JPS6127388B2 - - Google Patents

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JPS6127388B2
JPS6127388B2 JP52137737A JP13773777A JPS6127388B2 JP S6127388 B2 JPS6127388 B2 JP S6127388B2 JP 52137737 A JP52137737 A JP 52137737A JP 13773777 A JP13773777 A JP 13773777A JP S6127388 B2 JPS6127388 B2 JP S6127388B2
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JP
Japan
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group
general formula
amino
nitrobenzamide
pharmaceutically acceptable
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JP52137737A
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JPS5390267A (en
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Bega Noberora Arumando
Boitsukusu Igureshiasu Hose
Purieto Soto Hose
Morakesu Mauri Yashinto
Jofurei Uiriamu Supiketsuto Roberuto
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Fuoodonaru SA
Original Assignee
Fuoodonaru SA
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Publication date
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Publication of JPS6127388B2 publication Critical patent/JPS6127388B2/ja
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な治療学的に有用なピペリジン
誘導体及びこの誘導体の製法に関する。
本発明の新規ピペリジン誘導体は、一般式 〔ここに、Ｒはハロゲン原子又はヒドロキシ、低
級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アル
キニルオキシ又はアラルキルオキシ基（好ましく
はフエニル（低級）アルキルオキシ、例えばベン
ゾイルオキシ）、又はアシル残基がカルボン酸か
ら誘導される低級アシルオキシ基（好ましくは低
級アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ基）を
表わす。R1は水素原子、アミノ基又はアシル残
基がカルボン酸から誘導される低級アシルアミノ
基（好ましくは低級アルカノイルアミノ基）を表
わす。R2はニトロ基又は低級アルキルチオ基を
表わすか、もしくはR1及びR2が一緒になつてト
リアゾ基（すなわち−HN−Ｎ＝Ｎ−）を形成す
る。R3は水素原子又は低級アルキル基を表わ
す。R4は任意に低級アルキル基で置換された環
内に炭素原子３〜７個を有するシクロアルケニル
基を表わす。R5、R6及びR7はそれぞれ水素原子
又は低級アルキル基を表わす。そしてＷは単結合
又は低級アルキレン基（例えば−CH2−又は−
CH2CH2−）を表わす） の化合物、及びこの化合物の薬剤学的に受容され
得る酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩及び第四アンモニウム塩である。
本明細書中でアルコキシ、アルケニルオキシ、
アルキニルオキシ、アルキル、アルケニル、アル
キレン、アルケニレン、アルキルチオ、アシル、
アシルオキシ及びアルカノイル基に付される「低
級」なる限定条件は、問題となる基が多くとも炭
素原子６個を含むこと意味する。R4の定義に含
まれるシクロアルケニル基が、環の炭素原子数に
適合するように１個又は２個もしくは３個の二重
結合を有し得ることは当然である。例えば、シク
ロアルケニル基は１個の二重結合が存在するシク
ロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプ
テニル、シクロヘキサジエニル（好ましくは低級
アルキル基で任意に置換されたシクロヘキサ−
１・４−ジエニル）、及びシクロヘプタトリエニ
ルであつてよい。
一般式の好ましい化合物は、より特定な式 〔ここに、R1はハロゲン（好ましくは塩素）原子
又はヒドロキシ、低級アルコキシ（好ましくはメ
トキシ又はエトキシ）、アリルオキシ、プロパル
ギルオキシ、アセトキシ又はベンジルオキシ基を
表わす。R1′は水素原子、アミノ基、又はアシル
残基がカルボン酸から誘導される低級アシルアミ
ノ基（好ましくはアセトアミド）を表わす。
R2′はニトロ又はメチルチオ基を表すか、もしく
はR1′及びR2′が一緒になつてトリアゾ基を形成す
る。R3′は水素原子又は低級アルキル基（好まし
くはメチル）を表わす。R4′は任意に低級アルキ
ル基（好ましくはメチル）により置換されたシク
ロヘキセニル（好ましくはシクロヘキサ−３−エ
ニル）又はシクロヘキサジエニル（好ましくはシ
クロヘキサ−１・４−ジエニル）基を表す。
R5′、R5′及びR7′はそれぞれ水素原子又は低級ア
ルキル基（好ましくはメチル又はエチル）を表わ
す。そしてW′はメチレン基又は、好ましくは単
結合を表わす〕 の化合物、及びこの化合物の薬剤学的に受容され
る酸付加塩である。
特に重要なのは、下記のような一般式の化合
物である。すなわち、R′が低級アルコキシ（好
ましくはメトキシ又はエトキシ）、アリルオキシ
又はプロパルギルオキシ基を表わし、R1′がアミ
ノ基を表わし、R2′がニトロ基を表わし、R3′が水
素原子を表わし、R4′は任意にメチル基で置換さ
れたシクロヘキサ−３−エニル又は、好ましく
は、シクロヘキサ−１・４−ジエニル基を表わ
し、R5′、R6′及びR7′がそれぞれ水素原子を表わ
し、そしてW′がメチレン基又は、好ましくは、
単結合を表わす化合物である。
本発明の特に好ましい化合物は、Ｎ−（１−シ
クロヘキサ−1′・4′−ジエニルメチルピペリド−
４−イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニ
トロベンズアミド、Ｎ−〔１−（２−シクロヘキサ
−1′・4′−ジエニルエチル）ピペリド−４−イ
ル〕−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニトロベ
ンズアミド、Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−
ジエニルメチルピペリド−４−イル）−２−エト
キシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ
−〔１−（４−メチルシクロヘキサ−１・４−ジエ
ニル）メチルピペリド−４−イル〕−２−エトキ
シ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミド及びＮ
−〔１−（４−メチルシクロヘキサ−１・４−ジエ
ニル）メチルピペリド−４−イル〕−２−メトキ
シ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミド、なら
びにこれらの薬剤学的に受容され得る酸付加塩で
ある。
本発明の態様によれば、一般式の化合物は、
一般式 （ここに、Ｒ、R1及びR2は前記の通りである） の安息香酸の反応性誘導体と、一般式 （ここに、各記号は前記の通りである） のピペリジン誘導体とを反応させることを含む方
法によつて製造される。この安息香酸の反応性誘
導体は、ハライド（好ましくはクロリド）、アル
キルエステル（好ましくはメチルエステル）、無
水物又は無水物混合物であつてよい。
この反応は、不活性有機溶媒、例えばベンゼ
