナパジシ
ル酸アクラトニウム)あるいはドパミン拮抗薬(例えば
ドンペリドン)などがある。
療上十分な効果が得られずまた副作用として、下痢や錐
体外路症状などの点で問題があることが知られている。
ところで消化管の運動は交感神経系ならびに副交感神経
系により調節されている。このうち副交感神経系ではア
セチルコリンが消化管運動の調節に関与する最も重要な
神経伝達物質の1つである。消化管神経叢に存在する神
経からのアセチルコリンの遊離は消化管の収縮を引きお
こす。従って消化管神経からアセチルコリンの遊離を促
進することは消化管運動を亢進させることになる。
されている。この5−HT4受容体は消化管神経におい
てアセチルコリンの遊離を調節していると報告されてい
る[Trends in Pharmacological Science, Vol 13, 141
〜145, 1992]。従って、消化管の5−HT4受容体へ作
用し、アセチルコリン遊離を促進する化合物は、より有
効で副作用の少ない消化管運動促進薬となり得る。一
方、N−[エンド−9−メチル−3−オキサ−9−アザ
ビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−メチルイ
ンダゾール−3−カルボキサミド誘導体は、特開平2−
202890および、EP 469449で5−HT3受容体拮抗作用を
有することが開示されているが、5−HT4受容体作動
活性を有するという報告はない。
5−HT4受容体作動活性を有するが、5−HT3受容体
拮抗活性は有しないかまたは極めて小さい化合物の解明
と、このものの5−HT 4受容体作動薬としての開発が
求められているところである。
題の解明のために鋭意研究の結果、下記する本発明の新
規なオキサアザビシクロ誘導体およびその代謝物が、強
力な5−HT4受容体作動活性を有し、5−HT3受容体
拮抗活性は有しないかまたは極めて小さいこと、すなわ
ち顕著な選択的5−HT4受容体作動活性を有し、胃腸
管運動亢進作用を示すことにより消化器疾患の治療に有
効であることを見い出し本発明を完成させたのである。
ザビシクロ誘導体およびその代謝物は、顕著な選択的な
5−HT4受容体作動活性を有し、胃腸管運動亢進作用
を示すことにより、慢性胃炎、胃切除後症候群、消化性
潰瘍、糖尿病、強皮症に伴う消化器症状、逆流性食道
炎、過敏性腸症候群、および偽性腸閉塞を含む、消化器
疾患の治療に有効であることを見い出し本発明を完成さ
せたのである。
(I)
C6アルキル基、C3〜C6アルケニル基、C3〜C6アル
キニル基、C3〜C7シクロアルキル基、C3〜C6シクロ
アルキルメチル基]で表される化合物またはその薬学的
に許容しうる塩およびその代謝物が提供される。
体の一般式(I)中のAkのC3〜C6アルキル基として
は、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イ
ソペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、neo−ペン
チル、tert−ペンチル、ヘキシル基等が挙げられ、Rの
C2〜C6アルキル基としては、エチル、n−プロピル、
イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、(S)−sec−ブチル、(R)−sec−ブチル、tert
−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、2−ペンチ
ル、3−ペンチル、neo−ペンチル、tert−ペンチル、
ヘキシル基等が挙げられ、C3〜C6アルケニル基として
は、アリル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル
−2−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、3−
メチル−2−ブテニル基等が挙げられ、C3〜C6アルキ
ニル基としては、1−プロピニル、2−プロピニル、2
−ブチニル、1−メチル−2−ブチニル基等が挙げら
れ、C3〜C7シクロアルキル基としては、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル基等が挙げられ、C3〜C6シクロアルキ
ルメチル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメ
チル基等が挙げられる。
は、例えば、2,5−ジヒドロフランまたは3,4−ジヒ
ドロキシテトラヒドロフランを酸化して得られる3−オ
キサ−1,5−ペンタンジアールと、アルキルアミンお
よびアセトンジカルボン酸(またはアセトンジカルボン
酸ジエステル誘導体)とを反応させて9−アルキル−3
−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−
オン誘導体を生成させ、このオキサアザビシクロ環上の
カルボニル基をオキシム化し、次いでこのオキシムを還
元するか、または9−アルキル−3−オキサ−9−アザ
ビシクロ[3.3.1]ノナン−7−オン誘導体にアンモ
ニアを反応し、カルボニル基をイミノ化後イミノ体を還
元して、7−アミノ−9−アルキル−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナン誘導体を生成させ、こ
のようにして得られたアミノ化合物と、一般式(II)
される化合物、またはその反応性誘導体(例えばその酸
ハライド、低級脂肪酸との混合酸無水物、ハロゲン化低
級脂肪酸との混合酸無水物など)または式(III)で示
される化合物
が水素である場合にはこの化合物を、一般式(IV) RX′ (IV) (式中Rは上述の意味を有する、X′はハロゲンまたは
OHを表す)で表される化合物と反応させて、得ること
も出来る。
9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン誘導体と式(II
I)で示される化合物を反応させ、カルボキサミド体を
得た後に、一般式(IV)で示される化合物と反応させ、
一般式(I)で示される化合物(式中Rは上述の意味を
有する)を得る反応を反応スキームで示すと次の通りで
ある。
説明する。3−オキサ−1,5−ペンタンジアールの製
造においては、2,5−ジヒドロフラン1モルに対して
オゾンガスを小過剰〜10モル量、好ましくは1.00
1〜2モル量を用い、−100℃〜室温、好ましくは−
78℃〜0℃の温度でオゾン酸化を行なう。用いられる
溶媒には炭化水素(ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シ
クロヘキサン、石油エーテル、ベンゼンなど)、ハロゲ
ン系炭化水素(四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレ
ンなど)、エーテル(エチルエーテル、THF、ジオキ
サンなど)、エステル(酢酸エチルなど)、アセトン、
DMF、ニトロメタン、無水酢酸、カルボン酸(ギ酸、
酢酸など)、アルコール(メタノール、エタノール、プ
ロパノールなど)、水などが挙げられるが、メタノール
などが好ましく用いられる。
器内に滴下する。ジメチルスルフィドは、2,5−ジヒ
ドロフラン1モルに対して1〜10モル量、好ましくは
1〜4モル量を用い、−100℃〜溶媒の沸点までの、
好ましくは−78℃で滴下し、室温まで昇温して反応さ
せる。得られた3−オキサ−1,5−ペンタンジアール
は、精製することなく次のRobinson-Schopf反応の反応
溶液中に滴下することが出来る。3−オキサ−1,5−
ペンタンジアールはまた、3,4−ジヒドロキシテトラ
ヒドロフランを0.1〜10モル量の過ヨウ素酸または
過ヨウ素酸塩を用いて−78℃〜室温で反応させて製造
することもできる。
酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウムなどが挙げられる。
ここで用いられる溶媒にはエーテル(エチルエーテル、
イソプロピルエーテル、THF、ジオキサンなど)、ア
ルコール(メタノール、エタノール、プロパノールな
ど)、水などが挙げられるが、水、メタノール、イソプ
ロピルエーテルなどが好ましく用いられる。得られた3
−オキサ−1,5−ぺンタンジアールは、精製すること
なく次のRobinson-Schopf反応の反応溶液中に滴下する
ことができる。
クロ[3.3.1]ノナン−7−オン誘導体は、先に合成
した3−オキサ−1,5−ペンタンジアールとアルキル
アミン誘導体とアセトンジカルボン酸(またはアセトン
ジカルボン酸ジエステル誘導体)とのRobinson-Schopf
反応で得ることが出来る。アルキルアミン誘導体の具体
例としては、n−プロピルアミン、イソプロピルアミ
ン、n−ブチルアミン、イソブチルアミン、sec−ブチ
ルアミン、tert−ブチルアミン、n−ペンチルアミン、
イソペンチルアミン、2−ペンチルアミン、3−ペンチ
ルアミン、neo−ペンチルアミン、tert−ペンチルアミ
ン、ヘキシルアミンなどが挙げられる。アセトンジカル
ボン酸ジエステル誘導体の具体例としては、アセトンジ
カルボン酸ジメチルエステル、アセトンジカルボン酸ジ
エチルエステル、アセトンジカルボン酸ジプロピルエス
テル、アセトンジカルボン酸ジイソプロピルエステルな
どが挙げられる。
フラン1モルに対し、アルキルアミン0.5〜10モル
量、好ましくは1〜3モル量、およびアセトンジカルボ
ン酸0.5〜10モル量、好ましくは1〜3モル量を用
いて行なわれる。反応は溶媒の凝固点〜沸点までのあい
だで行なわれるが、好ましくは0℃〜40℃の温度で行
なわれる。アセトンジカルボン酸ジエステルを用いた場
合は、Robinson-Schopf反応の後半にさらに塩基または
酸を加え、反応を継続することで行われる。
ール、エタノール、プロパノールなど)、水などが挙げ
られるが、カルボン酸(ギ酸、酢酸、クエン酸など)、
塩(リン酸水素2ナトリウム、リン酸2水素ナトリウム
など)、無機酸(塩酸、硫酸、リン酸、硝酸など)、塩
基(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルア
ミン、ピリジンなど)を、pHの調節のために加え、反応
させても良い。またアルキルアミン誘導体を予め塩酸塩
などの塩の形で加えることも出来る。9−アルキル−3
−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−
オンオキシム誘導体(オキシム体)は、9−アルキル−
3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7
−オン誘導体とヒドロキシルアミン塩酸塩を塩基の存在
下に反応させることで得ることが出来る。
クロ[3.3.1]ノナン−7−オン誘導体の具体例とし
ては、9−(n−プロピル)−3−オキサ−9−アザビ
シクロ[3.3.1]ノナン−7−オン、9−イソプロピ
ル−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン
−7−オン、9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−ア
ザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−オン、9−イソブ
チル−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ
ン−7−オン、9−(sec−ブチル)−3−オキサ−9
−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−オン、9−
(tert−ブチル)−3−オキサ−9−アザビシクロ
[3.3.1]ノナン−7−オン、9−(n−ペンチル)
−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−
7−オン、9−イソペンチル−3−オキサ−9−アザビ
シクロ[3.3.1]ノナン−7−オン、9−(2−ペン
チル)−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノ
ナン−7−オン、9−(3−ペンチル)−3−オキサ−
9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−オン、9−
(neo−ペンチル)−3−オキサ−9−アザビシクロ
[3.3.1]ノナン−7−オン、9−(tert−ペンチ
ル)−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ
ン−7−オン、9−ヘキシル−3−オキサ−9−アザビ
シクロ[3.3.1]ノナン−7−オンなどが挙げられ
る。
メチルアミノピリジン、トリエチルアミン、1,8−ジ
アザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンなどが挙げ
られる。この反応は9−アルキル−3−オキサ−9−ア
ザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−オン誘導体1モル
に対し、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.5〜10モル
量、好ましくは0.9〜2モル量、塩基0.5〜10モル
量、好ましくは0.9〜3モル量を用いて行なわれる。
反応は0℃〜溶媒の沸点までのあいだで行なわれるが、
好ましくは室温〜溶媒の沸点で行なわれる。用いられる
溶媒にはアルコール(メタノール、エタノール、プロパ
ノールなど)が挙げられる。
オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン誘導体
は、ラネーニッケル存在下に水素ガス雰囲気下でオキシ
ム体を還元することで得ることができる。用いられるオ
キシム体の具体例としては、9−(n−プロピル)−3
−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−
オンオキシム、9−イソプロピル−3−オキサ−9−ア
ザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−オンオキシム、9
−(n−ブチル)−3−オキサ−9−アザビシクロ
[3.3.1]ノナン−7−オンオキシム、9−イソブチ
ル−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン
−7−オンオキシム、9−(sec−ブチル)−3−オキ
サ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−オンオ
キシム、9−(tert−ブチル)−3−オキサ−9−アザ
ビシクロ[3.3.1]ノナン−7−オンオキシム、9−
(n−ペンチル)−3−オキサ−9−アザビシクロ
[3.3.1]ノナン−7−オンオキシム、9−イソペン
チル−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ
ン−7−オンオキシム、9−(2−ペンチル)−3−オ
キサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−オン
オキシム、9−(3−ペンチル)−3−オキサ−9−ア
ザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−オンオキシム、9
−(neo−ペンチル)−3−オキサ−9−アザビシクロ
[3.3.1]ノナン−7−オンオキシム、9−(tert−
ペンチル)−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.
