JPH05505171A

JPH05505171A - 置換尿素化合物およびその製造並びに使用

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Publication number: JPH05505171A
Application number: JP2512602A
Authority: JP
Inventors: ハンセン　ジョン　ボンド
Original assignee: ノヴォノルディスクアクティーゼルスカブ
Priority date: 1989-09-08
Filing date: 1990-09-06
Publication date: 1993-08-05
Also published as: EP0491770A1; IE903082A1; CA2066696A1; IL95440A; NO920833L; HUT61019A; PT95248B; AU6341490A; ATE106885T1; EP0419397B1; IE69266B1; DE69009646D1; AU639487B2; PT95248A; DE69009646T2; NO920833D0; ES2054309T3; DK0419397T3; US5330990A; IL95440A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は治療上有効なＷ換尿素化合物およびその製造方法、該化合物を含有する薬理組成物ｄｉ！びに該組成物を使用する治療法に関するものである。

Ｅｒ１５８２６５およびＥｌ”２３５８７８はアサビシクロ側鎖および５−１＋Ｔ拮抗活性を有するベンズアミドおよび＠換尿素化合物を記載している。

新規かつ構造の明らかな高い５１１Ｔ、−拮抗活性をもつ一群の化合物が今や見出された。これらの化合物は５−１１７．−レセプタ拮抗活性、制吐作用および／または胃の運動増強活性を有する。

本発明は以下の一般式Ｉで示される化合物または薬理的に許容されるその塩を提供する。

ココで、Ｒ１は以Ｆ（７）式（１１）、（Ｉｌ＋）まり１ｉ（ＩＶ）：（Ｉ　＋）　（Ｉ　Ｉ　Ｉ）　（ＩＶ）（但し、ｎは２または３、ｐは１または２、ｑは１〜３、「は１〜３であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ１１．ｃ、、アルキル基またはＣ３−、シクロアルキル基を表す）、Ｒ２はＣＩ−ｍフルキル、Ｃ２−５ ’７”ルケニル、Ｃｘ−ａＴ）Ｉｔキニル、Ｃ３，４ンクロフルキル、ベンジル、フェニル、ｃ、、’ｒルコキ／％　Ｃｌ−ｇアルキルナＡ１アミノまたはアルキルアミノ基てＭｍされたメキザノＴゾールであるか、あるいはＲ２は−Ｃ−Ｒ ″′・Ｎ−［１−Ｒ’　（ここで、Ｒ’は水素原子またはメチル基であり、Ｒ７はＣｊ−ｔシクロアルキルで置換されていてもよいＣ１４アルキルであり、Ｒ３は水素またはハロゲン原子もしくはニトロ、置換アミノ、トリフルオロメチル、ＣＩ４アルキルまたはＣｌ−Ｓアルコキシ基を表す。

本発明は、また式（１）の化合物または薬理的に許容されるその塩の製造方法をも提供し、該方法は以下の一般式Ｖ：の化合物と以下の式ＶＩＪ−Ｒ’　（Ｖｌ）（Ｒ’、　Ｒ２およびＲ３は上記定義通りである）とを反応させる工程を含む。

上記式において、Ｒ８はＣＯＱ　（Ｑは核試薬で置換可能な基である）であり、Ｒ″とＲ９とは一緒に一口＝０を表すか、あるいはＲ＠は水素原子を表しくＲ’ が水素原子である場合）、またＲ″′がＣＯＱである場合、またはＲ＠−Ｎ−Ｒ ’がＮ＝Ｃ＝０である場合、ＪはＮＨ。

またはその反応性誘導体であり、あるいはＲ’が水素原子である場合、Ｊは式（ ν）の化合物とＣ０−Ｎ−結合を形成し得る活性化カルボニル基を含む基を表す。

本発明の化合物の製薬上許容される塩は公知の方法に従って生成し得る。酸付加塩は、例えば式（＋）の塩基性化合物と製薬上許容される有機または無機酸との反応により生成し得る。

５−ＨＴ３レセプタにおける５−ＨＴの作用と拮抗する式（１）の化合物は精神障害（例えば、分裂病および欝病）、不安および吐き気並びに嘔吐、特に癌の化学療法および放射線療法に関連するかかる症状などの状態の治療に有用である。

式（１）の化合物は、また胃の欝血、例えば消化不良、消化性潰瘍、逆流性食道炎、鼓腸および過敏性腸症候群などと共に発生する胃腸機能不全、偏頭痛および疼痛の治療においても有用である。式（＋）の化合物は更に、薬物および乱用物質依存症、欝病、および痴呆および他の認識障害の治療にも有用であり得る。

上記状態の幾つかに対する既存の薬物治療とは違い、本発明の化合物は、その高い５−ＨＴ、レセプタに対する選択性の故に、望ましからぬ副作用の発生は起こり得ないであろう。かくして、例えば神経弛緩性の薬物は錐体外路作用、例えば遅発性ジスキネシア等を生ずる恐れがあり、またベンゾジアゼピン類は依存症を生ずる恐れがある。

もう一つの局面によれば、本発明は精神障害（例えば、分裂病およびｔ病）、不安および吐き気並びに嘔吐、特に癌の化学療法および放射線療法に関連するかかる症状、胃の欝血、例えば消化不良、消化性潰瘍、逆流性食道炎、鼓腸および過敏性腸症候群などと共に発生する胃腸機能不全、偏頭痛および疼痛、薬物または乱用物質依存症、を病、および痴呆および他の認識障害をもつヒトまたは動物の治療法をも提供するものであり、該方法は有効量の式（１）の化合物または生理学的に許容されるその塩または溶媒和物を投与することを含む。

式（＋）の化合物は、以下の方法を利用して、その５−ＨＴ、拮抗活性につきテスト５−ＨＴは２種の異なるレセプタを介してモルモットの回腸の収縮を生ずる。即ち、１）筋肉上の５−）ＩＴ２レセプタを介する直接収縮および２）アセチルコリンの遊離を生ずる固有腸ニューロン上の５−ＩＴ、を介する間接的な収縮である。（５−ＨＴ２レセプタを遮断するために）メチセルギドの存在下で回腸の長さ全体に渡り５−４１７を投与することにより、５−ＨＴ、レセプタ活性をアッセイできる。

方法モルモットを頚管脱臼により殺し、回腸の端部１５ｃｍを取り出し、１．５−２．０　Ｃｌ１１の長さに調製し、かつ以下の組成（ＩＭ）のカルシウム欠乏タイロード液：　ＮａＣＩ（１３６，９）　、ＫＣＩ　（２，６８）、ＣａＣＩ　２（０，９＞、ＭｇＣｌ　、　（１，０５）、ＮａＣＯ５（１１，９）、ＮａＨ，ＲO４（０、４２）　、グルコース（５，５５）およびメチセルギド（１０−’Ｍ）を含む臓器浴１ｏＩｌｌ中に入わへ３７℃に維持し、９５％０２および５％ＣＯ□を供給した。筋肉の力学的活性は、ＨＳＥブリッジ増幅器を介して電位ペンレコーダに接続されたｌｌ５Ｅ　３５１アイソメトリツクトランスデユーサにより測定した。休止張力は１ｇであり、該組織は１時間平衡状態に維持した。