ン、トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジオキサ
ンの存在下に−５〜120℃の間の温度で行なわれ
ることが好ましい。
一般式の安息香酸のハライドは、この酸と塩
化チオニル又はハロゲン化リンとを不活性有機溶
媒、例えばベンゼン、トルエン又はハロゲン化炭
化水素の存在下に反応させることにより製造でき
る。一般式の安息香酸の無水物混合物は、安息
香酸と例えばクロロギ酸アルキルとを有機の窒素
含有塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、
不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド又は塩化メチレン
中で−20〜＋25℃の間の温度で反応させることに
よつて製造できる。上記の方法で出発物質として
用い得る一般式の安息香酸のエステル及び無水
物は、本質的に公知の方法によつて安息香酸から
製造できる。
R7が水素原子である一般式のピペリジン誘
導体は、対応する４−ピペリドンオキシムをジエ
チルエーテル又はテトラヒドロフランの存在下に
水素化アルミニウムリチウムで還元することによ
つて製造できる。R4がシクロヘキサジエニル基
である一般式のピペリジン誘導体は、R4はフ
エニルである一般式の対応化合物から液体アン
モニア又は低級アルキルアミン中でのリチウムに
よる還元によつて製造できる。R7が低級アルキ
ル基である一般式のピペリジン誘導体は、水素
化アルミニウムリチウムを用いてカルボニル基を
メチレンに還元することにより、対応するＮ−ア
シル置換化合物から製造できる。
一般式のその他のピペリジン誘導体は本質的
に公知の方法で製造できる。
本発明の別の態様によると、一般式のピペリ
ジン誘導体は、一般式の安息香酸と一般式の
ピペリジン誘導体とを適当な脱水剤の存在下に直
接反応させることによつても製造される。このよ
うな脱水剤には、四塩化ケイ素、塩化モノ、ジ又
はトリアルキルシリル、四塩化チタン、Ｎ・
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩化チ
オニル、ジメチルスルホキシド中の三酸化硫黄、
塩化トルエン−ｐ−スルホニル、アセトンジメチ
ルアセタール、又は高分子脱水剤がある。この反
応は、不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、ア
セトン、ピリジン、酢酸エチル又はジオキサン中
で20〜110℃の間の温度で行なわれる。
Ｒがヒドロキシ基を表わす一般式のピペリジ
ン誘導体（下式）は、本発明の別の態様によれ
ば、次のような方法によつて一般式の対応する
ｏ−メチル化誘導体（すなわちＲがメトキシ基を
表わすもの）（下式）から製造される。すなわ
ち、ｏ−メチル化誘導体と三臭化ホウ素又は三塩
化アルミニウムとを、塩化メチレン又はベンゼン
を溶媒に用いて20〜80℃の間の温度で反応させる
ことを含む方法によつて製造される。本方法での
出発物質として用いられるｏ−メチル化化合物
は、Ｒはメトキシ基を表わす出発物質（下式）
を用いる方法で製造される。
（式中R1〜R7およびＷは前に示した通りである） Ｒがヒドロキシ基を表わす一般式のピペリジ
ン誘導体（上式）は、本発明のさらに別の態様
によれば、一般式の対応するｏ−アシル化誘導
体（すなわちＲがアシルオキシ基を表わすもの）
（下式；ただしこの式においてＲはＡとして表
わしている）からも製造される。この場合、ｏ−
アシル化誘導体は希塩酸又はアルコール性水酸化
ナトリウム又はカリウム水溶液により20〜90℃の
間の温度で加水分解される。
この方法に出発物質として用いるＯ−アシル化
化合物はＲがアシルオキシ基を表わす出発物質
（下式；ただしこの式においてＲはＡとして表
わしている）を用いる前記方法によつて製造して
もよい。
（式中Ａはアシル基がカルボン酸から誘導される
低級アシルオキシ基を表わし、R1〜R7およびＷ
は前に示した通りである） 記号R1がアミノ基を表わす一般式の化合物
（下式XI）の製造では、出発物質としてアミノ基
がアシル基で保護された対応化合物（下式）用
いることが時として有利である。このアシル保護
基はアセチル、クロロアセチル、トリフルオロア
セチル又はフタロイルであることが好ましい。反
応後、Ｎ−アシル化中間生成物は酸又はアルカリ
加水分解に付して、R1がアミノ基を表わす一般
式の対応する化合物（下式XI）を与えるように
する。Ｎ−アシル化化合物の酸加水分解は、好ま
しくは反応混合物の沸点で希塩酸と共に加熱する
ことによつて行なわれる。一方、アルカリ加水分
解は20〜90℃の温度でアルコール性水酸化ナトリ
ウム又はカリウム水溶液を用いて行なわれること
が好ましい。
（式中ＲおよびR2〜R7およびＷは前に示した通り
である） 一般式のピペリジン誘導体は、主な薬理学的
特性として内因性又は外因性のドーパミン又はド
ーパミン作動薬の効果を拮抗し、かつセロトニン
作働機作の刺戟を起こす能力を有する。動的平衡
がドーパミン作働及びセロトニン作働機作の間で
均衡を保つている状況では、これらの二つの作用
は相剰作用を有し、そして各作用の最終的生物学
的反応に対する厳密な寄与は測定困難である。こ
れらの作用は一体となつて効果を現わす。この効
果はヒトを含む哺乳類の種々の脳機能不全ならび
に肥満症及び胃腸障害の治療に有利である。実験
動物における特徴的な特性は、アポモルフインの
ようなドーパミン作働薬の効果の拮抗作用、緊張
症の誘発、局部的血管収縮の発生、初期静止トー
ンに基づいた平滑筋に対する痙攣及び抗痙攣両作
用の誘発である。
一連の作用のうち抗ドーパミン作働性、セレト
ニン作働性及び局部的血管収縮性は必ずしも平行
して現れるわけではないので、種々の誘導体の臨
床的応用は大いに異なつている。これらの誘導体
は、一体となつて急性及び慢性の精神病、躁病、
精神分裂病、行動性及び非鬱病性抑鬱状態の重度
障害及び片頭痛のような中枢神径系を冒す種々の
症状の治療に有用であり、そして種々の病因によ
る嘔気及び嘔吐、例えば胃腸障害、鬱血性心不
全、術後状態などから起こるものの治療、ならび
に消化不良、鼓脹、胆汁吐出、裂孔ヘルニア、消
化性潰瘍、逆流食道炎、胃炎、十二指腸炎及び胆
石症ようなその他の胃腸障害の治療に有効であ
る。
これらの誘導体はまた、食欲抑制剤の投与を必
要とする肥満及び類似状態の治療にも有効であ
る。
療法学的目的のために、一般式の化合物は生
物学的及び薬理学的に受容され得る無機及び有機
酸の付加塩、例えば硫酸塩、ヒドロハライド（例
えば塩酸塩）、リン酸塩、低級アルカンスルホン
酸塩、アリールスルホン酸塩、及び炭素原子１〜
20個を有する脂肪族又は芳香族の酸（１個又は２
個以上の二重結合、もしくはヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、アミノ又はケトのようなその他の官能
基を含んでもよい）の塩、例えばフマル酸塩であ
る。
Ｒがヒドロキシ基を表わす一般式のピペリジ
ン誘導体は、薬理学的に受容され得るアルカリ金
属又はアルカリ土類金属との塩も形成する。これ
らの塩は、溶媒として水、メタノール又はエタノ
ールを用いて、Ｒがヒドロキシル基である一般式
の誘導体とアルカリ金属又はアルカリ土類金属
炭酸塩又は水酸化物とを40〜100℃の間の温度で
反応させることによつて形成される。
またこれらの誘導体は、一般式の化合物と低
級アルキルハライド又は硫酸塩との反応で形成さ
れる塩のような薬理学的に受容され得る第四アン
モニウム塩の形で治療の目的に用いられる。
一般式の化合物の薬理学的に受容され得る酸
付加塩及び第四アンモニウム塩は、本質的に公知
の方法で製造される。
本発明は次のような薬剤組成物にも関する。す
なわち、活性成分として少くとも一般式の化合
物１種、又はこの化合物の薬理学的に受容され得
る酸付加塩、アルカリ金属又はアルカリ土類金属
塩もしくは第四アンモニウム塩を薬剤学的に受容
され得るキヤリアー又は希釈剤と共に含む薬剤組
成物である。この組成物は経口、局所、経皮又は
非経口投与に適した形に製剤されることが好まし
い。
活性化合物又は活性化合物の塩と混合して本発
明に係る組成物を形成する薬剤学的に受容され得
るキヤリアー又は希釈剤は本質的に公知であり、
そして用いられる実際の賦形剤は、特に組成物を
投与する方法に左右される。本発明に係る組成物
は投与自体に適することが好ましい。この場合、
経口投与用の組成物は錠剤、カプセル剤、ロゼン
ジ又は起泡性顆粒、もしくは液体製剤（例えば混