1]ノナン−7−オンオキシム、9−ヘキシル−3−オ
キサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−オン
オキシムなどが挙げられる。
に対し、酢酸アンモニウム2〜50モル量、好ましくは
5〜20モル量を用い、ラネーニッケルは、オキシムの
重量の0.01〜10倍量、好ましくは0.02〜2倍量
を用い、水素ガス圧は常圧〜150kg/cm2、好ましく
は10〜100kg/cm2、反応温度は室温〜200℃、
好ましくは室温から100℃で行なわれる。用いられる
溶媒にはアルコール(メタノール、エタノール、プロパ
ノールなど)が挙げられる。あるいは、エンド−7−ア
ミノ−9−アルキル−3−オキサ−9−アザビシクロ
[3.3.1]ノナン誘導体は、アンモニアとラネーニッ
ケル存在下に水素ガス雰囲気下で9−アルキル−3−オ
キサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−オン
誘導体をイミノ化後還元することでも得ることができ
る。
クロ[3.3.1]ノナン−7−オン誘導体の具体例とし
ては、9−(n−プロピル)−3−オキサ−9−アザビ
シクロ[3.3.1]ノナン−7−オン、9−イソプロピ
ル−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン
−7−オン、9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−ア
ザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−オン、9−イソブ
チル−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ
ン−7−オン、9−(sec−ブチル)−3−オキサ−9
−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−オン、9−
(tert−ブチル)−3−オキサ−9−アザビシクロ
[3.3.1]ノナン−7−オン、9−(n−ペンチル)
−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−
7−オン、9−イソペンチル−3−オキサ−9−アザビ
シクロ[3.3.1]ノナン−7−オン、9−(2−ペン
チル)−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノ
ナン−7−オン、9−(3−ペンチル)−3−オキサ−
9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−オン、9−
(neo−ペンチル)−3−オキサ−9−アザビシクロ
[3.3.1]ノナン−7−オン、9−(tert−ペンチ
ル)−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ
ン−7−オン、9−ヘキシル−3−オキサ−9−アザビ
シクロ[3.3.1]ノナン−7−オンなどが挙げられ
る。
−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−
オン誘導体1モルに対し、アンモニア水、アンモニアガ
スまたは液体アンモニアとして等モル量以上、または溶
媒として用い、ラネーニッケルは重量の0.01〜10
倍量、好ましくは0.02〜2倍量を用い、水素ガス圧
は常圧〜150kg/cm2、好ましくは10〜100kg/c
m2、反応温度は−78〜200℃、好ましくは室温から
100℃で行なわれる。用いられる溶媒には、水(アン
モニア水)、液体アンモニア、アルコール(メタノー
ル、エタノール、プロパノールなど)が挙げられる。
意味を有する)で表される化合物は、エンド−7−アミ
ノ−9−アルキル−3−オキサ−9−アザビシクロ
[3.3.1]ノナン誘導体と種々のカルボン酸の反応性
誘導体とを反応させるか、カルボジイミド誘導体や、ジ
エチルホスホロシアニデートのような縮合剤存在下にカ
ルボン酸を反応させて得ることが出来る。
オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン誘導体の
具体例としては、エンド−7−アミノ−9−(n−プロ
ピル)−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノ
ナン、エンド−7−アミノ−9−イソプロピル−3−オ
キサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン、エンド−
7−アミノ−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−ア
ザビシクロ[3.3.1]ノナン、エンド−7−アミノ−
9−イソブチル−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.
3.1]ノナン、エンド−7−アミノ−9−(sec−ブチ
ル)−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ
ン、エンド−7−アミノ−9−(tert−ブチル)−3−
オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン、エンド
−7−アミノ−9−(n−ペンチル)−3−オキサ−9
−アザビシクロ[3.3.1]ノナン、エンド−7−アミ
ノ−9−イソペンチル−3−オキサ−9−アザビシクロ
[3.3.1]ノナン、エンド−7−アミノ−9−(2−
ペンチル)−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.
1]ノナン、エンド−7−アミノ−9−(3−ペンチ
ル)−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ
ン、エンド−7−アミノ−9−(neo−ペンチル)−3
−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン、エン
ド−7−アミノ−9−(tert−ペンチル)−3−オキサ
−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン、エンド−7−
アミノ−9−ヘキシル−3−オキサ−9−アザビシクロ
[3.3.1]ノナンなどが挙げられる。
は、ジインダゾロ[2,3−a][2′,3′−d]ピラ
ジン−7,14−ジオン、1−エチルインダゾール−3
−カルボニルクロリド、1−(n−プロピル)インダゾ
ール−3−カルボニルクロリド、1−イソプロピルイン
ダゾール−3−カルボニルクロリド、1−(n−ブチ
ル)インダゾール−3−カルボニルクロリド、1−イソ
ブチルインダゾール−3−カルボニルクロリド、1−
(sec−ブチル)インダゾール−3−カルボニルクロリ
ド、(S)−1−(sec−ブチル)インダゾール−3−
カルボニルクロリド、(R)−1−(sec−ブチル)イ
ンダゾール−3−カルボニルクロリド、1−(n−ペン
チル)インダゾール−3−カルボニルクロリド、1−イ
ソペンチルインダゾール−3−カルボニルクロリド、1
−(2−ペンチル)インダゾール−3−カルボニルクロ
リド、1−(3−ペンチル)インダゾール−3−カルボ
ニルクロリド、1−(neo−ペンチル)インダゾール−
3−カルボニルクロリド、1−アリルインダゾール−3
−カルボニルクロリド、1−(2−ブテニル)インダゾ
ール−3−カルボニルクロリド、1−(3−ブテニル)
インダゾール−3−カルボニルクロリド、1−(2−メ
チル−2−プロペニル)インダゾール−3−カルボニル
クロリド、1−(1−メチル−2−プロペニル)インダ
ゾール−3−カルボニルクロリド、1−(3−メチル−
2−ブテニル)インダゾール−3−カルボニルクロリ
ド、1−(1−プロピニル)インダゾール−3−カルボ
ニルクロリド、1−(2−プロピニル)インダゾール−
3−カルボニルクロリド、1−(2−ブチニル)インダ
ゾール−3−カルボニルクロリド、1−(1−メチル−
2−ブチニル)インダゾール−3−カルボニルクロリ
ド、1−シクロブチルインダゾール−3−カルボニルク
ロリド、1−シクロペンチルインダゾール−3−カルボ
ニルクロリド、1−シクロヘキシルインダゾール−3−
カルボニルクロリド、1−(シクロプロピルメチル)イ
ンダゾール−3−カルボニルクロリドなどが挙げられ
る。
3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン誘導
体とカルボン酸の反応性誘導体との反応は、エンド−7
−アミノ−9−アルキル−3−オキサ−9−アザビシク
ロ[3.3.1]ノナン1モルに対し、カルボン酸の反応
性誘導体0.1〜10モル量、好ましくは0.25〜2モ
ル量を用いて行なわれる。反応は溶媒の凝固点〜沸点ま
でのあいだで行なわれるが、好ましくは0℃〜40℃の
温度で行なわれる。用いられる溶媒には炭化水素(ペン
タン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エー
テル、ベンゼンなど)、ハロゲン系炭化水素(四塩化炭
素、クロロホルム、塩化メチレンなど)、エーテル(エ
チルエーテル、THF、ジオキサンなど)、エステル
(酢酸エチルなど)、アセトン、DMF、ニトロメタ
ン、DMSO、HMPA、ピリジン等があげられるが、
DMF、DMSOなどが好ましく用いられる。また本反
応は、必要に応じて塩基(ジメチルアミノピリジン、ト
リエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウムなど)を用いることができる。
1−エチルインダゾール−3−カルボン酸、1−(n−
プロピル)インダゾール−3−カルボン酸、1−イソプ
ロピルインダゾール−3−カルボン酸、1−(n−ブチ
ル)インダゾール−3−カルボン酸、1−イソブチルイ
ンダゾール−3−カルボン酸、1−(sec−ブチル)イ
ンダゾール−3−カルボン酸、(S)−1−(sec−ブ
チル)インダゾール−3−カルボン酸、(R)−1−
(sec−ブチル)インダゾール−3−カルボン酸、1−
(n−ペンチル)インダゾール−3−カルボン酸、1−
イソペンチルインダゾール−3−カルボン酸、1−(2
−ペンチル)インダゾール−3−カルボン酸、1−(3
−ペンチル)インダゾール−3−カルボン酸、1−(ne
o−ペンチル)インダゾール−3−カルボン酸、1−ア
リルインダゾール−3−カルボン酸、1−(2−ブテニ
ル)インダゾール−3−カルボン酸、1−(3−ブテニ
ル)インダゾール−3−カルボン酸、1−(2−メチル
−2−プロペニル)インダゾール−3−カルボン酸、1
−(1−メチル−2−プロペニル)インダゾール−3−
カルボン酸、1−(3−メチル−2−ブテニル)インダ
ゾール−3−カルボン酸、1−(1−プロピニル)イン
ダゾール−3−カルボン酸、1−(2−プロピニル)イ
ンダゾール−3−カルボン酸、1−(2−ブチニル)イ
ンダゾール−3−カルボン酸、1−(1−メチル−2−
ブチニル)インダゾール−3−カルボン酸、1−シクロ
ブチルインダゾール−3−カルボン酸、1−シクロペン
チルインダゾール−3−カルボン酸、1−シクロヘキシ
ルインダゾール−3−カルボン酸、1−(シクロプロピ
ルメチル)インダゾール−3−カルボン酸、1H−イン
ダゾール−3−カルボン酸などが挙げられる。用いられ
るカルボジイミド誘導体の具体例としては、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3′−ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩などが挙げ
られる。
オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン誘導体と
カルボン酸の縮合反応は、エンド−7−アミノ−9−ア
ルキル−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノ
ナン誘導体1モルに対し、カルボン酸0.1〜10モル
量、好ましくは0.5〜2モル量を、カルボジイミド誘
導体0.1〜10モル量、好ましくは0.5〜2モル量を
用いて行なわれる。また本反応は、必要に応じて0.5
〜2モル量の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−
ヒドロキシスクシンイミドを用いることができる。反応
は溶媒の凝固点〜沸点までのあいだで行なわれるが、好
ましくは0℃〜40℃の温度で行なわれる。用いられる
溶媒には炭化水素(ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シ
クロヘキサン、石油エーテル、ベンゼンなど)、ハロゲ
ン系炭化水素(四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレ
ンなど)、エーテル(エチルエーテル、THF、ジオキ
サンなど)、エステル(酢酸エチルなど)、アセトン、D
MF、DMSO、ニトロメタンなどが挙げられるが、塩
化メチレン、DMFなどが好ましく用いられる。
1の意味を有する)で表される化合物は、N−[エンド
−9−アルキル−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.