先ず、用量応答曲線を各組織上のアセチルコリンについて得た。次いで、−組織をタイロード液と共に２０分インキュベートし、かつ３つの組織をタイロード液および推定上の５−ＨＴ、拮抗剤と共にインキュベートした。このインキュベート後５−ＨＴに対する投与量応答曲線を全４種の組織における５−ＨＴに対して作製した（１種の対照３＋テスト薬剤）。５−ＩＴとの接触時間３０秒。

結果各組織のアセチルコリンに対する最大応答を測定し、５−ＨＴに対する応答は当該組織における該アセチルコリン（Ａｃｈ）の最大応答の最大百分率として計算した。

５−ＨＴ応答のピークを測定した。

各組織に対して１００％の最大アセチルコリン応答（３０秒で測定）を与える５ −）ＩＴの濃度を見積もった。

薬物の作用は、拮抗剤の存在下および不在下での１００％の最大Ａｃｈ応答を与える５−ＨＴの濃度との比（用量比）として定Ｉした。見積もった数値は用量比２を与える該拮抗剤の濃度（Ａ２）である。

本発明の幾つかの化合物をテストすることにより得られたテスト結果は第１表に示されている。

１８　０、０１２８　０、００１３７　０、００５１５　０、００１８１６　０、０１２公知のアジュバント、担体、または希釈剤と組み合わせた本発明の化合物、方よび場合によってはその製薬上許容される酸−付加塩は薬理組成物およびその単位投与形状にすることができ、このような形状としては、経口投与用として固体、例えば錠剤または充填カプセル、または液体、例えば溶液、懸濁液、エマルション、エリキシルまたはこれらを充填したカプセル剤、あるいは直腸投与用として坐剤の形状、更に非経口投与（皮下投与を含む）用として滅菌注射溶液などが使用できる。このような薬理組成物およびその単位投与形状は、付随的な活性化合物または化学物質と共にあるいはその不在下で、公知の成分を公知の割合で含むことができ、また単位投与形状は、意図した使用すべき毎日の用量範囲に応じた活性成分を、中枢神経系疾患を緩和するのに適当かつ有効な任意の量で含むことができる。１錠当たり１ｍｇおよびより広範には１〜３０１１ｇの有効成分を含有する錠剤は、従って適当な代表的単位投与形式である。

本発明の化合物は、かくしてガレヌス製剤の公知の方法に従って、調剤の処方に、例えばヒトを含む哺乳動物に経口並びに非経口投与に利用できる。

公知の賦形剤は、該活性化合物と有害な反応を起こさない非経口または経口投与に適した、製薬上許容される有機または無機担体物質である。

このような担体の例は水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪峻、脂肪酸モノグリセリド類およびジグリセ　 −リド類、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル類、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンを包含する。

該調剤は滅菌されへ必要ならば該活性化合物と有害な反応を起こさない助剤、例えば滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤および／または着色物質などと混合できる。

非経口投与に対して特に好ましいのは、注射可能な溶液または懸濁液であり、好ましくはポリヒドロキシエトキシル化ひまし油中に溶解した該活性成分を含む水性溶液である。

アンプルは有利には単位投与形状である。

経口投与に対して特に好ましいのは、タルクおよび／または炭水化物担体またはバインダなどを含む錠剤、ドラジェ、またはカプセルであり、該担体は好ましくはラクトースおよび／またはコーンスターチおよび／またはジャガイモ澱粉である。シロツプ、エリキシルなどは、甘味を付与したビヒクルを使用できる場合には利用できる。一般に、より広い範囲のものとして、本発明の化合物は、単位用量当たりの製薬上許容された担体中に０．０５−１００ａ＋ｇを含む単位用量形状で調剤される。

公知の錠剤成形技術により調製できる典型的な錠剤は以下の成分を含む。

活性成分　１．０ｍｇラクトース　６７、９　ａｇ　ｐｈ、Ｅｕｒ。

アビセル（商標：　Ａｖｉｃｅｌ）　３１．４　＠ｇアンバーライト（商標：Ａａｂｅｒｌｉｔｅ）ｌＲＰ８ｇ　１．０ｍｇステアリン酸マグネシウム　０．２５　ａ３　ｐｈ、　Ｅｕｒ。

以下本発明を、実施例を参照しつつ更に詳細に記載する。

実施例１　：　５−（２−アミノフェニル）−３−シクロプロピル−１，２，４ −オキサジアゾールメチル２−アミノベンゾエート（６ｇ：　４０　ｍＭ）およびシクロプロビル力ルポキサミドオキシム（５ｇ；　５０　ＭＲＩ）を、０．２５ｇのナトリウムおよび２ｇのモレキュラーシーブを含む乾燥エタノール中で１０時間還流した。この混合物を熱時に濾過し、冷却する＆２．８ｇの所定の生成物が白色針状晶として沈澱した。該濾液に水を添加して、更に３，２ｇの白色結晶を得ることができた。ＩＩＬＰ、　８４４−８４Ｊ℃。

同様な手順により以下の化合物を調製した。

５−（２−アミノフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール：Ｍ、Ｐ、　１１８．２−１１９．８℃ ５−（２−アミノフェニル）−３−フェニル−１，乙４−オキサジアゾール：Ｍ、Ｐ、　１２８−１２９℃ ５−（２−アミノフェニル）−３−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール：Ｉｔ　Ｐ、　３６．４−３６．６℃ ５−（２−アミノ−６−クロロフェニル）〜３−シクロプロピルー１．２．４〜オキサジアゾール：　Ｍ、Ｐ、１０３−１０５℃５−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール：　Ｍ、Ｐ、　１３５−１３６℃５−（２−アミノ−３−メチルフェニル）−３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール：　Ｍ、Ｐ、　１３７−１３８℃実施例２：２〜（Ｎ−メトキシイミノメチル）−二トロベンゼン２００　ｍｌのＤＭＦに溶解した２−ニトロペンザルデヒド（１０ｇ：　６６　ｍＭ）溶液に、０−メチルヒドロキシラミ：／−Ｈ（：Ｉ　（８，３ｇ：　０．１　Ｍ＞およびＮａＨＣＯ−（８，４ｇ；　Ｏ，］　１Ｍを添加した。次に、この混合物を８０℃で２時間撹拌し、小体積となるまで真空下で濃縮した。８．０を添加することにより所定の化合物を結晶化した。Ｎ２０から再結晶して、白色結晶１２ｇを得た。−８Ｐ、　４４−４５℃。