合物、エリキシル、シロツプ又は懸濁液）の形態
をとり得る。これらはすべて本発明の化合物を１
種又は２種以上含む。このような製剤は当業界に
おいて公知の方法によつて製造される。
本組成物の製剤に用いられる希釈剤は、活性成
分と混和性があり、所望により着色剤又は着香剤
と混和性のある液体及び固体の希釈剤を含む。錠
剤又はカプセル剤は、便利には、0.1〜20mg間、
好ましくは0.1〜５mgの活性成分、又は同量酸付
加塩、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、も
しくは第四アンモニウム塩を含む。
経口投与に適した液体組成物は溶液又は懸濁液
状である。溶液は、例えばシロツプを作るための
シヨ糖と組合せた活性化合物の可溶性塩又はその
他の誘導体の水溶液である。懸濁液は、本発明の
不溶性活性化合物、又は活性化合物の酸付加塩、
アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、もしくは
第四アンモニウム塩を水及び懸濁剤又は着香剤と
共に含む。
非経口注射用の組成物は可溶性塩から製造され
る。この可溶性塩は凍結乾燥に付すか付さずに、
水又は適当な非経口注射液に溶かされる。
本発明のその他の態様では、化合物は、経口投
与用、又は適当な場合には非経口投与用に他の活
性な抗酸及び抗潰瘍剤（抗コリン作働剤を除く）
と混合される。
精神安定、制吐及びその他の胃腸用に有用な投
与量は0.5〜50mg／日の間にある。
以下の例は本発明のピペリジン化合物の製造を
説明するものである。
例 １ Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド（400ml）中の
２−メトキシ−４−アミノ−５−ニトロ安息香酸
（4.2ｇ、0.02モル）溶液に、Ｎ・Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（５ml）中のトリエチルアミン（2.78
ml、0.02モル）の溶液を加えた。この混合物を−
５〜−10℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン
（５ml）中のクロロギ酸エチル（2.2ｇ、0.02モ
ル）の溶液を加えた。反応混合物を同じ温度で２
時間の間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン（15
ml）中の１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チル−４−アミノピペリジン（3.84ｇ、0.02モ
ル）の溶液を加えた。−５〜−10℃で１時間の間
撹拌した後、一夜にわたつて室温に達するように
した。溶媒を真空留去し、そして残渣を炭酸水素
ナトリウム水溶液に注いだ。生じた固体を塩化メ
チレンで完全に抽出し、有機相を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、次いで水で洗い、乾燥し
（Na2SO4）、そして溶媒を真空留去した。Ｎ−（１
−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメチルピペリ
ド−４−イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５
−ニトロベンズアミド（4.7ｇ）を得、そしてエ
タノール性塩化水素の飽和溶液で処理することに
より塩酸塩に変えた。この塩酸塩は192〜194℃で
溶けた（分解）。
同様にして下記の化合物を製造した。
Ｎ−〔１−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニ
ルエチル）ピペリド−４−イル〕−２−メトキシ
−４−アミノ−５−ニトロベンズアミド。この化
合物の塩酸塩は219〜221℃で溶融する。
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・
4′−ジエニルメチルピペリド−４−イル）−２−
メトキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミ
ド。この化合物のフマラートは205〜207℃で溶融
（分解）する。
Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４−
アセトアミノ−５−ニトロベンズアミド。この化
合物のフマラートは184〜186℃で溶融する。
Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４・
５−アジミドベンズアミド。この化合物のフマラ
ートは178〜180℃で溶融（分解）する。
Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−５−
ニトロベンズアミド。この化合物のフマラートは
161〜163℃で溶融する。
Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チルピペリド−４−イル）−２−エトキシ−４−
アミノ−５−ニトロベンズアミド。この化合物の
フマラートは212〜214℃で溶融（分解）する。
Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チルピペリド−４−イル）−２−アリルオキシ−
４−アミノ−５−ニトロベンズアミド。この化合
物のフマラートは198〜200℃で溶融する。
Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チルピペリド−４−イル）−２−プロパルギルオ
キシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミド。こ
の化合物のフマラートは198〜200℃で溶融（分
解）する。
Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チルピペリド−４−イル）−２−クロロ−４−ア
ミノ−５−ニトロベンズアミド。この化合物のフ
マラートは201〜203℃で溶融（分解）する。
ビス〔Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエ
ニルメチルピペリド−４−イル）−２−ベンジル
オキシ−５−メチルチオベンズアミド〕フマラー
ト、融点154〜156℃。
Ｎ−（１−シクロヘキサ−3′−エニルメチルピ
ペリド−４−イル）−２−メトキシ−５−ニトロ
ベンズアミド。この化合物のフマラートは201〜
203℃で溶融する。
Ｎ−（１−シクロヘキサ−3′−エニルメチルピ
ペリド−４−イル）−２−メトキシ−４−アセト
アミド−５−ニトロベンズアミド。この化合物の
フマラートは204〜206℃で溶融（分解）する。
Ｎ（１−シクロヘキサ−3′−エニルメチルピペ
リド−４−イル）−２−メトキシ−４−アミノ−
５−ニトロベンズアミド。この化合物のフマラー
トは220〜222℃で溶融する。
Ｎ−〔１−（４−メチルシクロヘキサ−１・４−
ジエニル）メチルピペリド−４−イル〕−２−ク
ロロ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミド。こ
の化合物のフマラートは219〜221℃で溶融（分
解）する。
ビス｛Ｎ−〔１−（４−メチルシクロヘキサ−
１・４−ジエニル）メチルピペリド−４−イル〕
−２−アリルオキシ−４−アミノ−５−ニトロベ
ンズアミド｝フマラート、融点197〜199℃（分
解）。
Ｎ−〔１−（４−メチルシクロヘキサ−１・４−
ジエニル）メチルピペリド−４−イル〕−２−エ
トキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミド。
この化合物のフマラートは220〜222℃で溶融（分
解）する。
Ｎ−〔１−（４−メチルシクロヘキサ−１・４−
ジエニル）メチルピペリド−４−イル〕−２−メ
トキシ−５−ニトロベンズアミド。この化合物の
フマラートは148〜150℃で溶融する。
Ｎ−〔１−（４−メチルシクロヘキサ−１・４−
ジエニル）メチルピペリド−４−イル〕−２−メ
トキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミド。
この化合物のフマラートは225〜227℃で溶融（分
解）する。
Ｎ−〔１−（４−メチルシクロヘキサ−１・４−
ジエニル）メチルピペリド−４−イル〕−２−プ