3.1]ノナ−7−イル]−1H−インダゾール−3−
カルボキサミド誘導体に塩基存在下に一般式(IV) RX′ (IV) (式中X′はハロゲンを表す)で表される化合物を反応さ
せて得ることが出来る。
3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−
イル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミド誘導
体の具体例としては、N−[エンド−9−(n−プロピ
ル)−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ
−7−イル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミ
ド、N−[エンド−9−イソプロピル−3−オキサ−9
−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−
インダゾール−3−カルボキサミド、N−[エンド−9
−(n−ブチル)−3−オキサ−9−アザビシクロ
[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−インダゾール−
3−カルボキサミド、N−[エンド−9−イソブチル−
3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−
イル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、N
−[エンド−9−(sec−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−イ
ンダゾール−3−カルボキサミド、N−[エンド−9−
(tert−ブチル)−3−オキサ−9−アザビシクロ
[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−インダゾール−
3−カルボキサミド、N−[エンド−9−(n−ペンチ
ル)−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ
−7−イル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミ
ド、N−[エンド−9−イソペンチル−3−オキサ−9
−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−
インダゾール−3−カルボキサミド、N−[エンド−9
−(2−ペンチル)−3−オキサ−9−アザビシクロ
[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−インダゾール−
3−カルボキサミド、N−[エンド−9−(3−ペンチ
ル)−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ
−7−イル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミ
ド、N−[エンド−9−(neo−ペンチル)−3−オキ
サ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−
1H−インダゾール−3−カルボキサミド、N−[エン
ド−9−(tert−ペンチル)−3−オキサ−9−アザビ
シクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−インダゾ
ール−3−カルボキサミド、N−[エンド−9−ヘキシ
ル−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−
7−イル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
などが挙げられる。
ド、エチルヨージド、n−プロピルブロミド、イソプロ
ピルクロリド、イソプロピルブロミド、イソプロピルヨ
ージド、n−ブチルブロミド、イソブチルクロリド、イ
ソブチルブロミド、イソブチルヨージド、sec−ブチル
クロリド、sec−ブチルブロミド、sec−ブチルヨージ
ド、(S)−sec−ブチルクロリド、(S)−sec−ブチ
ルブロミド、(S)−sec−ブチルヨージド、(R)−s
ec−ブチルクロリド、(R)−sec−ブチルブロミド、
(R)−sec−ブチルヨージド、n−ペンチルブロミ
ド、イソペンチルブロミド、2−ペンチルブロミド、3
−ペンチルブロミド、neo−ペンチルブロミド、アリル
ブロミド、2−ブテニルブロミド、3−ブテニルブロミ
ド、2−メチル−2−プロペニルブロミド、1−メチル
−2−プロペニルブロミド、3−メチル−2−ブテニル
ブロミド、プロパルギルブロミド、2−ブチニルブロミ
ド、1−メチル−2−ブチニルブロミド、ブロモシクロ
プロパン、ブロモシクロブタン、ブロモシクロペンタ
ン、ブロモシクロヘキサン、ブロモメチルシクロプロパ
ンなどが挙げられる。用いられる塩基の具体例として
は、水素化ナトリウム、n−ブチルリチウムなどがあげ
られる。
−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1
H−インダゾール−3−カルボキサミド誘導体とRX′
の反応は、N−[エンド−9−アルキル−3−オキサ−
9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H
−インダゾール−3−カルボキサミド誘導体1モルに対
し、塩基0.1〜10モル量、好ましくは0.8〜1.2
モル量を、RX′ 0.1〜10モル量、好ましくは0.
5〜3モル量を用いて行なわれる。反応は溶媒の凝固点
〜沸点までのあいだで行なわれるが、好ましくは0℃〜
40℃の温度で行なわれる。用いられる溶媒には炭化水
素(ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、
石油エーテル、ベンゼンなど)、エーテル(エチルエー
テル、THF、ジオキサンなど)、エステル(酢酸エチ
ルなど)、DMF、DMSOなどが挙げられるが、DM
Fなどが好ましく用いられる。
請求項1の意味を有する)は、N−[エンド−9−アル
キル−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ
−7−イル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミ
ド誘導体と一般式(IV) RX′ (IV) (式中X′はOHを表す)で表される化合物を反応させ
ても得ることが出来る[(J. Am. Chem. Soc., Vol 10
4, 6876〜, 1982)]。ROHの具体例としてはsec−ブ
チルアルコール、(R)−(−)−sec−ブチルアルコ
ール、(S)−(+)−sec−ブチルアルコール、プロ
パルギルアルコール、2−ブチニルアルコール、1−メ
チル−2−ブチニルアルコール、シクロプロピルアルコ
ール、シクロブチルアルコール、シクロペンチルアルコ
ール、シクロヘキシルアルコールなどが挙げられる。
−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イ
ル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミド誘導体
1モルに対し、ジエチルアゾジカルボキシレート(また
はジイソプロピルアゾジカルボキシレート)0.5〜2
モル量、好ましくは0.8〜1.2モル量を、トリフェニ
ルホスフィン(またはトリブチルホスフィン)0.5〜
2モル量、好ましくは0.8〜1.2モル量を、RX′
0.5〜2モル量、好ましくは0.8〜1.2モル量を用
いて行なわれる。反応は溶媒の凝固点〜沸点までのあい
だで行なわれるが、好ましくは0℃〜100℃の温度で
行なわれる。溶媒はエーテル(エチルエーテル、TH
F、ジオキサンなど)、DMFなどが好ましく用いられ
る。
体例を列挙すると次の通りである。 N−[エンド−9−(n−プロピル)−3−オキサ−9
−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−イ
ソプロピルインダゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−9−(n−プロピル)−3−オキサ−9
−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−
(3−ペンチル)インダゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−エチ
ルインダゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(n
−プロピル)インダゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−イソ
プロピルインダゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(n
−ブチル)インダゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−イソ
ブチルインダゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(se
c−ブチル)インダゾール−3−カルボキサミド (S)−(+)−N−[エンド−9−(n−ブチル)−
3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−
イル]−1−(sec−ブチル)インダゾール−3−カル
ボキサミド (R)−(−)−N−[エンド−9−(n−ブチル)−
3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−
イル]−1−(sec−ブチル)インダゾール−3−カル
ボキサミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(2
−ペンチル)インダゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(3
−ペンチル)インダゾール−3−カルボキサミド
オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イ
ル]−1−アリルインダゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(3
−メチル−2−ブテニル)インダゾール−3−カルボキ
サミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(1
−メチル−2−ブチニル)インダゾール−3−カルボキ
サミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(シ
クロプロピルメチル)インダゾール−3−カルボキサミ
ド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−ア
ザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−シクロ
ペンチルインダゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−9−(n−ペンチル)−3−オキサ−9
−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−イ
ソプロピルインダゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−9−(n−ペンチル)−3−オキサ−9
−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−
(3−ペンチル)インダゾール−3−カルボキサミド 上記した本発明の化合物は、下記の実施例29、30で
示される様に5−HT 4受容体作動活性を示し、実施例
31で示される様に5−HT3受容体拮抗活性は弱く、
5−HT4受容体に選択的に作用する。さらに実施例3
2、33で示される様に、本発明の化合物は5−HT4
受容体を介して著しい胃腸管運動亢進作用を有すること
から、慢性胃炎、胃切除後症候群、消化性潰瘍、糖尿
病、強皮症などに伴う消化器症状(悪心、嘔吐、胸や
け、食欲不振、腹部膨満、上腹部不快感、腹痛、便秘な
ど)、逆流性食道炎、過敏性腸症候群および偽性腸閉塞
を含む消化器疾患の治療薬として有用である。
一部は生体内で代謝され、消化器疾患の治療に有効な、
新規なオキサアザビシクロ誘導体を含有する5−HT4
受容体作動薬へと変換される。主な代謝部位を一般式
(I)上に示す。
請求項1の意味を有する)、およびRの水酸化。 2) インダゾール4位、5位、6位、7位の水酸化。 3) オキサアザビシクロ環9位の置換基Akの脱Ak
化(式中Akは請求項1の意味を有する)、およびAk
の水酸化。 4) オキサアザビシクロ環9位窒素原子のNオキシド
化。 5) 上記代謝物のグルクロン酸、硫酸、グルタチオン
抱合体。
子、C3〜C6アルキル基であり、C3〜C6アルキル基は
水酸基で置換されていてもよく、Akの結合している窒
素原子はNオキシド化されていてもよく、Rは水素原
子、C2〜C6アルキル基、C3〜C6アルケニル基、C3
〜C6アルキニル基、C3〜C7シクロアルキル基、C3〜
C6シクロアルキルメチル基であり、Rの炭素原子上の
水素原子は水酸基で置換されていてもよく、インダゾー
ル環上の水素原子は水酸基で置換されていてもよく、そ
の水酸基、アミノ基はグルクロン酸、硫酸、グルタチオ
ンで抱合されていてもよい化合物であることができる。
−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−
インダゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−イ
ンダゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−9−(n−ペンチル)−3−オキサ−9
−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−
インダゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(4
−ヒドロキシ−1−メチル−2−ブチニル)インダゾー
ル−3−カルボキサミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−4−ヒド
ロキシ−1−イソプロピルインダゾール−3−カルボキ
サミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(se
c−ブチル)−4−ヒドロキシインダゾール−3−カル
ボキサミド (S)−(+)−N−[エンド−9−(n−ブチル)−
3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−
イル]−1−(sec−ブチル)−4−ヒドロキシインダ
ゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−5−ヒド
ロキシ−1−イソプロピルインダゾール−3−カルボキ
サミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(se
c−ブチル)−5−ヒドロキシインダゾール−3−カル
ボキサミド (S)−(+)−N−[エンド−9−(n−ブチル)−
3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−
イル]−1−(sec−ブチル)−5−ヒドロキシインダ
ゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−6−ヒド
ロキシ−1−イソプロピルインダゾール−3−カルボキ
サミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(se
c−ブチル)−6−ヒドロキシインダゾール−3−カル
ボキサミド
−ブチル)−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.
1]ノナ−7−イル]−1−(sec−ブチル)−6−ヒ
ドロキシインダゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−7−ヒド
ロキシ−1−イソプロピルインダゾール−3−カルボキ
サミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(se
c−ブチル)−7−ヒドロキシインダゾール−3−カル
ボキサミド (S)−(+)−N−[エンド−9−(n−ブチル)−
3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−
イル]−1−(sec−ブチル)−7−ヒドロキシインダ
ゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.
1]ノナ−7−イル]−1−イソプロピルインダゾール
−3−カルボキサミド N−[エンド−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.