実施例３：２−アミノ−Ｎ−メトキシイミノメチルベンゼン９９．９％エタノール３５０１に２−（Ｎ−メトキシイミノメチル）−二トロベンゼン（６，５ｇ）を溶解した溶液を室温、１気圧にて、０．７ｇの１０％Ｐｄ担持炭素を使用して接触的に還元した。咳還元の完了時点で、この溶液を濾過助剤を通して瀘通し、真空下で濃縮した。生成物を塩化メチレンに再溶解し、シリカゲルを通して濾過した。溶媒の蒸発により油状物として所定の生成物を得た。

同様な手順で以下の化合物を調製した。

２−アミノ−Ｎ−エトキシイミノメチルベンゼン：油状物２−アミノ−Ｎ−シクロプロピルメトキシイミノメチルベンゼン；油状物２−アミノ−Ｎ−イソプロポキンイミノメチルベンゼン；油状物実施例４：２−＜２−アミノフェニル）−５ −メチル−１，３，４−オキサジアゾールイサト酸無水物＜１６．３　ｇ；　０゜ＩＭ）、ｐ−トルエンスルフォン酸（０，２ｇ；］。１−）、氷酢酸（１０ｍｌ）、Ｔ七トヒドラジド（７，４ｇ；　０．　Ｉ　Ｍ）および無水トルエン（９０ｍｌ）の混合物を１２０℃にて４時間撹拌し、室温まで冷却し、氷水中に注ぎ込んだ。トルエン（５００ｍｌ）を添加し、生成する相を分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２Ｘ１００會ｌ）。

併合した有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた油状物を温酢酸エチルに溶解した。冷却し、エーテルを添加することにより、３．４ｇの所定の生成物が沈澱した。賛、Ｐ、　１５２−１５８℃。

同様な手順で以下の化合物を調製した。

２−（２−アミノフェニル）−１，λ４−オキサジアゾール；　Ｍ、　Ｐ、　２０６〜２０９℃２−（２−アミノフェニル）−５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール；　Ｍ、　Ｐ、　８９−９２℃２−（２−アミノフェニル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール、　Ｍ、　Ｐ、　１６３−１７０℃実施例５　：　Ｎ−（２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール− ５−イル）フェニル）−Ｎ’−（エンド−８−メチル−８−アザビンクロ［３，２，１１オクト３−イル）尿素・ＨＣｌ０℃にてＮ、気流下で撹拌したホスゲンのトルエン溶液（８，５ａｌ；　２．６　ｋｌ）に、１７５１１１の無水塩化メチレン中に５−（２−アミノフェニル） −３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（３，０ｇ；　２０　ｍＭ）を溶解した溶液を滴下した。この溶液１００　ｍｌを添加した後、６゜５− １の無水トリエチルアミンを添加した。添加の際、該混合物を０℃にて１５分間撹拌し、その後１０１のＣＨ２Ｃｌ、に（エンド）−８−メチル−８−アザビンクロ（３，２，１１オクタン−３−アミン＜２．８　ｇ；　２０　ｍＭ）を溶解した溶液を添加した。

この混合物を室温にて３時間撹拌し、１５０１の飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルから３回再結晶して、１．３ｇの所定の生成物を白色結晶として得た。

この生成物をエタノールに再溶解し、無水塩酸のエーテル溶液を添加することにより塩酸塩として沈澱させて、１．３ｇの生成物を得た。ＬＰ、　１７８−８０ ℃。

実施例６：Ｎ−（エンド−８−メチル−８−アザビンクロ［３，２，１１オクト３−イル−Ｎ　’　−（２−（３−メチル−１，２，４〜オキサジアゾール−５ −イル）フェニル）尿素・ＨＣｌ０℃にてＮ２気流下で撹拌したホスゲンのトルエン溶液（４ｍｌ；　２．６　Ｍ＞に、１００１の無水塩化メチレン中に５−（２−アミノフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１，４ｇ；　８　ｗＭ）を溶解した溶液を滴下した。この溶液５（）ＩＩＩを添加した後、２．８ｓ＋ｌの無水トリエチルアミンを添加した。添加の際、該混合物を０℃にて１５分間撹拌し、その後１０１１のＣＨ２Ｃｌ２に（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−アミン（１，１ｇ：　８ｇＭ＞を溶解した溶液を添加した。この混合物を室温にて３時間撹拌し、１５０■Ｉの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルから３回再結晶して、１．０ｇの所定の生成物を白色結晶として得た。この生成物をエタノールに再溶解し、無水塩酸のエーテル溶液を添加することにより塩酸塩として沈澱させて、０．７６ｇの生成物を得た。ＩＬＰ、　１５６（６０℃。

０℃にてＮ２気流下で撹拌したホスゲンのトルエン溶液（６，５ｇｉｌ；　Ｉ９３　Ｍ＞に、５０１の無水塩化メチレン中に５−（２−γミノフェニル）−３− ブチル−１，２，４−オキサジアゾール（１，３ｇ；　６　ａ＋Ｍ）を溶解した溶液を滴下した。この溶液２５ｍ１を添加した後、１．７ａｌの無水トリエチルアミンを添加した。添加の際、該混合物を０℃にて１５分間撹拌し、その後５１のＣ１１２Ｃ１，に（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロｌ：３．２．１ ’１オクタン−３−アミン（１，０ｇ；　７ｍＭ）を溶解した溶液を添加した。

この混合物を室温にて２０時間撹拌し、５０ｆｆ１１の飽和重炭酸す）ＩＪウム溶液、５０＠ｌの水および５０＋ｓｌの飽。

和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた油状物をアセトン（５ａｌ）に溶解し、５−１のアセトンに蓚酸＜０．６ｇ）を溶解した溶液で処理して、０．６ｇの所定の生成物を白色結晶として得た。！ＬＰ、　１８０−１８１℃。

実施例８　：　Ｎ−（２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ’−（エンド−９−メチル−９−７ザビシクロ［３，３，１］ノン−３−イル）尿素、）ＩｃＩ０℃にてＮ２気流下で撹拌したホスゲンのトルエン溶液（Ｉ７　ｍｌ；　１．９３　Ｍ＞に、１００ｆｆｉ１の無水塩化メチレン中に５−　（２−アミノフェニル）−３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール＜１．６　ｇ：　８　ｓＭ＞を溶解した溶液を滴下した。この溶液５０ｓｌを添加した後、２．５ａｌの無水トリエチルアミンを添加した。添加の際、該混合物を０℃にて１５分間撹拌し、その後１０ｍ１のＣＬＣＩｚに（エンド）−９−メチル−９−アザビンクロ［３，３，１Ｅノナン−３−アミン（１ｇ；　６．４ｇＭ）を溶解した溶液を添加した。この混合物を室温にて３時間撹拌し、５０１１１の飽和重炭酸す）ＩＪウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた油状物をメタノールに溶解した。エーテルの添加により１．８ｇの所定の生成物を白色結晶として得た。