ロパルギルオキシ−４−アミノ−５−ニトロベン
ズアミド、融点185〜187℃。
Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４−
アミノ−５−ニトロベンズアミド。この化合物の
フマラートは233〜235℃で溶融（分解）する。
Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チルピペリド−４−イル）−２−アセトキシ−４
−アセトアミド−５−ニトロベンズアミド、融点
218〜220℃（分解）。
Ｎ−〔１−（２−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニ
ルエチル）ピペリド−４−イル〕−２−メトキシ
−４−アミノ−５−ニトロベンズアミド、融点
215〜217℃。
Ｎ−〔１−（２−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニ
ルエチル）ピペリド−４−イル〕−２−エトキシ
−４−アミノ−５−ニトロベンズアミド、融点
200〜202℃。
Ｎ−〔１−（２−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニ
ルエチル）ピペリド−４−イル〕−２−プロパル
ギルオキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミ
ド、融点163〜165℃ Ｎ−（１−シクロヘキサ−3′−エニルメチルピ
ペリド−４−イル）−２−アリルオキシ−４−ア
ミノ−５−ニトロベンズアミド、融点190〜192
℃。
Ｎ−（１−シクロヘキサ−3′−エニルメチルピ
ペリド−４−イル）−２−エトキシ−４−アミノ
−５−ニトロベンズアミド。この化合物のフマラ
ートは227〜229℃で溶融（分解）する。
Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チル−３−ピペリド−４−イル）−２−メトキシ
−４−アミノ−５−ニトロベンズアミド。この化
合物のフマラートは192〜194℃で溶融（分解）す
る。
Ｎ−エチル−Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・
4′−ジエニルメチルピペリド−４−イル）−２−
メトキシ−５−ニトロベンズアミド。この化合物
の塩酸塩は232〜234℃で溶融（分解）する。
上記のフマラートは、化学量論量のフマル酸を
ピペリジン塩基の熱エタノール溶液に加えること
によつて得られた。得られた熱溶液を冷却する
と、フマラートが結晶した。
例 ２ Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チルピペリド−４−イル）−２−アセトキシ−４
−アセトアミド−５−ニトロベンズアミド（3.5
ｇ、0.007モル）〔例１に述べた方法で製造したも
の〕、水酸化ナトリウム（0.75ｇ、0.0155モル）、
水（65ml）及びエタノール（35ml）の混合物を還
流下に３時間の間沸騰させた。次いで、この混合
物を水で希釈し、希塩酸で中和し、そして固体を
別し、水及びジエチルエーテルで洗うと、Ｎ−
（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメチルピ
ペリド−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−アセ
トアミド−５−ニトロベンズアミド2.6ｇが得ら
れた。融点は215〜217℃（分解）であつた。
例 ３ Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チルピペリド−４−イル）−２−ヒドロキシ−４
−アセトアミド−５−ニトロベンズアミド（2.1
ｇ、0.0050モル）〔例２に述べたようにして製造
したもの〕、水酸化ナトリウム（0.40ｇ、0.01モ
ル）、水（50ml）及びエタノール（25ml）の混合
物を還流下に３時間の間沸騰させた。次いで、こ
の混合物を水で希釈し、希塩酸で中和し、そして
沈殿を過により回収した。この沈殿を水、次い
でジエチルエーテルで洗うと、Ｎ−（１−シクロ
ヘキサ−1′・4′−ジエニルメチルピペリド−４−
イル）−２−ヒドロキシ−４−アミノ−５−ニト
ロベンズアミド1.8ｇが得られた。この化合物を
例１の最後に述べた方法でフマル酸と共に処理す
ると、融点233〜235℃（分解）のＮ−（１−シク
ロヘキサ−1′・4′−ジエニルメチルピペリド−４
−イル）−２−ヒドロキシ−４−アミノ−５−ニ
トロベンズアミドフマラートが得られた。
例 ４ Ｎ−（１−シクロヘキサ−3′−エニルメチルピ
ペリド−４−イル）−２−メトキシ−４−アセト
アミド−５−ニトロベンズアミド（4.3ｇ、0.01
モル）〔例１に述べた方法で記載したもの〕、濃塩
酸（５ml）、メタノール（40ml）及び水（40ml）
の混合物を還流下に２時間の間沸騰させた。メタ
ノールを真空留去し、そしてこの混合物を炭酸水
素ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。固体を
別すると、Ｎ−（１−シクロヘキサ−3′−エニ
ルメチルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−
４−アミノ−５−ニトロベンズアミド（3.5ｇ）
が得られた。例１の最後に述べた方法によつてフ
マラートを製造した（融点220〜222℃）。
例 ５ Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チルピペリド−４−イル）−２−アセトキシ−４
−アセトアミド−５−ニトロベンズアミド（4.56
ｇ、0.01モル）〔例１に述べた方法で製造したも
の〕のエタノール（30ml）、濃塩酸（4.5ml）及び
水（60ml）中での懸濁液を還流下に２時間の間沸
騰させた。この混合物を水で希釈し、炭酸水素ナ
トリウムでアルカリ性にし、そしてクロロホルム
で抽出した。この有機溶液を（Na2SO4上で）乾
燥し、溶媒を真空留去し、そして残渣をジエチル
エーテルで処理すると、固体が得られた。この固
体は、熱エタノール中において化学量論量のフマ
ル酸で処理した。冷却し、さらにエタノールから
再結晶すると、Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・
4′−ジエニルメチルピペリド−４−イル）−２−
ヒドロキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミ
ドフマラート3.1ｇが得られた。融点は233〜235
℃（分解）であつた。
例 ６ 塩化メチレン（70ml）中のＮ−（１−シクロヘ
キサ−1′・4′−ジエニルメチルピペリド−４−イ
ル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニトロベ
ンズアミド（3.8ｇ、0.01モル）〔例１に述べた方
法で製造したもの〕の溶液を、塩化メチレン（20
ml）に溶かし三臭化ホウ素（2.84ml、0.03モル）
の別の溶液に加えた。この混合物を室温で24時間
の間撹拌し、次いで水（250ml）及び塩化メチレ
ン（100ml）中の炭酸水素ナトリウム飽和溶液の
混合物に注いだ。傾瀉炉過した有機溶液を乾燥
し、そして溶媒を真空留去すると、ペーストが得
られた。このペーストを石油エーテルで処理し
た。得られた残渣を熱エタノール中において化学
量論量のフマル酸で処理すると、Ｎ−（１−シク
ロヘキサ−1′・4′−ジエニルメチルピペリド−４
−イル）−２−ヒドロキシ−４−アミノ−５−ニ
トロベンズアミドフマラート3.2ｇが得られた。
融点は233〜235℃（分解）であつた。
例 ７ ２−メトキシ−４−アセトアミド−５−ニトロ
安息香酸（5.1ｇ、0.02モル）の塩化メチレン
（125ml）溶液にＮ・Ｎ−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（4.12ｇ、0.02モル）及び１−シクロヘ
キサ−1′・4′−ジエニルメチル−４−アミノピペ
リジン（3.8ｇ、0.02モル）を連続的に加えた。
室温で１夜撹拌した後、不溶性Ｎ・N′−ジシク
ロヘキシル尿素を別し、溶液を水で洗い、
（Na2SO4上で）乾燥し、そして溶媒を真空留去す
ると固体が得られた。この固体を熱エタノール中
に懸濁させ、そして化学量論量のフマル酸で処理
すると、溶液が得られ、この溶液からはＮ−（１