1]ノナ−7−イル]−1−(sec−ブチル)インダゾ
ール−3−カルボキサミド (S)−(+)−N−[エンド−3−オキサ−9−アザ
ビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(sec−
ブチル)インダゾール−3−カルボキサミド エンド−9−(n−ブチル)−7−(1−イソプロピル
インダゾール−3−カルボニルアミノ)−3−オキサ−
9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン 9−オキシド エンド−9−(n−ブチル)−7−[1−(sec−ブチ
ル)インダゾール−3−カルボニルアミノ]−3−オキ
サ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン 9−オキシ
ド (S)−(+)−エンド−9−(n−ブチル)−7−
[1−(sec−ブチル)インダゾール−3−カルボニル
アミノ]−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]
ノナン9−オキシド
クロ[3.3.1]ノナ−7−イル]4−ヒドロキシ−1
−イソプロピルインダゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.
1]ノナ−7−イル]1−(sec−ブチル)−4−ヒド
ロキシインダゾール−3−カルボキサミド (S)−(+)−N−[エンド−3−オキサ−9−アザ
ビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(sec−
ブチル)−4−ヒドロキシインダゾール−3−カルボキ
サミド N−[エンド−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.
1]ノナ−7−イル]−5−ヒドロキシ−1−イソプロ
ピルインダゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.
1]ノナ−7−イル]−1−(sec−ブチル)−5−ヒ
ドロキシインダゾール−3−カルボキサミド (S)−(+)−N−[エンド−3−オキサ−9−アザ
ビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(sec−
ブチル)−5−ヒドロキシインダゾール−3−カルボキ
サミド N−[エンド−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.
1]ノナ−7−イル]−6−ヒドロキシ−1−イソプロ
ピルインダゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.
1]ノナ−7−イル]−1−(sec−ブチル)−6−ヒ
ドロキシインダゾール−3−カルボキサミド (S)−(+)−N−[エンド−3−オキサ−9−アザ
ビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(sec−
ブチル)−6−ヒドロキシインダゾール−3−カルボキ
サミド N−[エンド−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.
1]ノナ−7−イル]−7−ヒドロキシ−1−イソプロ
ピルインダゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.
1]ノナ−7−イル]−1−(sec−ブチル)−7−ヒ
ドロキシインダゾール−3−カルボキサミド
サ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−
1−(sec−ブチル)−7−ヒドロキシインダゾール−
3−カルボキサミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−4
−ヒドロキシインダゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−5
−ヒドロキシインダゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−6
−ヒドロキシインダゾール−3−カルボキサミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−7
−ヒドロキシインダゾール−3−カルボキサミド およびそのグルクロン酸、硫酸、グルタチオン抱合体な
どが挙げられる。
所望によって薬理学的に許容され得る酸との付加塩に変
換することができ、これらの酸付加塩も本発明の範囲に
包含される。酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、燐酸等の無機酸との塩類、酢酸、コハク酸、
シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、
クエン酸、マロン酸、乳酸、メタンスルホン酸、p−ト
ルエンスルホン酸、マンデル酸、スベリン酸等の有機酸
との塩類が挙げられる。この一般式(I)で表される化
合物を医薬として使用する場合には種々の投与形態の製
剤とすることができる。すなわち、この製剤は経口的に
錠剤、糖衣錠、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、溶
液、エマルジョンまたは懸濁液のような液剤の形態で投
与することができる。また、非経口投与の場合には注射
溶液の形態で投与される。
ための慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、
溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香
味剤、張度調製剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して
製剤化することができる。本発明の胃腸管運動亢進薬の
投与方法、投与量は各種製剤形態、患者の性別、疾患の
程度により適宣選択されるが、有効成分の一日あたりの
投与量は0.001mg〜200mgである。以下に本発明
を実施例によってさらに説明するが、これらは本発明を
単に説明するだけのものであって、本発明を限定するも
のではない。
0ml)溶液に−78℃でオゾンガスを6時間導入した。
同温で30分間窒素ガスを導入後、ジメチルスルフィド
(46.1ml)を15分間かけて滴下し30分間攪拌し
た。ついで反応液を−30℃に昇温し30分間攪拌後、
0℃で30分間、室温で30分間攪拌した。反応液を減
圧下溶媒留去し、粗3−オキサ−1,5−ペンタンジア
ールを得た。本品は精製することなく次の反応に用い
た。
冷下で攪拌し、過ヨウ素酸ナトリウムの水溶液を滴下し
た後、3時間攪拌した。析出物をセライト濾過し、濾液
を精製することなく次の反応に用いた。
[3.3.1]ノナン−7−オン
酸(31.1g)の水(3000ml)溶液にn−ブチル
アミン(35.5g)、アセトンジカルボン酸(77.0
g)を順次加え、10%水酸化ナトリウム水溶液でpHを
4.6に調整した。反応液に粗アルデヒド(23g)の
メタノール(20ml)溶液を室温下滴下し、65時間攪
拌した。次いで反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液
(300ml)を加え、クロロホルムで5回抽出し、合わ
せた有機層を10%水酸化ナトリウム水溶液(200m
l)で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去
した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢
酸エチル)で精製し、9−(n−ブチル)−3−オキサ
−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−オン(2
8.2g)を得た。1 H NMR(CDCl3) δ 0.95(t, J=7Hz, 3H)、1.35〜1.45(m,
2H)、1.47〜1.54(m, 2H)、2.28(d, J=16Hz, 2H)、2.66
(dd, J=5Hz, J=14Hz, 2H)、2.68(t, J=7Hz, 2H)、3.19
(d, J=6Hz, 2H)、3.71(d, J=11Hz, 2H)、3.79(d, J=11H
z, 2H)
[3.3.1]ノナン−7−オン1 H NMR(CDCl3) δ 0.97(t, J=7Hz, 3H)、1.54(sext, J=
7Hz, 2H)、2.29(d, J=15Hz, 2H)、2.65(t, J=7Hz, 2
H)、2.66(dd, J=6Hz, 15Hz, 2H)、3.18(d, J=6Hz, 2
H)、3.71(d, J=11Hz, 2H)、3.79(d, J=11Hz, 2H) 9−(n−ペンチル)−3−オキサ−9−アザビシクロ
[3.3.1]ノナン−7−オン1 H NMR(CDCl3) δ 0.92(t, J=7Hz, 3H)、1.24〜1.36(m,
4H)、1.37〜1.54(m, 2H)、2.28(d, J=16Hz, 2H)、2.65
(dd, J=6Hz, 14Hz, 2H)、2.68(t, J=7Hz, 2H)、3.19(d,
J=5Hz, 2H)、3.71(d, J=11Hz, 2H)、3.78(d, J=11Hz,
2H)
[3.3.1]ノナン−7−オンオキシム
[3.3.1]ノナン−7−オン(28g)のエタノール
(150ml)溶液にピリジン(18.0ml)、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩(11.9g)を順次加え、40分間
加熱還流した。反応液に水29ml炭酸カリウム57.9
gを加え30分間撹拌した後、炭酸カリウムで乾燥後、
減圧下溶媒留去し、粗9−(n−ブチル)−3−オキサ
−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−オンオキ
シムを得た。本品は精製することなく次の反応に用い
た。
[3.3.1]ノナン−7−オンオキシム 9−(n−ペンチル)−3−オキサ−9−アザビシクロ
[3.3.1]ノナン−7−オンオキシム
−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン
[3.3.1]ノナン−7−オンオキシム(33.0g)
のエタノール(300ml)溶液に酢酸アンモニウム(9
7g)、ラネーニッケルエタノール懸濁液(15ml)を
順次加え、オ−トクレ−ブ中50kg/cm2の水素ガス雰
囲気下70℃で7時間攪拌した。反応液をセライト濾過
に付し濾液を減圧下溶媒留去し、30%水酸化ナトリウ
ム水溶液(100ml)を加えクロロホルムで3回抽出
し、合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥後、減圧下溶
媒留去し、粗エンド−7−アミノ−9−(n−ブチル)
−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン
(27.0g)を得た。本品は精製することなく次の反
応に用いた。1 H NMR(CDCl3) δ 0.92(t, J=7Hz, 3H)、1.33(d, J=15H
z, 2H)、1.34〜1.37(m,4H)、2.38(td, J=7Hz, 15Hz, 2
H)、2.59(t, J=7Hz, 2H)、2.66(bs, 2H)、3.16(t, J=7H
z, 1H)、3.70(d, J=11Hz, 2H)、3.87(d, J=11Hz, 2H)
サ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン1 H NMR(CDCl3) δ 0.91(t, J=8Hz, 3H)、1.33(d, J=15H
z, 2H)、1.42(sext, J=8Hz, 2H)、2.38(td, J=6Hz, 15H
z, 2H)、2.44(bs, 2H)、2.56(t, J=8Hz, 2H)、2.65(d,
J=4Hz, 2H)、3.16(t, J=7Hz, 1H)、3.70(d, J=11Hz, 2
H)、3.87(d, J=11Hz, 2H)
ル)−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ
ン1 H NMR(CDCl3) δ 0.90(t, J=7Hz, 3H)、1.28〜1.43(m,
8H)、2.30(bs, 2H)、2.38(dd, J=7Hz, 16Hz, 2H)、2.5
8(t, J=7Hz, 2H)、2.66(d, J=4Hz, 2H)、3.16(t,J=7Hz,
1H)、3.70(d, J=11Hz, 2H)、3.88(d, J=11Hz, 2H)
−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン 9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−アザビシクロ
[3.3.1]ノナン−7−オンにアンモニア水とラネー
ニッケルを加え、オートクレーブ中50kg/cm2の水素
ガス雰囲気下70℃で8時間攪拌し、標題化合物を得
た。本品は精製することなく次の反応に用いた。
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−イ
ンダゾール−3−カルボキサミド
−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン(20.0g)
のDMF溶液(400ml)に氷冷下で炭酸カリウム(2
0.7g)、ジメチルアミノピリジン(7.3g)、ジイ
ンダゾロ[2,3−a][2′,3′−d]ピラジン−
7,14−ジオン(14.2g)を加え、3時間30分撹
拌した。反応液を水(1000ml)中に加え酢酸エチル
で3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、炭
酸カリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をエタノール
から再結晶し標題化合物(18.4g)を得た。1 H NMR(CDCl3) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.34〜1.46(m,
4H)、1.51(d, J=15Hz,2H)、2.47(td, J=6Hz, 15Hz, 2