この生成物をエタノールに溶解し、無水塩酸のエーテル溶液の添加により塩酸塩として沈澱させ、所定の生成物１．４ｇを得た。Ｍ、　ｐ、　１４５−１４７．５℃。

実施例９：Ｎ−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト３−イル）−Ｎ’−（２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５ −イル）フェニル）尿素、ＨＣｌ０℃にてＮ、気流下で撹拌したホスゲンのトルエン溶液＜８．５　＊Ｉ　；　１．９Ｍ）に、５０−１の無水塩化メチレン中に５−（２−アミノフェニル）−３ −フェニル−１，２，４−オキサジアゾール（１，９ｇ＋　８　ｍＭ）を溶解した溶液を滴下した。この溶液２５ｍ１を添加した後、３．５＠ｌの無水トリエチルアミンを添加した。添加の際、該混合物を０℃にて１５分間撹拌し、その後１ｋｌのＣＨ，Ｃ１，に（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ（：３，２．１）オクタン−３−アミン（１，４ｇ；　１０−Ｍ）を溶解した溶液を添加した。この混合物を室温にて２０時間撹拌し、５０１１１の飽和重炭酸すｌ−Ｕラム溶液、５麺１の水および５０ｍ１の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた生成物をアセトンで洗浄し、エタノールに溶解し、無水塩酸のエーテル溶液の添加により塩酸塩として沈澱させた。エタノールとメタノールとで再結晶して、所定の生成物０．９ｇを得た。Ｍ、Ｐ、　２８１−２８２℃。

０℃にてＮ２気流下で撹拌したホスゲンのトルエン溶液（１，５＠Ｉ　；　１．９Ｍ）に、３０１１＋の無水塩化メチレン中に５−（２−アミノフェニル）−３ −シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（０，５ｇ：　２．５ｇＭ）を溶解した溶液を滴下し、次いで０．８ａｌの無水トリエチルアミンを添加した。添加の際、該混合物を０℃にて１５分間撹拌し、その後１０ＩｌｌのＣＨ２Ｃｌ２に３−アミノキヌクリジンチル（０，１８ｇ＋　１．４ｍＭ）を溶解した溶液を添加した。この混合物を室温にて４時間撹拌し、２５ｍ１の飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾煙し、真空下で濃縮した。得られた油状物をメタノールに溶解した。エーテルを添加することにより所定の生成物０．３８ｇを白色結晶として沈澱させた。この生成物をエタノールに溶解し、無水塩酸のエーテル溶液の添加により塩酸塩として沈澱させ、所定の生成物０．３ｇを得た。Ｍ。

Ｐ、　２２９−２３３℃。

実施例１にＮ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ（３，３，１）ノン− ３−イル）−ＩＩ’−（２−（３−フェ二Ｊレー１．２．４−オキサジアソ′− ル−５−イル）フェニルシン尿素０℃にてＮ２気流下で撹拌したホスゲンのトルエン溶液（１７ｍｌ　；　１．９Ｍ）に、１００ｍ１の無水塩化メチレン中に５−（２−アミノフェニルツー３− フェニル−１，２，４−オキサジアゾール＜３．８　ｇ；　１６ｍＭ）を溶解した溶液を滴下した。この溶液５０１１１を添加した後、７ａｌの無水トリエチルアミンを添加した。添加の際、該混合物を０℃にて１５分間撹拌し、その後１０口１のＣ）Ｉ、ＣＩ２に（エンド）−９−メチル−９−アブビシクロＣ３，３，１）ノナン−３−アミン（１，５ｇ；　１０　ｍＭ）を溶解した溶液を添加した。この混合物を室温にて２４時間撹拌し、５０１１の飽和重炭酸ナトリウム溶液、５０ｍ１の水および５０＋＋＋Ｉの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。この生成物をメタノールで圧潰して、所定の化合物１．０ｇを得た。Ｍ、Ｐ、　１８２−１８５℃。

実施例１２　：　Ｎ−＜２−（３−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５ −イル）フエニノリー％＋−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１１ノン−３−イル）尿素０℃にてＮ２気流下で撹拌したホスゲンのトルエン溶液（６，５ａｌ　：　ｌ、　９ｋｌ）に、５０ｆｆｉ１の無水塩化メチレン中に５−（２−アミノフェニル）−３−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール（１，４３ｇ；　６　ａ＋Ｍ）を溶解した溶液を滴下した。この溶液２５１を添加した後、１．７１の無水トリエチルアミンを添加した。添加の際、該混合物を０ ℃にて１５分間撹拌し、その後５ｍｌのＣ１１２［：１２に（エンド）−９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１Ｅノナン−３−アミン（１，１ｇ；　７１１Ｍ）を溶解した溶液を添加した。この混合物を室温にて２４時間撹拌し、５０ｍ１の飽和重炭酸ナトリウム溶液および５軸Ｉの水で洗浄した。

有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた生成物をエタノールに溶解し、無水塩酸のエーテル溶液の添加により塩酸塩として沈澱させた。

この生成物をエタノールから再結晶して、所定の化合物１．７ｇを白色結晶として得た。闘、Ｐ、２１７−２１８℃。

実施例１３：〜（３−クロロ−２−（３−シクロプロピル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）フェニル）　−Ｎ’−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，Ｉｌノン−３−イル）尿素０℃にてＮ２気流下で撹拌したホスゲンのトルエン溶液（ζｌ；１，９Ｍ）に、６−１の無水塩化メチレン中に５−（２−アミ八６−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（２，０ｇ；　８．５ｗＭ）を溶解した溶液を滴下した。この溶液３麺１を添加した後、４．８ｆｆｌＩの無水トリエチルアミンを添加した。添加の際、該混合物を０℃にて１５分間撹拌し、その後１０ｍ１のＣＬ［ｌｔに（エンド）−９−メチル−９−アザビンクロ〔３，３，１〕ノナン−３−アミン（０，９ｇ；　６．２ｍＭ）を溶解した溶液を添加した。

この混合物を室温にて２４時間撹拌し、１５０１の飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた油状物をアセトンで処理して、所定の生成物１．３ｇを白色結晶として得た。ｔｐ、１９９−２０３１゜実施例１４　：　Ｎ−（５−クロロ−２−（３−ンクロブロピルー１．２．４− オキサジアゾール−５−イル）フェニル）　−Ｎ’−（エンド−９−メチル−９ −アザビシクロ［３−３−１１ノン−３−イル）尿素０℃にてＮ、気流下で撹拌したホスゲンのトルエン溶液（４，２ａｌ；　１．９　Ｍ）に、４０１１１の無水塩化メチレン中に５−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１゜２．４−オキサジアゾール（１ｇ；　４５ｋｌ）を溶解した溶液を滴下した。この溶液２０ｍ１を添加した後、２．４１１＋１の無水トリエチルアミンを添加した。添加の際、該混合物を０℃にて１５分間撹拌し、その後１０１のＣ）１．Ｃ１，に（エンド）−９−メチル−９−アザビシクロＣ３，３，１］ノナン−３−アミン（ｌ　ｇ；　６．５＋１ｋｌ）を溶解した溶液を添加した。この混合物を室温にて３時間撹拌し、１５０１の飽和重炭酸す）ＩＪウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた油状物をエタノールから再結晶して、所定の生成物０．９ｇを白色結晶として得た。＋ｔｐ、　１９６−１９７℃。