−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメチルピペリ
ド−４−イル）−２−メトキシ−４−アセトアミ
ド−５−ニトロベンズアミドフマラート（５・９
ｇ）が結晶化した。メタノールから再結晶した
後、この化合物は184〜186℃で溶融した。
例 ８ 無水テトラヒドロフラン（45ml）に溶かした２
−メトキシ−４−アセトアミド−５−ニトロベン
ゾイルクロリド（8.2ｇ、0.03モル）の溶液を、
無水テトラヒドロフラン（45ml）に溶かした１−
シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメチル−４−ア
ミノピペリジン（5.25ｇ、0.028モル）の別の溶
液に室温で少しずつ添加した。添加終了後、この
混合物を撹拌しつつ室温で１夜保ち、次いで混合
物を真空濃縮し、水中に注ぎ、そしてクロロホル
ムで抽出した。この有機溶液を（Na2SO4上で）
乾燥し、そして溶媒を真空留去した。残渣を熱メ
タノール中に懸濁させ、そして化学量論量のフマ
ル酸で処理すると溶液が得られ、この溶液からは
融点184〜186℃のＮ−（１−シクロヘキサ−１・
４−ジエニルメチルピペリド−４−イル）−２−
メトキシ−４−アセトアミド−５−ニトロベンズ
アミドフマラート（12.8ｇ）が結晶化した。
例 ９ アセトン（40ml）及びクロロホルム（40ml）中
のＮ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４−
アミノ−５−ニトロベンズアミド（1.2ｇ、
0.0031モル）〔例１に述べた方法で製造したも
の〕の溶液にメチルヨージド（1.25ml、0.02モ
ル）を加えた。室温で15時間撹拌した後、固体を
回収し、そしてジエチルエーテルで洗うと、Ｎ−
（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメチルピ
ペリド−４−イル）−２−メトキシ−４−アミノ
−５−ニトロベンズアミドメチルヨージド1.2ｇ
が得られた。水−メタノール混合物から再結晶し
た後、この化合物は213〜215℃で溶融（分解）し
た。
以下の例は本発明による薬剤組成物を説明する
ものである。
例 10 下記の配合を用いて、Ｎ−（１−シクロヘキサ
−1′・4′−ジエニルメチルピペリド−４−イル）
−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズ
アミド塩酸塩をそれぞれ0.5mg含む50000個のカプ
セル剤を製造した。
Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４
−アミノ−５−ニトロベンズアミド塩酸塩 25ｇ クエン酸 50ｇ ステアリン酸マグネシウム 5000ｇ 噴霧乾燥ラクトース 11175ｇ プルロニツク（Pluronic）Ｆ−68 2000ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 1750ｇ 製 法 Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４−
アミノ−５−ニトロベンズアミド、クエン酸、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ラクトース及びプルロニ
ツクＦ−68を一緒に混合し、そして篩目0.6mmの
篩を通過させた。ステアリン酸マグネシウムを加
え、そしてこの混合物を適当な大きさのゼラチン
カプセル中に入れた。
例 11 下記の配合を用いて、Ｎ−（１−シクロヘキサ
−1′・4′−ジエニルメチルピペリド−４−イル）
−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズ
アミド塩酸塩をそれぞれ１mg含む100000個の錠剤
を製造した。
Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４
−アミノ−５−ニトロベンズアミド塩酸塩
100ｇ 微晶質セルロース 1850ｇ 噴霧乾燥ラクトース 9820ｇ カルボキシメチルデンプン 570ｇ ステアリルフマル酸ナトリウム 80ｇ コロイド状二酸化ケイ素 80ｇ 製 法 粉末はすべて篩目0.6mmの篩を通過させた。次
いで、これらの粉末をすべて適当なミキサー内で
30分間混合し、そして６mmの円盤及び平形面取り
パンチを用いて125mgの錠剤に圧縮した。錠剤の
砕解時間は約60秒であつた。
例 12 Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４−
アミノ−５−ニトロベンズアミド塩酸塩をそれぞ
れ１mg含む10000個の坐薬を下記のように製造し
た。
Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４
−アミノ−５−ニトロベンズアミド塩酸塩 10ｇ ココアバター 19990ｇ 製 法 ココアバターを溶かして活性化合物を懸濁させ
た。次いで、この混合物を適当な坐薬用の型に注
入して2.0ｇの坐薬を製造した。
例 13 下記の配合を用いて、Ｎ−（１−シクロヘキサ
−1′・4′−ジエニルメチルピペリド−４−イル）
−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズ
アミド塩酸塩をそれぞれ0.5mg含む50000本のアン
プルを製造した。
Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４
−アミノ−５−ニトロベンズアミド塩酸塩 25ｇ 塩化ナトリウム 500ｇ 注射用品質の水 100 製 法 Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４−
アミノ−５−ニトロベンズアミド塩酸塩及び塩化
ナトリウムを約80の水にわずかに加熱しつつ溶
かした。この溶液を水で希釈して100にし、細
菌過器を通過させ、そして公知の方法で２mlの
ガラスアンプルに充填した。
注射溶液の製造は無菌条件下に行なうことがで
きる。また、通常の条件下で作業を行ない、次い
で充填したアンプルを加熱殺菌することも可能で
ある。
例 14 Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４−
アミノ−５−ニトロベンズアミド塩酸塩をそれぞ
れ15mg含む1000本のビン（容量150ml）を下記の
ようにして製造した。
Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４
−アミノ−５−ニトロベンズアミド塩酸塩 15ｇ ソルビトール 70000ｇ ソルビン酸 125ｇ クエン酸 125ｇ 蒸留水（十分量） 150 着香剤 十分量 製 法 Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
チルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４−
アミノ−５−ニトロベンズアミド塩酸塩及びソル
ビン酸を水100に溶かし、次いでソルビトー
ル、クエン酸及び着香剤を加えて溶けるまで撹拌
した。この混合物を150まで希釈し、そしてビ
ンに詰めた。
例10〜14に述べたものと同じ組成物を製造する
ことが可能である。これらの組成物は、活性成分
として、Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエ
ニルメチルピペリド−４−イル）−２−メトキシ
−４−アミノ−５−ニトロベンズアミド以外の一
般式のピペリジン誘導体、例えば、例１の終り
又は例２〜９に記載した前記一般式に従う別の生
成物を有するものである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （ここに、Ｒはハロゲン原子又はヒドロキシ基、
    低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低
    級アルキニルオキシ基、アラルキルオキシ基、又
    はアシル基がカルボン酸から誘導される低級アシ
    ルオキシ基を表わし、R1は水素原子、アミノ基
    又はアシル基がカルボン酸から誘導される低級ア
    シルアミノ基を表わし、R2はニトロ基又は低級
    アルキルチオ基を表わし、又はR1及びR2が一緒