H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.76(bs, 2H)、3.88(d, J=11
Hz, 2H)、4.03(d, J=11Hz, 2H)、4.78(td, J=7Hz, 11H
z, 1H)、7.26〜7.31(m, 2H)、7.42(t, J=7Hz, 1H)、7.5
0(d, J=8Hz, 1H)、8.44(d, J=8Hz, 1H)、9.59(d, J=11H
z, 1H)、10.23(bs, 1H) m.p. 255〜275℃
混合溶液に溶かし、氷冷下で4N塩酸−酢酸エチル溶液
を加えた。溶媒を留去した後に、メタノール−酢酸エチ
ルより析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して塩酸塩を得
た。1 H NMR(DMSO-d6) δ 0.96(t, J=7Hz, 3H)、1.38(q, J=8
Hz, 2H)、1.62〜1.72(m,2H)、1.77〜2.04(m, 4H)、2.57
〜2.89(m, 2H)、3.17〜3.44(m, 2H)、3.88〜4.12(m, 2
H)、4.26(d, J=12Hz, 2H)、4.63(q, J=9Hz, 1H)、7.23
(t, J=8Hz, 2H)、7.40(t, J=8Hz, 1H)、7.60(d, J=9Hz,
1H)、8.18(d, J=8Hz, 1H)、8.95(t, J=13Hz,1H) m.p. 262〜270℃
−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−
インダゾール−3−カルボキサミド1 H NMR(CDCl3) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.47(sext, J=
7Hz, 2H)、1.51(d, J=15Hz, 2H)、2.47(td, J=6Hz, 15H
z, 2H)、2.64(t, J=7Hz, 2H)、2.75(bs, 2H)、3.88(d,
J=11Hz, 2H)、4.03(d, J=11Hz, 2H)、4.79(td, J=7Hz,
11Hz, 1H)、7.25〜7.30(m, 1H)、7.41(dt, J=1Hz, 8Hz,
1H)、7.51(dd, J=1Hz, 8Hz, 1H)、8.44(dd, J=1Hz, 8H
z, 1H)、9.58(d, J=11Hz, 1H)、10.37(bs, 1H)
−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イ
ル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミド1 H NMR(CDCl3) δ 0.91(t, J=7Hz, 3H)、1.31〜1.35(m,
4H)、1.37〜1.46(m, 2H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、2.47
(td, J=6Hz, 16Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.76(b
s, 2H)、3.87(d, J=11Hz, 2H)、4.02(d, J=11Hz, 2H)、
4.78(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、7.26〜7.31(m, 1H)、7.42
(t, J=7Hz, 1H)、7.50(d, J=8Hz, 1H)、8.44(d, J=8Hz,
1H)、9.59(d, J=11Hz, 1H)、10.15(bs, 1H)
チレン溶液(1000ml)に1N水酸化ナトリウム水溶
液(1000ml)を加えた。得られた2層系溶液に、室
温撹拌下に、臭化ベンジル(170ml)、テトラ−n−
ブチルアンモニウムブロミド(2.17g)を順次加え
た。室温で一晩撹拌した後、反応液を分液ロートに移
し、有機層と水層を分離し、更に水層を塩化メチレンで
抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、黄色油状物を得
た。固化した黄色油状物をヘキサン中で粉砕した後、濾
取、乾燥した。得られた黄色粉末を酢酸エチル−ヘキサ
ン混合溶媒系より再結晶し、標題化合物(116.7
g)を得た。1 H NMR(DMSO-d6) δ 2.61(s, 3H)、5.12(s, 2H)、6.84
〜6.87(m, 2H)、7.33〜7.41(m, 5H)、2.67(t, J=7Hz, 2
H)、8.04〜8.06(m, 1H) 同様にして以下の化合物を得た。 3−ベンジルオキシ−2−ニトロトルエン1 H NMR(CDCl3) δ 2.31(s, 5H)、5.15(s, 2H)、6.84〜
6.89(m, 2H)、7.22〜7.37(m, 6H)
(250ml)懸濁液に、ぎ酸エチル(33.0g)、4
−ベンジルオキシ−2−ニトロトルエン(50.0g)
を順次加え、6時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去
し、得られた残渣を水に溶解し、10%過酸化水素水、
及び10N水酸化ナトリウム水溶液を順次加えた。不溶
物をセライトで濾去し、濾液を氷冷下に、濃塩酸でpH2
とし、析出した黄色固体を濾取、水洗、乾燥し、標題化
合物(25.1g)を得た。1 H NMR(CD3OD) δ 4.01(s, 2H)、7.04〜7.09(m, 2H)、
7.30〜7.45(m, 5H)、8.16(d, J=9Hz, 2H) 同様にして以下の化合物を得た。 3−ベンジルオキシ−2−ニトロフェニル酢酸1 H NMR(CDCl3) δ 3.68(s, 2H)、5.16(s, 2H)、6.94(d,
J=8Hz, 2H)、7.00(d, J=8Hz, 2H)、7.31〜7.37(m, 6H)
ピル
1g)の塩化メチレン(250ml)溶液に、2−プロパ
ノール(27ml)、4−ジメチルアミノピリジン(1.
07g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミド塩酸塩(18.4g)を順次加
え、室温で1時間撹拌させた後、一晩放置した。減圧下
で溶媒を留去し得られた残渣を酢酸エチルで希釈した
後、1N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた濃黄
色油状物(29.7g)をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製
し、標題化合物(22.5g)を得た。1 H NMR(CDCl3) δ 1.25(d, J=6Hz, 6H)、3.95(s, 2H)、
5.04(quint, J=6Hz, 1H)、5.14(s, 2H)、6.88(d, J=3H
z, 1H)、6.97(dd, J=3Hz, 9Hz, 1H)、7.30〜7.42(m, 5
H)、8.19(d, J=9Hz, 1H) 同様にして以下の化合物を得た。 3−ベンジルオキシ−2−ニトロフェニル酢酸イソプロ
ピル1 H NMR(CDCl3)δ 1.23(d, J=6Hz, 6H)、3.63(s, 2H)、
5.02(quint, J=6Hz, 1H)、5.18(s, 2H)、6.95(d, J=8Hz,
1H)、7.00(d, J=8Hz, 1H)、7.31〜7.40(m, 6H)
ピル
(1:1v/v、240ml)、鉄粉(29.3g)の混合物
を、1時間加熱還流させた後、5−ベンジルオキシ−2
−ニトロフェニル酢酸イソプロピルを入れたソックスレ
ー抽出器をセットし、更に3時間還流を続けた後、一晩
室温で放置した。不溶物をセライトで濾去した後、減圧
下で溶媒留去した。得られた残渣にエチルエーテルを加
え溶解した後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮した。得られた油状物(18.9g)をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
4:1)にて精製し、標題化合物(10.8g)を得
た。1 H NMR(CDCl3) δ 1.22(d, J=6Hz, 6H)、3.50(s, 2H)、
3.82(bs, 2H)、4.95〜5.01(m, 3H)、6.66(d, J=8Hz, 1
H)、6.74〜6.78(m, 2H)、7.30〜7.42(m, 5H)
ピル1 H NMR(CDCl3) δ 1.22(d, J=6Hz, 6H)、3.55(s, 2H)、
4.31(bs, 2H)、4.99(quint, J=6Hz, 1H)、5.07(s, 2
H)、6.68(t, J=8Hz, 1H)、6.75〜6.82(m, 2H)、7.32〜
7.45(m, 5H)
カルボン酸イソプロピル
ピル(13.2g)のベンゼン(140ml)溶液に、酢
酸カリウム(4.33g)、次いで無水酢酸(13.5
g)を加えた後、加熱して20分間還流させた。還流
下、亜硝酸イソペンチル(7.76g)のベンゼン(3
0ml)溶液を5分間で滴下した後、更に3時間還流を続
けた。室温まで放冷した後、不溶物をセライトで濾去
し、減圧濃縮した。得られた残渣(16.9g)をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチ
ル=9:1〜4:1)にて精製し、標題化合物(10.
9g)を得た。1 H NMR(CDCl3) δ 1.47(d, J=6Hz, 6H)、2.84(s, 3H)、
5.16(s, 2H)、5.39(quint, J=6Hz, 1H)、7.29(dd, J=2H
z, 9Hz, 1H)、7.34〜7.48(m, 5H)、7.63(d, J=2Hz, 1
H)、8.35(d, J=9Hz, 1H)
カルボン酸イソプロピル1 H NMR(CDCl3) δ 1.47(d, J=6Hz, 6H)、2.90(s, 3H)、
5.29(s, 2H)、5.41(quint, J=6Hz, 1H)、7.08(d, J=8H
z, 1H)、7.31〜7.43(m, 4H)、7.57(d, J=8Hz, 1H)、7.8
1(d, J=7Hz, 1H)
酸
カルボン酸イソプロピル(10.6g)のメタノール
(200ml)に、10N水酸化カリウム水溶液(30m
l)を加えた後、10時間加熱還流した。反応液を減圧
濃縮し、得られた残渣に水を加えた後、5N塩酸を加え
てpH1に調整した。析出物を濾取、水洗、乾燥し、標題
化合物(8.26g)を得た。本化合物は精製すること
なく次反応に供した。1 H NMR(DMSO-d6) δ 5.11(s, 2H)、7.01(dd, J=2Hz, 9H
z, 1H)、7.30〜7.49(m,6H)、7.67(d, J=2Hz, 1H) 同様にして以下の化合物を得た。 1H−7−ベンジルオキシインダゾール−3−カルボン
酸1 H NMR(CDCl3) δ 5.11(s, 2H)、7.01(dd, J=2Hz, 9Hz,
1H)、7.30〜7.49(m, 6H)、7.67(d, J=2Hz, 1H)
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(n
−プロピル)インダゾール−3−カルボキサミド
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−イ
ンダゾール−3−カルボキサミド(0.68g)をDM
F(20ml)に溶かし、氷冷下で60%水素化ナトリウ
ム(0.10g)を加えた。氷冷下で30分、室温下で
1時間撹拌した後1−ブロモ−プロパン(0.32g)
を加え、3時間30分撹拌した。 反応液を水(100m
l)中に加え酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄した後、炭酸カリウムで乾燥し、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メ
タノール:クロロホルム=1:10)にて精製し、再結
晶(ヘキサン−エーテル系)を行い、標題化合物(0.
47g)を得た。
下で4N塩酸−酢酸エチル溶液を加えた。溶媒を留去し
た後に、メタノール−酢酸エチルより析出した結晶を濾
取し、減圧乾燥して塩酸塩を得た。 m.p. 211〜212℃1 H NMR(CDCl3) δ 0.94(t, J=7Hz, 6H)、1.35〜1.41(m,
4H)、1.50(d, J=15Hz,2H)、1.97(sext, J=7Hz, 2H)、
2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.66(t, J=7Hz, 2H)、2.7
4(bs, 2H)、3.86(d, J=11Hz, 2H)、4.00(d, J=10Hz, 2
H)、4.35(t, J=7Hz, 2H)、4.78(td, J=7Hz, 10Hz, 1
H)、7.22〜7.26(m, 1H)、7.36〜7.42(m, 2H)、8.38(d,
J=8Hz, 1H)、9.39(d, J=10Hz, 1H) 同様にして以下の化合物を得た。
−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−イ
ソプロピルインダゾール−3−カルボキサミド
7Hz, 2H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.60(d, J=7Hz, 6
H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.64(t, J=7Hz, 2
H)、2.73(bs, 2H)、3.85(d, J=11Hz, 2H)、4.00(d, J=1
1Hz, 2H)、4.77(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、4.82〜4.91(m,
1H)、7.22〜7.26(m, 1H)、7.37(dt, J=1Hz, 7Hz, 1
H)、7.44(d, J=8Hz, 1H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.50
(d, J=11Hz, 1H) さらに実施例1に従い、塩酸塩とした。
−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−
(3−ペンチル)インダゾール−3−カルボキサミド
z, 3H)、1.42〜1.48(m, 2H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.