０℃にてＮ２気流下で撹拌したホスゲンのトルエン溶液（３ｍｌ；　１９Ｍ）に、２５ｍ＋の無水塩化メチレン中に２−アミノ−Ｎ−シクロプロピルメトキシイミノメチルベンゼン（０，４７ｇ　；２．５１１Ｍ＞を溶解した溶液を滴下し、次いで０．８１の無水トリエチルアミンを添加した。添加の際、該混合物を０℃ にて１５分間撹拌し、その後５ｍｌのＣＩ、ＣＩ、に（エンド）−８−メチル− ８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−アミン（０，２ｇ；１、４ｇＭ）を溶解した溶液を添加した。この混合物を４０℃にて３０時間撹拌し、１５０ −１の飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール／トリエチルアミン（１００：１））で精製した。この生成物をエタノール　−に溶解し、無水塩酸のエーテル溶液の添加により塩酸塩として沈澱させて、所定の生成物０．１ｇを得た。ｌ（Ｐ、　１２７℃（分解）。

０℃にてＮ２気流下で撹拌したホスゲンのトルエン溶液（３ｓｌ　；　１．９Ｍ＞に、２５ｍ１の無水塩化メチレン中に２−アミノ−Ｎ−エトキシイミノメチルベンゼン（０，４１ｇ：Ｌ　５ｇ組を溶解した溶液を滴下し、次いで０．８−［の無水）＋７エチルアミンを添加した。

添加の際、該混合物を０℃にて１５分間撹拌し、その後５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に（エンド）−８−メチＪｌ／−８−７ザビシクＯ［：３．２．ｌ］オクタ７−３ −７ミン（０，２ｇ　；　１．４ｗＭ）を溶解した溶液を添加した。この混合物を４０℃にて３０時間撹拌し、１５０信１の飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：メタノール／トリエチルアミン（１００：１））で精製した。この生成物をエタノールに溶解し、無水塩酸のエーテル溶液の添加により塩酸塩として沈澱させて、所定の生成物０．２３ｇを得た。Ｍ −Ｐ、　１６５−１７８℃（分解）。

０℃にてＮ２気流下で撹拌したホスゲンのトルエン溶液（４ｍｌ　；　ｌ　６Ｍ）に、９０ｍ１の無水塩化メチｌノン中に２−アミノ−Ｎ−メトキシイミノメチルベンゼン（１４ｇ；　９．３ｓｉｌＩ）を溶解した溶液を滴下した。該溶液４５ｍ１を添加した後、３ｓｌの無水トリエチルアミンを添加した。添加の際、該混合物を０℃にて１粉関撹拌し、その後１０ｍ１のＣＬＣ１２に（エンド）−８ −メチル−８−アザビシクロ（３，′Ｌ１］オクタンー３−アミン（２，８ｇ；　２０ａ＋Ｍ）を溶解した溶液を添加した。この混合物を室温にて２０時間撹拌し、１５〇−１の飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール／トリエチルアミン（１００：１））で精製した。この生成物をアセトンに溶解し、無水塩酸のエーテル溶液の添加により塩酸塩として沈澱させて、所定の生成物０．１４ｇを得た。ＬＰ、　１５２（５３℃。

０℃にてＮ２気流下で撹拌したホスゲンのトルエン溶液（４ｓｌ；Ｌ礪）に、９０５ｍ１の無水塩化メチレン中に２−アミノードメトキシイミノメチルベンゼン（１４ｇ；９，３ｇＭ）を溶解した溶液を滴下した。該溶液−１を添加した後、３−１の無水トリエチルアミンを添加した。添加の際、該混合物を０℃にて１５分間撹拌し、その後１０１１＋のＣＨ２Ｃｌ２に（エンド）−９−メチノＬＳ９ −アザビシクロ［３，３，１］ノナン−３−アミン（３，１ｇ；　２ｈＭ）を溶解した溶液を添加した。この混合物を室温にて２４時間撹拌し、１５０ｍ１の飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルから再結晶して、所定の生成物０．４ｇを白色結晶として得た。ｔｐ、　１５０−１５１℃。

実施例１９：Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１：ｌノン−３−イル）−Ｎ’−＜２−（２−メチル−１，３，４−オ牛すジアソ′−ル −５−イルンフェニル）尿素・ＨＣｌ０℃にてＮ２気流下で撹拌したホスゲンのトルエン溶液（′２．．４＋ｓｌ　；　１．９３Ｍ）に、５０−１の無水塩化メチレン中に２−（２−アミノフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（０，１７ｇ；　４．１１１＋Ｍ）を溶解した溶液を滴下した。該溶液を添加した後、１．３１の無水トリエチルアミンを添加した。添加の際、該混合物を０℃にて１５分間撹拌し、その後１０ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２に（エンド）−９−メチル−９−アザビシクロＣ３，３，１フノナン−３−アミン（０，５２ｇ；　３．４　ｍＭ）を溶解した溶液を添加した。この混合物を室温にて３時間撹拌し、１５０　ｍｌの飽和重炭酸す）　ＩＪウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（メタノール／トリエチルアミン（１００：１））で精製して、所定の生成物０．５４ｇを白色結晶として得た。

この生成物をメタノールに溶解し、無水塩酸のエーテル溶液の添加により塩酸塩として沈澱させて、所定の生成物０．４７ｇを得た。Ｍ、Ｐ。

１５６−１６０℃。

実施例２０　：　Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アゾビシクロ［３，３，１］ノン−３−イルン−Ｎ　’　−（２−（１，３，４−才キサジアゾール−２−イル）フェニル）尿素・ＨＣｌ０℃にてＮ２気流下で撹拌したホスゲンのトルエン溶液（２，４ｓｌ；　Ｌ９３Ｍ）に、５ｆ）ｍｌの無水塩化メチレン中に２−（２−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（０，６５ｇ；４３１１Ｍ）を溶解した溶液を滴下した。該溶液を添加した後、１３ｍ１の無水トリエチルアミンを添加した。添加の際、該混合物を０℃にて１５分間撹拌し、その後１〇−１のＣＨ２Ｃｌ２に（エンド）−９−メチル−９−アブビシクロ［３，３，１）ノナン−３−アミン（０，５２ｇ；　３．４　ｍＭ）を溶解した溶液を添加した。この混合物を室温にて３時間撹拌し、１５０１の飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／トリエチルアミン（１００：１））で精製して、所定の生成物０．３２ｇを白色結晶として得た。この生成物をメタノールに溶解し、無水塩酸のエーテル溶液の添加により塩酸塩として沈澱させて、所定の生成物０．２５ｇを得た。