    になつてトリアゾ基を形成し、R3は水素原子又
    は低級アルキル基を表わし、R4は低級アルキル
    基で任意に置換された環中に炭素原子３〜７個を
    有するシクロアルケニル基を表わし、R5、R6及
    びR7はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基を
    表わし、そしてＷは単結合又は低級アルキルレン
    基を表わす） を有するピペリジン誘導体、前記誘導体の薬剤学
    的に受容され得る酸付加塩、第四アンモニウム
    塩、及びＲがヒドロキシ基のときのアルカリ金属
    及びアルカリ土類金属塩。 ２ 一般式 （ここに、R′はハロゲン原子又はヒドロキシ基、
    低級アルコキシ基、アリルオキシ基、プロパルギ
    ルオキシ基、アセトキシ基又はベンジルオキシ基
    を表わし、R1′は水素原子、アミノ基、又はアシ
    ル基がカルボン酸から誘導される低級アシルアミ
    ノ基を表わし、R2′はニトロ基又はメチルチオ基
    を表わし、或るいはR1′及びR2′が一緒になつてト
    リアゾ基を形成し、R3′は水素原子又は低級アル
    キル基を表わし、R4′は低級アルキル基で任意に
    置換されたシクロヘキセニル基又はシクロヘキサ
    ジエニル基を表わし、R5′、R6′及びR7′はそれぞ
    れ水素原子又は低級アルキル基を表わし、そして
    W′は単結合又はメチレン基を表わす） を有する、特許請求の範囲第１項記載のピペリジ
    ン誘導体、及び前記誘導体の薬剤学的に受容され
    得る酸付加塩。 ３ Ｗ又はW′が単結合を表わす、特許請求の範
    囲第１項又は第２項記載のピペリジン誘導体。 ４ R4′が低級アルキル基で任意に置換されたシ
    クロヘキサ−１・４−ジエニル基を表わす、特許
    請求の範囲第１、第２又は第３項記載のピペリジ
    ン誘導体。 ５ R′が低級アルコキシ基、アリルオキシ基又
    はプロパルギルオキシ基を表わし、R1′がアミノ
    基を表わし、R2′がニトロ基を表わし、R3′が水素
    原子を表わし、R4′がメチル基で任意に置換され
    たシクロヘキサ−３−エニル基又はシクロヘキサ
    −１・４−ジエニル基を表わし、R5′、R6′及び
    R7′はそれぞれ水素原子を表わし、そしてW′は単
    結合又はメチレン基を表わす、特許請求の範囲第
    ２項記載のピペリジン誘導体、及び前記誘導体の
    薬剤学的に受容され得る酸付加塩。 ６ R′がメトキシ基又はエトキシ基を表わす、
    特許請求の範囲第５項記載のピペリジン誘導体。 ７ W′が単結合を表わす、特許請求の範囲第５
    項又は第６項記載のピペリジン誘導体。 ８ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−シ
    クロヘキサ−1′・4′−ジエニルメチルピペリド−
    ４−イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニ
    トロベンズアミドである、特許請求の範囲第１項
    記載のピペリジン誘導体、前記誘導体の薬剤学的
    に受容され得る酸付加塩及び第四アンモニウム
    塩。 ９ 一般式で表わされる化合物がＮ−〔１−（２
    −シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルエチル）ピペ
    リド−４−イル〕−２−メトキシ−４−アミノ−
    ５−ニトロベンズアミドである、特許請求の範囲
    第１項記載のピペリジン誘導体、前記誘導体の薬
    剤学的に受容され得る酸付加塩及び第四アンモニ
    ウム塩。 １０ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−
    シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメチルピペリド
    −４−イル）−２−エトキシ−４−アミノ−５−
    ニトロベンズアミドである、特許請求の範囲第１
    項記載のピペリジン誘導体、前記誘導体の薬剤学
    的に受容され得る酸付加塩及び第四アンモニウム
    塩。 １１ 一般式で表わされる化合物がＮ−〔１−
    （４−メチルシクロヘキサ−１・４−ジエニル）
    メチルピペリド−４−イル〕−２−エトキシ−４
    −アミノ−５−ニトロベンズアミドである、特許
    請求の範囲第１項記載のピペリジン誘導体、前記
    誘導体の薬剤学的に受容され得る酸付加塩及び第
    四アンモニウム塩。 １２ 一般式で表わされる化合物がＮ−〔１−
    （４−メチルシクロヘキサ−１・４−ジエニル〕
    メチルピペリド−４−イル〕−２−メトキシ−４
    −アミノ−５−ニトロベンズアミドである、特許
    請求の範囲第１項記載のピペリジン誘導体、前記
    誘導体の薬剤学的に受容され得る酸付加塩及び第
    四アンモニウム塩。 １３ 一般式で表わされる化合物がＮ−〔１−
    （１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルエチル）
    ピペリド−４−イル〕−２−メトキシ−４−アミ
    ノ−５−ニトロベンズアミドである、特許請求の
    範囲第１項記載のピペリジン誘導体、前記誘導体
    の薬剤学的に受容され得る酸付加塩及び第四アン
    モニウム塩。 １４ 一般式で表わされる化合物がＮ−メチル
    −Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメ
    チルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４−
    アミノ−５−ニトロベンズアミドである、特許請
    求の範囲第１項記載のピペリジン誘導体、前記誘
    導体の薬剤学的に受容され得る酸付加塩及び第四
    アンモニウム塩。 １５ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−
    シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメチルピペリド
    −４−イル）−２−メトキシ−４−アセトアミド
    −５−ニトロベンズアミドである、特許請求の範
    囲第１項記載のピペリジン誘導体、前記誘導体の
    薬剤学的に受容され得る酸付加塩及び第四アンモ
    ニウム塩。 １６ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−
    シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメチルピペリド
    −４−イル）−２−メトキシ−４・５−アジミド
    ベンズアミドである、特許請求の範囲第１項記載
    のピペリジン誘導体、前記誘導体の薬剤学的に受
    容され得る酸付加塩及び第四アンモニウム塩。 １７ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−
    シクロヘキサ−１・4′−ジエニルメチルピペリド
    −４−イル）−２−メトキシ−５−ニトロベンズ
    アミドである、特許請求の範囲第１項記載のピペ
    リジン誘導体、前記誘導体の薬剤学的に受容され
    得る酸付加塩及び第四アンモニウム塩。 １８ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−
    シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメチルピペリド
    −４−イル）−２−アリルオキシ−４−アミノ−
    ５−ニトロベンズアミドである、特許請求の範囲
    第１項記載のピペリジン誘導体、前記誘導体の薬
    剤学的に受容され得る酸付加塩及び第四アンモニ
    ウム塩。 １９ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−
    シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメチルピペリド
    −４−イル）−２−プロパルギルオキシ−４−ア