86〜1.96(m, 2H)、2.05〜2.14(m, 2H)、2.45(td,J=6Hz,
15Hz, 2H)、2.63(t, J=7Hz, 2H)、2.73(bs, 2H)、3.82
(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、4.27〜4.32
(m, 1H)、4.76(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、7.21〜7.24(m,
1H)、7.36(dt, J=1Hz, 7Hz, 1H)、7.42(d, J=9Hz, 1
H)、8.38(d, J=9Hz, 1H)、9.52(d, J=11Hz, 1H) さらに実施例1に従い、塩酸塩とした。
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−エチ
ルインダゾール−3−カルボキサミド
4H)、1.50(d, J=15Hz,2H)、1.53(t, J=7Hz, 3H)、2.46
(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.75(b
s, 2H)、3.86(d, J=11Hz, 2H)、4.00(d, J=11Hz, 2H)、
4.45(q, J=7Hz, 2H)、4.78(td, J=7Hz, 10Hz, 1H)、7.2
3〜7.27(m, 1H)、7.37〜7.42(m, 2H)、8.39(d, J=8Hz,
1H)、9.39(d, J=10Hz, 1H) さらに実施例1に従い、塩酸塩とした。 m.p. 225〜228℃
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−イソ
プロピルインダゾール−3−カルボキサミド
4H)、1.50(d, J=15Hz,2H)、1.60(d, J=7Hz, 6H)、2.46
(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.74(b
s, 2H)、3.85(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、
4.77(td, J=7Hz,11Hz, 1H)、4.82〜4.89(m, 1H)、7.23
〜7.26(m, 1H)、7.37(t, J=7Hz, 1H)、7.44(d, J=9Hz,
1H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.51(d, J=11Hz, 1H)
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−イソ
プロピルインダゾール−3−カルボキサミド(0.50
g)に1.2N塩化水素/2−プロパノール(3.7ml)
を加えて加熱還流した。室温下で2時間攪拌し、析出し
た白色の結晶を濾取した後、減圧乾燥し、標題化合物
(0.45g)の塩酸塩を得た。 m.p. 232〜233℃1 H NMR(D2O) δ 1.00(t, J=8Hz, 3H)、1.48(sext, J=7H
z, 2H)、1.59(d, J=6Hz,6H)、1.71〜1.79(m, 2H)、2.07
〜2.20(m, 2H)、2.78〜2.91(m, 2H)、3.38〜3.51(m, 2
H)、3.70(d, J=4Hz, 2H)、4.19〜4.46(m, 4H)、4.74(t,
J=7Hz, 1H)、5.02〜5.09(m, 1H)、7.41(t, J=8Hz, 1
H)、7.57(t, J=7Hz, 1H)、7.76(d, J=9Hz, 1H)、8.15
(d, J=8Hz, 1H)
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−イソ
プロピルインダゾール−3−カルボキサミド(0.49
g)とフマル酸(0.15g)を熱エタノール(2ml)
に溶解し、室温で2時間攪拌した。析出した白色の結晶
を濾取した後、減圧乾燥し、標題化合物(0.53g)
のフマル酸塩を得た。 m.p. 164〜165℃1 H NMR(D2O) δ 1.00(t, J=7Hz, 3H)、1.48(sext, J=8H
z, 2H)、1.60(d, J=7Hz,6H)、1.70〜1.79(m, 2H)、2.10
〜2.18(m, 2H)、2.78〜2.86(m, 2H)、3.42〜3.48(m, 2
H)、3.71(d, J=4Hz, 2H)、4.20〜4.45(m, 4H)、4.73(d
t, J=2Hz, 7Hz, 1H)、5.03〜5.10(m, 1H)、6.70(s, 2
H)、7.41(t, J=7Hz, 1H)、7.57(t, J=8Hz, 1H)、7.77
(d, J=8Hz, 1H)、8.16(d, J=8Hz, 1H)
り標題化合物のメシル酸塩を得た。 m.p. 229〜238℃1 H NMR(C2O) δ 0.99(t, J=7Hz, 3H)、1.48(sext, J=7H
z, 2H)、1.59(d, J=7Hz,6H)、1.74(quint, J=8Hz, 2
H)、2.05〜2.22(m, 2H)、2.77〜2.92(m, 2H)、2.82(s,
3H)、3.33〜3.52(m, 2H)、3.69(d, J=3Hz, 2H)、4.26〜
4.46(m, 4H)、4.73(t, J=7Hz, 1H)、5.03〜5.09(m, 1
H)、7.40(t, J=7Hz, 1H)、7.57(t, J=8Hz, 1H)、7.76
(d, J=8Hz, 1H)、8.15(d, J=8Hz, 1H)
題化合物のマロン酸塩を得た。 m.p. 166〜167℃1 H NMR(D2O) δ 1.00(t, J=7Hz, 3H)、1.47(sext, J=7H
z, 2H)、1.59(d, J=7Hz,6H)、1.70〜1.78(m, 2H)、2.13
(d, J=6Hz, 2H)、2.78〜2.85(m, 2H)、3.44(t,J=8Hz, 2
H)、3.70(d, J=7Hz, 2H)、4.22〜4.46(m, 4H)、4.73(t,
J=7Hz, 1H)、5.02〜5.09(m, 1H)、7.40(t, J=8Hz, 1
H)、7.57(t, J=7Hz, 1H)、7.76(d, J=9Hz,1H)、8.16(d,
J=8Hz, 1H)
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(n
−ブチル)インダゾール−3−カルボキサミド
6H)、1.51(d, J=15Hz, 2H)、1.88〜1.95(m, 2H)、2.47
(td, J=6Hz, 14Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.75(b
s, 2H)、3.86(d, J=11Hz, 2H)、4.00(d, J=10Hz, 2H)、
4.39(t, J=7Hz, 2H)、4.79(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、7.2
3〜7.26(m, 1H)、7.36〜7.41(m, 2H)、8.38(d, J=8Hz,
1H)、9.40(d, J=10Hz, 1H) さらに実施例1に従い、塩酸塩とした。 m.p. 200〜210℃
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−イソ
ブチルインダゾール−3−カルボキサミド
z, 3H)、1.33〜1.46(m, 4H)、1.51(d, J=15Hz, 2H)、2.
30〜2.38(m, 1H)、2.47(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.68
(t, J=7Hz, 2H)、2.75(bs, 2H)、3.85(d, J=11Hz, 2
H)、4.01(d, J=11Hz, 2H)、4.18(d, J=7Hz, 2H)、4.78
(td, J=6Hz, 10Hz, 1H)、7.22〜7.25(m, 1H)、7.26〜7.
40(m, 2H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.40(d, J=11Hz, 1H) さらに実施例1に従い、塩酸塩とした。 m.p. 216〜218℃
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(se
c−ブチル)インダゾール−3−カルボキサミド
z, 3H)、1.34〜1.45(m, 4H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.
58(d, J=6Hz, 3H)、1.78〜1.95(m, 1H)、2.05〜2.14(m,
1H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2
H)、2.74(bs, 2H)、3.84(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=1
1Hz, 2H)、4.54〜4.60(m, 1H)、4.77(td, J=7Hz, 11Hz,
1H)、7.21〜7.26(m, 1H)、7.36(t, J=7Hz, 1H)、7.43
(d, J=9Hz, 1H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.53(d, J=11H
z, 1H) さらに実施例1に従い、塩酸塩とした。 m.p. 189〜191℃
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(2
−ペンチル)インダゾール−3−カルボキサミド
z, 3H)、1.09〜1.25(m, 2H)、1.34〜1.51(m, 4H)、1.50
(d, J=15Hz, 2H)、1.57(d, J=7Hz, 3H)、1.76〜1.84(m,
1H)、2.07〜2.14(m, 1H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2
H)、2.67(t, J=7Hz,2H)、2.73(bs, 2H)、3.83(dd, J=3H
z, 11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、4.63〜4.69(m, 1
H)、4.76(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、7.21〜7.25(m, 1H)、
7.26〜7.37(m, 1H)、7.42(d, J=8Hz, 1H)、8.38(d, J=8
Hz, 1H)、9.53(d, J=11Hz, 1H) さらに実施例1に従い、塩酸塩とした。 m.p. 218〜222℃
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(3
−ペンチル)インダゾール−3−カルボキサミド
z, 3H)、1.34〜1.45(m, 4H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.
86〜1.96(m, 2H)、2.04〜2.16(m, 2H)、2.46(td,J=6Hz,
15Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.73(bs, 2H)、3.82
(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、4.26〜4.33
(m, 1H)、4.76(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、7.21〜7.26(m,
1H)、7.34〜7.38(m, 1H)、7.42(d, J=9Hz, 1H)、8.38
(d, J=8Hz, 1H)、9.52(d, J=11Hz, 1H) さらに実施例1に従い、塩酸塩とした。 m.p. 207〜212℃
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−アリ
ルインダゾール−3−カルボキサミド
4H)、1.50(d, J=15Hz,2H)、2.46(td, J=5Hz, 15Hz, 2
H)、2.67(t, J=8Hz, 2H)、2.75(bs, 2H)、3.86(d, J=11
Hz, 2H)、4.00(d, J=11Hz, 2H)、4.78(td, J=7Hz, 10H
z, 1H)、5.05(dd,J=1Hz, 6Hz, 2H)、5.16(d, J=17Hz, 1
H)、5.24(d, J=10Hz, 1H)、5.98〜6.08(m,1H)、7.24〜
7.28(m, 1H)、7.36〜7.39(m, 2H)、8.39(d, J=8Hz, 1
H)、9.37(d,J=9Hz, 1H) さらに実施例1に従い、塩酸塩とした。 m.p. 235〜237℃
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(3
−メチル−2−ブテニル)インダゾール−3−カルボキ
サミド
4H)、1.50(d, J=15Hz,2H)、1.75(s, 3H)、1.88(s, 3
H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz,2H)、
2.74(bs, 2H)、3.85(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz,
2H)、4.78(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、5.01(d, J=7Hz, 2
H)、5.41〜5.44(m, 1H)、7.22〜7.26(m, 1H)、7.34〜7.
37(m, 2H)、8.37(d, J=8Hz, 1H)、9.38(d, J=11Hz, 1H) さらに実施例1に従い、塩酸塩とした。 m.p. 208〜210℃
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(シ
クロプロピルメチル)インダゾール−3−カルボキサミ
ド
2H)、0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.30〜1.45(m, 4H)、1.50
(d, J=15Hz, 2H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.67
(t, J=7Hz, 2H)、2.74(bs, 2H)、3.86(d, J=11Hz, 2
H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、4.28(d, J=7Hz, 2H)、4.78
(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、7.23〜7.27(m, 1H)、7.36〜7.
44(m, 2H)、8.39(d, J=8Hz, 1H)、9.45(d, J=11Hz, 1H) さらに実施例1に従い、塩酸塩とした。 m.p. 218〜220℃
−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−イ
ソプロピルインダゾール−3−カルボキサミド
4H)、1.41〜1.46(m, 2H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.60
(d, J=7Hz, 6H)、2.45(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.66(t,
J=7Hz, 2H)、2.73(bs, 2H)、3.85(d, J=11Hz, 2H)、4.
00(d, J=11Hz, 2H)、4.77(td, J=6Hz, 11Hz, 1H)、4.85
(sept, J=7Hz, 1H)、7.22〜7.26(m, 1H)、7.37(t, J=7H
z, 1H)、7.44(d, J=8Hz, 1H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.
50(d, J=11Hz, 1H) さらに実施例1に従い、塩酸塩とした。
−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−
(3−ペンチル)インダゾール−3−カルボキサミド
z, 3H)、1.25〜1.35(m, 4H)、1.40〜1.46(m, 2H)、1.50
(d, J=15Hz, 2H)、1.86〜1.96(m, 2H)、2.05〜2.16(m,
2H)、2.45(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.66(t, J=7Hz, 2
H)、2.73(bs, 2H)、3.82(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=1
1Hz, 2H)、4.26〜4.33(m, 1H)、4.76(td, J=7Hz, 11Hz,
1H)、7.21〜7.26(m, 1H)、7.35(dt, J=1Hz, 8Hz, 1
H)、7.42(d, J=8Hz, 1H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.51
(d, J=11Hz, 1H) さらに実施例1に従い、塩酸塩とした。
ザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−シクロ
ペンチルインダゾール−3−カルボキサミド
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−イ
ンダゾール−3−カルボキサミド(1g)をDMF(1
0ml)に溶かし、トリフェニルフォスフィン(1.54
g)、シクロペンチルアルコール(0.72g)を加え室
温で撹拌する。これにジエチルアゾジカルボン酸(1.