ｌｔＰ、１５６−１６０℃。

実施例２１：Ｎ−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロＣ３，２，１］オクト−３−イル）−Ｎ’−（２−＜２−メチル−１，３，４−才キサジアゾール− ５−イル）フェニル）尿素・）ＨＣｌ０℃にてＮ２気流下で撹拌したホスゲンのトルエン溶液（２，４ｓｌ　；　１．９３Ｍ＞に、５−１の無水塩化メチレン中に２−（２−アミノフェニル）−５− メチル−１，３，４−オキサジアゾール（０，７１ｇ；　４１ｇＭ＞を溶解した溶液を滴下した。該溶液２５ａ１を添加した後、１−３−１の無水トリエチルアミンを添加した。添加の際、該混合物を０℃にて１５分間撹拌し、その後１０１１１のＣＨ２Ｃｌ２ｆニ（ｆｆ−７）’）−８−、ｎ　チル８−７ザビシクＯ（３，２，１）オクタン−３−アミン（０−４７ｇ：　３．４　ｄ）を溶解した溶液を添加した。この混合物を室温にて３時間撹拌し、１５０１の飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／トリエチルアミン（１００：１））で精製した。この生成物をメタノールに溶解し、無水塩酸のエーテル溶液の添加により塩酸塩として沈澱させて、所定の生成物０．２ｇを得た。１ｌＬＰ、１５５℃（分解）。

実施例２２：Ｎ−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロｌ：３．２．１］オクト３−イル）−Ｎ　’　−（２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）尿素−ＨＣｌ０℃にてＮ、気流下で撹拌したホスゲンのトルエン溶液（２，４ｓｌ；　ｕ　Ｍ）に、５０ｍ１の無水塩化メチレン中に２−（２−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（０，６５ｇ；ｔＯｓＭ）を溶解した溶液を滴下した。該溶液２５ｍ１を添加した後、Ｌ３ｍｌの無水トリエチルアミンを添加した。添加の際、該混合物を０℃にて１５分間撹拌し、その後１〜１のＣＨ，ＣＩ２に（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［：３．２．１）オクタン−３−アミン（０，４９ｇ；　３．５　ｍＭ）を溶解した溶液を添加し九〇の混合物を室温にて４時間撹拌し、１５０■ｌの飽和重炭酸す）ＩＪウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／トリエチルアミン（１００：１））で精製した。この生成物をメタノールに溶解し、無水塩酸のエーテル溶液の添加により塩酸塩とじて沈澱させて、所定の生成物０．６ｇを得た。ＬＰ、　１２５℃（分解）。

０℃にてＮ２気流下で撹拌したホスゲンのトルエン溶液（３，４ｓｌ；　１９３Ｍ）に、１５ａ＋１の無水塩化メチレン中に２−（２−アミノフェニル）〜５− ブチルー１．３．４−オキサジアゾール（０，５ｇ；　２．３ｇＭ）を溶解した溶液を滴下し、０．９ｓｌの無水トリエチルアミンを添加した。添加の際、該混合物を０℃にて１５分間撹拌し、その後１０１１１のＣＬ、：Ｉｔに（エンド）〜９−メチルー９−アザビシクロＩ：３．３．１］ノナン−３−アミン＜０．４ｇ；２，６ｇＭ）を溶解した溶液を添加した。この混合物を室温にて２０時間撹拌し、２５曽１の飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた油状物をアセトンに溶解し、蓚酸のアセトン溶液の添加により蓚酸塩として沈澱させた。エタノールおよびエーテルから再結晶して、所定の生成物０．４ｇを得た。１ｌＬＰ、９５℃（分解）。

０℃にてＮ２気流下で撹拌したホスゲンのトルエン溶液（５，２１１１；　１．９１ｉｔ）に、２５−■の無水塩化メチレン中に５−（２−アミノ−３−メチルフェニンリー３−ンクロブロビル−１，２，４−オキサジアゾール（１，１ｇ；　５ｍＭ）および１．４ｓｌの無水トリエチルアミンを溶解した溶液を滴下した。添加の際、該混合物を０℃にて１時間また室温で２時間撹拌した。この混合物を、次に真空下で濃縮し、２５１の無水塩化メチレンおよび１．４１の無水トリエチルアミン中に再溶解した。その後ｆｏａｌのＣＨｚＣＩ２に（エンド）−９ −メチル−９−アザビシクロｌ：３．３．１）ノナン−３−アミン（１，１ｇ：　７ｇＭ）を溶解した溶液を添加した。この混合物を室温にて２０時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させた後アセトンで圧潰することにより、所定の生成物１．５ｇを得た。

ｊｔＰ、　１ｇ９−１９２℃０実施例２５０℃にてＮ２気流下で撹拌した、１００　ｍｌの無水塩化メチレン中のホスゲンのトルエン溶液＜１２．６ｓｌ　；　１．９Ｍ）に、７−１の無水塩化メチレン中に２−アミノベンゾニトリル（２，３６ｇ：　２０　ａＭ）を溶解した溶液を滴下し、次いで６．３１のトリエチルアミンを添加した。添加の際、該混合物を０℃にて１０分間撹拌し、その後２５１ｍ＋の塩化メチレンに（エンド）−３− アミノ−９−メチル−９−アザビシクロｌ：３．３．１１ノナン（３，５５ｇ；２２．８ｉｔＭ）を溶解した溶液を添加した。この混合物を室温にて１時間撹拌し、飽和重炭酸す）ＩＪウム溶液、水および飽和塩化す）Ｕラム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾煙し、真空下で濃縮した。エーテルで圧潰することにより、所定の生成物３．７ｇを得た。ｌｔ、Ｐ、　１５１−１５９℃。

１０ｍ１の無水メタノールに溶解したナトリウム（０，３２ｇ：　１４ｇＭ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０，９９ｇ；　１４ｍＭ＞を添加した。この混合物を室温にて１時間撹拌し、濾過した。該濾液にＮ−（２−シアノフェニル）−Ｎ’−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロＣ３，３，１３ノン−３ −イル）尿素（４１７ｇ；　１４ｇＭ）を添加した。該混合物を室温で６０時間撹拌した後、エーテルを添加して所定の生成物を沈澱させた。収量３．７５　ｇ、　ＬＰ、　１７ｇ−１１１０℃。

０℃で撹拌した無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ：　２０　ａ＋１）に塩化ベンゾイル（０，２ｇ；１．４ｉｔＭ）を溶解した溶液に、４−１の無水ＤＭＰに１１−　（２−ヒドロキシアミジノフェニル）　−Ｎ’−（エンド−９−メチル− ９−アザビシクロ［３，３，１］ノン−３−イル）尿素（０，４ｇ：　１．２５　ｓＭ＞を溶解した溶液を滴下した。室温で１時間放置後、該混合物を真空下で濃縮し、エーテルを添加して半結晶性生成物を沈澱させ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＬＣＩ２／Ｃ）ＩＪＨ４’ｌ　（ｖ／ｖ））で精製した。得られた油状物を塩化メチレンに溶解し、ｌｌＣｌのエーテル溶液の添加により所定の生成物を沈澱させた。収＃ｒ０．２ｇ、　Ｍ、　Ｐ、　＞　９０℃ （分解ン。