    ミノ−５−ニトロベンズアミドである、特許請求
    の範囲第１項記載のピペリジン誘導体、前記誘導
    体の薬剤学的に受容され得る酸付加塩及び第四ア
    ンモニウム塩。 ２０ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−
    シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメチルピペリド
    −４−イル）−２−クロロ−４−アミノ−５−ニ
    トロベンズアミドである、特許請求の範囲第１項
    記載のピペリジン誘導体、前記誘導体の薬剤学的
    に受容され得る酸付加塩及び第四アンモニウム
    塩。 ２１ 一般式で表わされる化合物がビス〔Ｎ−
    （１−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメチルピ
    ペリド−４−イル）−２−ベンジルオキシ−５−
    メチルチオベンズアミド〕フマラートである、特
    許請求の範囲第１項記載のピペリジン誘導体、前
    記誘導体の薬剤学的に受容され得る酸付加塩及び
    第四アンモニウム塩。 ２２ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−
    シクロヘキサ−3′−エニルメチルピペリド−４−
    イル）−２−メトキシ−５−ニトロベンズアミド
    である、特許請求の範囲第１項記載のピペリジン
    誘導体、前記誘導体の薬剤学的に受容され得る酸
    付加塩及び第四アンモニウム塩。 ２３ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−
    シクロヘキサ−3′−エニルメチルピペリド−４−
    イル）−２−メトキシ−４−アセトアミド−５−
    ニトロベンズアミドである、特許請求の範囲第１
    項記載のピペリジン誘導体、前記誘導体の薬剤学
    的に受容され得る酸付加塩及び第四アンモニウム
    塩。 ２４ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−
    シクロヘキサ−3′−エニルメチルピペリド−４−
    イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニトロ
    ベンズアミドである、特許請求の範囲第１項記載
    のピペリジン誘導体、前記誘導体の薬剤学的に受
    容され得る酸付加塩及び第四アンモニウム塩。 ２５ 一般式で表わされる化合物がＮ−〔１−
    （４−メチルシクロヘキサ−１・４−ジエニル）
    メチルピペリド−４−イル〕−２−クロロ−４−
    アミノ−５−ニトロベンズアミドである、特許請
    求の範囲第１項記載のピペリジン誘導体、前記誘
    導体の薬剤学的に受容され得る酸付加塩及び第四
    アンモニウム塩。 ２６ 一般式で表わされる化合物がビス｛Ｎ−
    ｛１−（４−メチルシクロヘキサ−１・４−ジエニ
    ル）メチルピペリド−４−イル〕−２−アリルオ
    キシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミド｝フ
    マラートである、特許請求の範囲第１項記載のピ
    ペリジン誘導体、前記誘導体の薬剤学的に受容さ
    れ得る酸付加塩及び第四アンモニウム塩。 ２７ 一般式で表わされる化合物がＮ−〔１−
    （４−メチルシクロヘキサ−１・４−ジエニル）
    メチルピペリド−４−イル〕−２−メトキシ−５
    −ニトロベンズアミドである、特許請求の範囲第
    １項記載のピペリジン誘導体、前記誘導体の薬剤
    学的に受容され得る酸付加塩及び第四アンモニウ
    ム塩。 ２８ 一般式で表わされる化合物がＮ−〔１−
    （４−メチルシクロヘキサ−１・４−ジエニル）
    メチルピペリド−４−イル〕−２−プロパルギル
    オキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミドで
    ある、特許請求の範囲第１項記載のピペリジン誘
    導体、前記誘導体の薬剤学的に受容され得る酸付
    加塩及び第四アンモニウム塩。 ２９ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−
    シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメチルピペリド
    −４−イル）−２−ヒドロキシ−４−アミノ−５
    −ニトロベンズアミドである、特許請求の範囲第
    １項記載のピペリジン誘導体、前記誘導体の薬剤
    学的に受容され得る酸付加塩及び第四アンモニウ
    ム塩。 ３０ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−
    シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルメチルピペリド
    −４−イル〕−２−アセトキシ−４−アセトアミ
    ド−５−ニトロベンズアミドである、特許請求の
    範囲第１項記載のピペリジン誘導体、前記誘導体
    の薬剤学的に受容され得る酸付加塩及び第四アン
    モニウム塩。 ３１ 一般式で表わされる化合物がＮ−〔１−
    （２−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルエチル）
    ピペリド−４−イル〕−２−エトキシ−４−アミ
    ノ−５−ニトロベンズアミドである、特許請求の
    範囲第１項記載のピペリジン誘導体、前記誘導体
    の薬剤学的に受容され得る酸付加塩及び第四アン
    モニウム塩。 ３２ 一般式で表わされる化合物がＮ−〔１−
    （２−シクロヘキサ−1′・4′−ジエニルエチル）
    ピペリド−４−イル〕−２−プロパルギルオキシ
    −４−アミノ−５−ニトロベンズアミドである、
    特許請求の範囲第１項記載のピペリジン誘導体、
    前記誘導体の薬剤学的に受容され得る酸付加塩及
    び第四アンモニウム塩。 ３３ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−
    シクロヘキサ−3′−エニルメチルピペリド−４−
    イル）−２−アリルオキシ−４−アミノ−５−ニ
    トロベンズアミドである、特許請求の範囲第１項
    記載のピペリジン誘導体、前記誘導体の薬剤学的
    に受容され得る酸付加塩及び第四アンモニウム
    塩。 ３４ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−
    シクロヘキサ−3′−エニルメチルピペリド−４−
    イル）−２−エトキシ−４−アミノ−５−ニトロ
    ベンズアミドである、特許請求の範囲第１項記載
    のピペリジン誘導体、前記誘導体の薬剤学的に受
    容され得る酸付加塩及び第四アンモニウム塩。 ３５ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−
    シクロヘキサ−1′−4′−ジエニルメチル−３−メ
    チルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４−
    アミノ−５−ニトロベンズアミドである、特許請
    求の範囲第１項記載のピペリジン誘導体、前記誘
    導体の薬剤学的に受容され得る酸付加塩及び第四
    アンモニウム塩。 ３６ 一般式で表わされる化合物がＮ−エチル
    −Ｎ−（１−シクロヘキサ−1′−4′−ジエニルメ
    チルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−５−
    ニトロベンズアミドである、特許請求の範囲第１
    項記載のピペリジン誘導体、前記誘導体の薬剤学
    的に受容され得る酸付加塩及び第四アンモニウム
    塩。 ３７ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−
    シクロヘキサ−1′−4′−ジエニルメチルピペリド
    −４−イル）−２−ヒドロキシ−４−アセトアミ
    ド−５−ニトロベンズアミドである、特許請求の