03g)のDMF(4ml)溶液をゆっくり滴下し、15
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン=
2:1)にて精製し、標題化合物(0.85g)を得た。1 H NMR(CDCl3) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.35〜1.45(m,
4H)、1.48(d, J=15Hz,2H)、1.70〜1.78(m, 2H)、1.95
〜2.04(m, 2H)、2.12〜2,21(m, 2H)、2.45(td, J=6Hz,
14Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.73(bs, 2H)、3.83
(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、4.76(td, J=7
Hz, 11Hz, 1H)、4.98〜5.03(m, 1H)、7.21〜7.69(m, 3
H)、8.37(d, J=8Hz, 1H)、9.56(d, J=11Hz, 1H) さらに実施例1に従い、塩酸塩とした。 m.p. 208〜210℃ 同様にして以下の化合物を得た。
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−(1
−メチル−2−ブチニル)インダゾール−3−カルボキ
サミド
(m, 4H)、1.49(dd, J=8Hz,14Hz, 2H)、1.83(d, J=10Hz,
3H)、1.83(s, 3H)、2.45(td, J=7Hz, 15Hz, 2H)、2.66
(t, J=7Hz, 2H)、2.74(bs, 2H)、3.86(t, J=8Hz, 2H)、
3.99(d, J=11Hz,2H)、4.77(td, J=6Hz, 10Hz, 1H)、5.5
2〜5.54(m,1H)、7.25〜7.28(m, 1H)、7.39(t, J=8Hz, 1
H)、7.71(d, J=8Hz, 1H)、8.39(d, J=8Hz, 1H)、9.42
(d, J=11Hz,1H) さらに実施例1に従い、塩酸塩とした。 塩酸塩: m.p. 210〜218℃
3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−
イル]−1−(sec−ブチル)インダゾール−3−カル
ボキサミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−イ
ンダゾール−3−カルボキサミドと(R)−(−)−se
c−ブチルアルコールより実施例16と同様に合成し
た。
z, 3H)、1.34〜1.44(m, 4H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.
58(d, J=7Hz, 3H)、1.85〜1.93(m, 1H)、2.07〜2.14(m,
1H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2
H)、2.74(bs, 2H)、3.83(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=1
1Hz, 2H)、4.54〜4.60(m, 1H)、4.77(td, J=7Hz, 11Hz,
1H)、7.22〜7.26(m, 1H)、7.36(t, J=7Hz, 1H)、7.43
(d, J=9Hz, 1H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.51(d, J=11H
z, 1H) [α]D 20=+18.12 (C:1.007 in CHCl3) さらに実施例1に従い、塩酸塩とした。 m.p. 198〜199℃ [α]D 20=+22.69 (C:0.965 in CHCl3)
3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−
イル]−1−(sec−ブチル)インダゾール−3−カル
ボキサミド N−[エンド−9−(n−ブチル)−3−オキサ−9−
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−イ
ンダゾール−3−カルボキサミドと(S)−(+)−se
c−ブチルアルコールより実施例16と同様に合成し
た。
z, 3H)、1.33〜1.45(m, 4H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.
58(d, J=7Hz, 3H)、1.84〜1.95(m, 1H)、2.07〜2.14(m,
1H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2
H)、2.74(bs, 2H)、3.84(d, J=11Hz, 2H)、4.00(d, J=1
1Hz, 2H)、4.53〜4.62(m, 1H)、4.77(td, J=7Hz, 11Hz,
1H)、7.22〜7.26(m, 1H)、7.36(dt, J=1Hz, 7Hz, 1
H)、7.43(d, J=9Hz, 1H)、8.38(dd, J=1Hz, 8Hz, 1H)、
9.51(d, J=11Hz, 1H) [α]D 20=−17.66 (C:1.008 in CHCl3) さらに実施例1に従い、塩酸塩とした。 m.p. 192〜194℃ [α]D 20=+20.99 (C:0.362 in CHCl3)
クロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−メチルインダ
ゾール−3−カルボキサミド
法により製造した。
クロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−イソプロピル
インダゾール−3−カルボキサミド
ザビシクロ[3.3.1]ノナンとジインダゾロ[2,3
−a][2′,3′−d]ピラジン−7,14−ジオンを
製造例5と同様に反応させ、N−[エンド−9−メチル
−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7
−イル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミドを
得た後、実施例1と同様にして標題化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ 1.53(d, J=5Hz, 2H)、1.60(d, J=7H
z, 6H)、2.51〜2.57(m, 2H)、2.57(s, 3H)、2.58(s, 2
H)、3.85(d, J=11Hz, 2H)、4.05(d, J=11Hz, 2H)、4.78
(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、4.82〜4.89(m, 1H)、7.22〜7.
24(m, 1H)、7.37(t,J=8Hz, 1H)、7.45(d, J=8Hz, 1H)、
8.38(d, J=11Hz, 1H)、9.48(d, J=11Hz, 1H) さらに実施例1に従い、塩酸塩とした。 m.p. 220〜222℃
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−5
−ベンジルオキシインダゾール−3−カルボキサミド
−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン(0.89g)
のDMF(30ml)溶液に氷冷下で1H−5−ベンジル
オキシインダゾール−3−カルボン酸(0.80g)、
ジエチルホスホロシアニデート(0.73g)、トリエ
チルアミン(0.63ml)を順次加えた後、室温で13
時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮した。残渣をメタノールに溶解し、25%水酸化ナト
リウム水溶液を加え、室温下で45分間撹拌した後、一
晩放置した。反応液を濃縮し、クロロホルム抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。反応液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、標
題化合物(0.93g)を得た。 m.p. 275〜281℃1 H NMR(CDCl3) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.35〜1.44(m,
4H)、1.51(d, J=15Hz,2H)、2.46〜2.51(m, 2H)、2.67
(t, J=7Hz, 2H)、2.76(bs, 2H)、3.87(d, J=11Hz, 2
H)、4.03(d, J=11Hz, 2H)、4.76〜4.82(m, 1H)、5.09
(s, 2H)、7.14〜7.16(m, 1H)、7.30〜7.47(m, 6H)、7.9
1(d, J=2Hz, 1H)、9.58(d, J=11Hz, 1H)、10.85(bs, 1
H)
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−7
−ベンジルオキシインダゾール−3−カルボキサミド
−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン(0.87g)
のDMF(30ml)溶液に氷冷下で1H−7−ベンジル
オキシインダゾール−3−カルボン酸(0.87g)、
ジエチルホスホロシアニデート(0.73g)、トリエ
チルアミン(0.63ml)を順次加えた後、室温で13
時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、標題化合
物(1.36g)の淡黄色結晶を得た。 m.p. 183〜185℃1 H NMR(CDCl3) δ 0.93(t, J=7Hz, 3H)、1.34〜1.44(m,
4H)、1.49(d, J=15Hz,2H)、2.42〜2.49(m, 2H)、2.66
(t, J=7Hz, 2H)、2.73(bs, 2H)、3.85(d, J=11Hz, 2
H)、4.00(d, J=11Hz, 2H)、4.74〜4.80(m, 1H)、5.23
(s, 2H)、6.83(d, J=7Hz, 1H)、7.14〜7.18(m, 1H)、7.
35〜7.47(m, 5H)、7.97(d, J=8Hz, 1H)、9.51(d, J=11H
z, 1H)、10.41(bs, 1H)
シクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−インダゾ
ール−3−カルボキサミド
アザビシクロ[3.3.1]ノナン(1.00g)のDM
F(50ml)溶液に室温下でジインダゾロ[2,3−
a][2′,3′−d]ピラジン−7,14−ジオン
(1.24g)、炭酸カリウム(0.89g)、ジメチル
アミノピリジン(0.05g)を加え、63時間撹拌し
た。反応液にクロロホルム(200ml)を加えた後セラ
イト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、標題化
合物の黄褐色固体を得た。これを酢酸エチル−イソプロ
ピルエーテルより再結晶し、標題化合物(0.42g)
の淡黄色結晶を得た。 m.p. 296〜302℃(分解)1 H NMR(CDCl3) δ 1.55(d, J=15Hz, 2H)、2.50〜2.57
(m, 2H)、2.74(bs, 2H)、3.88(d, J=11.7Hz, 2H)、3.89
(s, 2H)、4.07(d, J=11Hz, 2H)、4.82〜4.88(m, 1H)、
7.24〜7.51(m, 8H)、8.44(d, J=8Hz, 1H)、9.61(d, J=1
1Hz, 1H)、10.24(bs,1H)
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−5−ベン
ジルオキシ−1−イソプロピルインダゾール−3−カル
ボキサミド
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−5
−ベンジルオキシインダゾール−3−カルボキサミド
(0.62g)のDMF(20ml)溶液に室温下で60
%水素化ナトリウム(68mg)を加えた。45分間撹拌
した後、臭化イソプロピル(0.21g)を加え、さら
に室温で8時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化ア
ンモニウム(0.5ml)を加えて反応を停止した後、水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホ
ルム:メタノール:アンモニア水=50:1:0.0
5)にて精製し、標題化合物(0.61g)を得た。 m.p. 131〜133℃1 H NMR(CDCl3) δ 0.94(t, J=7.3Hz, 3H)、1.33〜1.45
(m, 4H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.58(d, J=7Hz, 6H)、
2.43〜2.50(m, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.74(bs, 2
H)、3.85(d, J=11Hz, 2H)、4.00(d, J=11Hz, 2H)、4.74
〜4.82(m, 1H)、4.81(sept, J=7Hz, 1H)、5.14(s, 2
H)、7.11〜7.14(m, 1H)、7.31〜7.41(m, 4H)、7.48(d,
J=7Hz, 2H)、7.89(d, J=2Hz, 1H)、9.47(d, J=11Hz, 1
H)
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−7−ベン
ジルオキシ−1−イソプロピルインダゾール−3−カル
ボキサミド
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−7
−ベンジルオキシインダゾール−3−カルボキサミド
(1.00g)を実施例23の方法に従ってイソプロピ
ル化した後、イソプロピルエーテルより再結晶し、標題
化合物(0.46g)を得た。 m.p. 151〜152℃1 H NMR(CDCl3) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.34〜1.45(m,
4H)、1.49(d, J=15Hz,2H)、1.53(d, J=6Hz, 6H)、2.42
〜2.48(m, 2H)、2.66(t, J=7Hz, 2H)、2.73(bs,2H)、3.