実施例２６：　Ｎ−（２−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３− イル）フェニル）　−Ｎ’−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロＣ３，３，２）ノン−３−イル）尿素１ＣＩ０℃で撹拌した無水ＴＩＩＦにプロピオン酸無水物（１６０■ｇ；　１．２３ｍＭ）を溶解した溶液に、２＋１１の無水開ＦにＮ−（２−ヒドロキシアミジノフェニル）　−！１’−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロｌ：３．３．１］ノン−３−イル）尿素（０，３２ｇ；　ｌｄ＞を溶解した溶液を滴下した。室温で１時間放置後、該混合物に８ｋｌのエーテルを添加して生成物を沈澱させ、これをカラムクロ７トグラフイー（シリカゲル、ＣＨ，ＣＩ　、／Ｃ）１．０１１４：１　（ｖ／ｖ））で精製して、所定の生成物を得た。収量２００　ａ＋ｇ、　Ｍ、Ｐ−＞　７６℃（分解）。

実施例２７：　）ｌ−（２−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）　−Ｎ’−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１）ノン−３−イル）尿素、ＭＣｌ０℃で撹拌した２０ｍ１の無水ＴＨＰにシクロプロピルカルボニルクロリド（７０ｓｇ；０、７ｍＭ）を溶解した溶液に、２−１の無水ＤＭＦにＮ−（２−ヒドロキシアミジノフェニル）　−）１’−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１］ノン−３〜イル）尿素（０，２ｇ；　０．６　ｄ）を溶解した溶液を添加した。室温で１時間放置後、沈澱を濾別し水（２０１１１）中で５時間還流した。該混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ、で抽出した。有機相をＭｇＳ［］＜上で乾燥し、真空下で乾燥した。この生成物をメタノールに溶解しＨＣＩのメタノール溶液で処理して、所定の生成物を得た。収量１１０　＋＊ｇ１１１ＬＰ、　＞　８５℃（分解）；　ＭＳ　（７０ｅＶ）　ｍＨｚ：　３８１　（５２％、　Ｍ’　）、　２０１　（２０）、　１７９　（３７）、　１５３（３０）、１３８（５０）、１１０（７５ン、９６（１００）。

実施例２Ｂ：　Ｎ−（２−（５ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３ −イル）フェニル）−１−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ（３，３，１）ノン−３−イル）尿素、ＨＣｌ０℃で撹拌した２０＋ｓｌの無水ＴＨＦにトリメチルアセチルクロリド（０，２ｇ：　１．６５ｄ）を溶解した溶液に、２■ｌの無水ＤＭＰにＮ−（２−ヒドロキシアミジノフェニル）−Ｎ＝（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ（３，３，１１ノン−３−イル）尿素（０，４ｇ；１゜２５−）を溶解した溶液を添加した。室温で５時間放置した後、更に０．６ｇのトリメチルアセチルクロリドを添加し、１６時間連続的に撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ，ＣＩ２／Ｃ８，ＯＨ４：１　（ｖ／ｖ））で精製し、収量４２０　ｔａｇで所定の生成物を白色結晶として得た。ｌｔＰ、＞８０℃（分解）。

実施例２９：　Ｎ−（２−（５−ブチル−１，２，４〜オキサジアゾール−３− イル）フェニル）−Ｎ’−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロｌ：３．３．１）ノン−３−イル）尿素、ＨＣｌ０℃で撹拌した２ｋｌの無水ＴＨＦに無水ペンタン酸（０，２６ｇ；　１４５Ｍ＞を溶解した溶液に、２■ｌの無水ｆ１ＭＦにト（２−ヒドロキシアミジノフェニル）　−１ｉ’−（エンド−９−メチルートアザビシクロ［３，３，１）ノン −３−イル）尿素（（１４ｇ；　Ｌ２５ｍＭ）を溶解した溶液を添加した。室温で１時間放置後、更に８０ｍ１のエーテルを添加して生成物を沈澱させ、該生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｃ１，Ｃ１２／Ｃ１，ＯＨ４：ｌ　（Ｖ／Ｖ））で精製し、収量２００　ｍｇで所定の生成物を得た。ＬＰ、＞８０℃（分解）。

実施例３０：　Ｎ−（２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾーノＬ／−５−イル）−４−ニトロフェニル）　−Ｎ’−（エンド−９−メチル− ９−アザビシクロ［３，３゜１〕ノン−３−イル）尿素０℃にてＮ、雰囲気下で撹拌した２５ｓ４の塩化メチレンおよびホスゲンのトルエン溶液（５，２ｍｌ　；　１．９４　Ｍ）に、２−１の無水塩化メチレンに５ −（２−アミノ−４−ニトロフェニル）−３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（１，５ｇ；　１６ｓｌｌｌ）を溶解した溶液を滴下した。ｌｈｌの該溶液を添加する際に、１．４ｓｌのトリエチルアミン（１０ｗＭ）を添加した。添加完了後、該混合物を０℃にて１時間および室温にて２時間撹拌した。

次いで、該混合物を真空下で濃縮し、２５■１の塩化メチレンおよび１、Ｌｓｌのトリエチルアミンに再溶解した。この溶液に１−１の塩化メチレンに３−ア− メチルー９−アザビシクロ［３，３，１］ノナン（１，１ｇ；　７ｇＭ）を溶解した溶液を滴下し、得られた混合物を室温にて７２時間撹拌した。次いで、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化す）ＩＪウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＬＣＩ　、／［”Ｈ３０Ｈ／濃厚水酸化アンモニウム９０：１０：０．５（Ｖ／Ｖ／Ｖ））で精製し酢酸エチルで圧潰した後黄色結晶として所定の生成物を収量１１０ｌ１で得た。ＬＰ、　２３６−２３７℃。

０℃にてＮ２雰囲気下で撹拌したホスゲンをトルエンに溶解した溶液（４２諺１：１．９Ｍ）に、１５＋８１の無水塩化メチレンに５−（２−アミノフェニル） −３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール（０，８ｇ；　４　ａ＋Ｍ）および１．１ｍｌのトリエチルアミンを溶解した溶液を滴下した。添加の際に該混合物を０℃にて１時間および室温にて２時　−間撹拌した。次いで、該混合物を真空下で濃縮し、２５ｍ１の無水塩化メチレンおよび１．１ｍｌの無水トリエチルアミンに再溶解した。その後、この溶液に１０１１１の塩化メチレンに（エンド）−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１）ノナン（０，６ｇ；　４ｍＭ）を溶解した溶液を添加した。得られた混合物を室温にて２０時間撹拌し、飽和重炭酸す）　ＩＪウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた油状物をアセトンに溶解し、２１０ア七トンに溶解した蓚酸（０，５ｇ）で処理して、所定の生成物を沈澱させた。収量１．３ｇ、　Ｍ、Ｐ、　１１０−１１３℃。