    範囲第１項記載のピペリジン誘導体、前記誘導体
    の薬剤学的に受容され得る酸付加塩、第四アンモ
    ニウム塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属
    塩。 ３８ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−
    シクロヘキサ−1′−4′−ジエニルメチルピペリド
    −４−イル）−２−ヒドロキシ−４−アミノ−５
    −ニトロベンズアミドである、特許請求の範囲第
    １項記載のピペリジン誘導体、前記誘導体の薬剤
    学的に受容され得る酸付加塩、第四アンモニウム
    塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩。 ３９ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−
    シクロヘキサ−1′−4′−ジエニルメチルピペリド
    −４−イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−
    ニトロベンズアミドメチルヨージドである、特許
    請求の範囲第１項記載のピペリジン誘導体。 ４０ 一般式 の安息香酸の誘導体と、一般式 のピベリジン誘導体とを反応させることを特徴と
    する、一般式 のピペリジン誘導体の製法： （上記式、およびにおいてＲはハロゲン原
    子又はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級ア
    ルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、ア
    ラルキルオキシ基、又はアシル基がカルボン酸か
    ら誘導される低級アシルオキシ基を表わし、R1
    は水素原子、アミノ基、又はアシル基がカルボン
    酸から誘導される低級アシルアミノ基を表わし、
    R2はニトロ基又は低級アルキルチオ基を表わ
    し、又はR1及びR2が一緒になつてトリアゾ基を
    形成し、R3は水素原子又は低級アルキル基を表
    わし、R4は低級アルキル基で任意に置換された
    環中に炭素原子３〜７個を有するシクロアルケニ
    ル基を表わし、R5、R6及びR7はそれぞれ水素原
    子又は低級アルキル基を表わし、そしてＷは単結
    合又は低級アルキレン基を表わす。） ４１ 安息香酸のハロゲン化物、アルキルエステ
    ル、無水物又は無水物混合物が用いられる、特許
    請求の範囲第４０項記載の製法。 ４２ 前記反応が不活性有機溶媒の存在下に−５
    ℃〜120℃の間の温度で行なわれる、特許請求の
    範囲第４０項又は第４１項記載の製法。 ４３ 一般式の安息香酸と、一般式のピペリ
    ジン誘導体とを、脱水剤の存在下に不活性有機溶
    媒中で20〜110℃の間の温度で反応させる、特許
    請求の範囲第４０項記載の製法。 ４４ 一般式 の安息香酸の誘導体と、一般式 のピベリジン誘導体とを反応させて下式を有す
    る化合物を得、 次いで該化合物と三臭化ホウ素又は三塩化アル
    ミニウムとを、溶媒として塩化メチレン又はベン
    ゼンを用い、20〜80℃の間の温度で反応させてメ
    トキシ基をヒドロキシ基に転化させることを特徴
    とする、一般式 のピペリジン誘導体の製法： （上記式、、およびにおいてR1は水素原
    子、アミノ基、又はアシル基がカルボン酸から誘
    導される低級アシルアミノ基を表わし、R2はニ
    トロ基又は低級アルキルチオ基を表し、又はR1
    及びR2は一緒になつてトリアゾ基を形成し、R3
    は水素原子又は低級アルキル基を表わし、R4は
    低級アルキル基で任意に置換された環中に炭素原
    子３〜７個を有するシクロアルケニル基を表わ
    し、R5、R6及びR7はそれぞれ水素原子又は低級
    アルキル基を表わし、そしてＷは単結合又は低級
    アルキレン基を表わす。） ４５ 一般式 の安息香酸の誘導体と、一般式 のピベリジン誘導体とを反応させて下式を有す
    る化合物を得、 次いで該化合物を、希塩酸又は水酸化ナトリウ
    ム又は水酸化カリウムと共にアルコール水溶液中
    で20〜90℃の間の温度で、酸又はアルカリの加水
    分解に付することを特徴とする一般式 のピペリジン誘導体の製法： （上記式、、およびにおいてＡはアシル
    基がカルボン酸から誘導される低級アシルオキシ
    基を表わし、R1は水素原子、アミノ基又はアシ
    ル基がカルボン酸から誘導される低級アシルアミ
    ノ基を表わし、R2はニトロ基又は低級アルキル
    チオ基を表し、又はR1及びR2が一緒になつてト
    リアゾ基を形成し、R3は水素原子又は低級アル
    キル基を表わし、R4は低級アルキル基で任意に
    置換された環中に炭素原子３〜７個を有するシク
    ロアルケニル基を表わし、R5、R6及びR7はそれ
    ぞれ水素原子又は低級アルキル基を表わし、そし
    てＷは単結合又は低級アルキレン基を表わす。） ４６ 一般式 の安息香酸の誘導体のアミノ基をアシル基により
    保護し、次いで一般式 のピペリジン誘導体と反応させた後にＮ−アシル
    化中間生成物のアシル保護基を酸又はアルカリの
    加水分解により除くことを特徴とする、一般式 のピペリジン誘導体の製法： （上記式、およびXIにおいてＲはハロゲン原
    子又はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級ア
    ルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、ア
    ラルキルオキシ基、またはアシル基がカルボン酸
    から誘導される低級アシルオキシ基を表わし、
    R2はニトロ基又は低級アルキルチオ基を表わ
    し、又はNH2基とR2が一緒になつてトリアゾ基を
    形成し、R3は水素原子又は低級アルキル基を表
    わし、R4は低級アルキル基で任意に置換された
    環中に炭素原子３〜７個を有するシクロアルケニ
    ル基を表わし、R5、R6及びR7はそれぞれ水素原
    子又は低級アルキル基を表わし、そしてＷは単結
    合又は低級アルキレン基を表わす。） ４７ 一般式のピペリジン誘導体をそれ自体が
    公知の方法によつて薬剤学的に受容され得る酸付
    加塩に変える工程を伴う、特許請求の範囲第４０
    〜４６項のいずれか一項記載の製法。 ４８ 一般式のピペリジン誘導体（ただしＲは
    ヒドロキシ基を表わす）をそれ自体が公知の方法
    によつて薬剤学的に受容され得るアルカリ金属塩
    又はアルカリ土類金属塩に変える工程を伴う、特
    許請求の範囲第４０〜４６項のいずれか一項記載
    の製法。 ４９ 一般式 の安息香酸の誘導体と、一般式 のピベリジン誘導体と反応させて一般式 のピペリジン誘導体を得、次いでそれ自体が公知
    の方法により薬剤学的に受容され得る第四アンモ
    ニウム塩に転化することを特徴とする上記式の
    ピペリジン誘導体の第四アンモニウム塩の製法： （上記式、およびにおいてＲはハロゲン原
    子又はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級ア
    ルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、ア
    ラルキルオキシ基、又はアシル基がカルボン酸か
    ら誘導される低級アシルオキシ基を表わし、R1
    は水素原子、アミノ基またはアシル基がカルボン
    酸から誘導される低級アシルアミノ基を表わし、
    R2はニトロ基又は低級アルキルチオ基を表わ
    し、又はR1及びR2が一緒になつてトリアゾ基を
    形成し、R3は水素原子又は低級アルキル基を表
    わし、R4は低級アルキル基で任意に置換された
    環中に炭素原子３〜７個を有するシクロアルケニ
    ル基を表わし、R5、R6及びR7はそれぞれ水素原
    子又は低級アルキル基を表わし、そしてＷは単結
    合又は低級アルキレン基を表わす。）
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