83(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、4.75(td, J
=7, 11Hz, 1H)、5.22(s, 2H)、5.47(sept, J=7Hz, 1
H)、6.79(d, J=8Hz, 2H)、7.11(t, J=8Hz,1H)、7.36〜
7.48(m, 5H)、7.96(d, J=8Hz, 1H)、9.53(d, J=11Hz, 1
H)
シクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−イソプロピ
ルインダゾール−3−カルボキサミド
シクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1H−インダゾ
ール−3−カルボキサミド(0.42g)を実施例23
の方法に従ってイソプロピル化した後、薄層シリカゲル
クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:アン
モニア水=20:1:0.05)により精製し、標題化
合物(0.28g)の淡黄色結晶を得た。 m.p. 167〜169℃1 H NMR(CDCl3) δ 1.54(d, J=15Hz, 2H)、1.59(d, J=7H
z, 6H)、2.48〜2.55(m,2H)、2.70(bs, 2H)、3.83(d, J=
11Hz, 2H)、3.88(s, 2H)、4.03(d, J=11Hz, 2H)、4.81
〜4.88(m, 2H)、7.22〜7.44(m, 8H)、8.39(d, J=8Hz, 1
H)、9.52(d, J=11Hz, 1H)
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−5−ヒド
ロキシ−1−イソプロピルインダゾール−3−カルボキ
サミド(塩酸塩)
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−5−ベン
ジルオキシ−1−イソプロピルインダゾール−3−カル
ボキサミド(0.47g)のメタノール(30ml)溶液
に、4N塩化水素−酢酸エチル溶液(0.5ml)と10
%パラジウムカーボン(0.6g)を加え、水素雰囲気
下で振とうした。水素の吸収が緩やかになるまで振とう
を行った後、触媒をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し
た。酢酸エチル中で結晶化し、標題化合物(0.25
g)の結晶を得た。 m.p. 251〜269℃(分解)1 H NMR(DMSO-d6) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.34〜1.40
(m, 2H)、1.48(d, J=7Hz,6H)、1.72〜1.76(m, 2H)、1.7
4(d, J=16Hz, 2H)、2.63〜2.67(m, 2H)、3.43(bs, 2
H)、3.55(bs, 2H)、4.05(d, J=12Hz, 2H)、4.47(d, J=1
2Hz, 2H)、4.59〜4.62(m, 1H)、4.94(sept, J=7Hz, 1
H)、6.97(d, J=9Hz, 1H)、7.48(s, 1H)、7.58(d, J=9H
z, 1H)、9.01(d, J=11Hz, 1H)
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−7−ヒド
ロキシ−1−イソプロピルインダゾール−3−カルボキ
サミド
アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−7−ベン
ジルオキシ−1−イソプロピルインダゾール−3−カル
ボキサミド(0.41g)を実施例26の方法に従って
還元し、標題化合物(0.33g)の白色結晶を得た。 m.p. 270〜285℃(分解) 遊離塩基1 H NMR(CDCl3) δ 0.93(t, J=7Hz, 3H)、1.34〜1.47(m,
4H)、1.50(d, J=15Hz,1H)、1.56(d, J=6Hz, 6H)、1.64
(bs, 1H)、2.42〜2.49(m, 2H)、2.67(t, J=7Hz,2H)、2.
75(bs, 2H)、3.84(d, J=11Hz, 2H)、4.01(d, J=11Hz, 2
H)、4.75〜4.78(m, 1H)、5.47〜5.57(m, 1H)、6.68(d,
J=7Hz, 1H)、6.97〜7.01(m, 1H)、7.88(d, J=8Hz, 1
H)、9.61(d, J=11Hz, 1H)
1]ノナ−7−イル]−1−イソプロピルインダゾール
−3−カルボキサミド(塩酸塩)
シクロ[3.3.1]ノナ−7−イル]−1−イソプロピ
ルインダゾール−3−カルボキサミド(0.26g)を
実施例26の方法に従って還元し、標題化合物(0.1
4g)の結晶を得た。 m.p. 155〜163℃(分解)1 H NMR(D2O) δ 1.59(d, J=6Hz, 6H)、2.20(d, J=16Hz,
2H)、2.71〜2.75(m, 2H)、3.81(bs, 2H)、4.19〜4.28
(m, 4H)、4.74〜4.76(m, 1H)、5.01〜5.08(m, 1H)、7.3
7〜7.41(m, 1H)、7.53〜7.57(m, 1H)、7.73(d, J=9Hz,
1H)、8.14(d, J=8Hz, 1H)
た。モルモットより回腸を摘出し、長さ約2cmの縦走筋
標本を作成した。これを混合ガス(95% O2、5%
CO2)を供給した Krebs-Henseleit 液槽に吊るし、1
ms, 0.1Hz の電気刺激を加え収縮力を等尺性に記録し
た。化合物は蒸留水またはDMSOに溶解し、10-7M
(化合物11のみ10-6M)の濃度を用いて試験した。
結果は化合物投与前の電気刺激による収縮高の増強の有
無で示した。すなわち+は増強を示し、−は効果がなか
ったことを示す。
した作用かどうかは、 5−HT4受容体拮抗薬SDZ
205−557を用いて調べた。すなわち、SDZ 2
05−557はモルモット回腸を用いた試験で5−HT
4受容体拮抗薬であることが報告されている[Naunyn-Sc
hmiedeberg's Arch. Pharmacol., Vol 345, 387〜393,
(1992)]。従って上記化合物のモルモット回腸縦走筋
標本を用いた収縮高増加作用がSDZ 205−557
で拮抗されるかどうかを調べることにより、5−HT4
受容体を介した作用かどうかを調べることができる。上
記化合物の収縮高増加作用はSDZ 205−557 3
×10-7Mを用いることにより拮抗され、上記化合物の
作用が5−HT4受容体を介していることが明かとなっ
た。
T4受容体作動活性を以下の方法で測定した。すなわち
ラット食道粘膜筋板を用いて5−HT4作動活性を測定
する方法が報告されている[Naunyn-Schmiedeberg's A
rch. Pharmacol., Vol 343, 439〜446, (1991)]。ラッ
トより食道を摘出し、粘膜筋板を剥離した。これを混合
ガス(95% O2、5% CO2)を供給したTyrode 液
槽に吊し、カルバコール(1×10-6M)により収縮さ
せた。収縮が安定した後、化合物を累積的に投与し、弛
緩反応を測定した。結果は化合物投与によりカルバコー
ルの収縮を50%弛緩させる濃度(ED50)を求め、−
log ED50値として表した(すなわち数値が大きいほどそ
の活性は強いことを示す)。
3受容体拮抗作用を以下の方法で調べた。すなわちラッ
トをウレタン麻酔し、大腿動脈より心拍数を記録した。
頚静脈より5−HT3選択的作動薬2−メチル−5−ヒ
ドロキシトリプタミン(2−Me−5−HT)0.1mg
/kgを投与し、一過性に生じる心拍数の減少を記録し
た。化合物を2−Me−5−HT投与5分前に頚静脈よ
り投与し、2−Me−5−HT投与による心拍数減少の
抑制率を算出し、その抑制率よりIC50値を算出した。
較例2に比べ25倍以上弱く、より5−HT4受容体へ
の選択性の高い化合物であることが示された。
管運動亢進作用を検討した。すなわち、絶食ラットに化
合物あるいは蒸留水を経口投与し、その60分後に試験
食(半固形食)3mlをゾンデにて胃内に投与した。60
分後に屠殺して胃を摘出し、重量を測定した。胃内容物
を洗浄後、再び胃の重量を測定して胃内用量を算出し
た。結果は、投与した試験食の重量(A)と胃内に残存
した試験食の重量(B)から、胃排出率(C)を算出
し、蒸留水を投与した群の胃排出率(D)に対する胃排
出促進率で表した。 胃排出率(C)=(A−B)/A×100 胃排出促進率=C/D×100
管運動亢進作用を確認した。すなわち、予め胃前庭部に
フォーストランスデューサーを装着し、1カ月以上回復
期間をおいたビーグル犬を用いた。一晩絶食させた犬に
餌(ドッグフード375g)を与え、食後期胃運動を測
定した。餌を給仕した60分後に化合物を静脈内投与
し、食後期胃運動の増強作用を測定した。結果は化合物
投与後15分間の胃運動収縮波形下面積(Motility ind
ex:MI)を算出し、化合物投与前15分のMIに対す
る百分率で表した。
ち、ラット(雌雄)に化合物5を2週間反復経口投与し
て、毒性学的検査を行った。その結果、50mg/kgの投
与量では毒性学的変化は認められなかった。また、化合
物5は復帰変異試験(Ames試験)、染色体異常試験、小
核試験のいずれの試験も陰性を示し、変異原性は認めら
れなかった。
例を示す。 製剤例 1 錠剤(1錠) 実施例5の化合物(マロン酸塩) 10mg 乳糖 64mg 結晶セルロース 15mg コーンスターチ 7mg ヒドロキシプロピルセルロース 3mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 上記の成分を均一に混合して打錠用の粉末を調製した。
この粉末を回転式打錠機によってそれぞれが直径6mm、
重さ100mgの錠剤とした。
この粉末を回転式打錠機によってそれぞれが直径6mm、
重さ100mgの錠剤とした。この錠剤を上記の成分の成
分の糖衣材で従来方法によって被覆して糖衣錠を製造し
た。
粒にした。この顆粒をカプセルに充填してハードカプセ
ルを製造した。
ルロースを均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロー
ズのエタノール溶液を加えた。混合物を混捏し、押出し
顆粒化方法により顆粒にした。この顆粒をついで50℃
で乾燥機中で乾燥した。この乾燥した顆粒を297μm
〜1460μmの顆粒サイズに篩別し、1分包の重さが
200mgの顆粒製剤を製造した。
キシ安息香酸エチルおよびp−オキシ安息香酸プロピル
を温水60g中に溶解した。冷却後グリセリンとエタノ
ール中の香味料の溶液を添加した。蒸留水を混合物に添
加して全量を100mlにした。
して全量を1.0mlにした。
リエチレングリコール400を加え、混合物を加温して
溶解した。この溶液を坐剤型に注入し冷却固化して1個
あたり1.5gの坐剤を製造した。
Claims (8)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 [式中、AkはC3〜C6アルキル基であり、RはC2〜
C6アルキル基、C3〜C6アルケニル基、C3〜C6アル
キニル基、C3〜C7シクロアルキル基、C3〜C6シクロ
アルキルメチル基]で表される化合物またはその薬学的
に許容しうる塩。 - 【請求項2】 一般式(I)において、Akはn−プロ
ピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基であり、RはC
3〜C5アルキル基、C3〜C5アルケニル基、1−メチル
−2−ブチニル基、シクロペンチル基、シクロプロピル
メチル基である、請求項1記載の化合物またはその薬学
的に許容しうる塩。 - 【請求項3】 N−[エンド−9−(n−ブチル)−3
−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イ
ル]−1−イソプロピルインダゾール−3−カルボキサ
ミドである、請求項1記載の化合物またはその薬学的に
許容しうる塩。 - 【請求項4】 N−[エンド−9−(n−ブチル)−3
−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−7−イ
ル]−1−(sec−ブチル)インダゾール−3−カルボ
キサミドである、請求項1記載の化合物またはその薬学
的に許容しうる塩。 - 【請求項5】 (S)−(+)−N−[エンド−9−
(n−ブチル)−3−オキサ−9−アザビシクロ[3.
3.1]ノナ−7−イル]−1−(sec−ブチル)インダ
ゾール−3−カルボキサミドである、請求項1記載の化
合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項6】 請求項1に記載の一般式(I)で表され
る化合物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分と
し、必要によって製剤上許容される医薬品添加物を配合
してなる、5−HT4受容体作動薬。 - 【請求項7】 消化器疾患の治療剤である請求項1記載
の5−HT4受容体作動薬。 - 【請求項8】 胃腸管運動亢進薬である請求項1記載の
5−HT4受容体作動薬。
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Cited By (2)
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1995
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