０℃にてＮ２雰囲気下で撹拌したホスゲンをトルエンに溶解した溶液（５，２ｍｌ；１、９Ｍ）に、２５−１の無水塩化メチレンに５−（１−アミノ−３−メチル−２−フェニル）−３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（０，９ｇ；　４　ｓＭ）および１−４ｍ１の無水トリエチルアミンを溶解した溶液を滴下した。添加の際に該混合物を０℃にて１時間および室温にて２時間撹拌した。次いで、該混合物を２５ｍ１の無水塩化メチレンおよび１．４１の無水トリエチルアミンに溶解した。その後、この溶液に１０ｍ１の塩化メチレンに（エンド）−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１］ノナン（１，０ｇ；　６．５ｍＭ）を溶解した溶液を添加した。得られた混合物を室温にて２０時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化す）ＩＪウム溶液で洗浄した。

溶媒を蒸発させ、アセトンで圧潰した後、Ｌ５ｇの所定の生成物を得た。ｉｔｐ。

１９１−１９２℃。

実施例３３：　Ｎ−（２−イソプロポキシイミノメチル）フェニル）　−Ｎ’− （エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１１ノン−３−イル）尿素、オキサと二上０℃にてＮ２雰囲気下で撹拌したホスゲンをトルエンに溶解した溶液（１０，５ｍｌ　；Ｌ　９３Ｍ）および塩化メチレン（５０＠Ｉ）に、塩化メチレン（５０＠Ｉ＞に２−アミノ−Ｎ−イソプロポキシイミノメチルベンゼン（１，４ｇ；　８　ｓＭ）を溶解した溶液を滴下した。この溶液２５＋ｎｌの添加後、２．．８ｍｌのトリエチルアミンを添加した。添加の際に該混合物を０℃にて２時間撹拌し、真空下で濃縮した。次いで、該混合物を５０優１の無水塩化メチレンおよび１８＠Ｉのトリエチルアミンに溶解した。その後、この溶液に（エンド）−３− アミノ−９−メチノＬ−９−アザビシクロ［３，３，１］ノナン（１，５ｇ：　１０　ｓｋｌ＞を添加した。得られた混合物を室温にて２４時間撹拌し、それぞれ飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。アセトンで圧潰した後、１８ｇの白色結晶を単離した。この生成物の幾分かをアセトンに溶解し、蓚酸を添加して所定の生成物を沈澱させた。Ｉｔ、Ｐ、　１３３−１３４℃。

０℃にてＮ、雰囲気下で撹拌したホスゲンをトルエンに溶解した溶液（１０，５ｍｌ　；１、９３Ｍ）および塩化メチレン＜５０ｍ　ｌ　）に、塩化メチレン（５０＠Ｉ）に２−アミノ−Ｎ−イソプロポキシイミノメチルベンゼン（１，４ｇ：　８　ｍＭ＞を溶解した溶液を滴下した。この溶液２５ｍ１の添加後、２．８ｍｌのトリエチルアミンを添加した。添加の際に該混合物を０℃にて２時間撹拌し、真空下で濃縮した。次いで、該混合物を５０１１の無水塩化メチレンおよび２．８ｍｌのトリエチルアミンに溶解した。その後、この溶液に（エンド）−３ −アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１１オクタン（１，４ｇ；　１０　ｍＭ）を添加した。得られた混合物を室温にて５日間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。生成した油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃厚水酸化アンモニウム；　８０：２０：０．５　（ｖ／ｖ／ｖ））で精製した。

この生成物をアセトンに溶解し、５＋Ｉのアセトンに溶解した蓚酸（３００Ｉｌ１ｇ）を添加して、所定の生成物を沈澱させた。収量１．１　ｇ、　Ｍ、Ｐ、　１１７−１１９℃。

国際調査報告１１１１ナマ−一電１ＩＩＩ皐−ム−・ｔｏｌｌ−ｐＣＴ／ＩＩ）Ｋ９０１０Ｏフ１２国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．以下の式（Ｉ）の尿素化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここで、Ｒ１は以下の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（但し、ｎは２または３であり、ｐは１または２であり、ｑは１〜３であり、ｒは１〜３であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨ、Ｃ１−７のアルキルまたはＣ３−６のシクロアルキル基である）、Ｒ２はＣ１−８のアルキル、Ｃ２−８のアルケニル、Ｃ２−８のアルキニル、Ｃ３−７のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ１−６のアルコキシ、Ｃ１−６のアルキルチオ、アミノまたはアルキルアミノ基で置換されたオキサジアゾールであるか、あるいはＲ２は−Ｃ−Ｒ６＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７（ここで、Ｒ６は水素原子またはメチル基であり、またＲ７はＣ３ −７のシクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６のアルキル基である）を表し、Ｒ３は水素またはハロゲン原子、ニトロ、置換アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ基を表す。
２．Ｎ−（２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ１−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−イル）尿素・ＨＣ１、Ｎ−（２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ１−（エンド−９−メチル −９−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−イル）尿素・ＨＣ１およびＮ−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−イル）−Ｎ１−２−（Ｎ−シクロプロピルメトキシイミノメチル）フェニル）尿素・ＨＣ１からなる群から選はれる請求の範囲第１項記載の化合物。
３．（ａ）以下の式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）で示される化合物と、以下の式（ＶＩ）；Ｊ−Ｒ１（ＶＩ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義通りであり、ＲａはＣＯＱを表し、但しＱは求核試薬で置換可能な基であり、Ｒ２とＲ３とは一緒に＝Ｃ＝Ｏを表し、あるいはＲａは水素原子（Ｒ３が水素原子の塙合）であり、またＲａがＣＯＱである場合、またはＲａ−Ｎ−Ｒ３がＮ＝Ｃ＝Ｏである場合、ＪはＮＨ２またはその反応性誘導体を表し、あるいはＲａが水素原子である場合、Ｊは式（Ｖ）の化合物と共にＣＯ−Ｎ−結合を形成できる活性化カルボニル基を含む基である）で示される化合物とを反応させることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。
４．請求の範囲第１項に記載の置換尿素化合物またはその製薬上許容される酸付加塩を含む薬理組成物。
５．単位投与量当たり、０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲の該活性成分またはその製薬上許容される酸付加塩を含む請求の範囲第４項記載の薬理組成物。
６．中枢神経系疾患の治療を必要とする患者の該中枢神経系疾患を治療する方法であって、該患者に該疾患を緩和するのに有効な量の請求の範囲第１項記載の化合物を投与する工程を含む上記方法。
７．中枢神経系疾患の治療を必要とする患者の該中枢神経系疾患を治療する方法であって、該疾患を緩和するのに有効な量の請求の範囲第１項記載の化合物を、核化合物を製薬上許容される担体または希釈剤と共に含有する薬理組成物の形状で、該患者に投与する工程を含む上記方法。